DE60112272T2 - Imidazopyridin-derivate - Google Patents

Description

• Gebiet der Erfindung
• Die vorliegende Erfindung betrifft Imidazopyridinderivate, die nützlich sind als Medikamente, genauer als Phosphatidylinositol-3-kinase(PI3K)inhibitoren und Krebsmittel.
• Hintergrund der Erfindung
• Phosphatidylinositol (nachstehend als "PI" abgekürzt) ist eines einer Anzahl von Phospholipiden, die in Zellmembranen gefunden werden. In den letzten Jahren wurde deutlich, dass PI eine wichtige Rolle bei der intrazellulären Signalübermittlung spielt. Es ist im Gebiet wohlbekannt, dass insbesondere PI-(4,5)-Biphosphat (PI(4,5)P2) in Diacylglycerol und Inositol-(1,4,5)-Triphosphat durch Phospholipase C abgebaut wird, wodurch die Aktivierung von Proteinkinase C bzw. intrazellulärer Calciummobilisierung induziert wird (M. J. Berridge et al., Nature, 312, 315 (1984); Y Nishizuka, Science, 225, 1365 (1984)).
• Wenn man in die späten 1980er zurückgeht, wurde herausgefunden, dass PI3-Kinase (PI3K) ein Enzym ist, das die 3-Position des Inositolrings von Phosphatidylinositol phosphoryliert (D. Whitman et al., Nature, 332, 664 (1988)).
• PI3K wurde zu der Zeit, als PI3K entdeckt wurde, ursprünglich als einzelnes Enzym angesehen. Kürzlich wurde geklärt, dass eine Vielzahl an Subtypen in der PI3K vorhanden sind. Drei Hauptklassen von PI3K wurden inzwischen auf Basis ihrer in- vitro-Substratspezifität identifiziert (B. Vanhaesebroeck, Trend in Biol. Sci., 22, 267 (1997)).
• Substrate für die Klasse I PI3Ks sind PI, PI(4)P und PI(4,5)P2. In diesen Substraten ist PI(4,5)P2 das vorteilhafteste Substrat in Zellen. Die Klasse I PI3Ks werden weiter in zwei Gruppen aufgeteilt, Klasse Ia und Klasse Ib, hinsichtlich ihrer Aktivierungsmechanismen. Klasse Ia PI3Ks, die PI3K p110α-, p110β- und p110δ-Subtypen einschließen, werden im Tyrosin-Kinase-System aktiviert. Klasse Ib PI3K schließen einen p110γ-Subtyp, der durch einen G-Proteingekoppelten Rezeptor aktiviert wird, ein. PI und PI(4)P sind als Substrate für Klasse II PI3Ks bekannt, aber PI(4,5)P2 ist kein Substrat für die Enzyme dieser Klasse. Klasse II PI3Ks schließen PI3K C2α-, C2β- und C2γ-Subtypen ein, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie C2-Domänen am C-Terminus enthalten, was impliziert, dass ihre Aktivität durch Calciumionen reguliert wird. Das Substrat für Klasse III PI3Ks ist lediglich PI. Der Aktivierungsmechanismus der Klasse III PI3Ks wurde noch nicht geklärt. Da jeder Subtyp einen eigenen Mechanismus zum Regulieren der Aktivität aufweist, wird angenommen, dass die entsprechenden Subtypen abhängig von ihren entsprechenden Stimuli, die für jeden von ihnen spezifisch sind, aktiviert werden.
• In den PI3K-Subtypen wurde der Klasse Ia-Subtyp bis heute am ausführlichsten untersucht. Die drei Subtypen der Klasse Ia sind Heterodimere einer katalytischen 110 kDa-Untereinheit und regulatorischen Untereinheiten von 85 kDa und 55 kDa. Die regulatorischen Untereinheiten enthalten S2-Domänen und binden an Tyrosinreste, die phosphoryliert werden durch Wachstumsfaktorrezeptoren mit Tyrosin-Kinase-Aktivität oder onkogene Produkte, wodurch die PI3K-Aktivität der p110-katalytischen Untereinheit induziert wird. Somit wird angenommen, dass die Klasse Ia-Subtypen mit Zellproliferation und Karzinogenese verbunden sind. Ferner binden die Klasse Ia PI3K-Subtypen an aktivierte ras-Onkogene, um ihre Enzymaktivität zu exprimieren. Es wurde bestätigt, dass das aktivierte ras-Onkogen in vielen Krebsarten vorhanden ist, was auf eine Rolle der Klasse Ia PI3Ks in der Karzinogenese schließen lässt.
• Wie oben ausgeführt, ist von den PI3K-Inhibitoren zu erwarten, dass sie einen neuen Typ an Medikamenten darstellen, die für Zellproliferationsstörungen nützlich sind, insbesondere Krebsmittel. Als PI3K-Inhibitoren sind Wortmannin (H. Yano et al., J. Biol. Chem., 263, 16178 (1993)) und Y294002 (J. Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269, 5241 (1994)), das durch nachstehende Formel dargestellt wird, bekannt. Die Erzeugung von PI3K-Inhibitoren ist ausdrücklich erwünscht, da sie eine potentere und bessere Krebszellwachstumsinhibierungsaktivität zeigen.
