DE60124504T2 - Stabile emulsionszubereitungen - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Emulsionszusammensetzung mit verbesserter Stabilität.
  • Stand der Technik
  • Die WO99/46242 beschreibt, daß eine durch die Formel:
    Figure 00010001
    dargestellte Verbindung, worin R eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocylische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine durch die Formel -OR1 (worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt) oder eine durch die Formel
    Figure 00010002
    dargestellte Gruppe ist (worin R1b ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist und R1c dasselbe wie R1b oder von R1b verschieden ist und ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist), R0 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe darstellt oder R und R0 miteinander eine Bindung darstellen, Ring A ein Cycloalken ist, das durch 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die aus (1) einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, (2) einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, (3) einer durch die Formel -OR1 (worin R1 wie vorstehend definiert ist) dargestellten Gruppe und (4) einem Halogenatom ausgewählt sind, Ar eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, eine durch die Formel
    Figure 00010003
    dargestellte Gruppe eine durch die Formel
    Figure 00020001
    oder
    Figure 00020002
    dargestellte Gruppe darstellt und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und eine durch die Formel
    Figure 00020003
    dargestellte Gruppe, worin Ra eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocylische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine durch die Formel -OR1a (worin R1a ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt) oder eine durch die Formel
    Figure 00020004
    dargestellte Gruppe (worin R1a wie vorstehend definiert ist und R1b gleich oder verschieden von R1a ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist) darstellt, R0a ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe darstellt oder Ra und R0a miteinander eine Bindung darstellen, Ara eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, eine durch die Formel
    Figure 00020005
    dargestellte Gruppe eine durch die Formel
    Figure 00020006
    oder
    Figure 00030001
    dargestellte Gruppe darstellt und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, ein Salz davon und ein Prodrug davon eine die Stickstoffoxidproduktion (NO) hemmende Wirkung und eine Hemmwirkung auf die Produktion von Entzündungszytokinen wie etwa TNF-α, IL-1, IL-6 und dergleichen aufweisen und als prophylaktisches und therapeutisches Mittel gegen Krankheiten einschließlich Herzkrankheiten, Autoimmunkrankheiten, Entzündungskrankheiten, Zentralnervensystemkrankheiten, Infektionskrankheiten, Sepsis, septischem Schock und dergleichen brauchbar sind.
  • Diese Veröffentlichung beschreibt auch, daß eine Ölinjektion durch Lösen, Suspendieren oder Emulgieren dieser Verbindung in einem Pflanzenöl oder Propylenglykol hergestellt werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung ist auf das Bereitstellen einer Emulsionszusammensetzung mit verbesserter Stabilität gerichtet, die die vorstehend angeführte Verbindung enthält.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die Erfinder haben hinsichtlich der vorstehend angeführten Probleme eingehende Untersuchungen ausgeführt und fanden, daß die Einstellung des pH einer die vorstehend angeführte Verbindung enthaltenden Emulsionszusammensetzung auf höchstens etwa 6 überraschenderweise die Stabilität der Verbindung und der Zusammensetzung verbessert und das Aufweisen einer überlegenen Wirksamkeit verwirklicht. Die Erfinder haben auf der Grundlage dieses Befundes weitere Untersuchungen durchgeführt und schlossen die vorliegende Erfindung ab.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung Folgendes bereit:
    • [1] Eine Emulsionszusammensetzung umfassend eine durch die Formel
      Figure 00040001
      dargestellte Verbindung (I), worin R eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine durch die Formel -OR1 (worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist) dargestellte Gruppe oder eine durch die Formel
      Figure 00040002
      dargestellte Gruppe ist, worin R1b ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, R1c dasselbe wie R1b oder von R1b verschieden ist und ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, R0 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist oder R und R0 zusammen eine Bindung darstellen, Ring A1 Cycloalken ist, das gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die aus (1) einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, (2) einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, (3) einer durch die Formel -OR1 (worin R1 wie vorstehend definiert ist) dargestellten Gruppe und (4) einem Halogenatom ausgewählt sind, Ar eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, eine durch die Formel:
      Figure 00040003
      dargestellte Gruppe eine durch die Formel
      Figure 00040004
      oder
      Figure 00040005
      dargestellte Gruppe darstellt und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, ein Salz davon oder ein Prodrug davon, wobei die Zusammensetzung auf einen pH von höchstens 6 eingestellt ist,
    • [2] die Zusammensetzung aus [1], wobei R (1) (A) eine gerade oder verzweigte C1-20-Alkylgruppe, (B) eine C3-10-Cycloalkylgruppe, (C) eine C4-12-Cycloalkylalkylgruppe, (D) eine Nieder-(C3-6)-alkenylgruppe oder (E) eine Nieder(C3-6)-alkinylgruppe, die alle gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten aufweisen, die aus der Gruppe (hierin nachstehend Substituentengruppe A) ausgewählt sind, die aus (i) einer 5- bis 8gliedrigen Ringgruppe oder einer kondensierten Ringgruppe davon, die 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom (gegebenenfalls oxidiert), einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält und die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus C1-4-Alkyl, Hydroxy, Oxo und C1-4-Alkoxy ausgewählt sind, (ii) einer Oxogruppe, (iii) einer Hydroxygruppe, (iv) einer C1-6-Alkoxygruppe, (v) einer C3-10-Cycloalkyloxygruppe, (vi) einer C6-10-Aryloxygruppe, (vii) einer C7-19-Aralkyloxygruppe, (viii) einer 5- bis 8gliedrigen Ringgruppe oder ihrer kondensierten Ringoxygruppe, die 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom (gegebenenfalls oxidiert), einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält und die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus C1-4-Alkyl, Hydroxy, Oxo und C1-4-Alkoxy ausgewählt sind, (ix) einer C1-6-Alkylthiogruppe (das Schwefelatom kann oxidiert sein), (x) einer C3-10-Cycloalkylthiogruppe (das Schwefelatom kann oxidiert sein), (xi) einer C6-10-Arylthiogruppe (das Schwefelatom kann oxidiert sein), (xii) einer C7-19-Aralkylthiogruppe (das Schwefelatom kann oxidiert sein), (xiii) einer 5- bis 8gliedrigen Ringgruppe oder ihrer kondensierten Ringthiogruppe, die 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom (gegebenenfalls oxidiert), einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält und die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus C1-4-Alkyl, Hydroxy, Oxo und C1-4-Alkoxy ausgewählt sind, (xiv) einer 5- bis 8gliedrigen Ringgruppe oder ihrer kondensierten Ringsulfinylgruppe, die 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom (gegebenenfalls oxidiert), einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält und die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus C1-4-Alkyl, Hydroxy, Oxo und C1-4-Alkoxy ausgewählt sind, (xv) einer 5- bis 8gliedrigen Ringgruppe oder ihrer kondensierten Ringsulfonylgruppe, die 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom (gegebenenfalls oxidiert), einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält und die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus C1-4-Alkyl, Hydroxy, Oxo und C1-4-Alkoxy ausgewählt sind, (xvi) einer Nitrogruppe, (xvii) einem Halogenatom, (xviii) einer Cyangruppe, (xix) einer Carboxygruppe, (xx) einer C1-10-Alkoxycarbonylgruppe, (xxi) einer C3-6-Cycloalkyloxycarbonylgruppe, (xxii) einer C6-10-Aryloxycarbonylgruppe, (xxiii) einer C7-19-Aralkyloxycarbonylgruppe, (xxiv) einer 5- bis 8gliedrigen Ringgruppe oder ihrer kondensierten Ringoxycarbonylgruppe, die 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom (gegebenenfalls oxidiert), einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält und die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus C1-4-Alkyl, Hydroxy, Oxo und C1-4-Alkoxy ausgewählt sind, (xxv) einer C6-10-Arylcarbonylgruppe, (xxvi) einer C1-6-Alkanoylgruppe, (xxvii) einer C3-5-Alkenoylgruppe, (xxviii) einer C6-10-Arylcarbonyloxygruppe, (xxix) einer C2-6-Alkanoyloxygruppe, (xxx) einer C3-5-Alkenoyloxygruppe, (xxxi) einer Carbamoylgruppe oder einer cyclischen Aminocarbonylgruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus C1-4-Alkyl, Phenyl, C1-7-Acyl und C1-4-Alkoxyphenyl ausgewählt sind, (xxxii) einer Thiocarbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus C1-4-Alkyl und Phenyl ausgewählt sind, (xxxiii) einer Carbamoyloxygruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus C1-4-Alkyl und Phenyl ausgewählt sind, (xxxiv) einer C1-6-Alkanoylaminogruppe, (xxxv) einer C6-10-Arylcarbonylaminogruppe, (xxxvi) einer C1-10-Alkoxycarbonsäureamidgruppe, (xxxvii) einer C6-10-Aryloxycarbonsäureamidgruppe, (xxxviii) einer C7-19-Aralkyloxycarbonsäureamidgruppe, (xxxix) einer C1-10-Alkoxycarbonyloxygruppe, (xxxx) einer C6-10-Aryloxycarbonyloxygruppe, (xxxxi) einer C7-19-Aralkyloxycarbonyloxygruppe, (xxxxii) einer C3-10-Cycloalkyloxycarbonyloxygruppe, (xxxxiii) einer Ureidogruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 aus einer C1-4-Alkylgruppe und einer Phenylgruppe ausgewählte Substituenten substituiert ist, und (xxxxiv) einer C6-10-Arylgruppe besteht, die gegebenenfalls 1 bis 4 aus der aus den vorstehend angeführten (i) bis (xxxxiii) bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten aufweist, wobei der aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituent zusammen mit (A) einer geraden oder verzweigten C1-20-Alkylgruppe, (B) einer C3-10-Cycloalkylgruppe, (C) einer C4-12-Cycloalkylalkylgruppe, (D) einer Nieder-(C3-6)-alkenylgruppe oder (E) einer Nieder-(C3-6)-alkinylgruppe eine Indanylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrahydronaph thylgruppe bilden kann, die alle gegebenenfalls 1 bis 4 aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen,
    • (2) eine aromatische C6-14-Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der aus einem Halogenatom, einer C1-4-Alkylgruppe, einer C1-4-Alkoxygruppe, einer C1-4-Alkoxycarbonylgruppe, einer Carboxgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyangruppe, einer Hydroxygruppe, einer C1-4-Alkanoylaminogruppe, einer C3-6-Cycloalkylgruppe, einer C6-10-Arylgruppe, einer Halogen-C1-4-alkylgruppe, einer Halogen-C1-4-alkoxygruppe, einer C1-4-Alkylthiogruppe, einer C1-4-Alkylsulfonylgruppe, einer C1-4-Alkanoylgruppe, einer 5gliedrigen aromatischen heterocyclischen Gruppe, einer Carbamoylgruppe, einer C1-4-Alkylcarbamoylgruppe, einer C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkylcarbamoylgruppe und einer 1,3-Diacylguanidino-C1-4-alkylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
    • (3) eine 5- bis 8gliedrige Ringgruppe oder ihre kondensierte Ringgruppe, die 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom (gegebenenfalls oxidiert), einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält und die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der aus C1-4-Alkyl, Hydroxy, Oxo und C1-4-Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
    • (4) eine durch die Formel -OR1 dargestellte Gruppe (worin R1 (i) ein Wasserstoffatom oder (ii) (A) eine gerade oder verzweigte C1-20-Alkylgruppe, (B) eine C3-10-Cycloalkylgruppe, (C) eine C4-12-Cycloalkylalkylgruppe, (D) eine Nieder(C3-6)-alkenylgruppe oder (E) eine Nieder-(C3-6)-alkinylgruppe ist, die alle gegebenenfalls 1 bis 4 aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen (wobei der aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituent zusammen mit (A) der geraden oder verzweigten C1-20-Alkylgruppe, (B) der C3-10-Cycloalkylgruppe, (C) der C4-12-Cycloalkylalkylgruppe, (D) der Nieder-(C3-6)-alkenylgruppe oder (E) der Nieder-(C3-6)-alkinylgruppe eine Indanylgruppe oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe bilden kann, die gegebenenfalls 1 bis 4 aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweist, oder
    • (5) eine durch die Formel
      Figure 00070001
      dargestellte Gruppe ist, wobei R1b (i) ein Wasserstoffatom oder (ii) (A) eine gerade oder verzweigte C1-20-Alkylgruppe, (B) eine C3-10-Cycloalkylgruppe, (C) eine C4-12-Cycloalkylalkylgruppe, (D) eine Nieder-(C3-6)-alkenylgruppe oder (E) eine Nieder-(C3-6)-alkinylgruppe ist, die alle gegebenenfalls 1 bis 4 aus der Substi tuentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen), wobei der aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituent zusammen mit (A) der geraden oder verzweigten C1-20-Alkylgruppe, (B) der C3-10-Cycloalkylgruppe, (C) der C4-12-Cycloalkylalkylgruppe, (D) der Nieder-(C3-6)-alkenylgruppe oder (E) der Nieder-(C3-6)-alkinylgruppe eine Indanylgruppe oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe bilden kann, die gegebenenfalls 1 bis 4 aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweist) und R1c dasselbe wie R1b oder von R1b verschieden ist und (i) ein Wasserstoffatom oder (ii) (A) eine gerade oder verzweigte C1-20-Alkylgruppe, (B) eine C3-10-Cycloalkylgruppe, (C) eine C4-12-Cycloalkylalkylgruppe, (D) eine Nieder-(C3-6)-alkenylgruppe oder (E) eine Nieder-(C3-6)-alkinylgruppe ist, die alle gegebenenfalls 1 bis 4 aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen (wobei der aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituent zusammen mit (A) der geraden oder verzweigten C1-20-Alkylgruppe, (B) der C3-10-Cycloalkylgruppe, (C) der C4-12-Cycloalkylalkylgruppe, (D) der Nieder-(C3-6)-alkenylgruppe oder (E) der Nieder-(C3-6)-alkinylgruppe eine Indanylgruppe oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe bilden kann, die gegebenenfalls 1 bis 4 aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweist), R0 ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-20-Alkylgruppe, eine C3-10-Cycloalkylgruppe, eine C4-12-Cycloalkylalkylgruppe, eine Nieder-(C3-6)-alkenylgruppe oder eine Nieder-(C3-6)-alkinylgruppe ist, oder R und R0 zusammen eine Bindung darstellen, Ring A1
    • (1) (A) eine gerade oder verzweigte C1-20-Alkylgruppe, (B) eine C3-10-Cycloalkylgruppe, (C) eine C4-12-Cycloalkylalkylgruppe, (D) eine Nieder-(C3-6)-alkenylgruppe oder (E) eine Nieder-(C3-6)-alkinylgruppe ist, die alle gegebenenfalls 1 bis 4 aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen (wobei der aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituent zusammen mit (A) der geraden oder verzweigten C1-20-Alkylgruppe, (B) der C3-10-Cycloalkylgruppe, (C) der C4-12-Cycloalkylalkylgruppe, (D) der Nieder-(C3-6)-alkenylgruppe oder (E) der Nieder-(C3-6)-alkinylgruppe eine Indanylgruppe oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe bilden kann, die gegebenenfalls 1 bis 4 aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweist),
    • (2) eine aromatische C6-14-Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der aus einem Halogenatom, einer C1-4-Alkylgruppe, einer C1-4-Alkoxygruppe, einer C1-4-Alkoxycarbonylgruppe, einer Carboxgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyangruppe, einer Hydroxygruppe, einer C1-4-Alkanoylaminogruppe, einer C3-6-Cycloalkylgruppe, einer C6-10-Arylgruppe, einer Halogen-C1-4-alkylgruppe, einer Halogen-C1-4-alkoxygruppe, einer C1-4-Alkylthiogruppe, einer C1-4-Alkylsulfonylgruppe, einer C1-4-Alkanoylgruppe, einer 5gliedrigen aromatischen heterocyclischen Gruppe, einer Carbamoylgruppe, einer C1-4-Alkylcarbamoylgruppe, einer C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkylcarbamoylgruppe und einer 1,3-Diacylguanidino-C1-4-alkylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
    • (3) eine durch die Formel -OR1 (worin R1 wie vorstehend definiert ist) definierte Gruppe oder
    • (4) Cycloalken ist, das gegebenenfalls durch 1 bis 4 aus Halogenatomen ausgewählte Substituenten substituiert ist, und Ar eine aromatische C6-14-Kohlenwasserstoffgruppe ist, die gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert ist, die aus der aus einem Halogenatom, einer C1-4-Alkylgruppe, einer C1-4-Alkoxygruppe, einer C1-4-Alkoxycarbonylgruppe, einer Carboxgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyangruppe, einer Hydroxygruppe, einer C1-4-Alkanoylaminogruppe, einer C3-6-Cycloalkylgruppe, einer C6-10-Arylgruppe, einer Halogen-C1-4-alkylgruppe, einer Halogen-C1-4-alkoxygruppe, einer C1-4-Alkylthiogruppe, einer C1-4-Alkylsulfonylgruppe, einer C1-4-Alkanoylgruppe, einer 5gliedrigen aromatischen heterocyclischen Gruppe, einer Carbamoylgruppe, einer C1-4-Alkylcarbamoylgruppe, einer C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkylcarbamoylgruppe und einer 1,3-Diacylguanidino-C1-4-alkylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind,
    • [3] die Zusammensetzung aus [1], wobei die Verbindung (A) d-Ethyl-6-[N-(2-chlor-4-fluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat, (B) d-Ethyl-6-[N-(2,4-difluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat, (C) Ethyl-6-[N-(2-chlorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat, (D) Ethyl-6-[N-(2-chlor-4-methylphenyl)sulfamoyl)-1-cyclohexen-1-carboxylat oder ein Salz davon ist,
    • [4] die Zusammensetzung aus [1], die vom Öl-in-Wasser-Typ ist,
    • [5] die Zusammensetzung aus [1], die einen auf etwa 3 bis etwa 6 eingestellten pH aufweist,
    • [6] die Zusammensetzung aus [1], die als Injektion verwendet wird,
    • [7] die Zusammensetzung aus [1], die ein Teilchen in disperser Phase, umfassend eine Ölkomponente, einen Emulgator und Verbindung (I), ein Salz davon oder ein Prodrug davon, und Wasser umfaßt, worin das Teilchen in disperser Phase dispergiert ist,
    • [8] die Zusammensetzung aus [7], wobei die Ölkomponente aus der aus einem Pflanzenöl, einem teilweise hydrierten Pflanzenöl, einem einfachen Glycerid, einem gemischten Glycerid und einem Fettsäureglycerinester mit mittelgroßer Kette bestehenden Gruppe ausgewählt ist,
    • [9] die Zusammensetzung aus [7], wobei die Ölkomponente ein Pflanzenöl ist,
    • [10] die Zusammensetzung aus [9], wobei das Pflanzenöl ein Sojabohnenöl, ein Baumwollsamenöl, ein Rapsöl, ein Erdnußöl, ein Distelöl, ein Sesamöl, ein Reiskleieöl, ein Maiskeimöl, ein Sonnenblumenöl, ein Mohnöl oder ein Olivenöl ist,
    • [11] die Zusammensetzung aus [10], wobei das Pflanzenöl ein Sojabohnenöl ist,
    • [12] die Zusammensetzung aus [7], wobei der Emulgator ein Phospholipid oder ein nicht-ionisches Tensid ist,
    • [13] die Zusammensetzung aus [7], wobei der Emulgator ein Phospholipid ist,
    • [14] die Zusammensetzung aus [13], wobei das Phospholipid ein Eigelblecithin, ein Sojabohnenlecithin, ein Hydrierungsprodukt davon, ein Phosphatidylcholin, ein Phosphatidylethanolamin, eine Phosphatidinsäure, ein Phosphatidylserin, ein Phosphatidylinosit oder ein Phosphatidylglycerin ist,
    • [15] die Zusammensetzung aus [14], wobei das Phospholipid ein Eigelblecithin ist,
    • [16] die Zusammensetzung aus [7], wobei die Ölkomponente in einem Anteil von 1–30 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung verwendet wird,
    • [17] die Zusammensetzung aus [7], wobei der Emulgator in einem Anteil von etwa 0,1–etwa 10 Gew./Vol.-% der gesamten Zusammensetzung verwendet wird,
    • [18] die Zusammensetzung aus [7], wobei der Emulgator in einem Anteil von etwa 0,1–etwa 150 Gew.-% der Ölkomponente enthalten ist.,
    • [19] die Zusammensetzung aus [1], die ein Pflanzenöl und ein Phospholipid umfaßt,
    • [20] die Zusammensetzung aus [1], die ein Sojabohnenöl, ein Eigelblecithin, ein Glycerin und gereinigtes Wasser umfaßt,
    • [21] die Zusammensetzung aus [1] oder [7], die die Verbindung (I), ein Salz davon oder ein Prodrug davon in einem Anteil von etwa 0,001–etwa 95 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung umfaßt,
    • [22] die Zusammensetzung aus [1] oder [7], die die Verbindung (I), ein Salz davon oder ein Prodrug davon in einem Anteil von etwa 0,01–etwa 30 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung umfaßt,
    • [23] die Zusammensetzung [7], wobei das Teilchen in disperser Phase eine durchschnittliche Teilchengröße von etwa 25–etwa 500 nm aufweist,
    • [24] die Zusammensetzung aus [1], die ein Stickstoffmonoxid- und/oder Zytokinproduktionsinhibitor ist,
    • [25] die Zusammensetzung aus [1], die ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung einer Herzkrankheit, einer Autoimmunkrankheit, Sepsis oder septischen Schocks ist,
    • [26] ein Verfahren zum Stabilisieren einer Emulsionszusammensetzung, die eine durch die Formel
      Figure 00120001
      dargestellte Verbindung, worin R eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe mit Substituenten, eine durch die Formel -OR1 (worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist) dargestellte Gruppe oder eine durch die Formel
      Figure 00120002
      dargestellte Gruppe ist, worin R1b ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, R1c dasselbe wie R1b oder von R1b verschieden ist und ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, R0 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist oder R und R0 zusammen eine Bindung darstellen, Ring A1 Cycloalken ist, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die aus (1) einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, (2) einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, (3) einer durch die Formel -OR1 (worin R1 wie vorstehend definiert ist) dargestellten Gruppe und (4) einem Halogenatom ausgewählt sind, Ar eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, eine durch die Formel:
      Figure 00120003
      dargestellte Gruppe eine durch die Formel
      Figure 00120004
      oder
      Figure 00120005
      dargestellte Gruppe darstellt und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, ein Salz davon oder ein Prodrug davon umfaßt, wobei die Zusammensetzung auf einen pH von höchstens 6 eingestellt wird,
    • [27] das Stabilisierungsverfahren aus [26], das die Stabilität während der Autoklavensterilisierung verbessert,
    • [28] ein Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung einer Herzkrankheit, einer Autoimmunkrankheit, Sepsis oder septischen Schocks, das das Verabreichen einer wirksamen Menge der Zusammensetzung aus [1] an einen Säuger umfaßt und
    • [29] Verwendung der Zusammensetzung aus [1] zum Herstellen eines Mittels zur Prophylaxe oder Behandlung einer Herzkrankheit, einer Autoimmunkrankheit, Sepsis oder septischen Schocks. Die vorliegende Erfindung stellt ferner
    • [30] die Zusammensetzung aus [1] bereit, worin die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung (i) eine durch die Formel
      Figure 00130001
      dargestellte Verbindung ist, worin R eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Grippe gegebenenfalls mit Substituenten, eine durch die Formel -OR1 (worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist) oder eine durch die Formel
      Figure 00130002
      dargestellte Gruppe ist, worin R1b ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, R1c dasselbe wie R1b ist oder von R1b verschieden ist und ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, R0 ein Was serstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist oder R und R0 zusammen eine Bindung darstellen, Ring A2 ein Cycloalken ist, das mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die aus (1) einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, (2) einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, (3) einer durch die Formel -OR1 (worin R1 wie vorstehend definiert ist) dargestellten Gruppe und (4) einem Halogenatom ausgewählt sind, Ar eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine durch die Formel
      Figure 00140001
      dargestellte Gruppe eine durch die Formel
      Figure 00140002
      oder
      Figure 00140003
      dargestellte Gruppe darstellt und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist oder (ii) eine durch die Formel
      Figure 00140004
      dargestellte Gruppe ist, worin Ra eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine durch die Formel -OR1a (worin R1a ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist) oder eine durch die Formel
      Figure 00140005
      dargestellte Gruppe ist, worin R1a wie vorstehend definiert ist und R1b dasselbe wie R1a oder von R1a verschieden ist und ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, R0a ein Was serstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe oder Ra und R0a zusammen eine Bindung darstellen, Ara eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt, eine durch die Formel
      Figure 00150001
      dargestellte Gruppe eine durch die Formel
      Figure 00150002
      oder
      Figure 00150003
      dargestellte Gruppe darstellt und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
    • [31] die Zusammensetzung aus [30], wobei die durch die Formel (Iaa) dargestellte Verbindung eine durch die Formel
      Figure 00150004
      dargestellte Verbindung ist, worin jedes Symbol wie in [30] definiert ist,
    • [32] die Zusammensetzung aus [30], wobei der Ring A2 ein durch ein Niederalkyl, ein Phenyl oder ein Halogen substituiertes Cycloalken ist, R1 eine Niederalkylgruppe ist, Ar eine Phenylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist und n 2 ist,
    • [33] die Zusammensetzung aus [30], wobei die durch die Formel (Ie) dargestellte Verbindung eine Verbindung der Formel
      Figure 00150005
      ist, worin R eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine durch die Formel -OR1 (worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist) oder eine durch die Formel
      Figure 00160001
      dargestellte Gruppe ist (worin R1b ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist und R1c dasselbe wie R1b oder von R1b verschieden ist und ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist), R0 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist oder R und R0 in Kombination eine Bindung darstellen, Ar eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, eine durch die Formel
      Figure 00160002
      dargestellte Gruppe eine durch die Formel
      Figure 00160003
      oder
      Figure 00160004
      dargestellte Gruppe ist und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, vorausgesetzt, daß wenn n 1 oder 2 ist und (i) R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ethylgruppe ist, R0 eine Methylgruppe ist und Ar eine Phenylgruppe ist oder (ii) R und R0 zusammen eine Bindung darstellen und Ar eine Phenylgruppe, eine 2-Methylphenylgruppe, eine 4-Bromphenylgruppe, eine 4-Methoxyphenylgruppe oder eine 2,6-Dimethylphenylgruppe ist, eine durch die Formel
      Figure 00160005
      dargestellte Verbindung eine durch die Formel
      Figure 00170001
      dargestellte Gruppe sein soll,
    • [34] die Zusammensetzung aus [33], wobei die durch die Formel (Ia) dargestellte Verbindung (Ia) eine durch die Formel
      Figure 00170002
      dargestellte Verbindung ist, worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist und R1, Ar, n und die durch die Formel
      Figure 00170003
      dargestellte Gruppe wie in [33] definiert sind, vorausgesetzt, daß wenn n 1 oder 2 ist, Ar eine Phenylgruppe ist, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ethylgruppe ist und R2 eine Methylgruppe ist, die durch die Formel
      Figure 00170004
      dargestellte Gruppe eine durch die Formel
      Figure 00170005
      dargestellte Gruppe sein soll,
    • [35] die Zusammensetzung aus [34], wobei R1 eine Niederalkylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist,
    • [36] die Zusammensetzung aus [34], wobei R1 eine Ethylgruppe ist,
    • [37] die Zusammensetzung aus [34], wobei R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist,
    • [38] die Zusammensetzung aus [34], wobei R2 ein Wasserstoffatom ist,
    • [39] die Zusammensetzung aus [34], wobei Ar eine Phenylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist,
    • [40] die Zusammensetzung aus [34], wobei Ar eine durch ein Halogen und/oder ein Niederalkyl substituierte Phenylgruppe ist,
    • [41] die Zusammensetzung aus [34], wobei Ar eine durch die Formel
      Figure 00180001
      dargestellte Gruppe ist, worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe sind und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist,
    • [42] die Zusammensetzung aus [34], wobei das Halogenatom ein Fluoratom oder ein Chloratom ist,
    • [43] die Zusammensetzung aus [34], wobei die durch die Formel
      Figure 00180002
      dargestellte Gruppe eine durch die Formel
      Figure 00180003
      dargestellte Gruppe ist, worin n wie in [34] definiert ist,
    • [44] die Zusammensetzung aus [34], wobei n 1 bis 3 ist,
    • [45] die Zusammensetzung aus [34], wobei R1 eine Niederalkylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist, Ar eine Phenylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist und n 1, 2 oder 3 ist,
    • [46] die Zusammensetzung aus [34], wobei R1 eine Niederalkylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, R2 ein Wasserstoffatom ist, Ar mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe ist und n 2 ist,
    • [47] die Zusammensetzung aus [33], wobei die durch die Formel (Ia) dargestellte Verbindung eine durch die Formel
      Figure 00190001
      dargestellte Verbindung ist, worin Ar und n wie in [33] definiert sind,
    • [48] die Zusammensetzung aus [47], wobei Ar eine Phenylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist und n 2 ist,
    • [49] die Zusammensetzung aus [33], wobei die durch die Formel (Ia) dargestellte Verbindung eine durch die Formel
      Figure 00190002
      dargestellte Verbindung ist, worin R1, R2 und Ar wie in [34] definiert sind, und die durch die Formel
      Figure 00190003
      dargestellte Gruppe stellt eine durch die Formel
      Figure 00190004
      oder
      Figure 00200001
      dargestellte Gruppe dar, vorausgesetzt, daß wenn Ar eine Phenylgruppe ist, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ethylgruppe ist und R2 eine Methylgruppe ist, die durch die Formel
      Figure 00200002
      dargestellte Gruppe eine durch die Formel
      Figure 00200003
      dargestellte Gruppe sein soll,
    • [50] die Zusammensetzung aus [30], wobei die durch die Formel (Ie) dargestellte Verbindung eine durch die Formel
      Figure 00200004
      dargestellte Verbindung ist, worin R2a ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist und R1a, Ara, n und die durch die Formel
      Figure 00200005
      dargestellte Gruppe wie in [30] definiert sind und
    • [51] die Zusammensetzung aus [30], wobei die durch die Formel (Ie) dargestellte Verbindung eine durch die Formel
      Figure 00200006
      dargestellte Verbindung ist, worin R1a, R2a und Ara wie in [50] definiert sind und die durch die Formel
      Figure 00210001
      dargestellte Gruppe eine durch die Formel
      Figure 00210002
      oder
      Figure 00210003
      dargestellte Verbindung ist.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnung
  • 1 zeigt die Analysenergebnisse einer Anilinverbindung durch Kochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC), die in den Emulsionen von Beispiel 1 enthalten war, die so eingestellt waren, daß sie verschiedene pHs aufwiesen.
  • Beste Ausführungsweise der Erfindung
  • In der Beschreibung stellt R eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocylische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine durch die Formel -OR1 (worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt) oder eine durch die Formel
    Figure 00210004
    dargestellte Gruppe dar, worin R1b ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt und R1c dasselbe wie R1b oder von R1b verschieden ist und ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist oder R mit R0 eine Bindung bildet, wobei der durch die Formel -OR1 (worin R1 wie vorstehend definiert ist) dargestellten Gruppe der Vorzug gegeben wird.
  • Ra stellt eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocylische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine durch die Formel -OR1a (worin R1a ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten darstellt) dargestellte Gruppe oder eine durch die Formel
    Figure 00220001
    dargestellte Gruppe (worin R1a wie vorstehend definiert ist und R1b dasselbe wie R1a oder von R1a verschieden ist und ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist) dar oder bildet eine Bindung mit R0a, wobei der durch die Formel -OR1a (worin R1a wie vorstehend definiert ist) dargestellten Gruppe der Vorzug gegeben wird.
  • Wenn R und R0 zusammen eine Bindung darstellen, kann die durch die Formel (Iaa) dargestellte Verbindung durch die Formel
    Figure 00220002
    dargestellt werden, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, und kann insbesondere durch die Formel
    Figure 00220003
    worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, oder
    Figure 00220004
    dargestellt werden, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.
  • Wenn R und R0 zusammen eine Bindung darstellen, kann die durch die Formel (Ia) dargestellte Verbindung durch die Formel
    Figure 00230001
    dargestellt werden, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, und kann insbesondere durch die Formel
    Figure 00230002
    worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, oder die Formel
    Figure 00230003
    dargestellt werden, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.
  • Wenn Ra und R0a zusammen eine Bindung darstellen, kann die durch die Formel (Ie) dargestellte Verbindung durch die Formel
    Figure 00230004
    dargestellt werden, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, und kann insbesondere durch die Formel
    Figure 00230005
    worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, oder die Formel
    Figure 00230006
    dargestellt werden, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.
  • Wenn R eine durch die Formel -OR1 (worin R1 wie vorstehend definiert ist) dargestellte Gruppe ist, kann die durch die Formel (Iaa) dargestellte Gruppe durch die Formel
    Figure 00240001
    dargestellt werden, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, und kann insbesondere durch die Formel
    Figure 00240002
    worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, oder die Formel
    Figure 00240003
    dargestellt werden, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.
  • Wenn R eine durch die Formel -OR1 (worin R1 wie vorstehend definiert ist) dargestellte Gruppe ist, kann die durch die Formel (Ia) dargestellte Verbindung durch die Formel
    Figure 00240004
    dargestellt werden, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, und kann insbesondere durch die Formel
    Figure 00240005
    worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, oder die Formel
    Figure 00250001
    dargestellt werden, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.
  • Wenn Ra eine durch die Formel -OR1a (worin R1a wie vorstehend definiert ist) dargestellte Gruppe ist, kann die durch die Formel (Ie) dargestellte Verbindung durch die Formel
    Figure 00250002
    dargestellt werden, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, und kann insbesondere durch die Formel
    Figure 00250003
    worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, oder die Formel
    Figure 00250004
    dargestellt werden, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.
  • Als durch die Formel (Iaa) dargestellte Verbindung ist eine durch die Formel (Icc) oder die Formel (Inn) dargestellte Verbindung bevorzugt, als durch die Formel (Ia) dargestellte Verbindung ist eine durch die Formel (Ic) oder die Formel (In) dargestellte Verbindung bevorzugt und als durch die Formel (Ie) dargestellte Verbindung ist eine durch die Formel (Ik) oder die Formel (Ip) dargestellte Verbindung bevorzugt.
  • Ähnlich kann die durch die Formel (Id) dargestellte Verbindung durch die Formel
    Figure 00260001
    worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, oder die Formel
    Figure 00260002
    dargestellt werden, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, und die durch die Formel (Ig) dargestellte Verbindung kann durch die Formel
    Figure 00260003
    worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist, oder die Formel
    Figure 00260004
    dargestellt werden, worin jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.
  • Als durch die Formel (Id) dargestellte Verbindung ist eine durch die Formel (Ir) dargestellte Verbindung bevorzugt und als durch die Formel (Ig) dargestellte Verbindung ist eine durch die Formel (It) dargestellte Verbindung bevorzugt.
  • Wenn bei der durch die Formel (Ia) dargestellten Verbindung n 1 oder 2 ist und (i) R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ethylgruppe ist, R0 eine Methylgruppe ist und Ar eine Phenylgruppe ist oder (ii) R und R0 zusammen eine Bindung darstellen und Ar eine Phenylgruppe, eine 2-Methylphenylgruppe, eine 4-Bromphenylgruppe, eine 4-Methoxyphenylgruppe oder eine 2,6-Dimethylphenylgruppe ist, sollte eine durch die Formel
    Figure 00260005
    dargestellte Gruppe eine durch die Formel
    Figure 00270001
    dargestellte Gruppe sein.
  • Wenn weiterhin n 1 bis 4 ist und (i) R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, R0 eine Niederalkylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist und Ar eine Phenylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist oder (ii) R und R0 zusammen eine Bindung darstellen und Ar eine Phenylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, kann eine durch die Formel
    Figure 00270002
    dargestellte Gruppe eine durch die Formel
    Figure 00270003
    dargestellte Gruppe sein.
  • Wenn bei der durch die Formel (Ib) dargestellten Verbindung n 1 oder 2 ist R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ethylgruppe ist, R0 eine Methylgruppe ist und Ar eine Phenylgruppe ist, sollte eine durch die Formel
    Figure 00270004
    dargestellte Gruppe eine durch die Formel
    Figure 00270005
    dargestellte Gruppe sein.
  • Wenn weiterhin n 1 bis 4 ist und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, R0 eine Niederalkylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist und Ar eine Phenylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, kann eine durch die Formel
    Figure 00280001
    dargestellte Gruppe eine durch die Formel
    Figure 00280002
    dargestellte Gruppe sein.
  • Als „aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe" der durch R, R1, R1a, R1b und R1c dargestellten „aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" und der durch R0, R0a, R2 und R2a dargestellten „aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe" sind zum Beispiel eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe usw. bevorzugt.
  • Als Alkylgruppe ist zum Beispiel eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe, eine Pentylgruppe, eine Hexylgruppe, eine Heptylgruppe, eine Octylgruppe, eine Nonylgruppe, eine Decylgruppe, eine Dodecylgruppe usw.) und dergleichen bevorzugt und insbesondere ist zum Beispiel eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Methylgrupe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe usw.) und dergleichen bevorzugt.
  • Als Cycloalkylgruppe ist zum Beispiel eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cycloheptylgruppe, eine Cyclooctylgruppe usw.) und dergleichen bevorzugt und insbesondere ist zum Beispiel eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe usw.) und dergleichen bevorzugt.
  • Als Cycloalkylalkylgruppe ist zum Beispiel eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Cyclopentylmethylgruppe, eine Cyclohexylmethylgruppe, eine Cycloheptylmethylgruppe usw.) und dergleichen bevorzugt und insbesondere ist zum Beispiel eine Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 8 (insbesondere 4 bis 7) Kohlenstoffatomen (z. B. eine Cyclopropylmethylgruppe, eine Cyclopentylmethylgruppe, eine Cyclohexylmethylgruppe usw.) und dergleichen bevorzugt.
  • Als Alkenylgruppe ist zum Beispiel eine Niederalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Propenylgruppe, eine Butenylgruppe, eine Pentenylgruppe usw.) bevorzugt und insbesondere ist zum Beispiel eine Niederalkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Propenylgruppe, eine Butenylgruppe usw.) und dergleichen bevorzugt.
  • Als Alkinylgruppe ist zum Beispiel eine Niederalkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Propinylgruppe, eine Butinylgruppe, eine Pentinylgruppe usw.) bevorzugt und insbesondere ist zum Beispiel eine Niederalkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Propinylgruppe, eine Butinylgruppe usw.) und dergleichen bevorzugt.
  • Als „Substituenten" der vorstehend angeführten „aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" werden zum Beispiel eine heterocyclische Gruppe, eine Oxogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe, eine C3-10-(insbesondere C3-6-)Cycloalkyloxygruppe, eine C6-10-Aryloxygruppe, eine C7-19-(insbesondere C7-12-)Aralkyloxygruppe, eine Heterocyclyloxygruppe, eine C1-6-Alkylthiogruppe (das Schwefelatom kann oxidiert sein, eine C3-10-(insbesondere C3-6-)Cycloalkylthiogruppe (das Schwefelatom kann oxidiert sein), eine C6-10-Arylthiogruppe (das Schwefelatom kann oxidiert sein), eine C7-19-(insbesondere C7-12-)Aralkylthiogruppe (das Schwefelatom kann oxidiert sein), eine Heterocyclylthiogruppe, eine Heterocyclylsulfinylgruppe, eine Heterocyclylsulfonylgruppe, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Cyangruppe, eine Carboxygruppe, eine C1-10-(insbesondere C1-6-)Alkoxycarbonylgruppe, eine C3-6-Cycloalkyloxycarbonylgruppe, eine C6-10-Aryloxycarbonylgruppe, eine C7-19-(insbesondere C7-12-)Aralkyloxycarbonylgruppe, eine Heterocyclyloxycarbonylgruppe, eine C6-10-Arylcarbonylgruppe, C1-6-Alkanoylgruppe, C3-5-Alkenoylgruppe, eine C6-10- Arylcarbonyloxygruppe, eine C2-6-Alkanoyloxygruppe, eine C3-5-Alkenoyloxygruppe, eine Carbamoylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine Thiocarbamoylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine Carbamoyloxygruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine C1-6-Alkanoylaminogruppe, eine C6-10-Arylcarbonylaminogruppe, eine C1-10-(insbesondere C1-6-)Alkoxycarbonylaminogruppe, eine C6-10-Aryloxycarbonylaminogruppe, eine C7-19-(insbesondere C7-12-)Aralkyloxycarbonylaminogruppe, eine C1-10-(insbesondere C1-6-)Alkoxycarbonyloxygruppe, eine C6-10-Aryloxycarbonyloxygruppe, eine C7-19-(insbesondere C7-12-)Aralkyloxycarbonyloxygruppe, eine C3-10-(insbesondere C3-6-)Cycloalkylexycarbonyloxygruppe, eine Ureidogruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine C6-10-Arylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten usw. verwendet.
  • Diese Substituenten substituieren substituierbare Stellungen in der vorstehend angeführten „aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe", wobei die Substituenten nicht auf einen einzelnen Substituenten beschränkt sind, sondern dieselben oder verschiedenen mehreren (2 bis 4) Substituenten sein können.
  • Als „C1-4-Alkoxygruppe" werden zum Beispiel eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine n-Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine n-Butoxygruppe, eine tert-Butoxygruppe, eine n-Pentyloxygruppe, eine n-Hexyloxygruppe usw., verwendet, als „C3-10-Cycloalkyloxygruppe" werden zum Beispiel eine Cyclopropyloxygruppe, eine Cyclohexyloxygruppe usw. verwendet, als „C6-10-Aryloxygruppe" werden zum Beispiel eine Phenoxygruppe, eine Naphthyloxygruppe usw. verwendet, als „C7-19-Aralkyloxygruppe" werden zum Beispiel eine Benzyloxygruppe, eine 1-Phenylethyloxygruppe, eine 2-Penylethyloxygruppe, eine Benzhydryloxygruppe, eine 1-Naphthylmethyloxygruppe usw. verwendet, als „C1-6-Alkylthiogruppe (das Schwefelatom kann oxidiert sein)" werden zum Beispiel eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiogruppe, eine n-Propylthiogruppe, eine n-Butylthiogruppe, eine Methylsulfinylgruppe, eine Methylsulfonylgruppe usw. verwendet, als „C3-10-Cycloalkylthiogruppe (das Schwefelatom kann oxidiert sein)" werden zum Beispiel eine Cyclopropylthiogruppe, eine Cyclohexylthiogruppe, eine Cyclopentylsulfinylgruppe, eine Cyclohexylsulfonylgruppe usw. verwendet, als „C6-10-Arylthiogruppe (das Schwefelatom kann oxidiert sein)" werden zum Beispiel eine Phenylthiogruppe, eine Naphthylthiogruppe, eine Phenylsulfinylgruppe, eine Phenylsulfonylgruppe usw. verwendet, als „C7-19-Aralkylthiogruppe (das Schwefelatom kann oxidiert sein)" werden zum Beispiel eine Benzylthiogruppe, eine Phenylethylthiogruppe, eine Benzhydrylthiogruppe, eine Benzylsulfinylgruppe, eine Benzylsulfonylgruppe usw. verwendet, als „Halogenatom" werden zum Beispiel ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, ein Iodatom usw. verwendet, als „C1-10-Alkoxycarbonylgruppe" werden zum Beispiel eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine n-Propoxycarbonylgruppe, eine Isopropoxycarbonylgruppe, eine n-Butoxycarbonylgruppe, eine Isobutoxycarbonylgruppe, eine tert-Butoxycarbonylgruppe usw. verwendet, als „C3-6-Cycloalkyloxycarbonylgruppe" werden zum Beispiel eine Cyclopropyloxycarbonylgruppe, eine Cyclopentyloxycarbonylgruppe, eine Cyclohexyloxycarbonylgruppe, eine Norbornyloxycarbonylgruppe usw. verwendet, als „C6-10-Aryloxycarbonylgruppe" werden zum Beispiel eine Phenoxycarbonylgruppe, eine Naphthyloxycarbonylgruppe usw. verwendet, als „C7-19-Aralkyloxycarbonylgruppe" werden zum Beispiel eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine Benzhydryloxycarbonylgruppe, eine 2-Phenethyloxycarbonylgruppe usw. verwendet, als „C6-10-Arylcarbonylgruppe" werden zum Beispiel eine Benzoylgruppe, eine Naphthoylgruppe, eine Phenylacetylgruppe usw. verwendet, als „C1-6-Alkanoylgruppe" werden zum Beispiel eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine Butyrylgruppe, eine Valerylgruppe, eine Pivaloylgruppe usw. verwendet, als „C3-5-Alkenoylgruppe" werden zum Beispiel eine Acryloylgruppe, eine Crotonoylgruppe usw. verwendet, als „C6-10-Arylcarbonyloxygruppe" werden zum Beispiel eine Benzoyloxygruppe, eine Naphthoyloxygruppe, eine Phenylacetoxygruppe usw. verwendet, als „C2-6-Alkanoyloxygruppe" werden zum Beispiel eine Acetoxygruppe, eine Propionyloxygruppe, eine Butyryloxygruppe, eine Valeryloxygruppe, eine Pivaloyloxygruppe usw. verwendet und als „C3-5-Alkenoyloxygruppe" werden zum Beispiel eine Acryloyloxygruppe, eine Crotonoyloxygruppe usw. verwendet.
  • Als „Carbamoylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" wird zum Beispiel eine Carbamoylgruppe oder eine cyclische Aminocarbonylgruppe, die durch 1 oder 2 Substituenten substituiert sein kann, die aus C1-4-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl usw.), Phenyl, C1-7-Acyl (z. B. Acetyl, Propionyl, Benzoyl usw.), C1-4-Alkoxyphenyl (z. B. Methoxyphenyl usw.) ausgewählt sind, usw. verwendet und genauer werden zum Beispiel eine Carbamoylgruppe, eine N-Methylcarbamoylgruppe, eine N-Ethylcarbamoylgruppe, eine N,N-Dimethylcarbamoylgruppe, eine N,N-Diethylcarba moylgruppe, eine N-Phenylcarbamoylgruppe, eine N-Acetylcarbamoylgruppe, eine N-Benzoylcarbamoylgruppe, eine N-(p-Methoxyphenyl)carbamoylgruppe, eine 1-Pyrrolidinylcarbonylgruppe, eine Piperidinocarbonylgruppe, eine 1-Piperazinylcarbonylgruppe, eine Morpholinocarbonylgruppe usw. verwendet. Als „Thiocarbamoylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" wird zum Beispiel eine Thiocarbamoylgruppe verwendet, die mit 1 oder 2 aus C1-4-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl usw.), Phenyl usw. ausgewählte Substituenten substituiert sein kann und genauer werden zum Beispiel eine Thiocarbamoylgruppe, eine N-Methylthiocarbamoylgruppe, eine N-Phenylthiocarbamoylgruppe usw. verwendet. Als „Carbamoyloxygruppe gegebenenfalls mit Substituenten" wird zum Beispiel eine Carbamoyloxygruppe verwendet, die mit 1 oder 2 aus C1-4-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl usw.), Phenyl usw. ausgewählte Substituenten substituiert sein kann und genauer werden zum Beispiel eine Carbamoyloxygruppe, eine N-Methylcarbamoyloxygruppe, eine N,N-Diethylcarbamoyloxygruppe, eine N-Ethylcarbamoyloxygruppe, eine N-Phenylcarbamoyloxygruppe usw. verwendet.
  • Als „C1-6-Alkanoylaminogruppe" werden zum Beispiel eine Acetamidgruppe, eine Propionamidgruppe, eine Butyramidgruppe, eine Valeramidgruppe, eine Pivalamidgruppe usw. verwendet, als „C6-10-Arylcarbonylaminogruppe" werden zum Beispiel eine Benzamidgruppe, eine Naphthamidgruppe, eine Phthalimidgruppe usw. verwendet, als „C1-10-Alkoxycarbonylaminogruppe" werden zum Beispiel eine Methoxycarbonylaminogruppe (CH3OCONH-), eine Ethoxycarbonylaminogruppe, eine tert-Butoxycarbonylaminogruppe usw. verwendet, als „C6-10-Aryloxycarbonylaminogruppe" wird zum Beispiel eine Phenoxycarbonylaminogruppe (C6H5OCONH-) usw. verwendet, als „C7-10-Aralkyloxycarbonylaminogruppe" werden zum Beispiel eine Benzyloxycarbonylaminogruppe (C6H5CH2OCONH-), eine Benzhydryloxycarbonylaminogruppe usw. verwendet, als „C1-10-Alkoxycarbonyloxygruppe" werden zum Beispiel eine Methoxycarbonyloxygruppe, eine Ethoxycarbonyloxy, eine n-Propoxycarbonyloxygruppe, eine Isopropoxycarbonyloxygruppe, eine n-Butoxycarbonyloxygruppe, eine tert-Butoxycarbonyloxygruppe, eine n-Pentyloxycarbonyloxygruppe, eine n-Hexyloxycarbonyloxygruppe usw. verwendet, als „C6-10-Aryloxycarbonyloxygruppe" werden zum Beispiel eine Phenoxycarbonyloxygruppe, eine Naphthyloxycarbonyloxygruppe usw. verwendet, als „C7-19-Aralkyloxycarbonyloxygruppe" werden zum Beispiel eine Benzyloxycarbonyloxygruppe, eine 1-Phenylethyloxycarbonyloxygruppe, eine 2-Phenylethyl oxycarbonyloxygruppe, eine Benzhydryloxycarbonyloxygruppe usw. verwendet und als „C3-10-Cycloalkyloxycarbonyloxygruppe" werden zum Beispiel eine Cyclopropyloxycarbonyloxygruppe, eine Cyclohexyloxycarbonyloxygruppe usw. verwendet.
  • Als „Ureidogruppe gegebenenfalls mit Substituenten" wird zum Beispiel eine Ureidogruppe verwendet, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 (vorzugsweise 1 oder 2) aus einer C1-4-Alkylgruppe (z. B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe usw.), einer Phenylgruppe usw. ausgewählte Substituenten substituiert ist und zum Beispiel werden eine Ureidogruppe, eine 1-Methylureidogruppe, eine 3-Methylureidogruppe, eine 3,3-Dimethylureidogruppe, eine 1,3-Dimethylureidogruppe, eine 3-Phenylureidogruppe usw. verwendet.
  • Wenn eine heterocyclische Gruppe, eine Heterocyclyloxygruppe, eine Heterocyclylthiogruppe, eine Heterocyclylsulfinylgruppe, eine Heterocyclylsulfonylgruppe oder eine Heterocyclyloxycarbonylgruppe als „Substituenten" der „aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" verwendet werden, stellt die heterocyclische Gruppe eine durch Ausschließen eines Wasserstoffatoms, das an den Heterocylus bindet, gebildete Gruppe dar und sie stellt zum Beispiel eine 5- bis 8gliedrige cyclische (vorzugsweise 5- oder 5gliedrige cyclische) Gruppe, die 1 bis einige, vorzugsweise 1 bis 4 Heteroatome wie etwa ein Stickstoffatom (gegebenenfalls oxidiert), ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom usw. enthält, oder ihre kondensierte cyclische Gruppe dar. Als diese heterocyclischen Gruppen werden zum Beispiel eine Pyrrolylgruppe, eine Pyrazolylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine 1,2,3-Triazolylgruppe, eine 1,2,4-Triazolylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Oxazolylgruppe, eine Isoxazolylgruppe, eine 1,2,3-Oxadiazolylgruppe, eine 1,2,4-Oxadiazolylgruppe, eine 1,2,5-Oxadiazolylgruppe, eine 1,3,4-Oxadiazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Isothiazolylgruppe, eine 1,2,3-Thiadiazolylgruppe, eine 1,2,4-Thiadiazolylgruppe, eine 1,2,5-Thiadiazolylgruppe, eine 1,3,4-Thiadiazolylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyridazinylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Pyrazinylgruppe, eine Indolylgruppe, eine Pyranylgruppe, eine Thiopyranylgruppe, eine Dioxinylgruppe, eine Dioxolylgruppe, eine Chinolylgruppe, eine Pyrido[2,3-d]pyrimidylgruppe, eine 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- oder 2,7-Naphthyridylgruppe, eine Thieno[2,3-d]pyridylgruppe, eine Benzopyranylgruppe, eine Tetrahydrofu rylgruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe, eine Dioxolanyl, eine Dioxanylgruppe usw. verwendet.
  • Diese heterocyclischen Gruppen können in substituierbaren Stellungen mit 1 bis 3 aus C1-4-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl usw.), Hydroxy, Oxo, C1-4-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy usw.) und dergleichen ausgewählte Substituenten substituiert sein.
  • Als „C6-10-Arylgruppe" der „C6-10-Arylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" werden zum Beispiel eine Phenylgruppe, Naphthylgruppe usw. verwendet. Die C6-10-Arylgruppe kann in einer substituierbaren Stellung mit einem Substituenten substituiert sein, der aus den als die „Substituenten" (außer bei einer gegebenenfalls substituierten C6-10-Arylgruppe) der vorstehend beschriebenen „aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit Substituenten" veranschaulichten ausgewählt ist. Ein derartiger Substituent substituiert eine substituierbare Stellung der C6-10-Arylgruppe, wobei ein derartiger Substituent nicht auf einen einzigen Substituenten beschränkt ist, sondern es kann mehr als ein (2 bis 4) gleicher oder verschiedener Substituent verwendet werden.
  • Bei der „aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" kann der Substituent zusammen mit der aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe eine gegebenenfalls substituierte kondensierte Ringgruppe bilden und als derartige kondensierte Ringgruppe werden eine Indanylgruppe, eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe usw. verwendet. Diese kondensierte Ringgruppe kann in einer substituierbaren Stellung mit einem Substituenten substituiert sein, der aus den als die „Substituenten" der vorstehend beschriebenen „aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit Substituenten" veranschaulichten ausgewählt ist. Ein derartiger Substituent substituiert eine substituierbare Stellung der kondensierten Ringgruppe, wobei ein derartiger Substituent nicht auf einen einzigen Substituenten beschränkt ist, sondern es kann mehr als ein (2 bis 4) gleicher oder verschiedener Substituent verwendet werden.
  • Als R, R1, R1a, R1b und R1c wird zum Beispiel eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine tert-Butoxycarbonylmethylgruppe, eine Hydroxyethylgruppe und dergleichen) gegebenenfalls mit Substituenten usw. verwendet. Davon werden eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe usw. bevorzugt verwendet. Insbesondere sind zum Beispiel eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe und dergleichen bevorzugt und insbesondere ist eine Ethylgruppe usw. bevorzugt.
  • Als R2 und R2a werden zum Beispiel ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine tert-Butoxycarbonylmethylgruppe, eine Hydroxyethylgruppe und dergleichen) usw. bevorzugt verwendet und von diesen werden ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe usw. besonders bevorzugt verwendet und insbesondere wird ein Wasserstoffatom usw. bevorzugt verwendet.
  • Als „aromatische Kohlenwasserstoffgruppe" der durch R dargestellten „aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" ist eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Biphenylgruppe, eine Anthrylgruppe, eine Indenylgruppe und dergleichen) und dergleichen bevorzugt und insbesondere ist zum Beispiel eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenyl- und Naphthylgruppen usw.) und dergleichen bevorzugt und von diesen ist eine Phenylgruppe und dergleichen besonders bevorzugt.
  • Als „Substituent" der durch R dargestellten „aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" werden zum Beispiel ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen), eine Nieder(C1-4)alkylgruppe (z. B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe und dergleichen), eine Nieder(C1-4)alkoxygruppe (z. B. eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Butoxygruppe und dergleichen), eine Nieder(C1-4)alkoxycarbonylgruppe (z. B. eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Propoxycarbonylgruppe, eine Butoxycarbonylgruppe und dergleichen), eine Carboxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyangruppe, eine Hydroxygruppe, eine Acylaminogruppe (z. B. eine Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie etwa eine Acetylaminogruppe, eine Propionylami nogruppe, eine Butyrylaminogruppe und dergleichen, und dergleichen), eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclopentylgruppe und dergleichen), eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Indenylgruppe und dergleichen), eine Halogennieder(C1-4)alkylgruppe (z. B. eine Trifluormethylgruppe, eine Trifluorethylgruppe und dergleichen), eine Halogennieder(C1-4)alkoxygruppe (z. B. eine Trifluormethoxygruppe, eine 1,1,2,2-Tetrafluorethoxygruppe, eine 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxygruppe und dergleichen), eine Nieder(C1-4)alkylthiogruppe (z. B. eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiogruppe, eine Propionylthiogruppe und dergleichen), eine Nieder(C1-4)alkylsulfonylgruppe (z. B. eine Methansulfonylgruppe, eine Ethansulfonylgruppe, eine Propansulfonylgruppe und dergleichen), eine Nieder(C1-4)alkanoylgruppe (z. B. eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe und dergleichen), eine 5gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (z. B. eine 1,2,3-Triazolylgruppe, eine 1,2,4-Triazolylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Isothiazolylgruppe, eine Oxazolylgruppe, eine Isoxazolylgruppe, eine Thiadiazolylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Furylgruppe und dergleichen), eine Carbamoylgruppe, eine Nieder(C1-4)alkylcarbamoylgruppe (z. B. eine Methylcarbamoylgruppe, eine Dimethylcarbamoylgruppe, eine Propionylcarbamoylgruppe und dergleichen), eine Nieder(C1-4)alkoxycarbonylnieder(C1-4)alkylcarbamoylgruppe (z. B. eine Butoxycarbonylmethylcarbamoylgruppe, eine Ethoxycarbonylmethylcarbamoylgruppe und dergleichen), eine 1,3-Diacylguanidinonieder(C1-4)alkylgruppe (z. B. 1,3-Diacetylguanidinomethyl, 1,3-Bis-tert-butoxycarbonylguanidinomethyl und dergleichen) und dergleichen verwendet und ein Halogenatom (z. B. Fluor-, Chlor-, Brom-, Iodatome und dergleichen), eine Nieder(C1-4)alkylgruppe (z. B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe und dergleichen) und dergleichen werden bevorzugt verwendet und ein Fluoratom, ein Chloratom und eine Methylgruppe werden bevorzugter verwendet.
  • Diese Substituenten substituieren substituierbare Stellungen der aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe und die Anzahl der Substituenten ist vorzugsweise 1 bis 5, bevorzugt 1 bis 3, am bevorzugtesten 1 oder 2. Wenn zwei oder mehr derartige Substituenten vorhanden sind, können sie gleich oder verschieden sein.