• 
• Das japanische Patent KOKAI (offengelegt) Nr. H09-176165 offenbart Imidazopyridinderivate mit einer ACAT-inhibitorischen Wirksamkeit. WO93/25553 offenbart Imidazopyridinderivate mit einer Aktivität zur Behandlung von Atherosklerose oder Hypercholesterolämie. US 4,713,381 offenbart Imidazopyridinderivate als Reaktionszwischenprodukte. All diese besitzen jedoch eine von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterschiedliche Struktur. Ferner offenbaren oder implizieren diese Referenzen nicht eine PI3K inhibierende und Antitumoraktivität.
• HU 43066A2 und Eur. J. Med. Chem. (1989) 24(1), 97–99 offenbaren Imidazopyridinderivate, die mit einer substituiertes Amino-substituierte-1,3,5-Triazinylgruppe substituiert sind, mit kardiotonischer Aktivität. Arch. Pharm. (Weinheim, DE) (1992), 325(9), 623–24 offenbart Imidazopyridinderivate, die durch ein substituiertes-Aminosubstituiertes-1,3,4-Oxadiazolyl substituiert sind, die nützlich sind als Antikonvulsiva. Ferner offenbart der Maybridge-Katalog (Bestellnummer SPB-04848) Imidazopyridinderivate, die durch eine Alkylthiosubstituierte Pyrimidinylgruppe substituiert sind. EP-A-0430385 und JP03-181463 offenbaren 3-Aryl- und 3-Heteroaryl-substituierte Triazolopyridine als Herbizide. WO96/34866 offenbart Imidazopyridine als Knochenrezeptionsinhibitoren. Dodge, J. A. et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 1713–1718 offenbart Wortmanninderivate als Phosphatidylinositol-3-kinase-Inhibitoren. WO 01/38326 und WO 01/64674 sind bisher unveröffentlichte Anmeldungen. WO 01/38326 diskutiert Imidazopyridinderivate. WO 01/64674 diskutiert 2,4-disubstituierte Thiazolylderivate.
• Zusammenfassung der Erfindung
• Die Erfinder haben ausführliche Untersuchungen an Verbindungen mit PI3K-Inhibierungsaktivität durchgeführt. Als Ergebnis wurde herausgefunden, dass neue Imidazopyridinderivate hervorragende PI3K-Inhibierungsaktivität und Krebszellwachstums-Inhibierungsaktivität aufweisen. Auf Basis dieser Entdeckung wurde herausgefunden, dass die Imidazopyridinderivate hervorragende PI3K-Inhibitoren und Cancerostatika (cancinostatic agents) sein könnten. Die vorliegende Erfindung wurde somit gemacht.
• Deshalb betrifft die vorliegende Erfindung neue Imidazopyridinderivate oder Salze davon, die als PI3K-Inhibitoren und Krebsmittel nützlich sind. Die Imidazopyridinderivate werden durch Formel (I) oder Salze davon dargestellt:

  

  worin R¹ darstellt: -H, -C_1-6-Alkyl, Alkenyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Halogen, -NO₂, -CN, halogeniertes C_1-6-Alkyl, -OR^a, -SR^a, -SO₂R^a, -SOR^a, -CO₂R^a, -CO-R^a, Aryl, -C_1-6-Alkylen-aryl, -O-C_1-6-Alkylen-aryl, -CONR^aR^b, -CO-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -SO₂NR^aR^b, -SO₂-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -SO₃H, -(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -NR^aR^b, -CONR^a-C_1-6-Alkylen-OR^b, -CONR^a-C_1-6-Alkylen-NR^bR^c, -CONR^a-C_1-6-Alkylen-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -O-C_1-6-Alkylen-OR^a, -O-C_1-6-Alkylen-O-C_1-6-alkylen-OR^a, -O-C_1-6-Alkylen-NR^aR^b, -O-C_1-6-Alkylen-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -O-C_1-6-Alkylen-O-C_1-6-alkylen-NR^aR^b, -O-C_1-6-Alkylen-O-C_1-6-alkylen-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -O-C_1-6-Alkylen-NR^c-C_1-6-alkylen-NR^aR^b, -O-C_1-6-Alkylen-NR^c-C_1-6-alkylen-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -OCO-NR^aR^b, -OCO-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -NR^a-SO₂R^b, -NR^c-C_1-6-Alkylen-NR^aR^b, -NR^c-C_1-6-Alkylen-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -N(C_1-6-Alkylen-NR^aR^b)₂, -N(C_1-6-Alkylen-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann))₂, -CONR^a-OR^b, -NR^a-COR^b, -NR^a-CO-NR^bR^c, -NR^a-CO-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann) oder -OCOR^a;
  R^a, R^b und R^c, die gleich oder verschieden sein können, -H, -C_1-6-Alkyl oder Aryl darstellen;
  T N oder CR^1a darstellt;
  U N oder CR³ darstellt;
  n eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 darstellt;
  in Y¹---Y²---Y³:
• (i) --- eine Einfachbindung an einer Seite und eine Einfach- oder Doppelbindung an der anderen Seite darstellt, Y¹ CR⁵ oder CR^5aR^5b darstellt, Y² N, NH, CR^4a oder CR^4bR^4c darstellt, und Y³ NR⁶, CR^4d oder CR^4cR^4d darstellt, wobei Y³ NR⁶ darstellt, wenn Y² CR⁴ oder CR^4bR^4c darstellt, oder
• (ii) Y¹ und Y³ können miteinander über 2 oder 3 Atome gebunden und mit dem benachbarten Y² kombiniert sein zur Bildung eines B-Rings, worin der B-Ring einen 5- oder 6-gliedrigen, monocyclischen Heteroarylring mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S und O, einen stickstoffhaltigen, gesättigten, heterocyclischen Arylring oder einen Arylring darstellt, wobei der B-Ring durch ein oder zwei R⁴ substituiert sein kann;