  • Die „heterocyclische Gruppe" in der durch R dargestellten „heterocyclischen Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten" bedeutet zum Beispiel eine Gruppe mit einem 5- bis 8gliedrigen (vorzugsweise 5- oder 6gliedrigen Ring) mit 1 bis mehreren, vorzugsweise 1 bis 4 Heteroatomen wie etwa ein (gegebenenfalls oxidiertes) Stickstoffatom, ein Sauerstoff, ein Schwefelatom und dergleichen oder ihre kondensierte Ringgruppe. Als diese heterocyclischen Gruppen werden zum Beispiel eine Pyrrolylgruppe, eine Pyrazolylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine 1,2,3-Triazolylgruppe, eine 1,2,4-Triazolylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Oxazolylgruppe, eine Isoxazolylgruppe, eine 1,2,3-Oxadiazolylgruppe, eine 1,2,4-Oxadiazolylgruppe, eine 1,2,5-Oxadiazolylgruppe, eine 1,3,4-Oxadiazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Isothiazolylgruppe, eine 1,2,3-Thiadiazolylgruppe, eine 1,2,4-Thiadiazolylgruppe, eine 1,2,5-Thiadiazolylgruppe, eine 1,3,4-Thiadiazolylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyridazinylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Pyrazinylgruppe, eine Indolylgruppe, eine Pyranylgruppe, eine Thiopyranylgruppe, eine Dioxinylgruppe, eine Dioxolylgruppe, eine Chinolylgruppe, eine Pyrido[2,3-d]pyrimidinylgruppe, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- oder 2,7-Naphthyridinylgruppe, eine Thieno[2,3-d]pyridylgruppe, eine Benzopyranylgruppe, eine Tetrahydrofurylgruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe, eine Dioxolanylgruppe, eine Dioxanylgruppe usw. verwendet.
  • Diese heterocyclischen Gruppen können in substituierbaren Stellungen mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein, die aus C1-4-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl usw.), Hydroxy, Oxo, C1-4-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy usw.) und dergleichen ausgewählt sind.
  • Als „aromatische Kohlenwasserstoffgruppe" der durch Ar und Ara dargestellten „aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" ist eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Biphenylylgruppe, eine Anthrylgruppe, eine Indenylgruppe und dergleichen) und dergleichen bevorzugt und insbesondere ist zum Beispiel eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. Phenyl- und Naphthylgruppen usw.) und dergleichen bevorzugt und davon ist eine Phenylgruppe und dergleichen besonders bevorzugt.
  • Als „Substituent" der durch Ar und Ara dargestellten „aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" werden zum Beispiel ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod und dergleichen), eine Nieder(C1-4)alkylgruppe (z. B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe und dergleichen), eine Nieder(C1-4)alkoxygruppe (z. B. eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propoxygruppe, eine Butoxygruppe und dergleichen), eine Nieder(C1-4)alkoxycarbonylgruppe (z. B. eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Propoxycarbonylgruppe, eine Butoxycarbonylgruppe und dergleichen), eine Carboxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyangruppe, eine Hydroxygruppe, eine Acylaminogruppe (z. B. eine Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie etwa eine Acetylaminogruppe, eine Propionylaminogruppe, eine Butyrylaminogruppe und dergleichen, und dergleichen), eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclopentylgruppe und dergleichen), eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (z. B. eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Indenylgruppe und dergleichen), eine Halogennieder(C1-4)alkylgruppe (z. B. eine Trifluormethylgruppe, eine Trifluorethylgruppe und dergleichen), eine Halogennieder(C1-4)alkoxygruppe (z. B. eine Trifluormethoxygruppe, eine 1,1,2,2-Tetrafluorethoxygruppe, eine 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxygruppe und dergleichen), eine Nieder(C1-4)alkylthiogruppe (z. B. eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiogruppe, eine Propionylthiogruppe und dergleichen), eine Nieder(C1-4)alkylsulfonylgruppe (z. B. eine Methansulfonylgruppe, eine Ethansulfonylgruppe, eine Propansulfonylgruppe und dergleichen), eine Nieder(C1-4)alkanoylgruppe (z. B. eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe und dergleichen), eine 5gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (z. B. eine 1,2,3-Triazolylgruppe, eine 1,2,4-Triazolylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe, eine Isothiazolylgruppe, eine Oxazolylgruppe, eine Isoxazolylgruppe, eine Thiadiazolylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Furylgruppe und dergleichen), eine Carbamoylgruppe, eine Nieder(C1-4)alkylcarbamoylgruppe (z. B. eine Methylcarbamoylgruppe, eine Dimethylcarbamoylgruppe, eine Propionylcarbamoylgruppe und dergleichen), eine Nieder(C1-4)alkoxycarbonylnieder(C1-4)alkylcarbamoylgruppe (z. B. eine Butoxycarbonylmethylcarbamoylgruppe, eine Ethoxycarbonylmethylcarbamoylgruppe und dergleichen), eine 1,3-Diacylguanidinonieder(C1-4)alkylgruppe (z. B. 1,3-Diacetylguanidinomethyl, 1,3-Bis-tert-butoxycarbonylguanidinomethyl und dergleichen) und dergleichen ver wendet und ein Halogenatom (z. B. Fluor-, Chlor-, Brom-, Iodatome und dergleichen), eine Nieder(C1-4)alkylgruppe (z. B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe und dergleichen) und dergleichen werden bevorzugt verwendet und ein Fluoratom, ein Chloratom und eine Methylgruppe werden bevorzugter verwendet.
  • Diese Substituenten substituieren substituierbare Stellungen der aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe und die Anzahl der Substituenten ist vorzugsweise 1 bis 5, bevorzugter 1 bis 3, am bevorzugtesten 1 oder 2. Wenn zwei oder mehr derartige Substituenten vorhanden sind, können sie gleich oder verschieden sein.
  • Typischerweise werden als Ar und Ara zum Beispiel eine Phenylgruppe, eine Halogenphenylgruppe, eine Nieder(C1-4)alkylphenylgruppe, eine Nieder(C1-4)alkoxyphenylgruppe, eine Nieder(C1-4)alkoxycarbonylphenylgruppe, eine Carboxyphenylgruppe, eine Nitrophenylgruppe, eine Cyanphenylgruppe, eine Halogennieder(C1-4)alkylphenylgruppe, eine Halogennieder(C1-4)alkoxyphenylgruppe, eine Nieder(C1-4)alkanoylphenylgruppe, eine 5gliedrige, aromatische, heterocyclylsubstituierte Phenylgruppe, eine Nieder(C1-4)alkoxycarbonylnieder(C1-4)alkylcarbamoylphenylgruppe, 1,3-Diacylguanidinonieder(C1-4)alkylphenylgruppe, eine halogen- und nieder(C1-4)alkylsubstituierte Phenylgruppe, eine halogen- und nieder(C1-4)alkoxycarbonylsubstituierte Phenylgruppe, eine halogen- und cyansubstituierte Phenylgruppe, eine halogen- und mit einem 5gliedrigen, aromatischen Heterocyclus substituierte Phenylgruppe, eine halogen- und nieder(C1-4)alkoxycarbonylnieder(C1-4)alkylcarbamoylsubstituierte Phenylgruppe und dergleichen verwendet.
  • Als Ar und Ara werden eine Halogenphenylgruppe, eine Nieder(C1-4)alkylphenylgruppe, halogen- und nieder(C1-4)alkoxycarbonylsubstituiertes Phenyl und dergleichen bevorzugt verwendet.
  • Als Ar und Ara ist eine durch die Formel
    Figure 00390001
    dargestellte Gruppe, worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Halogenatom oder eine Niederalkylgruppe darstellen und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, bevorzugter, wobei eine Gruppe, bei der wenigstens eines von R4 und R5 ein Halogenatom ist, noch bevorzugter ist.
  • Als durch R4 und R5 dargestelltes Halogenatom ist ein Fluoratom oder ein Chloratom bevorzugt.
  • Als Halogenphenylgruppe werden zum Beispiel eine 2,3-Difluorphenylgruppe, eine 2,3-Dichlorphenylgruppe, eine 2,4-Difluorphenylgruppe, eine 2,4-Dichlorphenylgruppe, eine 2,5-Difluorphenylgruppe, eine 2,5-Dichlorphenylgruppe, eine 2,6-Difluorphenylgruppe, eine 2,6-Dichlorphenylgruppe, eine 3,4-Difluorphenylgruppe, eine 3,4-Dichlorphenylgruppe, eine 3,5-Difluorphenylgruppe, eine 3,5-Dichlorphenylgruppe, eine 2-Fluorphenylgruppe, eine 2-Chlorphenylgruppe, eine 3-Fluorphenylgruppe, eine 3-Chlorphenylgruppe, eine 4-Fluorphenylgruppe, eine 4-Chlorphenylgruppe, eine 2-Fluor-4-chlorphenylgruppe, eine 2-Chlor-4-fluorphenylgruppe, eine 4-Brom-2-fluorphenylgruppe, eine 2,3,4-Trifluorphenylgruppe, eine 2,4,5-Trifluorphenylgruppe, eine 2,4,6-Trifluorphenylgruppe und dergleichen verwendet.
  • Als Nieder(C1-4)alkylphenylgruppe werden vorzugsweise zum Beispiel eine 2-Ethylphenylgruppe, eine 2,6-Diisopropylphenylgruppe und dergleichen verwendet und als Nieder(C1-4)alkoxyphenylgruppe wird vorzugsweise zum Beispiel 4-Methoxyphenyl und dergleichen verwendet.
  • Als Nieder(C1-4)alkoxycarbonylphenylgruppe werden vorzugsweise zum Beispiel eine 2-Ethoxycarbonylphenylgruppe, eine 2-Methoxycarbonylphenylgruppe, eine 4-Methoxycarbonylphenylgruppe und dergleichen verwendet und als Halogennieder(C1-4)alkylphenylgruppe werden vorzugsweise zum Beispiel eine 2-Trifluormethylphenylgruppe und dergleichen verwendet und als Halogennieder(C1-4)alkoxyphenylgruppe werden vorzugsweise zum Beispiel eine 2-Trifluormethoxyphenylgruppe, eine 4-(2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy)phenylgruppe und dergleichen verwendet.
  • Als Nieder(C1-4)alkanoylphenylgruppe wird vorzugsweise zum Beispiel eine 2-Acetylphenylgruppe und dergleichen verwendet und als 5gliedrige, aromatische, heterocyclylsubstituierte Phenylgruppe werden vorzugsweise zum Beispiel eine 4-(2H-1,2,3-Triazol-2-yl)phenylgruppe, eine 4-(2H-Tetrazol-2-yl)phenylgruppe, eine 4-(1H-Tetrazol-1-yl)phenylgruppe, eine 4-(1H-1,2,3-Triazol-1-yl)phenylgruppe und dergleichen verwendet und als Nieder(C1-4)alkoxycarbonylnieder(C1-4)alkylcarbamoylphenylgruppe werden vorzugsweise zum Beispiel eine 4-(N-Ethoxycarbonylmethylcarbamoyl)phenylgruppe und dergleichen verwendet und als 1,3-Diacylguanidinenieder(C1-4)alkylphenylgruppe werden vorzugsweise zum Beispiel eine 4-(1,3-Bis-tert-butoxycarbonylguanidinomethyl)phenylgruppe und dergleichen verwendet.
  • Als mit Halogen und Nieder(C1-4)alkyl substituierte Phenylgruppe werden vorzugsweise zum Beispiel eine 2-Fluor-4-methylphenylgruppe, eine 2-Chlor-4-methylphenylgruppe, eine 4-Fluor-2-methylphenylgruppe und dergleichen verwendet und als mit Halogen und Nieder(C1-4)alkoxycarbonyl substituierte Phenylgruppe wird vorzugsweise zum Beispiel eine 2-Chlor-4-methoxycarbonylphenylgruppe und dergleichen verwendet und als mit Halogen und Cyan substituierte Phenylgruppe wird vorzugsweise eine 2-Chlor-4-cyanphenylgruppe und dergleichen verwendet und als mit Halogen und einem 5gliedrigen, aromatischen Heterocyclus substituierte Phenylgruppe wird vorzugsweise zum Beispiel eine 2-Fluor-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)phenylgruppe und dergleichen verwendet und als mit Halogen und Nieder(C1-4)alkoxycarbonylnieder(C1-4)alkylcarbamoyl substituierte Phenylgruppe werden vorzugsweise zum Beispiel eine 2-Chlor-4-(N-tert-butoxycarbonylmethylcarbamoyl)phenylgruppe, eine 2-Chlor-4-(N-ethoxycarbonylmethylcarbamoyl)phenylgruppe und dergleichen verwendet.
  • Genauer sind als Ar und Ara eine Phenylgruppe, eine mit 1 bis 3 (insbesondere 1 oder 2) Halogenatomen substituierte Phenylgruppe (z. B. eine 2,3-Difluorphenylgruppe, eine 2,3-Dichlorphenylgruppe, eine 2,4-Difluorphenylgruppe, eine 2,4-Dichlorphenylgruppe, eine 2,5-Difluorphenylgruppe, eine 2,5-Dichlorphenylgruppe, eine 2,6-Difluorphenylgruppe, eine 2,6-Dichlorphenylgruppe, eine 3,4-Difluorphenylgruppe, eine 3,4-Dichlorphenylgruppe, eine 3,5-Difluorphenylgruppe, eine 3,5-Dichlorphenylgruppe, eine 4-Brom-2-fluorphenylgruppe, eine 2-Fluorphenylgruppe, eine 2-Chlorphenylgruppe, eine 3-Fluorphenylgruppe, eine 3- Chlorphenylgruppe, eine 4-Fluorphenylgruppe, eine 4-Chlorphenylgruppe, eine 2-Fluor-4-chlorphenylgruppe, eine 2-Chlor-4-fluorphenylgruppe, eine 2,3,4-Trifluorphenylgruppe, eine 2,4,5-Trifluorphenylgruppe und dergleichen), eine mit Halogen und Nieder(C1-4)alkyl substituierte Phenylgruppe (z. B. eine 2-Chlor-4-methylphenylgruppe, eine 4-Fluor-2-methylphenylgruppe und dergleichen) usw. bevorzugt. Davon sind eine mit 1 bis 3 (insbesondere 1 oder 2) Halogenatomen substituierte Phenylgruppe (z. B. eine 2,3-Dichlorphenylgruppe, eine 2,4-Difluorphenylgruppe, eine 2,4-Dichlorphenylgruppe, eine 2,6-Dichlorphenylgruppe, eine 2-Fluorphenylgruppe, eine 2-Chlorphenylgruppe, eine 3-Chlorphenylgruppe, eine 2-Chlor-4-fluorphenylgruppe, eine 2,4,5-Trifluorphenylgruppe und dergleichen), eine mit Halogen und Nieder(C1-4)alkyl substituierte Phenylgruppe (z. B. eine 2-Chlor-4-methylphenylgruppe, eine 4-Fluor-2-methylphenylgruppe und dergleichen) usw. bevorzugt. Insbesondere sind eine 2,4-Difluorphenylgruppe, eine 2-Chlorphenylgruppe, eine 2-Chlor-4-fluorphenylgruppe, eine 2-Chlor-4-methylphenylgruppe und dergleichen bevorzugt und eine 2,4-Difluorphenylgruppe, eine 2-Chlor-4-fluorphenylgruppe, und dergleichen sind bevorzugt.
  • In dieser Beschreibung stellt der Ring A1 ein Cycloalken dar, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die aus der aus (i) einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, (ii) einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, (iii) einer durch die Formel -OR1 (worin R1 wie vorstehend definiert ist) dargestellten Gruppe und (iv) einem Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und ein Cycloalken, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die aus der aus (i) einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, (ii) einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten und (iv) einem Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, ist bevorzugt.
  • In dieser Beschreibung stellt der Ring A2 ein Cycloalken dar, das mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die aus der aus (i) einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, (ii) einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, (iii) einer durch die Formel -OR1 (worin R1 wie vorstehend definiert ist) dargestellten Gruppe und (iv) einem Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, und ein Cycloalken, das mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die aus der aus (i) einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, (ii) einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten und (iv) einem Halogen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, ist bevorzugt.
  • Diese Substituenten substituieren substituierbare Kohlenstoffatomen in dem Ring A1 und Ring A2 und wenn der Ring A1 oder A2 mit zwei oder mehr derartigen Substituenten substituiert ist, können die Substituenten gleich oder verschieden sein. Ein einzelnes Kohlenstoffatom kann mit zwei Substituenten substituiert sein und unterschiedliche Kohlenstoffatome können mit zwei oder mehr Substituenten substituiert sein.
  • Als „aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" als Substituent an dem Ring A1 und Ring A2 können zum Beispiel dieselben wie die durch vorstehend beschriebenes R, R1, R1a, R1b und R1c dargestellte „aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" verwendet werden.
  • Als „aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" als Substituent an dem Ring A1 und Ring A2 können zum Beispiel dieselben wie die durch vorstehend beschriebenes Ar und Ara dargestellte „aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" verwendet werden.
  • Als „heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten" als Substituent an dem Ring A1 und Ring A2 können zum Beispiel der „heterocyclischen Gruppe", die ein „Substituent" an der durch vorstehend beschriebenes R, R1, R1a, R1b und R1c dargestellten „aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten" ist, ähnliche verwendet werden.
  • Als Substituenten für den Ring A1 und Ring A2 werden vorzugsweise 1 oder 2 C1-6-Alkylgruppen (z. B. eine C1-4-Alkylgruppe wie etwa eine Methylgruppe, eine tert-Butylgruppe usw.), eine Phenylgruppe, ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.) usw. verwendet.
  • Die durch die Formel
    Figure 00440001
    dargestellte Gruppe, worin n wie vorstehend definiert ist, stellt eine durch die Formel
    Figure 00440002
    oder
    Figure 00440003
    dargestellte Gruppe, worin n wie vorstehend definiert ist, vorzugsweise eine durch die Formel
    Figure 00440004
    dargestellte Gruppe dar, worin n wie vorstehend definiert ist.
  • Die durch die Formel
    Figure 00440005
    dargestellte Gruppe, worin n wie vorstehend definiert ist, stellt eine durch die Formel
    Figure 00440006
    oder
    Figure 00440007
    dargestellte Gruppe, worin n wie vorstehend definiert ist, vorzugsweise eine durch die Formel
    Figure 00440008
    dargestellte Gruppe dar, worin n wie vorstehend definiert ist, und eine durch die Gruppe
    Figure 00450001
    dargestellte Gruppe stellt eine durch die Formel
    Figure 00450002
    oder
    Figure 00450003
    dargestellte Gruppe, vorzugsweise eine durch die Formel
    Figure 00450004
    dargestellte Gruppe dar.
  • Als durch n dargestellte ganze Zahl 1 bis 4 ist 1 bis 3 bevorzugt und 2 ist besonders bevorzugt.
  • Als durch die Formel (Iaa) dargestellte Verbindung ist die durch die Formel (Ibb) dargestellte Verbindung bevorzugt und als durch die Formel (Ia) dargestellte Verbindung ist die durch die Formel (Ib) dargestellte Verbindung bevorzugt.
  • Als durch die Formel (Ibb) dargestellte Verbindung ist die durch die Formel (Inn) dargestellte bevorzugt und als durch die Formel (Ib) dargestellte Verbindung ist die durch die Formel (In) dargestellte Verbindung bevorzugt.
  • Als durch die Formeln (Ibb) und (Ib) dargestellte Verbindung ist eine Verbindung bevorzugt, bei der R1 eine Niederalkylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist, Ar eine Phenylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist und n 1, 2 oder 3 ist und eine Verbindung, bei der R1 eine Niederalkylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, R2 ein Wasserstoffatom ist, Ar eine durch ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe ist und n 2 oder mehr ist, ist bevorzugter.
  • Als durch die Formeln (Icc) und (Ic) dargestellte Verbindungen ist eine Verbindung bevorzugt, bei der Ar eine Phenylgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist und n vorzugsweise 2 ist.
  • Als durch X1 dargestellte Abgangsgruppe ist zum Beispiel ein Halogenatom (z. B. Chlor, Brom, Iod usw.) usw. bevorzugt und ein Chloratom ist besonders bevorzugt.
  • Wenn die durch die Formeln (I), (Iaa), (Ibb), (Icc), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) und (Ig) dargestellten Verbindungen Stereoisomere aufweisen, werden alle derartigen Stereoisomeren und Gemische davon in die vorliegende Erfindung eingeschlossen.
  • Wenn eine durch die Formel (Iaa) dargestellte Verbindung eine durch die Formel (Icc) oder (Inn) dargestellte Verbindung ist, wenn eine durch die Formel (Ia) dargestellte Verbindung eine durch die Formel (Ic) oder (In) dargestellte Verbindung ist, wenn eine durch die Formel (Ie) dargestellte Verbindung eine durch die Formel (Ik) oder (Ip) dargestellte Verbindung ist, wenn eine durch die Formel (Id) dargestellte Verbindung eine durch die Formel (Ir) dargestellte Verbindung ist und wenn eine durch die Formel (Ig) dargestellte Verbindung eine durch die Formel (It) dargestellte Verbindung ist, dann kann jede Verbindung als optisches Isomer bezüglich des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in einem Cycloalken- oder Cyclohexenring vorliegen und alle derartigen optischen Isomeren und Gemische davon sind in der Erfindung eingeschlossen.
  • Es wird eine durch die Formel (I) oder (Ia) dargestellte Verbindung, die genauer die Verbindung in dem nachstehend angeführten Bezugsbeispiel B ist, und dergleichen verwendet. Von derartigen Verbindungen sind (A) d-Ethyl-6-[N-(2,4-difluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat, (B) Ethyl-6-[N-(2-chlorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat, (C) Ethyl-6-[N-(2-chlor-4-methylphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat, (D) d-Ethyl-6-[N-(2-chlor-4-fluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat und Salze davon bevorzugt.
  • Die Verbindungen (I), (Iaa), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ibb) und (Icc) (hierin nachstehend einfach als erfinderische Verbindung bezeichnet), die für die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können in ein Salz mit einer anorganischen Base, organischen Base, anorganischen Säure, organischen Säure, basischen oder sauren Aminosäure und dergleichen umgewandelt werden. Als Salz mit einer anorganischen Base kann zum Beispiel ein Alkalimetallsalz wie etwa Natrium- und Kaliumsalze usw., ein Erdalkalimetallsalz wie etwa Calcium- und Magnesiumsalze usw., Aluminium- und Ammoniumsalze und dergleichen verwendet werden und als ein Salz mit einer organischen Base kann zum Beispiel ein Salz mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin usw. verwendet werden. Als Salz mit einer anorganischen Säure kann zum Beispiel ein Salz mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw. verwendet werden und als Salz mit einer organischen Säure kann zum Beispiel ein Salz mit Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. verwendet werden. Als Salz mit einer basischen Aminosäure kann zum Beispiel ein Salz mit Arginin, Lysin, Ornithin usw. verwendet werden und als Salz mit einer sauren Aminosäure kann zum Beispiel ein Salz mit Asparaginsäure, Glutaminsäure usw. verwendet werden.
  • Ein Prodrug für eine erfinderische Verbindung oder ein Salz davon ist eine Verbindung, die unter physiologischen Bedingungen in vivo als Ergebnis einer Reaktion mit einem Enzym, Magensäure usw. in eine erfinderische Verbindung umgewandelt wird, somit eine Verbindung, die eine enzymatische Oxidation, Reduktion, Hydrolyse usw. unter Umwandeln in eine erfinderische Verbindung eingeht und eine Verbindung, die der Hydrolyse und dergleichen durch Magensäure usw. unter Umwandeln in eine erfinderische Verbindung unterzogen wird. Ein Prodrug für eine erfinderische Verbindung kann eine Verbindung, die durch Unterziehen einer Aminogruppe in einer erfinderischen Verbindung einer Acylierung, Alkylierung oder Phosphorylierung (z. B. eine Verbindung, die durch Unterziehen einer Aminogruppe in einer erfinderischen Verbindung einer Eicosanoylierung, Alanylierung, Pentylaminocarbonylierung, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methoxycarbonylierung, Tetrahydrofuranylierung, Pyrrolidylmethylierung, Pivaloyloxy methylierung, tert-Butylierung usw. erhalten wird) erhalten wird, eine Verbindung, die durch Unterziehen einer Hydroxygruppe in einer erfinderischen Verbindung einer Acylierung, Alkylierung, Phosphorylierung und Borierung (z. B. eine Verbindung, die durch Unterziehen einer Hydroxygruppe in einer erfinderischen Verbindung einer Acetylierung, Palmitoylierung, Propanoylierung, Pivaloylierung, Succinylierung, Fumarylierung, Alanylierung, Dimethylaminomethylcarbonylierung usw. erhalten wird) erhalten wird, eine Verbindung, die durch Unterziehen einer Carboxygruppe in einer erfinderischen Verbindung einer Veresterung oder Amidierung (z. B. eine Verbindung, die durch Unterziehen einer Carboxygruppe in einer erfinderischen Verbindung einer Ethylveresterung, Phenylveresterung, Carboxymethylveresterung, Dimethylaminomethylveresterung, Pivaloyloxymethylveresterung, Ethoxycarbonyloxyethylveresterung, Phthalidylveresterung, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylveresterung, Cyclohexyloxycarbonylethylveresterung und Methylamidierung usw. erhalten wird) erhalten wird, und dergleichen sein. Jede dieser Verbindungen kann aus einer erfinderischen Verbindung durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden.
  • Ein Prodrug für eine erfinderische Verbindung kann auch eines sein, das unter physiologischen Bedingungen wie etwa den in „IYAKUHIN no KAIHATSU (Entwicklung von Pharmazeutika)", Bd. 7, Design of Molecules, S. 163-198, verlegt von HIROKAWA SHOTEN (1990), beschriebenen in eine erfinderische Verbindung umgewandelt wird.
  • Die erfinderische Verbindung, ein Salz davon und ein Prodrug davon können gemäß einem an sich bekannten Verfahren, zum Beispiel einem in der WO99/46242 beschriebenen Verfahren oder einem dazu analogen Verfahren hergestellt werden.
  • Die erfinderische Verbindung, ein Salz davon und ein Prodrug davon können ein Hydrat oder Nicht-Hydrat sein.
  • Die erfinderische Verbindung, ein Salz davon und ein Prodrug davon können mit einem Isotop (z. B. 3H, 14C, 35S, 125I usw.) und dergleichen markiert sein.
  • Gemäß der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung können die erfinderische Verbindung, ein Salz davon und ein Prodrug davon mit schlechter Wasserlöslichkeit wirkungsvoll als Komponente der aus einem Emulgator bestehenden Zusammensetzung verwendet werden.
  • Die erfinderische Verbindung, ein Salz davon und ein Prodrug davon können in einer Ölphase in flüssigem oder festem Zustand vorliegen und die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist eine Emulsionszusammensetzung des Öl-in-Wasser-Typs (O/W-Typ) oder S/O/W-Typs.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann unter Verwenden eines Emulgators hergestellt werden.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung besteht aus Teilchen in disperser Phase, die eine Ölkomponente, einen Emulgator und die erfinderische Verbindung, ein Salz davon oder ein Prodrug davon und Wasser enthält, in dem die Teilchen in disperser Phase dispergiert sind.
  • Als Ölkomponente können alle pharmazeutisch annehmbaren Fette und Öle verwendet werden, die im allgemeinen zur Herstellung einer Fettemulsion auf dem Gebiet der pharmazeutischen Technologie verwendet werden. Beispiele der Fette und Öle schließen Pflanzenöle, teilhydrierte Pflanzenöle, durch Umesterung erhältliche Fette und Öle (einfache Glyceride und gemischte Glyceride) und Glycerinester mittelkettiger Fettsäuren ein.
  • Die vorstehend angeführten Fette und Öle schließen einen Glycerinester einer Fettsäure mit etwa 6 bis 30 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise etwa 6 bis 22 Kohlenstoffatomen ein. Beispiele der vorstehend angeführten Fettsäure schließen gesättigte Fettsäuren wie etwa Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Behensäure und dergleichen, ungesättigte Fettsäuren wie etwa Palmitoölsäure, Ölsäure, Linolensäure, Arachidonsäure, Eicosapentansäure, Docosahexansäure und dergleichen ein.
  • Von den Pflanzenölen schließen bevorzugte Beispiele der Ölkomponente Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl, Rapsöl, Erdnußöl, Distelöl, Sesamöl, Reiskleieöl, Maiskeimöl, Sonnenblumenöl, Mohnöl, Olivenöl und dergleichen ein. Von diesen Pflanzenölen wird Sojabohnenöl und dergleichen bevorzugt verwendet.
  • Als Fette und Öle kann auch ein mittelkettiges Triglycerid mit etwa 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise etwa 8 bis 12 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Ein bevorzugtes mittelkettiges Glycerid schließt zum Beispiel ein Capryl/Caprintriglycerid wie etwa „Migriol 810", „Migriol 812" (beides Handelsnamen, hergestellt durch Huls Co., Ltd., erhältlich von Mitsuba Trading Co., Ltd.), ein Glyceryltricaprylat (Tricaprylin) wie etwa „Panasate 800" (Handelsname, hergestellt durch NOF Corporation, Japan) und dergleichen ein.
  • Die in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zu verwendende Menge der Ölkomponente ist zum Beispiel etwa 1 bis etwa 30 Gew.-%, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 25 Gew.-% und bevorzugter etwa 2,5 bis etwa 22,5 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung.
  • Als vorstehend angeführter Emulgator kann jeder pharmazeutisch annehmbare Emulgator verwendet werden. Insbesondere sind pharmazeutisch annehmbare Phospholipide und nichtionische Tenside bevorzugt. Die Emulgatoren können allein oder in Kombination zweier oder mehrerer davon verwendet werden.
  • Die Phospholipide schließen zum Beispiel natürlich vorkommende Phospholipide (z. B. Eigelblecithin, Sojabohnenlecithin usw.), Hydrierungsprodukte davon und durch Synthese erhaltene Phospholipide (z. B. Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidinsäure, Phosphatidylserin, Phosphatidylinosit, Phosphatidylglycerin usw.) und dergleichen ein. Von diesen Phospholipiden sind Eigelblecithin, Sojabohnenlecithin und aus Eigelb und Sojabohnen stammende Phosphatidylcholine bevorzugt. Ein besonders bevorzugtes Phospholipid ist Lecithin.
  • Das nichtionische Tensid wird durch Polymertenside mit einem Molekulargewicht von etwa 800–20000 wie etwa ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymer, Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylenalkylarylether, hydriertes Rizinusöl-Polyoxyethylenderivat, Polyoxyethylensorbitanderivat, Polyoxyethylensorbitderivat, Polyoxyethylenalkylethersulfat und dergleichen veranschaulicht.
  • Die zu der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zu verwendende Emulgatormenge ist im allgemeinen etwa 0,1–etwa 10% (Gew./Vol.), vorzugsweise etwa 0,2–etwa 7% (Gew./Vol.), bevorzugter etwa 0,5–etwa 5% (Gew./Vol.) der gesamten Zusammensetzung.
  • Bei der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist der Anteil des Emulgators bezogen auf die Ölkomponente zum Beispiel etwa 0,1–etwa 150 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5–etwa 125%, bevorzugter etwa 1–100 Gew.-%. Der Emulgator wird oft in einem Anteil von im Allgemeinen etwa 1–etwa 15 Gew.-%, insbesondere etwa 1–etwa 10 Gew.-% der Ölkomponente verwendet.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann durch Mischen einer Komponente in disperser Phase hergestellt werden, die aus der erfinderischen Verbindung, einem Salz davon oder einem Prodrug davon (Hauptwirkstoff), der Ölkomponente und Emulgator und Wasser besteht. Wenn nötig, können ein Stabilisator zum Verbessern der Stabilität des vorstehend angeführten Hauptwirkstoffs, ein Isotoniemittel zum Einstellen des osmotischen Drucks, ein Emulgationshilfsstoff zum Verstärken des Emulgiervermögens, ein Emulgationsstabilisator zum Verstärken der Stabilität des Emulgators und dergleichen zugesetzt werden.
  • Beispiele des Stabilisators schließen zum Beispiel Antioxidationsmittel (zum Beispiel Ascorbinsäure, Tocophenol, Sorbinsäure, Retinol und dergleichen), Chelatisierungsmittel (zum Beispiel Citronensäure, Weinsäure und dergleichen) und dergleichen ein. Der Stabilisator wird in einer Menge von im allgemeinen etwa 0,00001–etwa 10% (Gew./Vol.), vorzugsweise etwa 0,0001–etwa 5% (Gew./Vol.) bezogen auf die gesamte Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet.
  • Das Isotoniemittel schließt zum Beispiel Glycerin, Zuckeralkohole, Monosaccharide, Disaccharide, eine Aminosäure, Dextran, Albumin und dergleichen ein. Diese Isotoniemittel können allein oder in Kombination verwendet werden.
  • Beispiele der Emulgationshilfsstoffe schließen Fettsäuren mit etwa 6 bis 30 Kohlenstoffatomen, Salze dieser Fettsäuren, Monoglyceride der Fettsäuren und dergleichen ein. Beispiele der vorstehend angeführten Fettsäure schließen Capronsäure, Caprinsäure, Caprylsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Behensäure, Palmitoölsäure, Ölsäure, Linolsäure, Arachidonsäure, Eicosapentansäure, Docosahexansäure und dergleichen ein. Beispiele der Salze davon schließen Alkalimetallsalze wie etwa Natriumsalz, Kaliumsalz usw., Calciumsalz und dergleichen ein.
  • Beispiele des Emulgationsstabilisators schließen Cholesterin, Cholesterinester, Tocopherol, Albumin, Amidderivate von Fettsäure, Polysaccharide, Fettsäureesterderivate von Polysacchariden und dergleichen ein.
  • Die Konzentration der erfinderischen Verbindung, eines Salzes davon oder eines Prodrugs davon in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung schwankt in Abhängigkeit von den pharmakologischen Aktivitäten oder der Kinetik der Verbindung im Blut und ist im allgemeinen etwa 0,001–etwa 5% (Gew./Vol.), vorzugsweise etwa 0,01–etwa 2% (Gew./Vol.), bevorzugter etwa 0,1–etwa 0,5% (Gew./Vol.). Es ist ferner möglich, den Gehalt der erfinderischen Verbindung, eines Salzes davon oder eines Prodrugs davon in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung auf etwa 1–etwa 5000 mg, vorzugsweise etwa 10–etwa 2000 mg, vorzugsweise etwa 100–etwa 1000 mg je 100 ml Zusammensetzung einzustellen. Weiterhin kann der Gehalt der erfinderischen Verbindung, eines Salzes davon oder eines Prodrugs davon in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung auf etwa 0,001–etwa 95%, vorzugsweise etwa 0,01–etwa 30 Gew.-%, bevorzugter etwa 0,1–etwa 3 Gew.-% bezogen auf das Gesamtvolumen der Zusammensetzung eingestellt werden.
  • Der Anteil (Gew.-%) der erfinderischen Verbindung, eines Salzes oder eines Prodrugs davon bezogen auf die disperse Phase, die eine Ölkomponente und einen Emulgator umfaßt, ist im allgemeinen etwa 0,0047–etwa 24%, vorzugsweise etwa 0,047–etwa 9,4%, bevorzugter etwa 0,47–etwa 2,4%.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird auf einen pH von höchstens etwa 6, genauer etwa 3–etwa 6, vorzugsweise etwa 3–etwa 5,5, bevorzugter etwa 3–etwa 5, noch bevorzugter etwa 3–etwa 4 eingestellt.
  • Das pH-Einstellmittel wird durch Phosphorsäure, Kohlensäure, Citronensäure, Salzsäure, Natriumhydroxid und dergleichen veranschaulicht, wobei besonders Salzsäure, Natriumhydroxid und dergleichen der Vorzug gegeben wird.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise zum Beispiel als injizierbare Zusammensetzung verwendet.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann im allgemeinen gemäß einem bekannten Verfahren oder einem dazu analogen Verfahren hergestellt werden. Die Emulgierung kann durch eine herkömmliche Emulgierungstechnik ausgeführt werden. Es ist bevorzugt, die erfinderische Verbindung, ein Salz davon oder Prodrug davon zuvor in einer Ölkomponente zu lösen oder dispergieren. Zum Beispiel wird ein Gemisch aus (1) einer die Ölkomponente und einen Emulgator enthaltenden dispersen Phase und (2) der erfinderischen Verbindung, einem Salz davon oder einem Prodrug davon in Wasser unter Ergeben einer aus einer Emulsion des O/W-Typs oder S/O/W-Typs bestehenden Zusammensetzung dispergiert.
  • Weiterhin schließen bevorzugte Beispiele des Verfahrens ein Verfahren ein, das das Homogenisieren eines heterogenen Gemischs, das ein Gemisch aus dem Hauptwirkstoff, einer Ölkomponente, einem Emulgator und wenn nötig einem Additiv wie etwa einem Isotoniemittel und dergleichen und Wasser enthält, in einer Emulgierapparatur unter Ergeben einer voremulgierten Emulsion, nötigenfalls gefolgt von der Wasserzugabe, weiterem Homogenisieren der sich ergebenden Voremulsion unter Verwenden der vorstehend angeführten Emulgierapparatur und Entfernen großer Teilchen durch ein Filtermittel wie etwa einen Filter und dergleichen unter Ergeben einer Öl-in-Wasser-Zusammensetzung umfaßt. Das vorstehend angeführte Gemisch wird im allgemeinen auf zum Beispiel etwa 30–etwa 90°C, vorzugsweise etwa 40–etwa 80°C zum Lösen oder Dispergieren des Hauptwirkstoffs erhitzt. Beispiele der Emulgierapparatur zum Emulgieren des das vorstehend angeführte Gemisch und Wasser enthaltenden heterogenen Gemi sches schließen eine herkömmliche Apparatur wie etwa einen Homogenisator einschließlich eines Druckstrahlhomogenisators, eines Ultraschallhomogenisators und dergleichen und eines Homomischers wie etwa eines Hochgeschwindigkeitmischers und dergleichen ein. Zum Entfernen großer Teilchen mit einer Teilchengröße von mindestens etwa 5 μm, vorzugsweise mindestens etwa 1 μm, bevorzugter mindestens etwa 0,5 μm wird die homogenisierte Emulsion häufig einem Filtermittel wie etwa einem Filter ausgesetzt.
  • Bei der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist die Teilchengröße der dispersen Phase, in der die erfinderische Verbindung, ein Salz davon oder ein Prodrug gelöst ist, zum Beispiel am häufigsten etwa 0,01–etwa 5 μm (etwa 10–etwa 5000 nm), vorzugsweise etwa 0,02–etwa 1 μm (etwa 20–etwa 1000 nm), bevorzugter etwa 0,03–etwa 0,5 μm (etwa 30–500 nm).
  • Im Hinblick auf die Stabilität der Emulsion und Bioverteilung nach der Verabreichung ist die mittlere Teilchengröße der dispersen Phase, in der die erfinderische Verbindung, ein Salz davon oder ein Prodrug davon gelöst ist, zum Beispiel etwa 25–etwa 500 nm, vorzugsweise etwa 50–etwa 300 nm, bevorzugter etwa 100–etwa 300 nm (insbesondere etwa 190–260 nm).
  • Ein Pyrogen kann aus der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung gemäß einem an sich bekannten Verfahren entfernt werden.
  • Wenn nötig wird die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung einem Stickstoffgasaustausch unterzogen, sterilisiert und verschlossen.
  • Da die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung einen auf höchstens 6 eingestellten pH aufweist, zeigen sowohl die erfinderische Verbindung, ein Salz davon und ein Prodrug davon als auch die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung selbst nach dem Sterilisieren in einem Autoklaven eine überlegene Stabilität.
  • Durch Steuern der Teilchengröße der Teilchen in disperser Phase bei der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung können weiter die Konzentration der erfinderischen Verbindung, eines Salzes davon und eines Prodrugs davon erhöht werden und das Rückhaltevermögen im Blut, die Blutgefäßdurchlässigkeit und das Wanderungsverhalten zu Entzündungsorten erhöht werden. Daher können die Pharmakokinetik und Bioverteilung der erfinderischen Verbindung, eines Salzes davon und eines Prodrugs davon verbessert werden, wodurch ein Zielrichten ermöglicht wird, das wiederum zu einer wirkungsvolleren Verabreichung eines Wirkstoffs mit weniger Nebenwirkungen führt. Somit ist die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zur Behandlung einer Zielkrankheit, insbesondere durch intravenöse Verabreichung brauchbar.
  • Da eine erfinderische Verbindung, ein Salz davon und ein Prodrug davon eine niedrige Toxizität, eine Hemmwirkung auf die Stickstoffoxidproduktion (NO) und eine Hemmwirkung auf die Produktion eines Entzündungszytokins wie etwa TNF-α, IL-1, IL-6 usw. aufweisen, ist die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die die erfinderische Verbindung, ein Salz davon und ein Prodrug davon enthält, als therapeutisches und/oder prophylaktisches Mittel bei einem Säuger (z. B. Katze, Vieh, Hund, Pferd, Ziege, Affe, Mensch und dergleichen) gegen Krankheiten wie etwa Herzkrankheiten, Autoimmunkrankheiten, Entzündungskrankheiten, Zentralnervensystemkrankheiten, Infektionskrankheiten, Sepsis, septischem Schock und dergleichen einschließlich zum Beispiel Ichorrhämie, Endotoxinschock, Exotoxinschock, Herzschwäche, Schock, Hypotonie, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Gastritis, ulzerative Kolitis, Ulcus pepticum, streßinduziertes Magengeschwür, Morbus Crohn, Autoimmunerkrankung, Gewebeversagen und Abstoßung nach Transplantation, postischämisches Reperfusionsversagen, akute mikrovaskuläre Koronarembolie, schockinduzierte Gefäßembolie (disseminierte intravaskuläre Koagulation (DIC) und dergleichen), ischämische Hirnstörung, Arteriosklerose, perniziöse Anämie, Fanconi-Anämie, Sichelzellenanämie, Pankreatitis, Nephrosesyndrom, Nephritis, Nierenversagen, insulinabhängiger Diabetes, insulinunabhängiger Diabetes, hepatische Porphyrie, Alkoholismus, Parkinson-Krankheit, chronische Leukämie, akute Leukämie, Tumor, Myelom, Linderung durch Antikrebsmittel verursachter Nebenwirkungen, Atemnotsyndrom des Kindes und Erwachsenen, Lungenemphysem, Demenz, Alzheimer-Krankheit, multiple Sklerose, Vitamin-E-Mangel, Altern, Sonnenbrand, Muskeldystrophie, Myokarditis, Kardiomyopathie, Myokardinfarkt, myokardiales Postinfarktsyndrom, Osteoporose, Pneumonie, Hepatitis, Psoriasis, Schmerz, Katarakt, Influenzainfektion, Malaria, Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), Strahlen gefährdung, Verbrennung, Wirksamkeit einer In-vitro-Fertilisation, Hyperkalzämie, tonische Spondylitis, Osteopänie, Behcet-Knochenerkrankung, Osteomalazie, Bruch, akute bakterielle Meningitis, Helicobacter-pylori-Infektion, invasive Staphylokokkeninfektion, Tuberkulose, systemische Mykose, Infektion mit Herpes-simplex-Virus, Infektion mit Varicella-Herpes-zoster-Virus, Infektion mit humanem Papillomavirus, akute Virusenzephalitis, Enzephalitis, Asthma, atopische Dermatitis, allergische Rhinitis, Refluxoesophagitis, Fieber, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, diabetische Komplikation, diabetische Nierenerkrankung, diabetische Neuropathie, diabetische Retinopathie, Gicht, Magenatonie, Hämorrhoiden, systemischer Lupus erythematoides, Rückenmarkschädigung, Insomnie, Schizophrenie, Epilepsie, Zirrhose, Leberversagen, instabile Angina, Herzklappenerkrankung, dialyseinduzierte Thrombozytopänie, akute ischämische Hirnapoplexie, akute Hirnthrombose, Krebsmetastase, Harnblasenkrebs, Brustkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Darmkrebs, Magenkrebs, Ovamkrebs, Prostatakrebs, kleinzelliger Lungenkrebs, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, malignes Melanom, Morbus Hodgkin, Nicht-Hodgkin-Lymphom und dergleichen brauchbar.
  • Obschon die Dosis der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in Abhängigkeit von der Art der erfinderischen Verbindung, Alter, Körpergewicht und Zustand, der Dosierungsform, der Art und Weise und des Zeitraums der Behandlung usw. abhängen kann, kann sie zum Beispiel allgemein etwa 0,01 bis etwa 1000 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugter etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg, am bevorzugtesten etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg und insbesondere etwa 1,5 bis etwa 30 mg/kg als erfinderische Verbindung (Iaa) oder (Ie) täglich bei einem Patienten mit einer Sepsis (etwa 60 kg wiegender Erwachsener) betragen, wobei die tägliche Dosis intravenös auf einmal oder in mehreren Portionen während eines Tages gegeben wird. Es ist selbstverständlich, daß eine niedrigere tägliche Dosis ausreichend sein kann oder eine übermäßige Dosis erforderlich sein kann, da die Dosis in Abhängigkeit von verschiedenen, vorstehend erörterten Faktoren schwanken kann.
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann gleichzeitig mit einem anderen Wirkstoff als Verbindung (I), einem Salz davon und einem Prodrug davon verwendet werden.
  • Die Wirkstoffe, die gleichzeitig mit der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können (hierin nachstehend manchmal kurz als Kombinationswirkstoff bezeichnet), sind zum Beispiel ein antibakterielles Mittel, Antimykotikum, nicht-steroidaler entzündungshemmender Wirkstoff, Steroid, Antikoagulationsmittel, antithrombotischer Wirkstoff als Aggregationshemmer, thrombolytischer Wirkstoff, Immunmodulator, Antiprotozoenmittel, Antibiotikum, Antitussivum und schleimentfernender Wirkstoff, Sedativum, Anästhetikum, Antiulkuswirkstoff, Antiarrhythmikum, blutdrucksenkendes Diuretikum, Tranquilizer, antipsychotisches Mittel, Antitumerwirkstoff, hypolipidämischer Wirkstoff, Muskelrelaxans, Antikonvulsivum, Antidepressivum, antiallergischer Wirkstoff, Herzmittel, Antiarrhythmikum, Vasodilatator, Vasokonstriktor, blutdrucksenkendes Diuretikum, antidiabetischer Wirkstoff, Antinarkotikum, Vitamin, Vitaminderivat, therapeutisches Mittel für Arthritis, Antirheumatikum, Antiasthmatikum, therapeutisches Mittel für Pollakisurie/Anischurie, therapeutisches Mittel für atopische Dermatitis, therapeutisches Mittel für allergische Rhinitis, Hypertensor, Endotoxinantagonist oder -antikörper, Signalweiterleitungshemmer, Hemmer der Entzündungsmediatoraktivität, Antikörper zum Hemmen der inflammatorischen Mediatoraktivität, Hemmer der antiinflammatorischen Mediatoraktivität, Antikörper zum Hemmen der antiinflammatorischen Mediatoraktivität und dergleichen. Davon sind ein antibakterielles Mittel, Antimykotikum, nicht-steroidaler entzündungshemmender Wirkstoff, Steroid, Antikoagulationsmittel und dergleichen bevorzugt. Spezielle Beispiele davon schließen die folgenden ein.
    • (1) Antibakterielles Mittel
    • (A) Sulfawirkstoff Sulfamethizol, Sulfisoxazol, Sulfamonomethoxin, Sulfamethizol, Salazosulfapyridin, Silbersulfadiazin und dergleichen.
    • (B) Chinoline als antibakterielle Mittel Nalidixinsäure, Pipemidinsäure-trihydrat, Enoxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Tosufloxacin-tosylat, Ciprofloxacin-hydrochlorid, Lomefloxacin-hydrochlorid, Sparfloxacin, Fleroxacin und dergleichen.
    • (C) Antiphthisika Isoniazid, Ethambutol (Ethambutol-hydrochlorid), p-Aminosalicylsäure (Calcium-p-aminosalicylat), Pyrazinamid, Ethionamid, Protionamid, Rifampicin, Streptomycinsulfat, Kanamycin-sulfat, Cycloserin und dergleichen.
    • (D) Wirkstoff gegen säurebeständige Bakterien Diaphenylsulfon, Rifampicin und dergleichen.
    • (E) Antiviraler Wirkstoff Idoxuridin, Aciclovir, Vidarabin, Ganciclovir und dergleichen.
    • (F) Anti-HIV-Mittel Zidovudin, Didanosin, Zalcitabin, Indinavir-sulfat-ethanolat, Ritonavir und dergleichen.
    • (G) Antispirochätenmittel
    • (H) Antibiotikum Tetracyclin-hydrochlorid, Ampicillin, Piperacillin, Gentamicin, Dibekacin, Kanendomycin, Lividomycin, Tobramycin, Amikacin, Fradiomycin, Sisomicin, Tetracyclin, Oxytetracyclin, Rolitetracyclin, Doxycyclin, Ampicillin, Piperacillin, Ticarcillin, Cephalothin, Cephapirin, Cephaloridin, Cefaclor, Cephalexin, Cefroxadin, Cefadroxil, Cefamandol, Cefotoam, Cefuroxim, Cefotiam, Cefotiam-Hexetil, Cefuroxim-Axetil, Cefdinir, Cefditoren-Piboxil, Ceftazidim, Cefpiramid, Cefsulodin, Cefmenoxim, Cefpodoxim-Proxetil, Cefpirom, Cefozopran, Cefepim, Cefsudolin, Cefmenoxim, Cefmetazol, Cefminox, Cefoxitin, Cefbuperazon, Latamoxef, Flomoxef, Cefazolin, Cefotaxim, Cefoperazon, Ceftizoxim, Moxalactam, Thienamycin, Sulfazecin, Aztreonam oder ein Salz davon, Griseofulvin, Lankacidingruppe [Journal of Antibiotics (J. Antibiotics), 38, 877-885 (1985)] und dergleichen.
    • (2) Antimykotisches Mittel
    • (A) Polyethylenantibiotikum (z. B. Amphotericin B, Nystatin, Trichomycin)
    • (B) Griseofulvin, Pyrrolnitrin und dergleichen
    • (C) Cytosinmetabolismusantagonist (z. B. Flucytosin)
    • (D) Imidazolderivat (z. B. Econazol, Clotrimazol, Miconazol-nitrat, Bifonazol, Croconazol)
    • (E) Triazolderivat (z. B. Fluconazol, Itraconazol, Azolverbindung [2-[(1R,2R)-2-(2,4-difluorphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)phenyl]-3(2H,4H)-1,2,4-triazolon]
    • (F) Thiocarbaminsäurederivat (z. B. Trinaphthol)
    • (G) Echinocandinderivat (z. B. Caspofungin, Micafungin, Anidulafungin) und dergleichen.
    • (3) Nicht-steroidaler entzündungshemmender Wirkstoff Acetaminophen, Phenacetin, Ethenzamid, Sulpyrin, Antipyrin, Migrenin, Aspirin, Mefenaminsäure, Flufenaminsäure, Diclofenacnatrium, Loxoprofennatrium, Phe nylbutazon, Indomethacin, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Oxaprozin, Flurbiprofen, Fenbufen, Pranoprofen, Floctafenin, Epirizol, Tiaramid-hydrochlorid, Zaltoprofen, Gabexat-mesylat, Camostat-mesylat, Urinastatin, Colchicin, Probenecid, Sulfinpyrazon, Benzbromaron, Allopurinol, Goldnatriumthiomalat, Natriumhyaluronat, Natriumsalicylat, Morphin-hydrochlorid, Salicylsäure, Atropin, Scopolamin, Morphin, Pethidin, Levorphanol, Ketoprofen, Naproxen, Oxymorphon oder ein Salz davon, und dergleichen.
    • (4) Steroid Dexamethason, Hexestrol, Methimazol, Betamethason, Triamcinolon, Triamcinolonacetonid, Fluocinonid, Fluocinolonacetonid, Prednisolon, Methylprednisolon, Cortisonacetat, Hydrocortison, Fluormetholon, Beclometasonpropionat, Estriol und dergleichen.
    • (5) Antikoagulationsmittel Heparinnatrium, Natriumcitrat, aktiviertes Protein C, Gewebefaktorpfadhemmer, Antithrombin III, Dalteparinnatrium, Warfarinkalium, Argatroban, Gabexat, Natriumcitrat und dergleichen.
    • (6) Antithrombotischer Wirkstoff Ozagrelnatrium, Ethylicosapentat, Beraprostnatrium, Alprostadil, Ticlopidinhydrochlorid, Pentoxyfyllin, Dipyramidol und dergleichen.
    • (7) Thrombolytischer Wirkstoff Tisokinase, Urokinase, Streptokinase und dergleichen.
    • (8) Immunmodulator Cyclosporin, Tacrolimus, Gusperimus, Azathioprin, Antilymphozytenserum, trockenes sulfoniertes Immunglobulin, Erythropoietin, Kolonie-stimulierender Faktor, Interleukin, Interferon und dergleichen.
    • (9) Antiprotozoenmittel Metronidazol, Tinidazol, Diethylcarbamazincitrat, Chinin-hydrochlorid, Chininsulfat und dergleichen.
    • (10) Antitussivum und schleimlösender Wirkstoff Ephedrinhydrochlorid, Noscapin-hydrochlorid, Codein-phosphat, Dihydrocodeinphosphat, Isoproterenol-hydrochlorid, Ephedrin-hydrochlorid, Methylephedrinhydrochlorid, Noscapin-hydrochlorid, Alloclamid, Clophedianol, Picoperidamin, Chloperastin, Protokylol, Isoproterenol, Salbutamol, Terbutalin, Oximetebanol, Morphin-hydrochlorid, Dextromethorphan-hydrobromid, Oxycodon-hydrochlorid, Dimemorphan-phosphat, Tipepidin-hibenzat, Pentoxyverin-citrat, Clofedanol hydrochlorid, Benzonatat, Guaifenesin, Bromhexin-hydrochlorid, Ambroxolhydrochlorid, Acetylcystein, Ethylcystein-hydrochlorid, Carbocystein und dergleichen.
    • (11) Sedativum Chlorpromazin-hydrochlorid, Atropin-sulfat, Phenobarbital, Barbital, Amobarbital, Pentobarbital, Thiopentalnatrium, Thiamylalnatrium, Nitrazepam, Estazolam, Flurazepam, Haloxazolam, Triazolam, Flunitrazepam, Bromvalerylharnstoff, Chloralhydrat, Triclofosnatrium und dergleichen.
    • (12) Anästhetikum
    • (12-1) Lokalanästhetikum Cocain-hydrochlorid, Procain-hydrochlorid, Lidocain, Dibucain-hydrochlorid, Tetracain-hydrochlorid, Mepivacain-hydrochlorid, Bupivacain-hydrochlorid, Oxybuprocain-hydrochlorid, Ethylaminobenzoat, Oxethazain) und dergleichen.
    • (12-2) Vollnarkosemittel
    • (A) Inhalationsanästhetikum (z. B. Ether, Halothan, Lachgas, Isofluran, Enfluran),
    • (B) intravenöses Anästhetikum (z. B. Ketamin-hydrochlorid, Droperidol, Thiopentalnatrium, Thiamylalnatrium, Pentobarbital) und dergleichen.
    • (13) Antiulkuswirkstoff Metoclopromid, Histidin-hydrochlorid, Lansoprazol, Metoclopramid, Pirenzepin, Cimetidin, Ranitidin, Famotidin, Urogastron, Oxethazain, Proglumid, Omeprazol, Sucralfat, Sulpirid, Cetraxat, Gefarnat, Aldioxa, Teprenon, Prostaglandin und dergleichen.
    • (14) Antiarrhythmikum
    • (A) Na-Kanalblocker (z. B. Chinidin, Procainamid, Disopyramid, Ajmalin, Lidocain, Mexiletin, Phenitoin),
    • (B) β-Blocker (z. B. Propranolol, Alprenolol, Bufetolol, Oxprenolol, Atenolol, Acebutolol, Metoprolol, Bisoprolol, Pindolol, Carteolol, Arotinolol,
    • (C) K-Kanalblocker (z. B. Amiodaron),
    • (D) Ca-Kanalblocker (z. B. Verapamil, Diltiazem) und dergleichen.
    • (15) Blutdrucksenkendes Diuretikum Hexamethonium-bromid, Clonidin-hydrochlorid, Hydrochlorthiazid, Trichlormethiazid, Furosemid, Ethacrynsäure, Bumetanid, Mefrusid, Azosemid, Spironolacton, Kaliumcanrenoat, Triamteren, Amilorid, Acetazolamid, D-Mannit, Isosorbid, Aminophyllin und dergleichen.
    • (16) Tranquilizer Diazepam, Lorazepam, Oxazepam, Chlordiazepoxid, Medazepam, Oxazolam, Cloxazolam, Clotiazepam, Bromazepam, Etizolam, Fludiazepam, Hydroxyzin und dergleichen.
    • (17) Antipsychotikum Chlorpromazi-hydrochlorid, Prochlorperazin, Trifluoperazin, Thioridazin-hydrochlorid, Perphenazin-maleat, Fluphenazin-enanthat, Prochlorperazin-maleat, Levomepromazin-maleat, Promethazin-hydrochlorid, Haloperidol, Bromperidol, Spiperon, Reserpin, Clocapramin-hydrochlorid, Sulpirid, Zotepin und dergleichen.
    • (18) Antitumorwirkstoff 6-O-(N-Chloracetylcarbamoyl)fumagillol, Bleomycin, Methotrexat, Actinomycin D, Mitomycin C, Daunorubicin, Adramycin, Neocarzinostatin, Cytosinarabinosid, Fluoruracil, Tetrahydrofuryl-5-fluoruracil, Picibanil, Lentinan, Levamisol, Bestatin, Azimexon, Glycyrrhizin, Doxorubicin-hydrochlorid, Aclarubicin-hydrochlorid, Bleomycin-hydrochlorid, Peplomycin-sulfat, Vincristatin-sulfat, Vinblastin-sulfat, Irinotecan-hydrochlorid, Cyclophosphamid, Melphalan, Busulphan, Thiotepa, Procarbazin-hydrochlorid, Cisplatin, Azathioprin, Mercaptopurin, Tegafur, Carmofur, Cytarabin, Methyltestosteron, Testosteronpropionat, Testosteronenanthat, Mepitiostan, Fosfestol, Chlormadinonacetat, Leuprorelinacetat, Busurelinacetat und dergleichen.
    • (19) Hypolipidämischer Wirkstoff Clofibrat, Ethyl-2-chlor-3-[4-(2-methyl-2-phenylpropoxy)phenyl]propionat [Chemical and pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull), 38, 2792-2796 (1990)], Pravastatin, Simvastatin, Probucol, Bezafibrat, Clinofibrat, Nicomol, Cholestyramin, Dextran-sulfatnatrium und dergleichen.
    • (20) Muskelrelaxans Pridinol, Tubocurarin, Pancuronium, Tolperison-hydrochlorid, Chlorphenesincarbamat, Baclofen, Chlormezanon, Mephenesin, Chlorzoxazon, Eperison, Tizanidin und dergleichen.
    • (21) Antikonvulsivum Phenytoin, Ethosuximid, Acetazolarnid, Chlordiazepoxid, Trimethadion, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon, Sulthiam, Natriumvalproat, Clonazepam, Diazepam, Nitrazepam und dergleichen.
    • (22) Antidepressivum Imipramin, Clomipramin, Noxiptilin, Phenelzin, Amitriptylin-hydrochlorid, Nortriptylin-hydrochlorid, Amoxapin, Mianserin-hydrochlorid, Maprotilin-hydrochlorid, Sulpirid, Fluvoxamin-maleat, Trazodon-hydrochlorid und dergleichen.