X S, SO oder SO₂ darstellt, wobei X auch CO, NR⁷ oder eine Methylgruppe darstellen kann, wenn Y¹ und Y³ miteinander über 2 oder 3 Atome gebunden oder mit dem benachbarten Y² zur Bildung des B-Rings kombiniert sind;
"A" direkt gebundenes C_1-6-Alkylen, Alkenylen von bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkinylen von bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt;
R² darstellt: C_1-6-Alkyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (D), aufweisen kann, Alkenyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (D), aufweisen kann, Alkinyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, die einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (D), aufweisen kann, Cycloalkyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (G), aufweisen kann, Cycloalkenyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (G), aufweisen kann, -N=O, Aryl, das teilweise gesättigt sein kann und einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe (G) aufweisen kann, oder Heteroaryl, das teilweise gesättigt sein kann und einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (G) aufweisen kann;
Gruppe (D) darstellt: ein Halogen, NO₂, -CN, -OH, -O-C_1-6-Alkyl, -O-halogeniertes C_1-6-Alkyl, -SH, -S-C_1-6-Alkyl, -SO₂-C_1-6-Alkyl, -SO-C_1-66-Alkyl, -COOH, -COO-C_1-6-Alkyl, -CO-C_1-6-Alkyl, -CONH₂, -NH₂, -NH-C_1-6-Alkyl, -N(C_1-6-Alkyl)₂, -(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl;
Gruppe (G) darstellt: C_1-6-Alkyl, das 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann, die aus Gruppe (D) ausgewählt sind, Alkenyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, das 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann, die aus Gruppe (D) ausgewählt sind, Alkinyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, das 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann, die aus Gruppe (D) ausgewählt sind, Cycloalkyl, das 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann, die aus Gruppe (E) ausgewählt sind, Cycloalkenyl, das 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann, die aus Gruppe (E) ausgewählt sind, Halogen, -NO₂, -CN, halogeniertes C_1-6-Alkyl, O-halogeniertes C_1-6-Alkyl, -OH, O-C_1-6-Alkyl, -SH, -S-C_1-6-Alkyl, -SO₂-C_1-6-Alkyl, -SO-C_1-6-Alkyl, -COOH, -COO-C_1-6-Alkyl, -CHO, -CO-C_1-6-Alkyl, -SO₃H, -Ar¹, -O-Ar¹, S-Ar¹, -SO₂-Ar¹, -SO-Ar¹, C_1-6-Alkylen-Ar¹, -O-C_1-6-Alkylen-Ar¹, -CONH₂, -CONH-C_1-6-Alkyl, -CON(C_1-6-Alkyl)₂, -SO₂NH₂, -SO₂NH-C_1-6-Alkyl, -SO₂N(C_1-6-Alkyl)₂, -CO-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -SO₂-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -NH₂, -NH-C_1-6-Alkyl, -N(C_1-6-Alkyl)₂, -NHCO-C_1-6-Alkyl, -NHCO-Ar¹, -NHSO₂-C_1-6-Alkyl, -NHSO₂Ar¹, -Azido und -N=N-Ar¹, worin Gruppe (E) aus C_1-6-Alkyl, Alkenyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen und den Substituenten in der Gruppe (D) besteht, und worin Ar¹ Aryl oder Heteroaryl ist, das 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (E), aufweisen kann;
R^1a, R³, R^4a, R^4b, R^4c, R^4d, R^4e, R^4f, R^5a und R^5b, die gleich oder verschieden sein können, eine durch R¹ definierte Gruppe darstellen, wobei R^4b und R^4c, R^4c und R^4f oder R^5a und R^5b miteinander zur Bildung einer Oxogruppe (=O) kombiniert sein können;
R⁴ eine durch R¹ definierte Gruppe oder eine Oxogruppe (=O) darstellt;
R⁵, R⁶ und R⁷, die gleich oder verschieden sein können, darstellen: H, C_1-6-Alkyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (D), aufweisen kann, Alkenyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (D), aufweisen kann, Alkinyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (D), aufweisen kann, mit dem Proviso, dass, wenn X NR⁷ ist und R² Aryl mit einem Substituenten in der ortho-Position bedeutet, dann R⁷ mit dem Substituenten in der ortho-Position zur Bildung einer C_2-3-Alkylenkette, und mit dem Aryl von R² zur Bildung eines 5- bis 7-gliedrigen stickstoffhaltigen, heterocyclischen Rings, kondensiert mit einem Benzolring(en) der Arylgruppe, kombiniert sein kann;
mit dem Proviso, dass
• (1) X eine andere Gruppe als NR⁷ darstellt, wenn Y¹----Y²---Y³ mit X über ein N-Atom gebunden ist, oder Y¹ und Y³ miteinander über 2 oder 3 Atome gebunden sind und mit dem benachbarten Y² zur Bildung eines 1,3,5-Triazin- oder 1,3,4-Oxadiazol- oder Benzolrings kombiniert sind;
• (2) X SO, SO₂, CO oder eine Methylengruppe darstellt, wenn Y¹ und Y³ miteinander über 2 oder 3 Atome gebunden und mit dem benachbarten Y² zur Bildung eines Pyrimidinrings kombiniert sind;
• (3) R² eine andere Gruppe als C_1-6-Alkyl, das durch Halogen substituiert sein kann, darstellt, wenn X S, SO oder SO₂ darstellt, und Y¹ und Y³ miteinander über 2 oder 3 Atome gebunden und mit dem benachbarten Y² zur Bildung eines Benzolrings gebunden sind; und
• (4) X eine andere Gruppe als NH darstellt, wenn Y¹ und Y³ miteinander über 2 oder 3 Atome gebunden und mit dem benachbarten Y² zur Bildung eines Thiazolrings kombiniert sind.