    • (23) Antiallergischer Wirkstoff Diphenhydramin, Chlorpheniramin, Tripelennamin, Metodilamin, Clemizol, Diphenylpyralin, Methoxyphenamin, Natriumcromoglycat, Tranilast, Repirinast, Amlexanox, Ibudilast, Ketotifen, Terfenadin, Mequitazin, Azelastin, Epinastin, Ozagrel-hydrochlorid, Pranlukast-hydrat, Seratrodast und dergleichen.
    • (24) Herzmittel trans-pi-Oxocampher, Terephyliel, Aminophyilin, Etilefrin, Dopamin, Dobutamin, Denopamin, Aminophyllin, Bencirin, Amrinon, Pimobendan, Ubidecarenon, Digitoxin, Digoxin, Methyldigoxin, Lantosid C, G-Strophantin und dergleichen.
    • (25) Vasodilatator Oxyfedrin, Diltiazem, Tolazolin, Hexobendin, Bamethan, Clonidin, Methyldopa, Guanabenz und dergleichen.
    • (26) Vasokonstriktor Dopamin, Dobutamin-Denopamin und dergleichen.
    • (27) Blutdrucksenkendes Diuretikum Hexamethonium-bromid, Pentolinium, Mecamylamin, Ecarazin, Clonidin, Diltiazem, Nifedipin und dergleichen.
    • (28) Antidiabetischer Wirkstoff Tolbutamid, Chlorpropamid, Acetohexamid, Glibenclamid, Tolazamid, Acarbose, Epalrestat, Troglitazon, Glucagon, Glymidin, Glipzid, Phenformin, Buformin, Metformin und dergleichen.
    • (29) Antinarkotikum Levallorphan, Nalorphin, Naloxon oder ein Salz davon und dergleichen.
    • (30) Fettlösliches Vitamin
    • (A) Vitamin A: Vitamin A1, Vitamin A2 und Retinolpalmitat
    • (B) Vitamin D: Vitamin D1, D2, D3, D4 und D5
    • (C) Vitamin E: α-Tocopherol, β-Tocopherol, γ-Tocopherol, δ-Tocopherol, dl-α-Tocopherol-nicotinat,
    • (D) Vitamin K: Vitamin K1, K2, K3 und K4
    • (E) Folsäure (Vitamin M) und dergleichen.
    • (31) Vitaminderivat verschiedene Vitaminderivate, zum Beispiel Vitamin-D3-Derivate wie etwa 5,6-trans-Cholecalciferol, 2,5-Hydroxycholecalciferol, 1-α-Hydroxycholecalciferol und dergleichen, Vitamin-D2-Derivate wie etwa 5,6-trans-Ergocalciferol und dergleichen.
    • (32) Antiasthmatikum Isoprenalin-hydrochlorid, Salbutamol-sulfat, Procaterol-hydrochlorid, Terbutalinsulfat, Trimetoquinol-hydrochlorid, Tolubuterol-hydrochlorid, Orciprenalin-sulfat, Fenoterol-hydrobromid, Ephedrin-hydrochlorid, Iprotropium-bromid, Oxitropiumbromid, Flutropium-bromid, Theophyllin, Aminophyllin, Natriumcromoglycat, Tranilast, Repirinast, Anrexanon, Ibudilast, Ketotifen, Terfenadin, Mequitazin, Azelastin, Epinastin, Ozagrel-hydrochlorid, Pranlukast-hydrat, Seratrodast, Dexamethason, Prednisolon, Hydrocortison, Beclometasondipropionat und dergleichen.
    • (33) Therapeutisches Mittel für Pollakisurie/Anischurie Flavoxat-hydrochlorid und dergleichen.
    • (34) Therapeutisches Mittel für atopische Dermatitis Natriumcromoglycat und dergleichen.
    • (35) Therapeutikum für allergische Rhinitis Natriumcromoglykat, Chlorpheniramin-maleat, Alimemazin-tartrat, Clemastinfumarat, Homochlorcyclizin-hydrochlorid, Terfenadin, Mequitazin und dergleichen.
    • (36) Hypertonikum Dopamin, Dobutamin, Denopamin, Digitoxin, Digoxin, Methyldigoxin, Lanatosid C, G-Strophanthin und dergleichen.
    • (37) Andere Hydrocyam, Diaserin, Megestrolacetat, Nicerogolin, Prostaglandine und dergleichen.
  • Eine kombinierte Verwendung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung und ein Kombinationswirkstoff liefern die folgenden Wirkungen.
    • (1) Die Dosis der Verbindung (I), eines Salzes davon und eines Prodrugs davon kann im Fall der alleinigen Verabreichung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verringert werden.
    • (2) Eine synergistische therapeutische Wirkung kann gegenüber der vorstehend angeführten Sepsis, septischem Schock, Entzündungskrankheiten, Infektionskrankheiten und dergleichen erzielt werden.
    • (3) Ein breiter Bereich therapeutischer Wirkungen kann gegenüber verschiedenen, in Verbindung mit einer Virusinfektion entwickelten Krankheiten und dergleichen erzielt werden.
  • Bezüglich der Verwendung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung und eines Kombinationswirkstoffs sind die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung und der Kombinationswirkstoff frei von jeglicher Einschränkung des Verabreichungszeitpunkts oder der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung und der Kombinationswirkstoff kann dem Verabreichungsprobanden gleichzeitig verabreicht oder kann in zeitlichem Abstand verabreicht werden. Die Dosis des Kombinationswirkstoffs folgt einer klinischen Dosis und kann in Abhängigkeit von dem Verabreichungsprobanden, Verabreichungsweg, Erkrankung, Kombination und dergleichen geeignet bestimmt werden.
  • Die Verabreichungsweise der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung und des Kombinationswirkstoffs ist nicht besonders eingeschränkt, solange die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung und der Kombinationswirkstoff zur Verabreichung kombiniert werden. Obschon die Art und Weise einer derartigen Verabreichung in Abhängigkeit von der Art des Kombinationswirkstoffs und dergleichen schwankt, werden (1) die Verabreichung einer durch gleichzeitige Zugabe der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung und des Kombinationswirkstoffs erhaltenen einzelnen Zubereitung, (2) die gleichzeitige Verabreichung zweier Arten durch getrennte Herstellung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung und einer pharmazeutischen Zusammensetzung des Kombinationswirkstoffs erhaltener Zubereitungen auf einem einzigen Verabreichungsweg, (3) die zeitversetzte Verabreichung zweier Arten durch getrennte Herstellung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung und einer pharmazeutischen Zusammensetzung des Kombinationswirkstoffs erhaltener Zubereitungen auf demselben Verabreichungsweg, (4) die gleichzeitige Verabreichung zweier Arten Zubereitungen, die durch getrennte Herstellung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung und einer pharmazeutischen Zusammensetzung des Kombinationswirkstoffs erhalten wurden, auf verschiedenen Verabreichungswegen, (5) die zeitversetzte Verabreichung zweier Arten durch getrennte Herstellung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung und einer pharmazeutischen Zusammensetzung des Kombinationswirkstoffs erhaltener Zubereitungen auf ver schiedenen Verabreichungswegen wie etwa Verabreichung in der Reihenfolge der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung und anschließend der pharmazeutischen Zusammensetzung des Kombinationswirkstoffs oder in umgekehrter Reihenfolge und dergleichen veranschaulicht.
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung des Kombinationswirkstoffs weist eine niedrige Toxizität auf und kann durch Mischen des Kombinationswirkstoffs mit zum Beispiel einem pharmakologisch annehmbaren Träger gemäß einem an sich bekannten Verfahren unter Ergeben einer pharmazeutischen Zusammensetzung wie etwa Tabletten (einschließlich zuckerbeschichteter Tabletten und filmbeschichteter Tabletten), Pulver, Granulate, Kapseln (einschließlich Weichkapseln), Flüssigkeiten, Injektionen, Suppositorien, Mittel mit verzögerter Freisetzung und dergleichen zur oralen oder parenteralen (z. B. topischen, rektalen oder intravenösen Verabreichung) Verabreichung sicher verabreicht werden. Eine Injektion kann intravenös, intramuskulär oder subkutan in die Organe oder direkt in die Läsion verabreicht werden.
  • Als zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung eines Kombinationswirkstoffs brauchbarer, pharmakologisch annehmbarer Träger werden verschiedene herkömmliche organische oder anorganische Träger als Material zur Herstellung angeführt. Beispiele davon schließen Arzneimittelträger, Schmiermittel, Bindemittel und Zerfallhilfsmittel für feste Zubereitungen und Lösungsmittel, Löslichmacher, Suspendiermittel, Isotoniemittel, Puffer, schmerzlindernde Mittel und dergleichen für flüssige Zubereitungen ein. Wenn nötig können herkömmliche Additive wie etwa Antiseptika, Antioxidationsmittel, Farbmittel, Süßstoffe, Absorbentien, Feuchtemittel und dergleichen entsprechend in geeigneten Mengen verwendet werden.
  • Als Arzneimittelträger werden zum Beispiel Lactose, Sucrose, D-Mannit, Stärke, Maisstärke, kristalline Cellulose, leichte wasserfreie Kieselsäure und dergleichen angeführt.
  • Als Schmiermittel werden zum Beispiel Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, kolloidales Siliziumoxid und dergleichen angeführt.
  • Als Bindemittel werden zum Beispiel kristalline Cellulose, Sacrose, D-Mannit, Dextrin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Sucrose, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulosenatrium und dergleichen angeführt.
  • Als Zerfallhilfsmittel werden zum Beispiel Stärke, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium, Natriumcarboxymethylstärke, L-Hydroxypropylcellulose und dergleichen angeführt.
  • Als Lösungsmittel werden zum Beispiel injizierbares Wasser, Alkohol, Propylenglykol, Macrogol, Sesamöl, Maisöl, Olivenöl und dergleichen angeführt.
  • Als Löslichmacher werden zum Beispiel Polyethylenglykol, Propylenglykol, D-Mannit, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterin, Triethanolamin, Natriumcarbonat, Natriumcitrat und dergleichen angeführt.
  • Als Suspendiermittel werden zum Beispiel Tenside wie etwa Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionat, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Glycerylmonostearat und dergleichen, hydrophile Polymere wie etwa Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulosenatrium, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und dergleichen, und dergleichen angeführt.
  • Als Isotoniemittel werden zum Beispiel Glucose, D-Sorbit, Natriumchlorid, Glycerin, D-Mannit und dergleichen angeführt.
  • Als Puffer werden zum Beispiel Puffer wie etwa Phosphat, Acetat, Carbonat, Citrat usw. und dergleichen angeführt.
  • Als schmerzlinderndes Mittel wird zum Beispiel Benzylalkohol und dergleichen angeführt.
  • Als Antiseptikum werden zum Beispiel p-Oxybenzoate, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydroacetsäure, Sorbinsäure und dergleichen angeführt.
  • Als Antioxidationsmittel werden zum Beispiel Sulfit, Ascorbinsäure, α-Tocopherol und dergleichen angeführt.
  • Wenn ein Kombinationswirkstoff der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zugesetzt wird, kann die Menge des Kombinationswirkstoffs in Abhängigkeit von dem Verabreichungsziel, Verabreichungsweg, Erkrankung und dergleichen geeignet bestimmt werden und kann wie die vorstehend angeführte Verbindung (I), ein Salz davon und ein Prodrug davon eingestellt werden.
  • Wenn die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung und eine pharmazeutische Zusammensetzung des Kombinationswirkstoffs in Kombination verwendet werden, kann der Gehalt des Kombinationswirkstoffs in der pharmazeutischen Zusammensetzung des Kombinationswirkstoffs in Abhängigkeit von dem Verabreichungsziel, Verabreichungsweg, Erkrankung und dergleichen geeignet bestimmt werden. Er ist im allgemeinen etwa 0,01–100 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,1–50 Gew.-%, bevorzugter etwa 0,5–20 Gew.-% bezogen auf die gesamte Zubereitung.
  • Der Gehalt des Additivs wie etwa eines Trägers in der pharmazeutischen Zusammensetzung des Kombinationswirkstoffs schwankt in Abhängigkeit von der Zubereitungsform. Er ist im allgemeinen etwa 1–99,99 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10–90 Gew.-% bezogen auf die gesamte Zubereitung.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung des Kombinationswirkstoffs kann durch ein an sich bekanntes Verfahren, das im allgemeinen zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung eingesetzt wird, hergestellt werden.
  • Zum Beispiel kann ein Kombinationswirkstoff als wäßrige Injektion zusammen mit einem Dispergiermittel (z. B. Tween 80 (hergestellt durch ATLASPOWDER USA), HCO 60 (hergestellt durch NIKKO CHEMICALS), Polyethylenglykol, Carboxymethylcellulose, Natriumalginat, Hydroxypropylmethylcellulose, Dextrin und dergleichen), einem Stabilisierungsmittel (z. B. Ascorbinsäure, Natriumpyrosulfit und dergleichen), einem Tensid (z. B. Polysorbat 80, Macrogol und dergleichen), einem Löslichmacher (z. B. Glycerin, Ethanol und dergleichen), einem Puffer (z. B. Phosphorsäure, Alkalimetallsalz davon, Citronensäure, Alkalimetallsalz davon und dergleichen), einem Isotoniemittel (z. B. Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Mannit, Sorbit, Glucose und dergleichen), einem pH-Einstellmittel (z. B. Salzsäure, Natriumhydroxid und dergleichen), einem Konservierungsmittel (z. B. Ethyl-p-oxybenzoat, Benzoesäure, Methylparaben, Propylparaben, Benzylalkohol und dergleichen), einem Löslichmacher (z. B. konz. Glycerin, Meglumin und dergleichen), einem Löslichmacher (z. B. Propylenglykol, Sucrose und dergleichen), einem schmerzlindernden Mittel (z. B. Glucose, Benzylalkohol und dergleichen) und dergleichen oder als Injektion auf Ölgrundlage durch Lösen, Suspendieren oder Emulgieren in einem Pflanzenöl wie etwa Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Maisöl und dergleichen oder einem Löslichmacher wie etwa Propylenglykol und dergleichen zubereitet werden.
  • Außerdem kann ein Kombinationswirkstoff anstatt Verbindung (I), eines Salzes davon oder eines Prodrugs davon unter Ergeben einer Emulsionszusammensetzung zur Injektion der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Eine orale Formulierung kann durch ein an sich bekanntes Verfahren durch zum Beispiel Verpressen eines Kombinationswirkstoffs zusammen mit einem Arzneimittelträger (z. B. Lactose, Sucrose, Stärke und dergleichen), einem Zerfallhilfsmittel (z. B. Stärke, Calciumcarbonat und dergleichen), einem Bindemittel (z. B. Stärke, Gummiarabicum, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose und dergleichen) oder einem Schmiermittel (z. B. Talk, Magnesiumstearat, Polyethylenglykol 6000 und dergleichen), wenn nötig gefolgt von einem an sich bekannten Beschichtungsverfahren zum Zweck der Geschmacksüberdeckung, Bilden einer magensaftresistenten Beschichtung oder Erreichens einer verzögerten Freisetzung hergestellt werden. Zu einer derartigen Beschichtung können zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyoxyethylenglykol, Tween 80, Pluronic F68, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxymethylcelluloseacetatsuccinat, Eudragit (hergestellt durch RÖHM, Deutschland, ein Copolymer aus Methacrylsäure und Acrylsäure), ein Farbstoff (z. B. Colcothar, Titandioxid und dergleichen) und dergleichen verwendet werden. Die Zubereitung zur oralen Verabreichung kann entweder eine Zubereitung mit rascher Freisetzung oder eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung sein.
  • Wenn zum Beispiel ein Suppositorium hergestellt wird, kann ein Kombinationswirkstoff auch als Suppositorium auf Ölgrundlage oder wäßriges festes oder halbfestes oder flüssiges Suppositorium durch ein an sich bekanntes Verfahren formuliert werden. Eine Suppositoriumsgrundlage auf Ölgrundlage kann soweit erforderlich zum Beispiel ein höheres Fettsäureglycerid (z. B. Kakaobutter, WITEPSOL (hergestellt durch DYNAMIT NOBEL, Deutschland) und dergleichen), eine mittlere Fettsäure (z. B. MYGLYOL (hergestellt durch DYNAMIT NOBEL, Deutschland) und dergleichen), ein Pflanzenöl (z. B. Sesamöl, Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl und dergleichen) und dergleichen sein. Eine wäßrige Grundlage kann zum Beispiel Polyethylenglykol oder Propylenglykol sein und eine wäßrige Gelgrundlage kann zum Beispiel ein Naturgummi, ein Cellulosederivat, ein Vinylpolymer, ein Acrylpolymer und dergleichen sein.
  • Beispiele der vorstehend angeführten Zubereitung mit verzögerter Freisetzung schließen eine Mikrokapsel mit verzögerter Freisetzung und dergleichen ein.
  • Eine Mikrokapsel mit verzögerter Freisetzung kann durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel wird eine im folgenden [2] dargestellte Zubereitung mit verzögerter Freisetzung vorzugsweise gebildet und verabreicht.
  • Aus einem Kombinationswirkstoff kann eine Zubereitung zur oralen Verabreichung wie etwa eine feste Zubereitung (z. B. Pulver, Granulat, Tablette, Kapsel) und dergleichen oder eine Zubereitung zur rektalen Verabreichung wie etwa ein Suppositorium und dergleichen in Abhängigkeit von der Art des Wirkstoffs gebildet werden.
  • Im Folgenden werden [1] eine Injektion des Kombinationswirkstoffs und deren Herstellung, [2] eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung oder eine Zubereitung mit rascher Freisetzung eines Kombinationswirkstoffs und deren Herstellung und [3] eine Sublingualtablette, ein Mittel zum raschen Zerfall eines Kombinationswirkstoffs in der Wangentasche oder Mundhöhle und deren Herstellung anschaulich erklärt.
  • [1] Injektion und deren Herstellung
  • Eine Injektion, die einen in Wasser gelösten Kombinationswirkstoff enthält, ist bevorzugt. Die Injektion kann ein Benzoat und/oder Salicylat enthalten.
  • Die Injektion wird durch Lösen sowohl eines Kombinationswirkstoffs und wenn gewünscht eines Benzoats und/oder Salicylats in Wasser erhalten.
  • Das Salz der vorstehend angeführten Benzoesäure und Salicylsäure schließt zum Beispiel Alkalimetallsalze wie etwa Natrium, Kalium und dergleichen, Erdalkalimetallsalze wie etwa Calcium, Magnesium und dergleichen, ein Ammoniumsalz, Megluminsalz und organisches Säuresalz wie etwa Trometamol und dergleichen, und dergleichen ein.
  • Die Konzentration des Kombinationswirkstoffs in der Injektion ist etwa 0,5–50 Gew./Vol.-%, vorzugsweise etwa 3–20 Gew./Vol.-%. Die Konzentration des Benzoats und/oder Salicylats ist vorzugsweise 0,5–50 Gew./Vol.-%, bevorzugter 3–20 Gew./Vol.-%.
  • Die Injektion kann soweit erforderlich allgemein zu Injektionen verwendete Additive wie etwa ein Stabilisierungsmittel (Ascorbinsäure, Natriumpyrosulfit und dergleichen), ein Tensid (Polysorbat 80, Macrogol und dergleichen), ein Löslichmacher (Glycerin, Ethanol und dergleichen), ein Puffer (Phosphorsäure, ein Alkalimetallsalz davon, Citronensäure, ein Alkalimetallsalz davon und dergleichen), ein Isotoniemittel (Natriumchlorid, Kaliumchlorid und dergleichen), ein Dispergiermittel (Hydroxypropylmethylcellulose, Dextrin), ein pH-Einstellmittel (Salzsäure, Natriumhydroxid und dergleichen), ein Konservierungsmittel (Ethyl-p-oxybenzoat, Benzoesäure und dergleichen), ein Löslichmacher (z. B. konz. Glycerin, Meglumin und dergleichen), ein Löslichmacher (Propylenglykol, Sucrose und dergleichen), ein schmerzlinderndes Mittel (z. B. Glucose, Benzylalkohol und dergleichen) und dergleichen enthalten. Im allgemeinen werden diese Additive in einem allgemein zu Injektionen eingesetzten Anteil zugesetzt.
  • Die Injektion wird durch die Verwendung eines pH-Einstellmittels vorzugsweise auf pH 2–12, vorzugsweise 2,5–8,0 eingestellt.
  • Die Injektion kann durch Lösen sowohl des Kombinationswirkstoffs und wenn gewünscht Benzoats und/oder Salicylats und wenn notwendig der vorstehend angeführten Additive in Wasser erhalten werden. Diese können in jeder Reihenfolge in geeigneter Weise wie bei der herkömmlichen Herstellung von Injektionen gelöst werden.
  • Die injizierbare wäßrige Lösung wird vorzugsweise erhitzt und auf dieselbe Weise wie bei herkömmlichen Injektionen zum Beispiel der Sterilisierung durch Filtration, Hochdrucksterilisierung durch Erhitzen und dergleichen unter Liefern einer Injektion unterzogen.
  • Die injizierbare wäßrige Lösung wird vorzugsweise einer Hochdrucksterilisierung durch zum Beispiel 5 min–30 min Erhitzen auf zum Beispiel 100°C–121°C unterzogen.
  • Sie kann als antibakterielle Lösung zubereitet werden, so daß sie als Zubereitung zu mehrfachen Teilverabreichungen verwendet werden kann.
  • [2] Zubereitung mit verzögerter Freisetzung oder Zubereitung mit rascher Freisetzung und deren Herstellung
  • Eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung, bei der ein Kern, der einen Kombinationswirkstoff enthält, bei Bedarf mit einem filmbildenden Mittel wie etwa einem wasserunlöslichen Material, einem quellbaren Polymer und dergleichen überzogen ist, ist bevorzugt. Zum Beispiel ist eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung zur oralen Verabreichung einmal täglich bevorzugt.
  • Das für das filmbildende Mittel zu verwendende wasserunlösliche Material ist zum Beispiel ein Celluloseether wie etwa Ethylcellulose, Butylcellulose und dergleichen, Celluloseester wie etwa Celluloseacetat, Cellulosepropionat und dergleichen, Polyvinylester wie etwa Poly(vinylacetat), Poly(vinylbutyrat) und dergleichen, Acrylpolymer wie etwa Acrylsäure/Methacrylsäure-Copolymer, Methylmethacrylat-Copolymer, Ethoxyethylmethacrylat/Cinnamoethylmethacrylat/Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure, Methacrylsäurealkylamid-Copolymer, Poly(methylmethacrylat), Polymethacrylat, Polymethacrylsäureamid, Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Po ly(methacrylsäureanhydrid) und Glycidylmethacrylat-Copolymer, insbesondere Eudragit (Röhm Pharma) wie etwa Eudragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO, RS-PO (Ethylacrylat·Methylmethacrylat·Trimethylchloridmethacrylat·Ammoniumethylcopolymer), Eudragit NE-30D (Methylmethacrylat·Ethylacrylat-Copolymer) und dergleichen, und dergleichen, hydriertes Öl wie etwa hydriertes Rizinusöl (z. B. Lovely Wax (Freund Inc.) und dergleichen) und dergleichen, Wachs wie etwa Carnaubawachs, Fettsäureglycerinester, Paraffin und dergleichen, Polyglycerinfettsäureester und dergleichen.
  • Als queilbares Polymer ist ein Polymer mit einer sauren, dissoziierbaren Gruppe, das ein pH-abhängiges Quellen zeigt, bevorzugt und ein Polymer mit einer sauren, dissoziierbaren Gruppe, das im sauren Bereich wie etwa im Magen weniger Quellen als sonst im neutralen Bereich wie etwa im Dünndarm und Dickdarm zeigt, bevorzugt.
  • Beispiele des Polymers mit einer sauren dissoziierbaren Gruppe, das ein pH-abhängiges Quellen zeigt, schließen Polyacrylsäurepolymere des vernetzenden Typs wie etwa Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342 und dergleichen, Polycarbophil, Calciumpolycarbophil (alle vorstehend angeführten werden durch BF Goodrich hergestellt), HI-BI5-WAKO 103, 104, 105, 304 (alle vorstehend angeführten werden durch Wako Pure Chemicals Industries, Ltd. hergestellt) und dergleichen ein.
  • Das zu der Zubereitung mit verzögerter Freisetzung zu verwendende filmbildende Mittel kann weiter ein hydrophiles Material enthalten.
  • Beispiele des hydrophilen Materials schließen Polysaccharide gegebenenfalls mit einer Schwefelsäuregruppe wie etwa Pullulan, Dextrin, ein Alkalimetallsalz von Alginsäure und dergleichen, Polysaccharide mit einer Hydroxyalkylgruppe oder einer Carboxyalkylgruppe wie etwa Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulosenatrium und dergleichen, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol und dergleichen ein.
  • Der Gehalt des wasserunlöslichen Materials des filmbildenden Mittels für eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung ist etwa 30–etwa 90% (Gew./Gew.), vor zugsweise etwa 35–etwa 80% (Gew./Gew.), bevorzugter etwa 40–75% (Gew./Gew.) und der Gehalt des quellbaren Polymers ist etwa 3–etwa 30% (Gew./Gew.), vorzugsweise etwa 3–etwa 15% (Gew./Gew.). Das filmbildende Mittel kann weiter ein hydrophiles Material enthalten, in welchem Fall der Gehalt des hydrophilen Materials für das filmbildende Mittel höchstens etwa 50% (Gew./Gew.), vorzugsweise etwa 5–etwa 40% (Gew./Gew.), bevorzugter etwa 5–etwa 35% (Gew./Gew.) ist. Hierin verwendet ist das vorstehend angeführte % (Gew./Gew.) Gewichtsprozent bezogen auf die Zusammensetzung des filmbildenden Mittels, wobei das Lösungsmittel (z. B. Wasser, ein niederer Alkohol wie etwa Methanol, Ethanol und dergleichen) aus dem filmbildenden flüssigen Mittel entfernt wurde.
  • Eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung wird durch Herstellen eines einen Wirkstoff enthaltenden Kerns wie nachstehend beispielhaft angeführt und Beschichten des sich ergebenden Kerns mit einem filmbildenden flüssigen Mittel hergestellt, das durch Lösen eines wasserunlöslichen Materials, eines quellbaren Polymers und dergleichen durch Erhitzen oder Lösen oder Dispergieren in einem Lösungsmittel hergestellt wurde.
  • I. Herstellung eines einen Wirkstoff enthaltenden Kerns
  • Die Form des einen Wirkstoff enthaltenden, mit einem filmbildenden Mittel zu beschichtenden Kerns (hierin nachstehend manchmal einfach als Kern bezeichnet) ist nicht besonders beschränkt, ist aber vorzugsweise als Teilchen wie etwa Granulat, Feingranulat und dergleichen ausgebildet.
  • Wenn der Kern aus Granulat oder Feingranulat besteht, ist dessen Teilchengröße vorzugsweise etwa 150–2000 μm, bevorzugter etwa 500–etwa 1400 μm.
  • Der Kern kann durch ein typisches Herstellungsverfahren hergestellt werden. Zum Beispiel wird der Wirkstoff mit geeigneten Arzneimittelträgern, Bindemitteln, Zerfallhilfsmitteln, Schmiermitteln, Stabilisatoren und dergleichen gemischt und der Naßextrusionsgranulierung, Wirbelschichtgranulierung und dergleichen unterzogen.
  • Der Wirkstoffgehalt des Kerns ist etwa 0,5–etwa 95% (Gew./Gew.), vorzugsweise etwa 5,0–etwa 80% (Gew./Gew.), bevorzugter etwa 30–etwa 70% (Gew./Gew.).
  • Beispiele des in dem Kern enthaltenen Arzneimittelhilfsstoffs schließen Saccharide wie etwa Sucrose, Lactose, Mannit, Glucose und dergleichen, Stärke, kristalline Cellulose, Calciumphosphat, Maisstärke und dergleichen ein. Davon sind kristalline Cellulose und Maisstärke bevorzugt.
  • Beispiele des Bindemittels schließen Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Pluronic F68, Gummiarabicum, Gelatine, Stärke und dergleichen ein. Beispiele des Zerfallhilfsmittels schließen Carboxymethylcellulosecalcium (ECG505), Croscarmellosenatrium (Ac-Di-Sol), vernetztes Polyvinylpyrrolidon (Crospovidon), niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC) und dergleichen ein. Davon sind Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose bevorzugt. Beispiele des Schmiermittels und Koagulationsverhinderers schließen Talk, Magnesiumstearat und anorganische Salze davon ein und Beispiele des Schmiermittels schließen Polyethylenglykol und dergleichen ein. Beispiele des Stabilisators schließen Säuren wie etwa Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und dergleichen ein.
  • Der Kern kann auch außer den vorstehend angeführten Herstellungsverfahren durch zum Beispiel Walzengranulierung, wobei ein Gemisch aus einem Wirkstoff, einem Arzneimittelträger, einem Schmiermittel und dergleichen oder einem Wirkstoff in kleinen Portionen unter Sprühen eines in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa Wasser, einem niedrigen Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol und dergleichen) und dergleichen gelösten Bindemittels auf inerte Trägerteilchen, die der Mittelpunkt des Kerns werden sollen, zugesetzt wird, ein Trommelbeschichtungsverfahren, ein Wirbelschichtbeschichtungsverfahren oder ein Schmelzgranulierungsverfahren hergestellt werden. Beispiele des inerten Trägerteilchens schließen die aus Sucrose, Lactose, Stärke, kristalliner Cellulose und Wachse hergestellten ein, die vorzugsweise eine durchschnittliche Teilchengröße von etwa 100 μm–etwa 1500 μm aufweisen.
  • Zum Abtrennen des in dem Kern enthaltenen Wirkstoffs von dem filmbildenden Mittel kann die Kernoberfläche mit einem Schutzmittel beschichtet werden. Beispiele des Schutzmittels schließen das vorstehend angeführte hydrophile Material, wasserunlösliche Material und dergleichen ein. Als Schutzmittel werden vorzugsweise Polyethylenglykol, Polysaccharide mit einer Hydroxyalkylgruppe oder einer Carboxyalkylgruppe, bevorzugter Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose verwendet. Das Schutzmittel kann als Stabilisator eine Säure wie etwa Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und dergleichen und ein Schmiermittel wie etwa Talk und dergleichen enthalten. Wenn das Schutzmittel verwendet wird, ist die Beschichtungsmenge des filmbildenden Mittels etwa 1–etwa 15% (Gew./Gew.), vorzugsweise etwa 1–etwa 10% (Gew./Gew.), bevorzugter etwa 2–etwa 8% (Gew./Gew.) bezogen auf den Kern.
  • Das Schutzmittel kann durch ein typisches Beschichtungsverfahren aufgetragen werden. Insbesondere wird das Schutzmittel zum Beispiel durch ein Wirbelschichtauftragsverfahren, ein Trommelbeschichtungsverfahren und dergleichen auf den Kern sprühbeschichtet.
  • II. Beschichten des Kerns mit einem filmbildenden Mittel
  • Der im vorstehend angeführten I erhaltene Kern wird mit einem filmbildenden, flüssigen Mittel überzogen, das durch Lösen durch Erhitzen oder Lösen oder Dispergieren des vorstehend angeführten wasserlöslichen Materials, eines pH-abhängig quellbaren Polymers und eines hydrophilen Materials in einem Lösungsmittel unter Liefern einer Zubereitung mit verzögerter Freisetzung hergetellt wurde.
  • Zum Auftragen eines filmbildenden flüssigen Mittels auf einen Kern kann zum Beispiel ein Sprühbeschichtungsverfahren und dergleichen eingesetzt werden.
  • Das Zusammensetzungsverhältnis des wasserunlöslichen Materials, quellbaren Polymers oder hydrophilen Materials in dem filmbildenden flüssigen Mittel wird geeignet bestimmt, so daß der Gehalt jeder Komponente des Überzugsfilms der vorstehend angeführte Gehalt wird.
  • Die Auftragsmenge des filmbildenden Mittels ist etwa 1–etwa 90% (Gew./Gew.), vorzugsweise etwa 5–etwa 50% (Gew./Gew.), bevorzugter etwa 5–35% (Gew./Gew.) bezogen auf den Kern (ausschließlich der Auftragsmenge des Schutzmittels).
  • Als Lösungsmittel für das filmbildende flüssige Mittel können Wasser und organische Lösungsmittel allein oder im Gemisch beider verwendet werden. Das Mischungsverhältnis (Wasser/organisches Lösungsmittel: Gewichtsverhältnis) von Wasser und dem organischen Lösungsmittel in dem Gemisch kann innerhalb des Bereichs von 1–100% schwanken und ist bevorzugt 1–etwa 30%. Das organische Lösungsmittel unterliegt keiner besonderen Einschränkung, solange es das wasserunlösliche Material löst. Zum Beispiel werden niedere Alkohole wie etwa Methylalkohol, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol und dergleichen, ein niederes Alkanon wie etwa Aceton und dergleichen, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid und dergleichen verwendet. Davon ist ein niederer Alkohol bevorzugt und Ethylalkohol und Isopropylalkohol sind besonders bevorzugt. Wasser und Gemische aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel werden bevorzugt als Lösungsmittel des filmbildenden Mittels verwendet. Wenn nötig, kann das filmbildende flüssige Mittel eine Säure wie etwa Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure und dergleichen zur Stabilisierung des filmbildenden, flüssigen Mittels enthalten.
  • Wenn eine Sprühbeschichtung eingesetzt wird, folgt das Verfahren einem herkömmlichen Beschichtungsverfahren, das insbesondere eine Sprühbeschichtung eines filmbildenden flüssigen Mittels auf den Kern durch zum Beispiel ein Wirbelschichtauftragsverfahren, ein Trommelbesrhichtungsverfahren und dergleichen ist. Wenn nötig können Talk, Titanoxid, Magnesiumstearat, Calciumstearat, leichte wasserfreie Kieselsäure und dergleichen als Schmiermittel und Glycerinfettsäureester, hydriertes Rizinusöl, Triethylcitrat, Cetylalkohol, Stearylalkohol und dergleichen als Weichmacher zugesetzt werden.
  • Nach dem Auftragen eines filmbildenden Mittels kann wenn nötig ein Antistatikum wie etwa Talk und dergleichen zugesetzt werden.
  • Eine Zubereitung mit rascher Freisetzung kann eine Flüssigkeit (Lösung, Suspension, Emulsion und dergleichen) oder ein Feststoff (Teilchen, Pille, Tablette und dergleichen) sein. Obschon ein Mittel zur oralen Verabreichung und ein Mittel zur parenteralen Verabreichung wie etwa eine Injektion und dergleichen verwendet werden, ist ein Mittel zur oralen Verabreichung bevorzugt.
  • Eine Zubereitung mit rascher Freisetzung kann im allgemeinen außer dem Wirkstoff, der ein aktiver Bestandteil ist, Träger, Additive und Arzneimittelträger (hierin nachstehend manchmal einfach als Arzneimittelträger bezeichnet) enthalten, die herkömmlicherweise auf dem Zubereitungsgebiet verwendet werden. Der Arzneimittelträger für eine Zubereitung unterliegt keiner besonderen Einschränkung, solange er herkömmlicherweise als Arzneimittelträger für eine Zubereitung verwendet wird. Zum Beispiel schließt der Arzneimittelträger für die orale feste Zubereitung Lactose, Stärke, Maisstärke, kristalline Cellulose (hergestellt durch Asahi Kasei Corporation, Avicel PH101 und dergleichen), Puderzucker, Kristallzucker, Mannit, leichte wasserfreie Kieselsäure, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, L-Cystein und dergleichen, vorzugsweise Maisstärke und Mannit und dergleichen ein. Diese Arzneimittelträger können allein oder in Kombination verwendet werden. Der Gehalt des Arzneimittelträgers ist zum Beispiel etwa 4,5–etwa 99,4 Gew./Gew.-%, vorzugsweise etwa 20–etwa 98,5 Gew./Gew.-%, bevorzugter etwa 30–etwa 97 Gew./Gew.-% bezogen auf die Gesamtmenge der Zubereitung mit rascher Freisetzung.
  • Der Wirkstoffgehalt der Zubereitung mit rascher Freisetzung wird aus dem Bereich von etwa 0,5–etwa 95%, vorzugsweise etwa 1–etwa 60% bezogen auf die Gesamtmenge der Zubereitung mit rascher Freisetzung geeignet bestimmt.
  • Wenn die Zubereitung mit rascher Freisetzung eine orale feste Zubereitung ist, enthält sie im allgemeinen ein Zerfallhilfsmittel außer den vorstehend angeführten Komponenten. Beispiele des Zerfallhilfsmittels schließen Calciumcarboxymethylcellulose (durch GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD. hergestelltes ECG-505), Croscarmellosenatrium (z. B. durch Asahi Kasei Corporation hergestelltes Actisol), Crospovidon (z. B. durch BASF hergestelltes KollidonCL), niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Carboxymethylstärke (Matsutani Chemical Industry Co., Ltd., Natriumcarboxymethylstär ke (durch Kimura Sangyo hergestelltes Exprotab), partielle α-Stärke (durch Asahi Kasei Corporation hergestelltes PCS) und dergleichen ein. Zum Beispiel kann eines verwendet werden, das Granulat durch Wasserabsorption, Quellen, Bilden eines Kanals zwischen dem den Kern bildenden aktiven Bestandteil und einem Arzneimittelträger bei Kontakt mit Wasser und dergleichen sprengen kann. Diese Zerfallhilfsmittel können allein oder in Kombination verwendet werden. Die Zerfallhilfsmittelmenge wird in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Kombinationswirkstoffs und dessen Menge, dem Aufbau der Zubereitung zur Freisetzung und dergleichen geeignet bestimmt. Sie ist zum Beispiel etwa 0,05–etwa 30 Gew./Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5–etwa 15 Gew./Gew.-% bezogen auf die Gesamtmenge der Zubereitung mit rascher Freisetzung.
  • Wenn die Zubereitung mit rascher Freisetzung eine orale feste Zubereitung ist, kann die orale feste Zubereitung weiter außer der vorstehend angeführten Zusammensetzung bei Bedarf für eine feste Zubereitung verwendete Routineadditive enthalten. Beispiele des Additivs schließen ein Bindemittel (z. B. Sucrose, Gelatine, Gummiarabicumpulver, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Pullulan, Dextrin und dergleichen), ein Schmiermittel (z. B. Polyethylenglykol, Magnesiumstearat, Talk, leichte wasserfreie Kieselsäure (z. B. Aerosil (Nippon Aerosil)), ein Tensid (z. B. anionisches Tensid wie etwa Natriumalkylsulfat und dergleichen, nichtionisches Tensid wie etwa Polyoxyethylenfettsäureester und Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylen-Rizinusölderivat und dergleichen, und dergleichen), ein Farbmittel (z. B. synthetische Farbe, Karamel, rotes Eisenoxid, Titanoxid, Riboflavine), wenn nötig ein Korrigentium (z. B. ein Süßstoff, Aroma und dergleichen), ein Absorbens, ein Antiseptikum, ein Feuchtemittel, ein Antistatikum und dergleichen ein. Als Stabilisator kann eine organische Säure wie etwa Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure und dergleichen zugesetzt werden.
  • Als vorstehend angeführtes Bindemittel wird vorzugsweise Hydroxypropylcellulose, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen verwendet.
  • Die Zubereitung mit rascher Freisetzung kann auf der Grundlage eines herkömmlichen Herstellungsverfahrens durch Mischen jeder vorstehend angeführten Kom ponente und wenn nötig weiterem Kneten und Ausformen hergestellt werden. Das vorstehend angeführte Mischen kann durch ein herkömmliches Verfahren wie etwa Mischen, Kneten und dergleichen ausgeführt werden. Insbesondere wenn zum Beispiel eine Zubereitung mit rascher Freisetzung als Teilchen ausgeformt wird, werden ein Vertikalgranulator, ein Universalkneter (hergestellt durch Hata Tekkosho), ein Wirbelschichtgranulator FD-55 (hergestellt durch Powrex Corporation) und dergleichen zu Mischen verwendet, woran sich ein Granulieren durch Naßextrusionsgranulierung, Wirbelschichtgranulierung und dergleichen unter Ergeben der Zubereitung wie bei der Herstellung des Kerns der vorstehend angeführten Zubereitung mit verzögerter Freisetzung anschließt.
  • Die so erhaltene Zubereitung mit rascher Freisetzung und die Zubereitung mit verzögerter Freisetzung können so wie sie vorliegen verwendet werden. Wahlweise können sie nach geeigneter getrennter Herstellung zusammen mit einem Arzneimittelträger für ein Präparat und dergleichen gemäß einem herkömmlichen Verfahren gleichzeitig oder in wahlfreien Verabreichungsabständen verabreicht werden. Wahlweise können sie als einzelne Zubereitung zur oralen Verabreichung (z. B. Granulat, stabilisiertes Granulat, Tablette, Kapsel und dergleichen) wie sie sind oder zusammen mit einem Arzneimittelträger für eine Zubereitung und dergleichen geeignet zubereitet werden. Beide Zubereitungen werden in ein Granulat oder Feingranulat umgewandelt und unter Ergeben einer Zubereitung zur oralen Verabreichung in eine Einzelkapsel oder dergleichen gefüllt.
  • [3] Sublinguale Tablette, Mittel zum raschen Zerfall in der Wangentasche oder Mundhöhle und deren Herstellung
  • Die sublinguale Tablette, Zubereitung für die Wangentasche und das Mittel zum raschen Zerfall in der Mundhöhle kann eine feste Zubereitung wie etwa eine Tablette und dergleichen oder an der Mundhöhlenschleimhaut haftende Tablette (Film) sein.
  • Als sublinguale Tablette, Mittel zum raschen Zerfall in der Wangentasche oder Mundhöhle ist eine Zubereitung, die einen Kombinationswirkstoff und einen Arzneimittelträger enthält, bevorzugt. Sie kann Hilfsstoffe wie etwa ein Schmiermittel, ein Isotoniemittel, ein hydrophiler Träger, ein wasserdispergierbares Polymer, ein Stabilisator und dergleichen enthalten. Zur leichten Absorption und ver stärkten Bioverfügbarkeit können β-Cyclodextrin oder ein β-Cyclodextrinderivat (z. B. Hydroxypropyl-β-cyclodextrin und dergleichen) und dergleichen enthalten sein.
  • Der vorstehend angeführte Arzneimittelträger schließt Lactose, Sucrose, D-Mannit, Stärke, kristalline Cellulose, leichte wasserfreie Kieselsäure und dergleichen ein. Das Schmiermittel schließt Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, kolloidales Siliziumoxid und dergleichen ein, insbesondere Magnesiumstearat und kolloidales Siliziumoxid sind bevorzugt. Das Isotoniemittel schließt Natriumchlorid, Glucose, Fructose, Mannit, Sorbit, Lactose, Saccharose, Glycerin, Harnstoff und dergleichen ein, insbesondere Mannit ist bevorzugt. Der hydrophile Träger schließt quellbare hydrophile Träger wie etwa kristalline Cellulose, Ethylcellulose, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, leichte wasserfreie Kieselsäure, Kieselsäure, Dicalciumphosphat, Calciumcarbonat und dergleichen ein, insbesondere kristalline Cellulose (z. B. mikrokristalline Cellulose und dergleichen) ist bevorzugt. Beispiele des wasserdispergierbaren Polymers schließen einen Gummi (z. B. Tragacanthgummi, Acaciagummi, Guargummi), Alginat (z. B. Natriumalginat), Cellulosederivat (z. B. Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose), Gelatine, lösliche Stärke, Polyacrylsäure (z. B. Carbomer), Polymethacrylsäure, Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Polycarbofil, Ascorbylpalmitat und dergleichen ein, wobei Hydroxypropylmethylcellulose, Polyacrylsäure, Alginat, Gelatine, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und dergleichen der Vorzug gegeben wird. Insbesondere ist Hydroxypropylmethylcellulose bevorzugt. Beispiele des Stabilisators schließen Cystein, Thiosorbit, Weinsäure, Citronensäure, Natriumcarbonat, Ascorbinsäure, Glycin, Natriumsulfit und dergleichen ein, insbesondere Citronensäure und Ascorbinsäure sind bevorzugt.
  • Die sublinguale Tablette und das Mittel zum raschen Zerfall in der Wangentasche oder Mundhöhle kann durch Mischen eines Kombinationswirkstoffs und eines Arzneimittelhilfsstoffs durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt werden. Wenn gewünscht, können die vorstehend angeführten Hilfsstoffe wie etwa ein Schmiermittel, ein Isotoniemittel, ein hydrophiler Träger, ein wasserdispergierbares Polymer, ein Stabilisator, ein Farbmittel, ein Süßstoff, ein Antiseptikum und dergleichen enthalten sein. Nach dem gleichzeitigen oder zeitversetzten Mischen der vorstehend angeführten Komponenten wird das Gemisch unter Ergeben einer sublingualen Tablette, einer bukkalen Tablette oder eines Mittels zum raschen Zerfall in der Mundhöhle unter Druck formgepreßt. Zum Erzielen einer geeigneten Härte wird ein Lösungsmittel wie etwa Wasser, Alkohol und dergleichen wenn nötig zum Anfeuchten oder Benetzen vor und nach dem Formpressen verwendet. Nach dem Ausformen werden die Tabletten getrocknet.
  • Wenn eine an der Schleimhaut haftende Tablette (Film) hergestellt wird, werden ein Kombinationswirkstoff und das vorstehend angeführte wasserdispergierbare Polymer (vorzugsweise Hydrexypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose), ein Arzneimittelträger und dergleichen in einem Lösungsmittel wie etwa Wasser und dergleichen gelöst und die erhaltene Lösung wird unter Ergeben eines Films vergossen. Außerdem kann ein Additiv wie etwa ein Weichmacher, ein Stabilisator, ein Antioxidationsmittel, ein Konservierungsmittel, ein Farbmittel, ein Puffer, ein Süßstoff und dergleichen zugesetzt werden. Um dem Film eine geeignete Elastizität zu verleihen, können Glykole wie etwa Polyethylenglykol, Propylenglykol und dergleichen zugesetzt werden und ein biohaftendes Polymer (z. B. Polycarbofil, Carbopol) kann zum Erhöhen der Haftung des Films an der Mundhöhlenschleimhaut zugesetzt werden. Das Gießen schließt das Ausgießen der Lösung auf eine nichthaftende Oberfläche, Ausstreichen der Lösung zu einer gleichförmigen Dicke (vorzugsweise etwa 10–1000 μm) mit einem Beschichtungswerkzeug wie etwa einer Rakel und dergleichen und Trocknen der Lösung unter Ergeben eines Films ein. Der so gebildete Film kann bei Raumtemperatur oder Erhitzen getrocknet und auf eine gewünschte Fläche geschnitten werden.
  • Beispiele eines Mittels zum raschen Zerfall in der Mundhöhle ist ein festes, sich rasch verbreitendes Verabreichungsmittel mit einer Netzstruktur aus einem Kombinationswirkstoff und einem wasserlöslichen oder in Wasser verbreitbaren Träger, der gegenüber dem Kombinationswirkstoff inert ist. Die Netzstruktur kann durch Sublimation eines Lösungsmittels aus der festen Zusammensetzung, die aus einer durch Lösen eines Kombinationswirkstoffs in einem geeigneten Lösungsmittel erhaltenen Lösung besteht, erhalten werden.
  • Die Zusammensetzung des Mittels zum raschen Zerfall in der Mundhöhle enthält außer dem Kombinationswirkstoff ein matrixbildendes Mittel und eine sekundäre Komponente.
  • Das matrixbildende Mittel schließt tierische Proteine oder Pflanzenproteine wie etwa Gelatinen, Dextrine, Sojabohnen, Weizen, Psylliumsamenprotein und dergleichen; Gummisubstanzen wie etwa Gummiarabicum, Guargummi, Agar, Xanthan und dergleichen; Polysaccharide; Alginsäuren; Carboxymethylcellulosen; Carageenane; Dextrane; Pektine; synthetische Polymeren wie etwa Polyvinylpyrrolidon und dergleichen; ein aus einem Gelatine-Gummiarabicum-Komplex abgeleitetes Material und dergleichen ein. Außerdem werden Saccharide wie etwa Mannit, Dextrose, Lactose, Galactose, Trehalose und dergleichen, cyclische Saccharide wie etwa Cyclodextrin und dergleichen, anorganische Salze wie etwa Natriumphosphat, Natriumchlorid, Aluminiumsilikat und dergleichen, eine Aminosäure mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen wie etwa Glycin, L-Alanin, L-Asparaginsäure, L-Glutaminsäure, L-Hydroxyprolin, L-Isoleucin, L-Leucin, L-Phenylalanin und dergleichen veranschaulicht.
  • Es ist möglich, ein oder mehr matrixbildende Mittel in eine Lösung oder Suspension vor der Zubereitung als Feststoff einzuführen. Ein derartiges matrixbildendes Mittel kann mit einem Tensid oder ohne ein Tensid vorliegen. Das matrixbildende Mittel kann eine Matrix bilden und kann auch helfen, das Verteilen der erfinderischen Verbindung oder eines Kombinationswirkstoffs in der Lösung oder Suspension aufrecht zu erhalten.
  • Die Zusammensetzung kann eine sekundäre Komponente wie etwa ein Konservierungsmittel, ein Antioxidationsmittel, ein Tensid, ein Verdickungsmittel, ein Farbmittel, ein pH-Einstellmittel, ein Aroma, einen Süßstoff, ein Geschmacksüberdeckungsmittel und dergleichen enthalten. Ein geeignetes Farbmittel schließt rote, schwarze und gelbe Eisenoxide und FD&C-Farbstoffe von Elis and Eberald wie etwa FD&C blue No. 2, FD&C red No. 40 und dergleichen ein. Ein geeignetes Aroma enthält Minze-, Himbeeren-, Lakritz-, Orangen-, Limonen-, Pampelmusen-, Karamel-, Vanille-, Kirsch- und Traubenaroma und eine Kombination davon ein. Ein geeignetes pH-Einstellmittel schließt Citronensäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Salzsäure und Maleinsäure ein. Geeignete Süßstoffe schließen Aspar tam, Acesulfam K, Thaumatin und dergleichen ein. Geeignete Geschmacksüberdeckungsmittel schließen Natriumbicarbonat, Ionenaustauschharz, eine Cyclodextrineinschlußverbindung, Adsorbenssubstanz und mikroverkapseltes Apomorphin ein.
  • Die bevorzugte Zubereitung ist eine Zubereitung (die vorstehend angeführte sublinguale Tablette, das bukkale Mittel und dergleichen), die 90% oder mehr eines Kombinationswirkstoffs (in Wasser) in etwa 1 min–etwa 60 min, vorzugsweise etwa 1 min–etwa 15 min, bevorzugter etwa 2 min–etwa 5 min lösen kann und ein Mittel zum raschen Zerfall in der Mundhöhle, das innerhalb 1–60 sec, vorzugsweise 1–30 sec, bevorzugter 1–10 sec zerfällt, nachdem es in die Mundhöhle verbracht wurde, die einen Kombinationswirkstoff im allgemeinen in einem Anteil von etwa 0,1–etwa 50 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,1–30 Gew.-% enthalten.
  • Der Gehalt des vorstehend angeführten Arzneimittelträgers in der gesamten Zubereitung ist etwa 10–etwa 99 Gew.-%, vorzugsweise etwa 30–etwa 90 Gew.-%. Der Gehalt des β-Cyclodextrins oder β-Cyclodextrinderivats bezogen auf die gesamte Zubereitung ist 0–etwa 30 Gew.-%. Der Gehalt des Schmiermittels bezogen auf die gesamte Zubereitung ist etwa 0,01–etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise etwa 1–etwa 5 Gew.-%. Der Gehalt des Isotoniemittels, bezogen auf die gesamte Zubereitung beträgt etwa 0,1–etwa 90 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 70 Gew.-%. Der Gehalt des hydrophilen Trägers bezogen auf die gesamte Zubereitung ist etwa 0,1–etwa 50 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10–etwa 30 Gew.-%. Der Gehalt des wasserdispergierbaren Polymers bezogen auf die gesamte Zubereitung ist etwa 0,1–etwa 30 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10–etwa 25 Gew.-%. Der Gehalt des Stabilisators bezogen auf die gesamte Zubereitung ist etwa 0,1–etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise etwa 1–etwa 5 Gew.-%. Die vorstehend angeführte Zubereitung kann wenn nötig Additive wie etwa ein Farbmittel, ein Süßstoff, ein Antiseptikum und dergleichen enthalten.
  • Obschon die Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung des Kombinationswirkstoffs in Abhängigkeit von der Art des Kombinationswirkstoffs, dem Alter des Patienten, Körpergewicht und Zustand, der Dosierungsform, der Art und dem Zeitraum der Behandlung schwankt, kann die Menge des Kombinationswirkstoffs zum Beispiel im allgemeinen etwa 0,01 bis etwa 1000 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugter etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg, am bevorzugtesten etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg und insbesondere etwa 1,5 bis etwa 30 mg/kg täglich für einen Patienten (etwa 60 kg wiegender Erwachsener) sein, wobei die tägliche Dosis auf einmal oder in mehreren Portionen während eines Tages intravenös gegeben wird. Selbstverständlich kann eine niedrigere tägliche Dosis ausreichend oder eine übermäßige Dosis erforderlich sein, da die Dosis in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren wie vorstehend erörtert schwanken kann.
  • Der Kombinationswirkstoff kann in jeder Menge enthalten sein, solange eine Nebenwirkung kein Problem darstellt. Obschon die tägliche Dosis des Kombinationswirkstoffs in Abhängigkeit vom Krankheitszustand, Alter, Geschlecht, Körpergewicht und Unterschied bei der Sensibilität des Verabreichungsziels, Verabreichungszeitpunkt und -abstand, Eigenschaften der pharmazeutischen Zubereitung, Abgabe, Art, Art des aktiven Bestandteils und dergleichen schwanken kann und nicht besonders eingeschränkt ist, ist die Wirkstoffmenge im allgemeinen etwa 0,001–2000 mg, vorzugsweise etwa 0,01–500 mg, bevorzugter etwa 0,1–100 mg auf 1 kg Körpergewicht eines Säugers durch orale Verabreichung, die im allgemeinen auf einmal oder in 2 bis 4 Portionen während eines Tages verabreicht wird.
  • Wenn die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung und die pharmazeutische Zusammensetzung eines Kombinationswirkstoffs gleichzeitig verabreicht werden, können sie zum selben Zeitpunkt verabreicht werden, oder die pharmazeutische Zusammensetzung eines Kombinationswirkstoffs kann zuerst verabreicht werden und anschließend kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verabreicht werden. Wahlweise kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zuerst verabreicht werden und anschließend kann die pharmazeutische Zusammensetzung eines Kombinationswirkstoffs verabreicht werden. Bei einer zeitversetzten Verabreichung schwanken die Zeitabstände in Abhängigkeit von dem zu verabreichenden aktiven Bestandteil, der Dosierungsform und dem Verabreichungsweg. Wenn zum Beispiel die pharmazeutische Zusammensetzung eines Kombinationswirkstoffs zuerst verabreicht werden soll, wird die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung innerhalb 1 min– 3 Tage, vorzugsweise 10 min–1 Tag, bevorzugter 15 min–1 Stunde nach der Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung eines Kombinationswirkstoffs verabreicht. Wenn die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zuerst verabreicht werden soll, wird die pharmazeutische Zusammensetzung eines Kombinationswirkstoffs innerhalb 1 min–1 Tag, vorzugsweise 10 min–6 Stunden, bevorzugter 15 min–1 Stunde nach der Verabreichung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung verabreicht.
  • Die vorliegende Erfindung wird unter Bezug auf Bezugsbeispiele, Beispiele und Versuchsbeispiele, die die Erfindung nicht einschränken sollen, weiter beschrieben.
  • Das 1H-NMR-Spektrum wurde durch ein Spektrometer VARIAN GEMINI 200 (200 MHz) unter Verwenden von Tetramethylsilan als internen Standard bestimmt und als gesamte δ-Werte in ppm dargestellt. Wenn ein Lösungsmittelgemisch eingesetzt wurde, ist die Zahl in Klammern das Volumenverhältnis jedes Lösungsmittels, wobei % solange nicht anders angegeben Gew.-% bedeutet. Das Verhältnis der Lösungsmittel bei der Kieselgelchromatographie stellt das Volumenverhältnis der gemischten Lösungsmittel dar.
  • Ein hochpolares Diastereomer bedeutet ein Diastereomer mit einem kleineren Rf-Wert bei der Bestimmung durch Normalphasen-Dünnschichtchromatographie unter denselben Bedingungen (z. B. Verwendung von Ethylacetat/Hexan als Lösungsmittel) und ein niedrigpolares Diastereomer bedeutet ein Diastereomer mit einem größeren Rf-Wert.
  • Jedes Symbol in den Beispielen bedeutet folgendes:
    s: Singulett, d: Dublett, t: Triplett, q: Quartett, dd: Dublett von Dubletts, tt: Triplett von Tripletts, m: Multiplett, br: breit, J: Kopplungskonstante
  • Beispiele
  • Die folgenden Bezugsbeispiele A können gemäß den Bezugsbeispielen der WO99/46424 hergestellt werden und Bezugsbeispiel B kann gemäß den Beispielen der WO99/46424 hergestellt werden.