• Die vorliegende Erfindung betrifft ferner neue pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere PI3K-Inhibitoren und Krebsmittel, umfassend ein Imidazopyridinderivat obiger Formel (I) oder ein Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
• Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Störungen (insbesondere Krebsarten), die durch PI3K beeinflusst werden, einschließlich einer wirksamen Menge eines neuen Imidazopyridinderivats obiger Formel (I) oder ein Salz davon, das Menschen oder Tieren verabreicht wird.
• Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nachstehend ausführlicher beschrieben.
• Der Ausdruck "Nieder" wird in der ganzen Beschreibung verwendet mit der Bedeutung einer geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 6 und noch bevorzugter 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
• Bevorzugte Beispiele des "Niederalkyl" sind ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugter eine Methyl- und Ethylgruppe. Bevorzugte Beispiele des "Niederalkenyl" schließen Vinyl-, Allyl-, 1-Propenyl-, Isopropenyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl- und 3-Butenylgruppen ein. Bevorzugte Beispiele des "Niederalkinyl" schließen Ethinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl; 1-Butinyl-, 2-Butinyl, 3-Butinyl- und 1-Methyl-2-propinylgruppen ein. Beispiele des "Cycloalkyl" und "Cycloalkenyl" sind vorzugsweise ein Cycloalkal- und eine Cycloalkenylgruppe, jeweils mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugter ein Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cyclopentenylgruppe. Bevorzugte Beispiele des "Niederalkylen" schließen Methylen-, Ethylen-, Trimethylen- und 2,2-Dimethyltrimethylengruppen ein. Das "Niederalkenylen" ist vorzugsweise eine Vinylengruppe. Das "Niederalkinylen" ist vorzugsweise eine Ethinylengruppe.
• Der Ausdruck "Aryl" wird in der ganzen Beschreibung verwendet mit der Bedeutung einer aromatischen cyclischen Kohlenwasserstoffgruppe. Ein Aryl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen ist bevorzugt. Es kann teilweise gesättigt sein. Bevorzugte Beispiele solchen Aryls sind Phenyl und Naphthylgruppen. Wenn Y¹ und Y³ über 2 oder 3 Atome gebunden und mit dem benachbarten Y² zur Bildung eines B-Rings kombiniert sind, ist ein bevorzugter Arylring des B-Rings ein Benzol- und Naphthalinring.
• Das "Heteroaryl" in der ganzen Beschreibung schließt eine 5- oder 6-gliedrige monocyclische Heteroarylgruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S und O sowie eine bicyclische Heteroarylgruppe, worin solch monocyclisches Heteroaryl mit einem Benzolring kondensiert ist, ein. Das Heteroaryl kann teilweise gesättigt sein. Eine 5- bis 6-gliedrige monocyclische Heteroarylgruppe mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S und O, wird vorzugsweise veranschaulicht durch Gruppen von Furyl-, Thienyl-, Prolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl- und Pyrazinylgruppen. Beispiele der bicyclischen Heteroarylgruppe sind vorzugsweise Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Benzothiadiazolyl-, Benzothiazolyl-, Benzimidazolyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Indazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Cinnolinyl, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl- und Benzodioxolylgruppen. Spezifische Beispiele des teilweise gesättigten Heteroaryls sind eine 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppe usw. Besonders bevorzugt als Heteroaryl in R² sind Thienyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyridyl-, Benzothiadiazolyl- und Chinolylgruppen.
• Ein "5- bis 6-gliedriger monocyclischer Heteroarylring mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S und O" in einem B-Ring, gebildet durch Binden von Y¹ mit Y³ über 2 oder 3 Atome und Kombinieren von Y¹ und Y³ mit dem benachbarten Y² ist ein Heteroarylring, der obiges "5- bis 6-gliedriges monocyclisches Heteroaryl mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S und O" bildet. Bevorzugte Beispiele sind ein Furan-, Thiophen-, Pyrrol-, Imidazol-, Pyrazol-, Thiazol-, Isothiazol-, Oxazol-, Isoxazol-, Triazol-, Tetrazol-, Thiadiazol-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin- und Pyrazinring. Bevorzugtere Beispiele sind ein 5-gliedriger monocyclischer Heteroarylring. Unter diesen sind bevorzugtere Beispiele ein Pyrrol-, Imidazol-, Pyrazol-, Thiazol-, Oxazol- und Triazolring und besonders bevorzugte Beispiele sind ein Pyrazol- und Thiazolring.