  • [Bezugsbeispiele A]
    • Bezugsbeispiel A1 Ethyl-2-sulfo-1-cyclohexen-1-carboxylat
    • Bezugsbeispiel A2 Ethyl-2-chlorsulfonyl-1-cyclohexen-1-carboxylat
    • Bezugsbeispiel A3 Ethyl-2-chlorsulfonyl-1-cyclopenten-1-carboxylat
    • Bezugsbeispiel A4 Ethyl-2-chlorsulfonyl-1-cyclohepten-1-carboxylat
    • Bezugsbeispiel A5 Natrium-6-[N-(4-chlor-2-fluorphenyl)-sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat
    • Bezugsbeispiel A6 1-(3-Fluor-4-nitrophenyl)-1N-1,2,4-triazol
    • Bezugsbeispiel A7 1-(4-Amino-3-fluorphenyl)-1N-1,2,4-triazol
    • Bezugsbeispiel A8 Methyl-4-benzyloxycarbonylamino-3-chlorbenzoat
    • Bezugsbeispiel A9 4-Benzyloxycarbonylamino-3-chlorbenzoesäure
    • Bezugsbeispiel A10 tert-Butyl-N-(4-benzyloxycarbonylamino-3-chlorbenzoyl)-glycinat
    • Bezugsbeispiel A11 tert-Butyl-N-(4-amino-3-chlorbenzoyl)-glycinat
    • Bezugsbeispiel A12 6-[N-(2,4-Difluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carbonsäure
    • Bezugsbeispiel A13 Ethyl-2-mercapto-5-phenyl-1-cyclohexen-1-carboxylat
    • Bezugsbeispiel A14 2-Chlorsulfonyl-5-phenyl-1-cyclohexen-1-carboxylat
    • Bezugsbeispiel A15 Ethyl-5-tert-butyl-2-mercapto-1-cyclohexen-1-carboxylat
    • Bezugsbeispiel A16 Ethyl-5-tert-butyl-2-chlorsulfonyl-1-cyclohexen-1-carboxylat
    • Bezugsbeispiel A17 Ethyl-5,5-dimethyl-2-mercapto-1-cyclohexen-1-carboxylat
    • Bezugsbeispiel A18 Ethyl-2-chlorsulfonyl-5,5-dimethyl-1-cyclohexen-1-carboxylat
  • [Bezugsbeispiele B]
    • Bezugsbeispiel B1 Ethyl-6-[N-(4-chlor-2-fluorphenyl)-sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 1)
    • Bezugsbeispiel B2 Ethyl-6-[N-(4-chlor-2-fluorphenyl)-N-methylsulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 2)
    • Bezugsbeispiel B3 Ethyl-6-[N-(2,4-Difluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 3)
    • Bezugsbeispiel B4 Ethyl-6-[N-(2,6-diisopropylphenyl)-sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 4)
    • Bezugsbeispiel B5 Ethyl-6-[N-(4-nitrophenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 5)
    • Bezugsbeispiel B6 Ethyl-6-(N-phenylsulfamoyl)-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 6)
    • Ethyl-2-(N-phenylsulfamoyl)-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 7)
    • Bezugsbeispiel B7 Ethyl-2-[N-(4-chlor-2-fluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 9)
    • Bezugsbeispiel B8 2-(4-Methoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid (Verbindung 67)
    • Ethyl 2-[N-(4-methoxyphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 8)
    • Bezugsbeispiel B9 Ethyl-6-[N-(2-fluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 10)
    • Bezugsbeispiel B10 Ethyl-6-[N-(3-fluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 11)
    • Bezugsbeispiel B11 2-(4-Fluorphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid (Verbindung 68)
    • Ethyl-6-[N-(4-fluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 12)
    • Ethyl-2-[N-(4-fluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 18)
    • Bezugsbeispiel B12 Ethyl-6-[N-(2,6-difluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 13)
    • Bezugsbeispiel B13 Ethyl-6-[N-(2,3-difluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 14)
    • Bezugsbeispiel B14 Ethyl-6-[N-(2,5-difluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 15)
    • Bezugsbeispiel B15 Ethyl-6-[N-(3,4-difluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 16)
    • Bezugsbeispiel B16 Ethyl-6-[N-(3,5-difluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 17)
    • Bezugsbeispiel B17 1-Ethyl-6-[N-(2,4-difluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 19)
    • d-Ethyl-6-[N-(2,4-difluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 20)
    • Bezugsbeispiel B18 Ethyl-6-[N-(2-ethoxycarbonylphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 21)
    • Bezugsbeispiel B19 Methyl-6-[N-(2,4-difluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 22)
    • Bezugsbeispiel B20 Propyl-6-[N-(2,4-difluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 23)
    • Bezugsbeispiel B21 Methyl-6-[N-(4-chlor-2-fluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 24)
    • Bezugsbeispiel B22 Isopropyl-6-[N-(2,4-difluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 25)
    • Bezugsbeispiel B23 Ethyl-6-[N-(2-methoxycarbonylphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 26)
    • Bezugsbeispiel B24 Ethyl-6-[N-(2-fluor-4-methylphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 27)
    • Bezugsbeispiel B25 Ethyl-6-[N-(2-chlorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 28)
    • Bezugsbeispiel B26 Ethyl-6-[N-(2-chlor-4-fluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 29)
    • Bezugsbeispiel B27 Ethyl-6-[N-(4-chlorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 30)
    • Bezugsbeispiel B28 Ethyl-6-[N-(2,3,4-trifluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 31)
    • Bezugsbeispiel B29 Isobutyl-6-[N-(2,4-difluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 32)
    • Bezugsbeispiel B30 Butyl-6-[N-(2,4-difluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 33)
    • Bezugsbeispiel B31 Ethyl-6-[N-(4-brom-2-fluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 34)
    • Bezugsbeispiel B32 Ethyl-6-[N-(2,4-dichlorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 35)
    • Bezugsbeispiel B33 Ethyl-6-[N-(2-acetoxyphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 36)
    • Bezugsbeispiel B34 Ethyl-6-[N-(3-chlorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 37)
    • Bezugsbeispiel B35 Ethyl-6-[N-(2,3-dichlorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 38)
    • Bezugsbeispiel B36 Ethyl-6-[N-(2-ethylphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 39)
    • Bezugsbeispiel B37 Ethyl-6-[N-[4-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl]sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 40)
    • Bezugsbeispiel B38 Ethyl-6-[N-(2,5-dichlorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 41)
    • Bezugsbeispiel B39 Ethyl-6-[N-(2-trifluormethoxyphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 42)
    • Bezugsbeispiel B40 Ethyl-6-[N-(2,4,5-trifluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 43)
    • Bezugsbeispiel B41 Ethyl-6-[N-(4-(2H-tetrazol-2-yl)phenyl]sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 44)
    • Bezugsbeispiel B42 Ethyl-6-[N-(2-chlor-4-methylphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 45)
    • Bezugsbeispiel B43 Ethyl-6-[N-(4-fluor-2-methylphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 46)
    • Bezugsbeispiel B44 Ethyl-6-[N-(2,6-dichlorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 47)
    • Bezugsbeispiel B45 Ethyl-6-[N-[4-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl]sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 48)
    • Bezugsbeispiel B46 Ethyl-6-[N-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 49)
    • Bezugsbeispiel B47 Ethyl-6-[N-(2-trifluormethylphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 50)
    • Bezugsbeispiel B48 Ethyl-6-[N-(4-methoxycarbonylphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 51)
    • Bezugsbeispiel B49 Benzyl-6-[N-(2,4-difluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 52)
    • Bezugsbeispiel B50 Ethyl-6-[N-(4-[2,3-bis(tert-butoxycarbonyl)guanidinomethyl]phenyl]sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 53)
    • Bezugsbeispiel B51 Ethyl-6-[N-(2-chlor-4-methoxycarbonylphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 54)
    • Bezugsbeispiel B52 Ethyl-6-[N-(2-chlor-4-cyanophenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 55)
    • Bezugsbeispiel B53 2-Hydroxyethyl-6-[N-(2,4-difluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 56)
    • Bezugsbeispiel B54 Ethyl-6-[N-[2-fluor-4-(1N-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 57)
    • Bezugsbeispiel B55 Ethyl-2-[N-(2,4-difluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclopenten-1-carboxylat (Verbindung 66)
    • Ethyl-5-[N-(2,4-difluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclopenten-1-carboxylat (Verbindung 58)
    • Bezugsbeispiel B56 tert-Butyl-[6-[N-(2,4-difluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-yl]carbonyloxyacetat (Verbindung 59)
    • Bezugsbeispiel B57 [6-[N-(2,4-Difluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-yl]carbonyloxyessigsäure (Verbindung 60)
    • Bezugsbeispiel B58 Ethyl-7-[N-(2,4-difluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohepten-1-carboxylat (Verbindung 61)
    • Bezugsbeispiel B59 Ethyl-6-[N-[2-chlor-4-(N-tert-butoxycarbonylmethylcarbamoyl)phenyl]sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 62)
    • Bezugsbeispiel B60 Ethyl-6-[N-[2-chlor-4-(N-ethoxycarbonylmethylcarbamoyl)phenyl]sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 63)
    • Bezugsbeispiel B61 Ethyl-5-[N-(2-chlor-4-fluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclopenten-1-carboxylat (Verbindung 64)
    • Bezugsbeispiel B62 2-[4-(2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid (Verbindung 69)
    • Bezugsbeispiel B63 Ethyl-7-[N-(2-chlor-4-fluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohepten-1-carboxylat (Verbindung 65)
    • Bezugsbeispiel B64 2-(2,4-Difluorphenyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-1,2-benzisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxid (Verbindung 70)
    • Bezugsbeispiel B65 Ethyl-6-[N-(2-chlor-4-fluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 29)
    • Bezugsbeispiel B66 1-Ethyl-6-[N-(2-chlor-4-fluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 71)
    • d-Ethyl-6-[N-(2-chlor-4-fluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 72)
    • Bezugsbeispiel B67 Ethyl-6-[N-(2-brom-4-fluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 73)
    • Bezugsbeispiel B68 Ethyl-6-[N-(4-brom-2-chlorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 74)
    • Bezugsbeispiel B69 hochpolares Diastereomer (Verbindung 75) und niedrigpolares Diastereomer (Verbindung 76) von Ethyl 6-[N-(2,4-difluorphenyl)sulfamoyl]-3-phenyl-1-cyclohexen-1-carboxylat
    • Bezugsbeispiel B70 hochpolares Diastereomer (Verbindung 77) und niedrigpolares Diastereomer (Verbindung 78) von Ethyl-6-[N-(2-chlor-4-fluorphenyl)sulfamoyl]-3-phenyl-1-cyclohexen-1-carboxylat
    • Bezugsbeispiel B71 hochpolares Diastereomer (Verbindung 79) und niedrigpolares Diastereomer (Verbindung 80) von Ethyl-6-[N-(2,4-difluorphenyl)sulfamoyl]-3-tert-butyl-1-cyclohexen-1-carboxylat
    • Bezugsbeispiel B72 hochpolares Diastereomer (Verbindung 81) und niedrigpolares Diastereomer (Verbindung 82) von Ethyl-6-[N-(2-chlor-4-fluorphenyl)sulfamoyl]-3-tert-butyl-1-cyclohexen-1-carboxylat
    • Bezugsbeispiel B73 Ethyl-6-[N-(2,4-difluorphenyl)sulfamoyl]-3,3-dimethyl-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 83)
    • Bezugsbeispiel B74 Ethyl-6-[N-(2-chlor-4-fluorphenyl)sulfamoyl]-3,3-dimethyl-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 84)
    • Bezugsbeispiel B75 Ethyl-3-brom-6-[N-(2,4-difluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat (Verbindung 85)
  • Weiterhin werden spezifische Beispiele in Tabelle 1–5 dargestellt. [Tabelle 1]
    Figure 00920001
    Figure 00930001
    Figure 00940001
    Figure 00950001
    Figure 00960001
    Figure 00970001
    Figure 00980001
    Figure 00990001
    [Tabelle 2]
    Figure 00990002
    [Tabelle 3]
    Figure 01000001
    [Tabelle 4]
    Figure 01000002
    Figure 01010001
    [Tabelle 5]
    Figure 01020001
    Beispiel 1
    1) Verbindung 72 des Bezugsbeispiel B66 100 mg
    2) Sojabohnenöl 20 g
    3) gereinigtes Eigelblecithin 1,2 g
    4) Glycerin 2,25 g
    5) MilliQ Gesamtmenge 100 ml
  • Verbindung 72 (646,71 mg) des Bezugsbeispiels B66 wurde in Sojabohnenöl (120 g, YOSHIHARA OIL MILL, LTD.) gelöst. Glycerin (13,5 9, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) und gereinigtes Eigelblecithin (7,33 g, Asahi Kasei Corporation) wurden in MilliQ-Wasser (375 ml) bei 60°C gelöst/dispergiert. Diese wurden gemischt und mit einem Polytron-Homogenisator (ULTRA TURRAX) 1 min bei 16000/min voremulgiert. Das Volumen wurde in einem Meßzylinder mit MilliQ-Wasser auf 600 ml eingestellt. Mittels eines Hochdruckhomogenisators Nanomizer (Nanomizer) wurde die rohe Emulsion bei 1000 kgf/cm2 Druck durch 30 Durchgänge fein emulgiert. Die erhaltene Emulsionszusammensetzung wurde mit Salzsäure oder Natriumhydroxid auf pH 2,95, 3,50, 3,95, 5,11, 5,44, 6,23, 7,50, 8,95 und 9,56 eingestellt und jeweils in Reagenzgläser verteilt. Nach Stickstoffaustausch wurden die Reagenzgläser verschlossen. Die Gläser wurden 15 min in einem Autoklaven bei 121°C unter Ergeben einer Emulsionszusammensetzung mit der vorstehend angeführten Formulierung sterilisiert. Die Dispersionsphase, in der Verbindung 72 gelöst war, zeigte eine durchschnittliche Teilchengröße von 191 nm. Beispiel 2
    1) Verbindung 72 des Bezugsbeispiel B66 500 mg
    2) Sojabohnenöl 20 g
    3) gereinigtes Eigelblecithin 1,2 g
    4) Glycerin 2,25 g
    5) MilliQ Gesamtmenge 100 ml
  • Verbindung 72 (1080,38 mg) des Bezugsbeispiels B66 wurde in Sojabohnenöl (40,01 g, YOSHIHARA OIL MILL, LTD., Charge 000508) gelöst. Glycerin (4,53 g, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Charge SER4725) und gereinigtes Eigelblecithin (2,47 g, Asahi Kasei Corporation Charge 99111561) wurden in MilliQ-Wasser (125 ml) bei 60°C gelöst/dispergiert. Diese wurden gemischt und mit einem Polytron-Homogenisator (ULTRA TURRAX) 1 min bei 16000/min voremulgiert. Das Volumen wurde in einem Meßzylinder mit MilliQ-Wasser auf 200 ml eingestellt. Mittels eines Hochdruckhomogenisators Nanomizer (Nanomizer) wurde die rohe Emulsion bei 1000 kgf/cm2 Druck 40 min fein emulgiert. Die erhaltene Emulsionszusammensetzung wurde durch ein Membranfilter (Millipore Sterivex-HV) mit einer Porengröße von 0,45 um geführt und zu 2 ml in 2-ml-Ampullen gefüllt. Nach dem Stickstoffaustausch wurden die Ampullen abgeschmolzen. Die Ampullen wurden 15 min in einem Autoklaven bei 121°C unter Ergeben einer Emulsionszusammensetzung mit der vorstehend angeführten Formulierung sterilisiert. Die Konzentration von Verbindung 72 war stabil 5,03 mg/ml wie eingefüllt und der pH war 4,53. Die Dispersionsphase, in der Verbindung 72 gelöst war, zeigte eine durchschnittliche Teilchengröße von 206 nm. Beispiel 3
    1) Verbindung 72 des Bezugsbeispiel B66 1000 mg
    2) Sojabohnenöl 20 g
    3) gereinigtes Eigelblecithin 1,2 g
    4) Glycerin 2,25 g
    5) MilliQ Gesamtmenge 100 ml
  • Verbindung 72 (2149,30 mg) des Bezugsbeispiels B66 wurde in Sojabohnenöl (40,03 9, YOSHIHARA OIL MILL, LTD., Charge 000508) gelöst. Glycerin (4,51 g, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Charge SER4725) und gereinigtes Eigelblecithin (2,47 g, Asahi Kasei Corporation Charge 99111561) wurden in MiIIiQ-Wasser (125 ml) bei 60°C gelöst/dispergiert. Diese wurden gemischt und mit einem Polytron-Homogenisator (ULTRA TURRAX) 1 min bei 16000/min voremulgiert. Das Volumen wurde in einem Meßzylinder mit MilliQ-Wasser auf 200 ml eingestellt. Mittels eines Hochdruckhomogenisators Nanomizer (Nanomizer) wurde die rohe Emulsion bei 1000 kgf/cm2 Druck 40 min fein emulgiert. Die erhaltene Emulsionszusammensetzung wurde durch ein Membranfilter (Millipore Sterivex-HV) mit einer Porengröße von 0,45 μm geführt und zu 2 ml in 2-ml-Ampullen gefüllt. Nach dem Stickstoffaustausch wurden die Ampullen abgeschmolzen. Die Ampullen wurden 15 min in einem Autoklaven bei 121°C unter Ergeben einer Emulsionszusammensetzung mit der vorstehend angeführten Formulierung sterilisiert. Die Konzentration von Verbindung 72 war stabil 10,38 mg/ml wie eingefüllt und der pH war 4,26. Die Dispersionsphase, in der Verbindung 72 gelöst war, zeigte eine durchschnittliche Teilchengröße von 199 nm. Beispiel 4
    1) Verbindung 72 des Bezugsbeispiel B66 2000 mg
    2) Sojabohnenöl 20 g
    3) gereinigtes Eigelblecithin 1,2 g
    4) Glycerin 2,25 g
    5) MilliQ Gesamtmenge 100 ml
  • Verbindung 72 (4243,0 mg) des Bezugsbeispiels B66 wurde in Sojabohnenöl (40,03 g, YOSHIHARA OIL MILL, LTD., Charge 000508) gelöst. Glycerin (4,53 g, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Charge SER4725) und gereinigtes Eigelblecithin (2,49 g, Asahi Kasei Corporation Charge 99111561) wurden in MilliQ-Wasser (125 ml) bei 60°C gelöst/dispergiert. Diese wurden gemischt und mit einem Polytron-Homogenisator (ULTRA TURRAX) 1 min bei 16000/min voremulgiert. Das Volumen wurde in einem Meßzylinder mit MilliQ-Wasser auf 200 ml eingestellt. Mittels eines Hochdruckhomogenisators Nanomizer (Nanomizer) wurde die rohe Emulsion bei 1000 kgf/cm2 Druck 40 min fein emulgiert. Die erhalte ne Emulsionszusammensetzung wurde durch ein Membranfilter (Millipore Sterivex-HV) mit einer Porengröße von 0,45 μm geführt und zu 2 ml in 2-ml-Ampullen gefüllt. Nach dem Stickstoffaustausch wurden die Ampullen abgeschmolzen. Die Ampullen wurden 15 min in einem Autoklaven bei 121°C unter Ergeben einer Emulsionszusammensetzung mit der vorstehend angeführten Formulierung sterilisiert. Die Konzentration von Verbindung 72 war stabil 20,51 mg/ml wie eingefüllt und der pH war 3,76. Die Dispersionsphase, in der Verbindung 72 gelöst war, zeigte eine durchschnittliche Teilchengröße von 225 nm. Beispiel 5
    1) Verbindung 72 des Bezugsbeispiel B66 2500 mg
    2) Sojabohnenöl 20 g
    3) gereinigtes Eigelblecithin 1,2 g
    4) Glycerin 2,25 g
    5) MilliQ Gesamtmenge 100 ml
  • Verbindung 72 (1051,27 mg) des Bezugsbeispiels B66 wurde in Sojabohnenöl (8,02 g, YOSHIHARA OIL MILL, LTD., Charge 990825) gelöst. Glycerin (0,92 g, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Charge SER4725) und gereinigtes Eigelblecithin (0,49 g, Asahi Kasei Corporation Charge 98070161) wurden in MilliQ-Wasser (30 ml) bei 60°C gelöst/dispergiert. Diese wurden gemischt und mit einem Polytron-Homogenisator (KINEMATICA) 1 min bei 20000/min voremulgiert. Mittels eines Hochdruckhomogenisators MicronLab 40 (APV Gaulin) wurde die rohe Emulsion bei 1500 bar Druck durch 10 Durchgänge fein emulgiert. Die erhaltene Emulsionszusammensetzung wurde durch ein Membranfilter (Millipore Sterivex-HV) mit einer Porengröße von 0,45 μm geführt und zu 2,5 ml in 3.5P-Gläschen gefüllt. Nach dem Stickstoffaustausch wurden die Gläschen verschlossen. Die Gläschen wurden 15 min in einem Autoklaven bei 121°C unter Ergeben einer Emulsionszusammensetzung mit der vorstehend angeführten Formulierung sterilisiert. Die Konzentration von Verbindung 72 war stabil 26,78 mg/ml wie eingefüllt und der pH war 3,92. Die Dispersionsphase, in der Verbindung 72 gelöst war, zeigte eine durchschnittliche Teilchengröße von 220 nm. Beispiel 6
    1) Verbindung 72 des Bezugsbeispiel B66 3000 mg
    2) Sojabohnenöl 20 g
    3) gereinigtes Eigelblecithin 1,2 g
    4) Glycerin 2,25 g
    5) MilliQ Gesamtmenge 100 ml
  • Verbindung 72 (1262,02 mg) des Bezugsbeispiels B66 wurde in Sojabohnenöl (8,03 g, YOSHIHARA OIL MILL, LTD., Charge 990825) gelöst. Glycerin (0,90 g, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Charge SER4725) und gereinigtes Eigelblecithin (0,49 g, Asahi Kasei Corporation Charge 98070161) wurden in MilliQ-Wasser (30 ml) bei 60°C gelöst/dispergiert. Diese wurden gemischt und mit einem Polytron-Homogenisator (KINEMATICA) 1 min bei 20000/min voremulgiert. Mittels eines Hochdruckhomogenisators MicronLab 40 (APV Gaulin) wurde die rohe Emulsion bei 1500 bar Druck durch 10 Durchgänge fein emulgiert. Die erhaltene Emulsionszusammensetzung wurde durch ein Membranfilter (Millipore Sterivex-HV) mit einer Porengröße von 0,45 μm geführt und zu 2,5 ml in 3.5P-Gläschen gefüllt. Nach dem Stickstoffaustausch wurden die Gläschen verschlossen. Die Gläschen wurden 15 min in einem Autoklaven bei 121°C unter Ergeben einer Emulsionszusammensetzung mit der vorstehend angeführten Formulierung sterilisiert. Die Konzentration von Verbindung 72 war stabil 30,86 mg/ml wie eingefüllt und der pH war 3,85. Die Dispersionsphase, in der Verbindung 72 gelöst war, zeigte eine durchschnittliche Teilchengröße von 258 nm. Beispiel 7
    1) Verbindung 72 des Bezugsbeispiel B66 1000 mg
    2) Sojabohnenöl 20 g
    3) gereinigtes Eigelblecithin 1,2 g
    4) Glycerin 2,25 g
    5) MilliQ Gesamtmenge 100 ml
  • Verbindung 72 (2149,32 mg) des Bezugsbeispiels B66 wurde in Sojabohnenöl (40,00 g, YOSHIHARA OIL MILL, LTD., Charge 000508) gelöst. Glycerin (4,51 g, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Charge SER4725) und gereinigtes Eigelble cithin (2,48 g, Q.P. CorporationPL-100M Charge DE7032) wurden in MilliQ-Wasser (125 ml) bei 60°C gelöst/dispergiert. Diese wurden gemischt und mit einem Polytron-Homogenisator (ULTRA TURRAX) 1 min bei 16000/min voremulgiert. Das Volumen wurde in einem Meßzylinder mit MilliQ-Wasser auf 200 ml eingestellt. Mittels eines Hochdruckhomogenisators Nanomizer (Nanomizer) wurde die rohe Emulsion bei 1000 kgf/cm2 Druck 40 min fein emulgiert. Die erhaltene Emulsionszusammensetzung wurde durch ein Membranfilter (Millipore Sterivex-HV) mit einer Porengröße von 0,45 μm geführt und zu 2 ml in 2-ml-Ampullen gefüllt. Nach dem Stickstoffaustausch wurden die Ampullen abgeschmolzen. Die Ampullen wurden 15 min in einem Autoklaven bei 121°C unter Ergeben einer Emulsionszusammensetzung mit der vorstehend angeführten Formulierung sterilisiert. Die Konzentration von Verbindung 72 war stabil 10,11 mg/ml wie eingefüllt und der pH war 4,22. Die Dispersionsphase, in der Verbindung 72 gelöst war, zeigte eine durchschnittliche Teilchengröße von 190 nm. Beispiel 8
    1) Verbindung 72 des Bezugsbeispiel B66 1000 mg
    2) Sojabohnenöl 20 g
    3) gereinigtes Eigelblecithin 1,2 g
    4) Glycerin 2,25 g
    5) Phosphatidinsäure 20 mg
    6) MilliQ Gesamtmenge 100 ml
  • Verbindung 72 (403,72 mg) des Bezugsbeispiels B66 wurde in Sojabohnenöl (8,01 g, YOSHIHARA OIL MILL, LTD., Charge 000508) gelöst. Glycerin (0,90 g, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Charge SER4725), gereinigtes Eigelblecithin (0,49 g, Asahi Kasei Corporation, Charge NY000102) und Phosphatidinsäure (8,18 mg, Sigma Charge 77H8071) wurden in MilliQ-Wasser (30 ml) bei 60°C gelöst/dispergiert. Diese wurden gemischt und mit einem Polytron-Homogenisator (KINEMATICA) 1 min bei 20000/min voremulgiert. Mittels eines Hochdruckhomogenisators MicronLab 40 (APV Gaulin) wurde die rohe Emulsion bei 1500 bar Druck durch 10 Durchgänge fein emulgiert. Die erhaltene Emulsionszusammensetzung wurde durch ein Membranfilter (Millipore Sterivex-HV) mit einer Porengröße von 0,45 μm geführt und zu 2 ml in 2-ml-Ampullen gefüllt.
  • Nach dem Stickstoffaustausch wurden die Ampullen abgeschmolzen. Die Ampul len wurden 15 min in einem Autoklaven bei 121°C unter Ergeben einer Emulsionszusammensetzung mit der vorstehend angeführten Formulierung sterilisiert.
  • Die Konzentration von Verbindung 72 war stabil 10,68 mg/ml wie eingefüllt und der pH war 4,09. Die Dispersionsphase, in der Verbindung 72 gelöst war, zeigte eine durchschnittliche Teilchengröße von 215 nm. Beispiel 9
    1) Verbindung 72 des Bezugsbeispiel B66 1000 mg
    2) Sojabohnenöl 20 g
    3) gereinigtes Eigelblecithin 1,2 g
    4) Glycerin 2,25 g
    5) Phosphatidylserin 20 mg
    6) MilliQ Gesamtmenge 100 ml
  • Verbindung 72 (400,62 mg) des Bezugsbeispiels B66 wurde in Sojabohnenöl (8,06 g, YOSHIHARA OIL MILL, LTD., Charge 000508) gelöst. Glycerin (0,90 g, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Charge SEJ4177), gereinigtes Eigelblecithin (0,49 g, Asahi Kasei Corporation, Charge NY000102) und Phosphatidylserin (8,02 mg, Sigma, Charge 80K1453) wurden in MilliQ-Wasser (30 ml) bei 60°C gelöst/dispergiert. Diese wurden gemischt und mit einem Polytron-Homogenisator (KINEMATICA) 1 min bei 20000/min voremulgiert. Mittels eines Hochdruckhomogenisators MicronLab 40 (APV Gaulin) wurde die rohe Emulsion bei 1500 bar Druck durch 10 Durchgänge fein emulgiert. Die erhaltene Emulsionszusammensetzung wurde durch ein Membranfilter (Millipore Sterivex-HV) mit einer Porengröße von 0,45 μm geführt und zu 2 ml in 2-ml-Ampullen gefüllt. Nach dem Stickstoffaustausch wurden die Ampullen abgeschmolzen. Die Ampullen wurden 15 min in einem Autoklaven bei 121°C unter Ergeben einer Emulsionszusammensetzung mit der vorstehend angeführten Formulierung sterilisiert. Die Konzentration von Verbindung 72 war stabil 10,45 mg/ml wie eingefüllt und der pH war 4,02. Die Dispersionsphase, in der Verbindung 72 gelöst war, zeigte eine durchschnittliche Teilchengröße von 242 nm. Beispiel 10
    1) Verbindung 72 des Bezugsbeispiel B66 1000 mg
    2) Sojabohnenöl 20 g
    3) gereinigtes Eigelblecithin 1,2 g
    4) Glycerin 2,25 g
    5) Phosphatidylinosit 20 mg
    6) MilliQ Gesamtmenge 100 ml
  • Verbindung 72 (401,06 mg) des Bezugsbeispiels B66 wurde in Sojabohnenöl (8,01 g, YOSHIHARA OIL MILL, LTD., Charge 000508) gelöst. Glycerin (0,91 g, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Charge SEJ4177), gereinigtes Eigelblecithin (0,49 g, Asahi Kasei Corporation, Charge NY000102) und Phosphatidylinosit (8,09 mg, Sigma, Charge 49H8006) wurden in MilliQ-Wasser (30 ml) bei 60°C gelöst/dispergiert. Diese wurden gemischt und mit einem Polytron-Homogenisator (KINEMATICA) 1 min bei 20000/min voremulgiert. Mittels eines Hochdruckhomogenisators MicronLab 40 (APV Gaulin) wurde die rohe Emulsion bei 1500 bar Druck durch 10 Durchgänge fein emulgiert. Die erhaltene Emulsionszusammensetzung wurde durch ein Membranfilter (Millipore Sterivex-HV) mit einer Porengröße von 0,45 μm geführt und zu 2 ml in 2-ml-Ampullen gefüllt.
  • Nach dem Stickstoffaustausch wurden die Ampullen abgeschmolzen. Die Ampullen wurden 15 min in einem Autoklaven bei 121°C unter Ergeben einer Emulsionszusammensetzung mit der vorstehend angeführten Formulierung sterilisiert. Die Konzentration von Verbindung 72 war stabil 10,44 mg/ml wie eingefüllt und der pH war 4,21. Die Dispersionsphase, in der Verbindung 72 gelöst war, zeigte eine durchschnittliche Teilchengröße von 244 nm.
  • Versuchsbeispiel 1
  • Die in Beispiel 1 erhaltene Emulsionszusammensetzung wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) analysiert. Als Ergebnis wurde gefunden, daß die Produktionsrate von Anilin, das ein Zersetzungsprodukt von Verbindung 72 ist, von dem eingestellten pH abhängt (1). Während das Zersetzungsprodukt Anilin bei einem pH-Bereich von 2,95 bis 5,44 fast nicht produziert wurde, erhöhte sich die Produktionsrate mit der pH-Zunahme von 6,23 auf 9,56. Die Produktionsrate bezieht sich auf die HPLC-Peakfläche von Anilin bezogen auf die Summe der HPLC-Peakfläche von Verbindung 72 und der HPLC-Peakfläche von Anilin.