• Beispiele von "Halogen" sind ein F-, Cl-, Br- und I-Atom. Beispiele des "halogeniertes Niederalkyl" sind die obigen Niederalkylgruppen, die weiter durch ein oder mehrere oben beschriebene Halogenatome substituiert sind, vorzugsweise -CF₃.
• Die "stickstoffhaltige gesättigte heterocyclische Gruppe" ist in der ganzen Beschreibung eine 5- bis 7-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe, enthaltend ein oder zwei Stickstoffatome im Ring, die weiter ein O- oder S-Atom enthalten und eine Brückenstruktur bilden kann. Bevorzugte Beispiele einer solchen heterocyclischen Gruppe sind 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperazinyl, Piperidino und Morpholino. Der "5- bis 7-gliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Ring, kondensiert mit einem Benzolring(en) der Arylgruppe", der durch Kombinieren von R⁷ "mit dem Substituenten in der Ortho-Position zur Bildung einer C_2-3-Niederalkylenkette und mit dem Aryl von R²", "wenn X NR⁷ ist und R² Aryl mit einem Substituenten in der Ortho-Position ist" gebildet wird, schließt oben definierte "stickstoffhaltige gesättigte heterocyclische Gruppe", kondensiert mit einem Arylring(en), vorzugsweise 1-Pyrrolidinyl und Piperidino, kondensiert mit einem Benzolring, ein. Die "stickstoffhaltige gesättigte heterocyclische Gruppe" im B-Ring, gebildet durch Binden von Y¹ mit Y³ über 2 oder 3 Atome und Kombinieren von Y¹ und Y³ mit dem benachbarten Y² ist vorzugsweise ein Pyrrolidin-, Imidazolidin- oder Pyrazolidinring und bevorzugter ein Pyrrolidinring.
• Wenn "n" 2 oder 3 ist, können R¹-Gruppen gleich oder unterschiedlich sein. Wenn zwei R⁴-Gruppen existieren, kann jede R⁴-Gruppe gleich oder unterschiedlich voneinander sein.
• R³, R^4a, R^4b, R^4c, R^4d, R^4e und R^4f sind vorzugsweise -H, -OH oder Niederalkyl. Alternativ können R^4b und R^4c miteinander kombiniert werden zur Bildung einer Oxogruppe (=O). Für R⁴ ist -Niederalkyl, =O, -COOH, -COO-Niederalkyl, -CO-Niederalkyl oder -SO₃H bevorzugt. Für R⁵ und R⁷ ist -H oder Niederalkyl bevorzugt. Für R⁶ ist -H, -Niederalkyl- oder -Alkenylgruppe bevorzugt, worin die Niederalkyl oder -Alkenylgruppe substituiert sein kann durch (einen) Substituent(en), ausgewählt aus -O-Niederalkyl, -S-Niederalkyl, -SO₂-a-Niederalkyl, -SO-Niederalkyl, -COOH-Niederalkyl, -CO-Niederalkyl, -CONH₂, -NH₂, -NH-Niederalkyl, -N(Niederalkyl)₂, -(stickstoffhaltige gesättigte heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann durch eine Niederalkylgruppe) und -Aryl.
• Bevorzugte Imidazopyridinderivate der vorliegenden Erfindung sind:
• (1) diejenigen, worin R¹ darstellt: -H, -C_1-6-Alkyl, Alkenyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Halogen, -NO₂, -CN, halogeniertes C_1-6-Alkyl, -OH, -O-C_1-6-Alkyl, -O-Aryl, -SH, -S-C_1-6-Alkyl, -SO₂-C_1-6-Alkyl, -SO-C_1-6-Alkyl, -COOH, -COO-C_1-6-Alkyl, -CO-C_1-6-Alkyl, -Aryl, -CO-Aryl, -C_1-6-Alkylen-aryl, -O-C_1-6-Alkylen-aryl, -CONH₂, -SO₂NH₂, -SO₃H, eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, -NH₂, -NH-C_1-6-Alkyl oder -N(C_1-6-Alkyl)₂; T CR^1a darstellt; U CR³ darstellt; in Y¹---Y²---Y³: (i) --- eine Einfachbindung an einer Seite und eine Einfach- oder Doppelbindung an der anderen Seite darstellt, Y¹ CR⁵ oder CHR^5a darstellt, Y² N, CR^4a oder CHR^4b darstellt, und Y³ NR⁷, CR^4d oder CHR^4e darstellt, oder (ii) Y¹ und Y³ miteinander über 2 oder 3 Atome gebunden und mit dem benachbarten Y² zur Bildung eines B-Rings kombiniert sind, worin der B-Ring darstellt: einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Heteroarylring, der teilweise gesättigt sein kann, mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S und O, oder Aryl, das teilweise gesättigt sein kann, wobei der B-Ring durch ein oder zwei R⁴ substituiert sein kann; R² darstellt: halogeniertes C_1-6-Alkyl, -N=O, Aryl, das teilweise gesättigt sein kann und das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe (G), aufweisen kann, oder Heteroaryl, das teilweise gesättigt sein kann und das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe (G), aufweisen kann; R^1a, R³, R⁴, R^4a, R^4b, R^4d und R^4e, die gleich oder verschieden sein können, stellen eine durch R¹ definierte Gruppe dar; und R⁵, R^5a, R⁶ und R⁷, die gleich oder verschieden sein können, stellen -H, -C_1-6-Alkyl dar, mit dem Proviso, dass, wenn X NR⁷ ist und R² Aryl mit einem Substituenten in der ortho-Position bedeutet, dann R⁷ mit dem Substituenten in der ortho-Position zur Bildung einer C_2-3-Alkylenkette und mit dem Aryl von R² zur Bildung eines 5- bis 7-gliedrigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Rings, kondensiert mit einem Benzolring(en) der Arylgruppe, kombiniert sein kann.