  • Versuchsbeispiel 2
  • Hemmwirkung auf die NO-Produktion
  • Die Maus-Makrophagenzelllinie RAW264.7 wurde als iNOS-induzierbare Zelle verwendet und eine Testverbindung wurde auf ihre % Hemmung der NO-Produktion untersucht. Die Testverbindung wurde in einer Konzentration von 10 mM in N,N-Dimethylformamid gelöst und mit RPMI-1640 Medium in einer Konzentration von 0,1 mM verdünnt. Die Konzentration wurde unter Verwenden des Mediums weiter so eingestellt, daß durch 10fache serielle Verdünnung eine von 10 μM bis 10 nM reichende Endkonzentration erhalten werden konnte und die Testverbindung wurde dem Kulturmedium zugesetzt. An dem Tag vor dem Versuch wurden die Zellen mit 10% inaktiviertem fetalem Kälberserum in einem RPMI-1640-Medium auf 5 × 105/ml eingestellt und zu 1 × 105 Zellen/0,2 ml je Näpfchen in eine 96-Näpfchen-Platte eingesät. Nach dem Inkubieren bei 37°C unter einer Atmosphäre aus 5% CO2/95% Luft über Nacht, wurde die wie vorstehend beschrieben eingestellte Testverbindung zugesetzt und anschließend wurden LPS und Interferongamma auf die Endkonzentration von 5 ng/ml beziehungsweise 1 E/ml zugesetzt. Nach weiterem Inkubieren über Nacht wurden die Kulturüberstände auf die Nitritionenkonzentration (stabiler NO-Metabolit) untersucht, was als Index für die NO-Produktion verwendet wurde. Die Nitritionenkonzentration wurde durch Zusetzen von 25 μl 20 μg/ml 2,3-Diaminonaphthalin (DAN) zu 50 μl Kulturüberstand, gefolgt von 10 Minuten Inkubieren bei Raumtemperatur, gefolgt vom Zufügen von 25 μl 0,5 NaOH, gefolgt vom Bestimmen der Fluoreszenz bei 450 nm (Anregungswellenlänge: 365 nm) bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 dargestellt. IC50 stellt die Konzentration der Testverbindung dar, die 50% der NO-Produktion hemmt. Tabelle 6
    Figure 01110001
    Figure 01120001
    Figure 01130001
  • In Tabelle 6 wurde Verbindung 1 7 Mal getestet und Verbindung 3 wurde 9 Mal getestet und die Mindest- und die Höchstwerte der IC50 sind dargestellt.
  • Jede Testverbindung zeigte eine starke Hemmwirkung auf die NO-Produktion durch RAW264.7-Zellen, was deutlich macht, daß ein erfinderisches Oxazolderivat eine ausgezeichnete Hemmwirkung auf die NO-Produktion aufweist.
  • Versuchsbeispiel 3
  • Hemmwirkung auf die Zytokinproduktion
  • Unter Verwenden der Maus-Makrophagenzelllinie RAW264.7 wurde eine Testverbindung auf ihre % Hemmung der Zytokinproduktion untersucht. Die Testverbindung wurde in der Konzentration von 10 mM in N,N-Dimethylformamid gelöst und mit einem RPMI-1640-Medium auf die Konzentration von 0,1 mM verdünnt. Die Konzentration wurde unter Verwenden des Mediums weiter so eingestellt, daß durch 10fache serielle Verdünnung eine von 10 μM bis 10 nM reichende Endkonzentration erhalten werden konnte und die Testverbindung wurde dem Kulturmedium zugesetzt. An dem Tag vor dem Versuch wurden die Zellen mit 10% inaktiviertem fetalem Kälberserum in einem RPMI-1640-Medium auf 5 × 105/ml eingestellt und auf eine 96-Näpfchen-Platte zu 1 × 105 Zellen/0,2 ml je Näpfchen eingesät. Nach dem Inkubieren bei 37°C unter einer Atmosphäre aus 5% CO2/95% Luft über Nacht, wurde die wie vorstehend beschrieben eingestellte Testverbindung zugesetzt und anschließend wurden LPS und Interferon-gamma auf die Endkonzentration von 5 ng/ml beziehungsweise 1 E/ml zugesetzt. Nach weiterem Inkubieren über Nacht wurden die Kulturüberstände auf die Konzentrationen von TNF-α und IL-6 untersucht. IL-1α wurde mittels 1,0 μg/ml LPS in Abwesenheit von Interferon-gamma unter ansonsten ähnlichen Bedingungen bestimmt. Jedes Zytokin wurde mittels eines von Amersham hergestellten Testkits bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 7 dargestellt. IC50 stellt die Konzentration der Testverbindung dar, die 50% der Zytokinproduktion hemmt. Tabelle 7
    Figure 01140001
  • In Tabelle 7 wurden TNF-α und IL-6 zweimal getestet und die IC50-Werte davon sind dargestellt.
  • Versuchsbeispiel 4
  • Wirkung auf die Zunahme der Stickstoffoxidkonzentration im Blut
  • Wenn NO in vivo als Ergebnis eines Abwehrmechanismus gegen eine Infektion usw. oder Immunabnormalität produziert wird, wird es leicht zu salpetriger Säure oder Salpetersäure metabolisiert, was zu einer Zunahme der Stickstoffoxidkonzentration (NOx) im Blut führt. Demgemäß wurde ein Versuchstier zum Untersuchen der Wirkung von Testverbindungen auf die Zunahme der NOx-Konzentration im Blut verwendet.
  • Weibliche BALB/c-Mäuse (6 Wochen alt) wurden erworben und 1 Woche akklimatisiert und Gruppen zugeordnet, die jeweils 6 bis 8 Tiere einschlossen. Bei einer Behandlungsgruppe wurden 30 mg/kg in 0,5%iger wäßriger Methylcelluloselösung suspendierte Testverbindung oral gegeben. Bei einer Kontrollgruppe wurde der Träger ähnlich gegeben. Nach 1 Stunde wurde LPS (10 mg/kg) jedem Tier in der Behandlungs- und Kontrollgruppe intraperitoneal gegeben und 6 Stunden nach der LPS-Verabreichung wurde Blut abgenommen und auf die Konzentration von Nitrationen + Nitritionen im Serum untersucht. Die Nitrationen wurden mittels Nitratreduktase in Nitritionen umgewandelt und die gemessenen Werte, die durch das vorstehend beschriebene Fluoreszenzverfahren unter Verwenden von DAN erhalten worden waren, wurden als Gesamtnitrationenkonzentration dargestellt. Die % Hemmung bei einer Behandlungsgruppe verglichen mit der Kontrollgruppe wird in Tabelle 8 dargestellt. Tabelle 8
    Figure 01150001
  • Versuchsbeispiel 5
  • Wirkung auf die Zunahme der Zytokinkonzentration im Blut
  • Als Ergebnis eines Abwehrmechanismus gegen eine Infektion und dergleichen oder eine Imunabnormalität werden in vivo verschiedene Zytokine produziert. Demgemäß wurde ein Versuchstier zum Untersuchen der Wirkung einer Testverbindung auf die Zunahme der Zytokinkonzentration im Blut verwendet.
  • Weibliche BALB/c-Mäuse (6 Wochen alt) wurden erworben und 1 Woche akklimatisiert und Gruppen zugeordnet, die jeweils 6 bis 8 Tiere einschlossen. Bei einer Behandlungsgruppe wurden 30 mg/kg in 0,5%iger wäßriger Methylcellulosefösung suspendierte Testverbindung oral gegeben. Bei einer Kontrollgruppe wurde der Träger ähnlich gegeben. Nach 1 Stunde wurde LPS (10 mg/kg) jedem Tier in der Behandlungs- und Kontrollgruppe intraperitoneal gegeben und 1 Stunde nach der LPS-Verabreichung wurde Blut abgenommen und auf die Konzentration von TNF-α im Serum untersucht. Die IL-1α-, IL-1β- und IL-6-Konzentration wurden unter Verwenden von Serum aus dem 6 Stunden nach der LPS-Verabreichung abgenommenen Blut bestimmt. Die % Hemmung bei einer Behandlungsgruppe verglichen mit der Kontrollgruppe wird in Tabelle 9 dargestellt. Jedes Zytokin wurde mittels eines von Amersham hergestellten Testkits bestimmt. Tabelle 9
    Figure 01150002
  • Wie aus den vorstehend angeführten Tabellen 6 bis 9 offensichtlich ist, weist die vorstehend angeführte Verbindung (Ie) eine ausgezeichnete Hemmwirkung auf die NO-Produktion, Hemmwirkung auf die Zytokinproduktion, Hemmwirkung auf die Zunahme der Stickstoffoxidkonzentration im Blut und Hemmwirkung auf die Zunahme der Zytokinkonzentration im Blut auf.
  • Versuchsbeispiel 6
  • Langzeitstabilität
  • Die Wirkstoffkonzentration, durchschnittliche Teilchengröße, pH und Produktionsrate von Anilin der in Beispiel 7 erhaltenen Emulsionszusammensetzung nach 3 Monaten bei 25°C wurden gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 10 dargestellt. Tabelle 10
    Figure 01160001
  • Wie aus Tabelle 10 offensichtlich ist, wurde keine Abweichung von den Anfangswerten gefunden, was somit eine überlegene Stabilität über einen langen Zeitraum zeigt.
  • Die Verbindungsnummern in den vorstehend angeführten Tabellen 6 bis 10 beziehen sich auf dijenigen in den Tabellen 1 bis 5.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung weist einen auf höchstens etwa 6 eingestellten pH auf. Daher weisen die erfinderische Verbindung, ein Salz davon und ein Prodrug davon, die die Hauptbestandteile sind, und die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung selbst nach dem Sterilisieren in einem Autoklaven usw. eine überlegene Stabilität auf.
  • Weiterhin kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung die Konzentration der erfinderischen Verbindung, eines Salzes davon oder eines Prodrugs davon erhöhen und durch Steuern der Teilchengröße der Teilchen in disperser Phase kann das Rückhaltevermögen im Blut, die Blutgefäßdurchlässigkeit und Wanderung zu Entzündungsorten verstärkt werden. Als Ergebnis kann die Pharmako kinetik und Bioverteilung der erfinderischen Verbindung, eines Salzes davon und eines Prodrugs davon verbessert werden und es wird ein Zielrichten möglich, das wiederum eine wirkungsvollere Verabreichung des Wirkstoffs bei unterdrückten Nebenwirkungen erreichbar macht. Daher ist die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zur Behandlung der Zielkrankheiten insbesondere durch intravenöse Verabreichung brauchbar.

Claims (28)

  1. Emulsionszusammensetzung umfassend eine durch die Formel
    Figure 01180001
    dargestellte Verbindung (I), worin R eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine durch die Formel -OR1 (worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist) dargestellte Gruppe oder eine durch die Formel
    Figure 01180002
    dargestellte Gruppe ist, worin R1b ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, R1c dasselbe wie R1b oder von R1b verschieden ist und ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, R0 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist oder R und R0 zusammen eine Bindung darstellen, Ring A1 Cycloalken ist, das gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die aus (1) einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, (2) einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, (3) einer durch die Formel -OR1 (worin R1 wie vorstehend definiert ist) dargestellten Gruppe und (4) einem Halogenatom ausgewählt sind, Ar eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, eine durch die Formel:
    Figure 01180003
    dargestellte Gruppe eine durch die Formel
    Figure 01190001
    oder
    Figure 01190002
    dargestellte Gruppe darstellt und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, ein Salz davon oder ein Prodrug davon, wobei die Zusammensetzung auf einen pH von höchstens 6 eingestellt ist.
  2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei R (1) (A) eine gerade oder verzweigte C1-20-Alkylgruppe, (B) eine C3-10-Cycloalkylgruppe, (C) eine C4-12-Cycloalkylalkylgruppe, (D) eine Nieder-(C3-6)-alkenylgruppe oder (E) eine Nieder(C3-6)-alkinylgruppe, die alle gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten aufweisen, die aus der Gruppe (hierin nachstehend Substituentengruppe A) ausgewählt sind, die aus (i) einer 5- bis 8gliedrigen Ringgruppe oder einer kondensierten Ringgruppe davon, die 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom (gegebenenfalls oxidiert), einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält und die gegebenenfalls durch 1 to 3 Substituenten substituiert ist, die aus C1-4-Alkyl, Hydroxy, Oxo und C1-4-Alkoxy ausgewählt sind, (ii) einer Oxogruppe, (iii) einer Hydroxygruppe, (iv) einer C1-6-Alkoxygruppe, (v) einer C3-10-Cycloalkyloxygruppe, (vi) einer C6-10-Aryloxygruppe, (vii) einer C7-19-Aralkyloxygruppe, (viii) einer 5- bis 8gliedrigen Ringgruppe oder ihrer kondensierten Ringoxygruppe davon, die 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom (gegebenenfalls oxidiert), einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält und die gegebenenfalls durch 1 to 3 Substituenten substituiert ist, die aus C1-4-Alkyl, Hydroxy, Oxo und C1-4-Alkoxy ausgewählt sind, (ix) einer C1-6-Alkylthiogruppe (das Schwefelatom kann oxidiert sein), (x) einer C3-10-Cycloalkylthiogruppe (das Schwefelatom kann oxidiert sein), (xi) einer C6-10-Arylthiogruppe (das Schwefelatom kann oxidiert sein), (xii) einer C7-19-Aralkylthiogruppe (das Schwefelatom kann oxidiert sein), (xiii) einer 5- bis 8gliedrigen Ringgruppe oder ihrer kondensierten Ringthiogruppe davon, die 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom (gegebenenfalls oxidiert), einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält und die gegebenenfalls durch 1 to 3 Substituenten substituiert ist, die aus C1-4-Alkyl, Hydroxy, Oxo und C1-4-Alkoxy ausgewählt sind, (xiv) einer 5- bis 8gliedrigen Ringgruppe oder ihrer kondensierten Ringsulfinylgruppe davon, die 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom (gegebenenfalls oxidiert), einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält und die gegebenenfalls durch 1 to 3 Substituenten substituiert ist, die aus C1-4-Alkyl, Hydroxy, Oxo und C1-4-Alkoxy ausgewählt sind, (xv) einer 5- bis 8gliedrigen Ringgruppe oder ihrer kondensierten Ringsulfonylgruppe davon, die 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom (gegebenenfalls oxidiert), einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält und die gegebenenfalls durch 1 to 3 Substituenten substituiert ist, die aus C1-4-Alkyl, Hydroxy, Oxo und C1-4-Alkoxy ausgewählt sind, (xvi) einer Nitrogruppe, (xvii) einem Halogenatom, (xviii) einer Cyangruppe, (xix) einer Carboxygruppe, (xx) einer C1-10-Alkoxycarbonylgruppe, (xxi) einer C3-6-Cycloalkyloxycarbonylgruppe, (xxii) einer C6-10-Aryloxycarbonylgruppe, (xxiii) einer C7-19-Aralkyloxycarbonylgruppe, (xxiv) einer 5- bis 8gliedrigen Ringgruppe oder ihrer kondensierten Ringoxycarbonylgruppe davon, die 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom (gegebenenfalls oxidiert), einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält und die gegebenenfalls durch 1 to 3 Substituenten substituiert ist, die aus C1-4-Alkyl, Hydroxy, Oxo und C1-4-Alkoxy ausgewählt sind, (xxv) einer C6-10-Arylcarbonylgruppe, (xxvi) einer C1-6-Alkanoylgruppe, (xxvii) einer C3-5-Alkenoylgruppe, (xxviii) einer C6-10-Arylcarbonyloxygruppe, (xxix) einer C2-6-Alkanoyloxygruppe, (xxx) einer C3-5-Alkenoyloxygruppe, (xxxi) einer Carbamoylgruppe oder einer cyclischen Aminocarbonylgruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus C1-4-Alkyl, Phenyl, C1-7-Acyl und C1-4-Alkoxyphenyl ausgewählt sind, (xxxii) einer Thiocarbamoylgruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus C1-4-Alkyl und Phenyl ausgewählt sind, (xxxiii) einer Carbamoyloxygruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die aus C1-4-Alkyl und Phenyl ausgewählt sind, (xxxiv) einer C1-6-Alkanoylaminogruppe, (xxxv) einer C6-10-Arylcarbonylaminogruppe, (xxxvi) einer C1-10-Alkoxycarbonsäureamidgruppe, (xxxvii) einer C6-10-Aryloxycarbonsäureamidgruppe, (xxxviii) einer C7-19-Aralkyloxycarbonsäureamidgruppe, (xxxii) einer C1-10-Alkoxycarbonyloxygruppe, (xxxx) einer C6-10-Aryloxycarbonyloxygruppe, (xxxii) einer C7-19-Aralkyloxycarbonyloxygruppe, (xxxxii) einer C3-10-Cycloalkyloxycarbonyloxygruppe, (xxxxiii) einer Ureidogruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 aus einer C1-4-Alkylgruppe und einer Phenylgruppe ausgewählte Substituenten substituiert ist, und (xxxxiv) einer C6-10-Arylgruppe besteht, die gegebenenfalls 1 bis 4 aus der aus den vorstehend angeführten (i) bis (xxxxiii) bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten aufweist, wobei der aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituent zusammen mit (A) einer geraden oder verzweigten C1-20-Alkylgruppe, (B) einer C3-10-Cycloalkylgruppe, (C) einer C4-12-Cycloalkylalkylgruppe, (D) einer Nieder-(C3-6)-alkenylgruppe oder (E) einer Nieder-(C3-6)-alkinylgruppe eine Indanylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe bilden kann, die alle gegebenenfalls 1 bis 4 aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen, (2) eine aromatische C6-14-Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit 1 to 5 Substituenten, die aus der aus einem Halogenatom, einer C1-4-Alkylgruppe, einer C1-4-Alkoxygruppe, einer C1-4-Alkoxycarbonylgruppe, einer Carboxgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyangruppe, einer Hydroxygruppe, einer C1-4-Alkanoylaminogruppe, einer C3-6-Cycloalkylgruppe, einer C6-10-Arylgruppe, einer Halogen-C1-4-alkylgruppe, einer Halogen-C1-4-alkoxygruppe, einer C1-4-Alkylthiogruppe, einer C1-4-Alkylsulfonylgruppe, einer C1-4-Alkanoylgruppe, einer 5gliedrigen aromatischen heterocyclischen Gruppe, einer Carbamoylgruppe, einer C1-4-Alkylcarbamoylgruppe, einer C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkylcarbamoylgruppe und einer 1,3-Diacylguanidino-C1-4-alkylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, (3) eine 5- bis 8gliedrige Ringgruppe oder ihre kondensierte Ringgruppe davon, die 1 bis 4 aus einem Stickstoffatom (gegebenenfalls oxidiert), einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält und die gegebenenfalls 1 to 3 Substituenten aufweist, die aus der aus C1-4-Alkyl, Hydroxy, Oxo und C1-4-Alkoxy bestehenden Gruppe ausgewählt sind, (4) eine durch die Formel -OR1 dargestellte Gruppe (worin R1 (i) ein Wasserstoffatom oder (ii) (A) eine gerade oder verzweigte C1-20-Alkylgruppe, (B) eine C3-10-Cycloalkylgruppe, (C) eine C4-12-Cycloalkylalkylgruppe, (D) eine Nieder(C3-6)-alkenylgruppe oder (E) eine Nieder-(C3-6)-alkinylgruppe ist, die alle gegebenenfalls 1 to 4 aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen (wobei der aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituent zusammen mit (A) der geraden oder verzweigten C1-20-Alkylgruppe, (B) der C3-10-Cycloalkylgruppe, (C) der C4-12-Cycloalkylalkylgruppe, (D) der Nieder-(C3-6)-alkenylgruppe oder (E) der Nieder-(C3-6)-alkinylgruppe eine Indanylgruppe oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe bilden kann, die gegebenenfalls 1 to 4 aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweist, oder (5) eine durch die Formel
    Figure 01220001
    dargestellte Gruppe ist, wobei R1b (i) ein Wasserstoffatom oder (ii) (A) eine gerade oder verzweigte C1-20-Alkylgruppe, (B) eine C3-10-Cycloalkylgruppe, (C) eine C4-12-Cycloalkylalkylgruppe, (D) eine Nieder-(C3-6)-alkenylgruppe oder (E) eine Nieder-(C3-6)-alkinylgruppe ist, die alle gegebenenfalls 1 to 4 aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen), wobei der aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituent zusammen mit (A) der geraden oder verzweigten C1-20-Alkylgruppe, (B) der C3-10-Cycloalkylgruppe, (C) der C4-12-Cycloalkylalkylgruppe, (D) der Nieder-(C3-6)-alkenylgruppe oder (E) der Nieder(C3-6)-alkinylgruppe eine Indanylgruppe oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe bilden kann, die gegebenenfalls 1 to 4 aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweist) und R1c dasselbe wie R1b oder von R1b verschieden ist und (i) ein Wasserstoffatom oder (ii) (A) eine gerade oder verzweigte C1-20-Alkylgruppe, (B) eine C3-10-CYcloalkylgruppe, (C) eine C4-12-Cycloalkylalkylgruppe, (D) eine Nieder-(C3-6)-alkenylgruppe oder (E) eine Nieder(C3-6)-alkinylgruppe ist, die alle gegebenenfalls 1 to 4 aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen (wobei der aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituent zusammen mit (A) der geraden oder verzweigten C1-20-Alkylgruppe, (B) der C3-10-Cycloalkylgruppe, (C) der C4-12-Cycloalkylalkylgruppe, (D) der Nieder-(C3-6)-alkenylgruppe oder (E) der Nieder(C3-6)-alkinylgruppe eine Indanylgruppe oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe bilden kann, die gegebenenfalls 1 to 4 aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweist), R0 ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte C1-20-Alkylgruppe, eine C3-10-Cycloalkylgruppe, eine C4-12-Cycloalkylalkylgruppe, eine Nieder-(C3-6)-alkenylgruppe oder eine Nieder-(C3-6)-alkinylgruppe ist, oder R und R0 zusammen eine Bindung darstellen, Ring A1 (1) (A) eine gerade oder verzweigte C1-20-Alkylgruppe, (B) eine C3-10-Cycloalkylgruppe, (C) eine C4-12-Cycloalkylalkylgruppe, (D) eine Nieder-(C3-6)-alkenylgruppe oder (E) eine Nieder-(C3-6)-alkinylgruppe ist, die alle gegebenenfalls 1 to 4 aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweisen (wobei der aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituent zusammen mit (A) der geraden oder verzweigten C1-20-Alkylgruppe, (B) der C3-10-Cycloalkylgruppe, (C) der C4-12-Cycloalkylalkylgruppe, (D) der Nieder-(C3-6)-alkenylgruppe oder (E) der Nieder-(C3-6)-alkinylgruppe eine Indanylgruppe oder 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe bilden kann, die gegebenenfalls 1 to 4 aus der Substituentengruppe A ausgewählte Substituenten aufweist), (2) eine aromatische C6-14-Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, die aus der aus einem Halogenatom, einer C1-4-Alkylgruppe, einer C1-4-Alkoxygruppe, einer C1-4-Alkoxycarbonylgruppe, einer Carboxgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyangruppe, einer Hydroxygruppe, einer C1-4-Alkanoylaminogruppe, einer C3-6-Cycloalkylgruppe, einer C6-10-Arylgruppe, einer Halogen-C1-4-alkylgruppe, einer Halogen-C1-4-alkoxygruppe, einer C1-4-Alkylthiogruppe, einer C1-4-Alkylsulfonylgruppe, einer C1-4-Alkanoylgruppe, einer 5gliedrigen aromatischen heterocyclischen Gruppe, einer Carbamoylgruppe, einer C1-4-Alkylcarbamoylgruppe, einer C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkylcarbamoylgruppe und einer 1,3-Diacylguanidino-C1-4-alkylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind, (3) eine durch die Formel -OR1 (worin R1 wie vorstehend definiert ist) definierte oder (4) Cycloalken ist, das gegebenenfalls durch 1 to 4 aus Halogenatomen ausgewählte Substituenten substituiert ist, und Ar eine aromatische C6-14-Kohlenwasserstoffgruppe ist, die gegebenenfalls mit 1 to 5 Substituenten substituiert ist, die aus der aus einem Halogenatom, einer C1-4-Alkylgruppe, einer C1-4-Alkoxygruppe, einer C1-4-Alkoxycarbonylgruppe, einer Carboxgruppe, einer Nitrogruppe, einer Cyangruppe, einer Hydroxygruppe, einer C1-4-Alkanoylaminogruppe, einer C3-6-Cycloalkylgruppe, einer C6-10-Arylgruppe, einer Halogen-C1-4-alkylgruppe, einer Halogen-C1-4-alkoxygruppe, einer C1-4-Alkylthiogruppe, einer C1-4-Alkylsulfonylgruppe, einer C1-4-Alkanoylgruppe, einer 5gliedrigen aromatischen heterocyclischen Gruppe, einer Carbamoylgruppe, einer C1-4-Alkylcarbamoylgruppe, einer C1-4-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkylcarbamoylgruppe und einer 1,3-Diacylguanidino-C1-4-alkylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung (A) d-Ethyl-6-[N-(2-chlor-4-fluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat, (B) d-Ethyl-6-[N-(2,4-difluorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat, (C) Ethyl-6-[N-(2-chlorphenyl)sulfamoyl]-1-cyclohexen-1-carboxylat, (D) Ethyl-6-[N-(2-chlor-4-methylphenyl)sulfamoyl)-1-cyclohexen-1-carboxylat oder ein Salz davon ist.
  4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die vom Öl-in-Wasser-Typ ist.
  5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die einen auf 3 bis 6 eingestellten pH aufweist.
  6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die als Injektion verwendet wird.
  7. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die ein Teilchen in disperser Phase, umfassend eine Ölkomponente, einen Emulgator und Verbindung (I), ein Salz davon oder ein Prodrug davon, und Wasser umfaßt, worin das Teilchen in disperser Phase dispergiert ist.
  8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei die Ölkomponente aus der aus einem Pflanzenöl, einem teilweise hydrierten Pflanzenöl, einem einfachen Glycerid, einem gemischten Glycerid und einem Fettsäureglycerinester mit mittelgroßer Kette bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  9. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei die Ölkomponente ein Pflanzenöl ist.
  10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei das Pflanzenöl ein Sojabohnenöl, ein Baumwollsamenöl, ein Rapsöl, ein Erdnußöl, ein Distelöl, ein Sesamöl, ein Reiskleieöl, ein Maiskeimöl, ein Sonnenblumenöl, ein Mohnöl oder ein Olivenöl ist.
  11. Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, wobei das Pflanzenöl ein Sojabohnenöl ist.
  12. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei der Emulgator ein Phospholipid oder ein nicht-ionisches Tensid ist.
  13. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei der Emulgator ein Phospholipid ist.
  14. Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, wobei das Phospholipid ein Eigelblecithin, ein Sojabohnenlecithin, ein Hydrierungsprodukt davon, ein Phosphatidylcholin, ein Phosphatidylethanolamin, eine Phosphatidinsäure, ein Phosphatidylserin, ein Phosphatidylinosit oder ein Phosphatidylglycerin ist.
  15. Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, wobei das Phospholipid ein Eigelblecithin ist.
  16. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei die Ölkomponente in einem Anteil von 1–30 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung verwendet wird.
  17. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei der Emulgator in einem Anteil von 0,1–10 Gew./Vol.-% verwendet wird.
  18. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei der Emulgator in einem Anteil von 0,1–150 Gew.-% der Ölkomponente verwendet.
  19. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die ein Pflanzenöl und ein Phospholipid umfaßt.
  20. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die ein Sojabohnenöl, ein Eigelblecithin, ein Glycerin und gereinigtes Wasser umfaßt.
  21. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 7, die die Verbindung (I), ein Salz davon oder ein Prodrug davon in einem Anteil von 0,001–95 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung umfaßt.
  22. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 7, die die Verbindung (I), ein Salz davon oder ein Prodrug davon in einem Anteil von 0,01–30 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung umfaßt.
  23. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei das Teilchen in disperser Phase eine durchschnittliche Teilchengröße von 25–500 nm aufweist.
  24. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die ein Stickstoffmonoxid- und/oder Zytokinproduktionsinhibitor ist.
  25. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung einer Herzkrankheit, einer Autoimmunkrankheit, Sepsis oder septischen Schocks ist.
  26. Verfahren zum Stabilisieren einer Emulsionszusammensetzung, die eine durch die Formel
    Figure 01260001
    dargestellte Verbindung, worin R eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, eine heterocyclische Gruppe mit Substituenten, eine durch die Formel -OR1 (worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist) dargestellte Gruppe oder eine durch die Formel
    Figure 01260002
    dargestellte Gruppe ist, worin R1b ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, R1c dasselbe wie R1b oder von R1b verschieden ist und ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, R0 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist oder R und R0 zusammen eine Bindung darstellen, Ring A1 Cycloalken ist, das gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die aus (1) einer aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, (2) einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten, (3) einer durch die Formel -OR1 (worin R1 wie vorstehend definiert ist) dargestellten Gruppe und (4) einem Halogenatom ausgewählt sind, Ar eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe gegebenenfalls mit Substituenten ist, eine durch die Formel:
    Figure 01260003
    dargestellte Gruppe eine durch die Formel
    Figure 01270001
    oder
    Figure 01270002
    dargestellte Gruppe darstellt und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, ein Salz davon oder ein Prodrug davon umfaßt, wobei die Zusammensetzung auf einen pH von höchstens 6 eingestellt wird.
  27. Stabilisierungsverfahren gemäß Anspruch 26, das die Stabilität während der Autoklavensterilisierung verbessert.
  28. Verwendung der Zusammensetzung des Anspruchs 1 zum Herstellen eines Mittels zur Prophylaxe oder Behandlung einer Herzkrankheit, einer Autoimmunkrankheit, Sepsis oder septischen Schocks.
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