• (2) Verbindungen, worin n 1 ist und R¹ darstellt: -C_1-6-Alkyl, Halogen, -CN, -NO₂, halogeniertes C_1-6-Alkyl, -OR^a, -O-C_1-6-Alkylen-aryl, -COOR^a, -CONR^a-C_1-6-Alkylen-OR^b, -CONR^aR^b, -CO-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -CONR^a-C_1-6-Alkylen-NR^bR^c, -CONR^a-C_1-6-Alkylen-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann) oder Aryl, das teilweise gesättigt sein kann.
• (3) Verbindungen, worin "A" eine direkte Bindung darstellt, und R² darstellt: Aryl, das teilweise gesättigt sein kann und das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (G), aufweisen kann, oder Heteroaryl, das teilweise gesättigt sein kann und einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (G), aufweisen kann.
• (4) Verbindungen, worin R² darstellt: Phenyl, das einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(C_1-6-Alkyl, das durch -OH substituiert sein kann), Alkenyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, -NO₂, -CN, halogeniertes C_1-6-Alkyl, -O-halogeniertes-C_1-6-Alkyl, -OH, -O-C_1-6-Alkyl, -CO-C_1-6-Alkyl, -SO₂-C_1-6-Alkyl, -COOH, -COO-C_1-6-Alkyl, -CONH₂, -SO₂NH₂, -CO-Aryl, -SO₂-Aryl, -NH₂, -NH-C_1-6-Alkyl, -N(C_1-6-Alkyl)₂, -(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -NHCO-C_1-6-Alkyl, Aryl, das teilweise gesättigt sein kann und das durch 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (E), substituiert sein kann, und Heteroaryl, das teilweise ungesättigt sein kann und das durch 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (E), substituiert sein kann.
• (5) Verbindungen, worin X SO₂ darstellt.
• (6) Verbindungen, worin (i) Y¹---Y²---Y³ CR⁵=N-NR⁶, CR^5aR^5b-NH-NR⁶, CR^5aR^5b-CR^4bR^4c-NR⁶ darstellt oder (ii) Y¹ und Y³ von Y¹---Y²---Y³ miteinander über 2 oder 3 Atome gebunden und mit dem benachbarten Y² zur Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen, monocyclischen Heteroarylrings kombiniert sind, worin der 5- oder 6-gliedrige, monocyclische Heteroarylring durch ein bis zwei R⁴ substituiert sein kann.
• (7) Verbindungen, worin eine Kettenstruktur oder eine Teilstruktur eines monocyclischen Heteroarylrings in der Gruppe Y¹---Y²---Y³ eine Struktur enthält, die dargestellt ist durch "C=N-N", "C=N-C" oder "C-N=C", vorzugsweise "C=N-N".
• (8) Verbindungen, worin Y¹---Y²---Y³ CR⁵=N-NR⁶ darstellt; R⁵ -H oder -C_1-6-Alkyl darstellt; und R⁶ -H, -C_1-6-Alkyl oder Alkenyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt, worin -C_1-6-Alkyl oder Alkenyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus: -O-C_1-6-Alkyl, -S-C_1-6-Alkyl, -SO₂-C_1-6-Alkyl, -SO-C_1-6-Alkyl, -COOH, -COO-C_1-6-Alkyl, -CO-C_1-6-Alkyl, -CONH₂, -NH₂, -NH-C_1-6-Alkyl, -N(C_1-6-Alkyl)₂, -(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann) und Aryl, das teilweise ungesättigt sein kann.
• (9) Verbindungen, worin Y¹ und Y³ von Y¹---Y²---Y³ miteinander über 2 oder 3 Atome gebunden sind und mit dem benachbarten Y² zur Bildung eines 5-gliedrigen, monocyclischen Heteroarylrings gebunden sind, der durch ein oder zwei R⁴ substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C_1-6-Alkyl, -COOH, -COO-C_1-6-Alkyl, -CO-C_1-6-Alkyl und -SO₃H.
• (10) Eine Verbindung mit einer inhibitorischen Aktivität (IC₅₀) von 5 μM oder weniger, wie durch das Verfahren des Melanom-Zellwachstumsinhibierungstests bestimmt (Testbeispiel 3).
• Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind die bevorzugten nachstehend aufgeführt: 3-(6-Brom-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl-2-methyl-5-nitrophenylsulfon, 3-(6-Bromimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl-2-methyl-5-nitrophenylsulfon, 2'-[(6-Bromimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyliden]-1',2-dimethyl-5-nitrobenzolsulfonhydrazid, 2'-[(6-Bromimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyliden]-2-ethyl-1'-methyl-5-nitrobenzolsulfonhydrazid, 3-({2-[(6-Bromimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methylen]-1-methylhydrazino}sulfonyl)-4-methylbenzonitril, 2'-[(6-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyliden]-1,2'-dimethyl-5-nitrobenzolsulfonhydrazid, 2-Amino-2'-[(6-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyliden]-1'-methyl-5-nitrobenzolsulfonhydrazid, 2'-[(6-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyliden]-1'-methyl-5-nitro-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzolsulfonhydrazid, 6-Chlor-3-[2-(2-methyl-5-nitrobenzolsulfonyl)thiazol-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin, 6-Brom-3-{[(2-methyl-5-nitrobenzolsulfonyl)(2-morpholinethyl)hydrazono]methyl}imidazo[1,2-a]pyridin, 6-Chlor-3-{[(methyl)(2-methyl-5-nitrobenzolsulfonyl)hydrazono]methyl}imidazo[1,2-a]pyridin, 3-{[(methyl)(2-methyl-5-nitrobenzolsulfonyl)hydrazono]methyl}imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonitril, 5-Cyano-2'-[(6-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyliden]-1',2-dimethylbenzolsulfonhydrazid, 5-Cyano-2'-[(6-cyanoimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyliden]-1',2-dimethylbenzolsulfonhydrazid, 1',2-Dimethyl-2'-[(6-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyliden]-5-nitrobenzolsulfonhydrazid, 2'-[(6-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyliden]-2-(1H-imidazol-1-yl)-1'-methyl-5-nitrobenzolsulfonhydrazid, 2'-[(6-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyliden]-2-dimethylamino-1'-methyl-5-nitrobenzolsulfonhydrazid und Salze davon.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können geometrische Isomere oder Tautomere, abhängig von den Arten an Substituenten sein. Die vorliegende Erfindung schließt auch diese Isomere in getrennten Formen und Mischungen davon ein. Ferner können manche Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Molekül enthalten; in solch einem Fall könnten Isomere vorhanden sein. Die vorliegende Erfindung umfasst die Mischungen dieser optischen Isomere und die isolierten Formen der Isomere.
• Manche der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze bilden. Es gibt keine besondere Einschränkung, solange die gebildeten Salze pharmakologisch annehmbar sind. Spezifische Beispiele solcher Säureadditionssalze sind Salze mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw., organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure usw. Spezifische Beispiele basischer Salze schließen Salze ein mit organischen Basen, enthaltend Metalle wie Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium usw. oder Salze mit organischen Basen wie Methylamin, Ethylamin, Ethanolamin, Lysin, Ornithin usw. Die vorliegende Erfindung umfasst ferner verschiedene Hydrate und Solvate mit den Verbindungen (I) oder Salzen davon gemäß der Erfindung sowie Polymorphie davon.
• Verfahren zum Synthetisieren der Verbindungen
• Das Folgende beschreibt typische Verfahren zum Synthetisieren der erfindungsgemäßen Verbindungen. In diesem Zusammenhang kann es abhängig von der Art der funktionellen Gruppe manchmal vom Gesichtspunkt der Synthesetechniken effektiv sein, die funktionelle Gruppe durch eine geeignete Schutzgruppe zu ersetzen, d.h. eine Gruppe, die einfach in die funktionelle Gruppe umgewandelt werden kann, bei der Stufe der Ausgangsmaterialien oder Synthese-Zwischenprodukte. Anschließend kann die gewünschte Verbindung gegebenenfalls durch Entfernen der Schutzgruppe erhalten werden. Beispiele solcher funktionellen Gruppen schließen eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe usw. ein, und Beispiele ihrer Schutzgruppen schließen diejenigen ein, die beschrieben sind in "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Ausgabe, Hrsg. Greene und Wuts, die abhängig von den Reaktionsbedingungen gegebenenfalls verwendet werden können.
• Syntheseverfahren 1

  
• (Hier und nachstehend stellt der B1-Ring dar: einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Heteroarylring mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S und O, oder einen stickstoffhaltigen gesättigten heterocyclischen Ring, wobei der B-Ring durch ein oder zwei R⁴ substituiert sein kann und Y³ ein N-Atom ist; und L eine Abgangsgruppe darstellt.)
• Die Verbindungen (Ia), (Ib) und (Ic) der vorliegenden Erfindung können synthetisiert werden durch Unterwerfen der mit allgemeiner Formel (II) gezeigten heterocyclischen Derivate verschiedenen Modifikationsreaktionen, wie einer Sulfonylierung, Amidierung und Alkylierung gemäß einer üblichen Weise.
• In obiger Formel ist eine durch L gezeigte Abgangsgruppe Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Iod usw.) oder eine Sulfonyloxygruppe (z.B. Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy usw.) und vorzugsweise Chlor, Brom, Iod und Trifluormethansulfonyloxy. Diese Abgangsgruppen werden abhängig von der Art an Ausgangsmaterial oder Reaktion geeignet ausgewählt.
• Die Sulfonylierungsreaktion kann durchgeführt werden durch Umsetzen von heterocyclischen Derivaten (II) mit reaktiven Derivaten der Sulfonsäure gemäß einer üblichen Weise. Die reaktiven Derivate der Sulfonsäure schließen Sulfonylchlorid als üblichstes Beispiel ein, sowie Sulfonylbromide, Säureanhydride (Sulfonsäureanhydrid, hergestellt durch zwei Moleküle Sulfonsäure), Säureazide usw. Solche reaktiven Derivate von Sulfonsäure können vollständig erhalten werden aus der entsprechenden Sulfonsäure auf eine übliche Weise. Ein Beispiel, worin Sulfonylchlorid hergestellt wird, schließt ein Verfahren ein, beschrieben in J. Chem. Soc. Pak., 8(1), 11–17 (1986) und Bull. Chem. Soc. Jpn., 59(2), 465–70 (1986). Alternative Mittel zur Herstellung von Sulfonylchlorid schließen ein Verfahren ein, worin Chlorsulfonsäure als Reaktionsmittel verwendet wird, wie diejenigen, beschrieben in Org. Synth., 1941, 1, 85 oder J. Med. Chem., 33(9), 2569–78 (1990), und die Sandmeyer-Reaktion über ein Diazoniumsalz, wie beschrieben in Tetrahedron Lett., 31(26), 3714–18 (1990) oder J. Am. Chem. Soc., 112(12), 4976–7 (1990).
• Im Fall der Verwendung von Säurehalogeniden als reaktive Derivate zur Sulfonylierung wird die Sulfonylierung vorzugsweise in der Gegenwart einer Base (einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid oder Natriumhydrid, oder einer organischen Base wie Pyridin, Triethylamin (TEA) oder Diisopropylethylamin) durchgeführt. Wenn die Pyrazolderivate (II) mit reaktiven Derivaten wie Säureanhydriden oder Säureaziden umgesetzt werden, kann die Sulfonylierung in der Abwesenheit einer Base durchgeführt werden. Alternativ kann die Reaktion in der Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, TEA, Pyridin oder 2,6-Lutidin durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann abhängig von der Art der verwendeten Derivate geeignet ausgewählt werden. Als Lösungsmittel, das verwendet werden kann, gibt es basische Lösungsmittel, wie Pyridin; ein aromatisches Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol; ein Ether-Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF) oder 1,4-Dioxan; ein halogeniertes Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chloroform; ein Amid-Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid (DMF) oder N,N-Dimethylacetamid; ein Carbonyl-basierendes Lösungsmittel, wie Aceton oder Methylethylketon. Diese Lösungsmittel können einzeln oder als Mischung von zwei oder mehreren verwendet werden. Die Lösungsmittel sollten abhängig von der Art der Ausgangsverbindungen geeignet ausgewählt werden.
• Die Amidierungsreaktion kann auf eine übliche Weise durchgeführt werden, vorzugsweise durch Umwandeln von Carbonsäure in reaktive Derivate, wie Säurehalogenide (Säurechloride usw.) oder Säureanhydride, und dann Umsetzen der reaktiven Derivate mit dem heterocyclischen Derivat (II). Im Fall der Verwendung von reaktiven Derivaten von Carbonsäure wird die obengenannte Base vorzugsweise zugegeben. Ferner kann die Amidierung des heterocyclischen Derivats (II) mit Carbonsäuren durchgeführt werden in der Gegenwart von Kondensationsmitteln (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid (EDCI), 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol (CDI), usw.). Zu diesem Zeitpunkt kann ein Additiv, wie 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) usw. zugegeben werden. Die Reaktionstemperatur kann abhängig von der Art der Ausgangsverbindungen geeignet ausgewählt werden. Als Lösungsmittel kann ein in der Reaktion inertes Lösungsmittel verwendet werden, z.B. das in obiger Sulfonylierung verwendete Lösungsmittel. Diese Lösungsmittel können einzeln oder als Mischung von zwei oder mehreren verwendet werden. Das Lösungsmittel sollte abhängig von der Art der Ausgangsverbindungen ausgewählt werden.
• Die Alkylierung kann mit einem üblichen Verfahren durchgeführt werden, und vorzugsweise in der Gegenwart obengenannter Base wie Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrid usw. Ein Alkylierungsmittel, wie Alkylhalogenid oder Sulfonat (ein Ester von p-Toluolsulfonsäure, ein Ester von Trifluormethansulfonsäure usw.) kann verwendet werden. Die Reaktion kann unter Kühlen oder Erwärmen oder bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Als Lösungsmittel kann ein in der Reaktion inertes Lösungsmittel verwendet werden, z.B. das in obiger Sulfonylierung verwendete Lösungsmittel. Diese Lösungsmittel können einzeln oder als Mischung von zwei oder mehreren verwendet werden. Das Lösungsmittel sollte abhängig von der Art der Ausgangsverbindungen ausgewählt werden. Ferner, wenn die Alkylierung monoalkylierte Verbindungen ergibt, kann die Verbindung in eine Dialkylverbindung unter erneuter Verwendung einer üblichen Alkylierungsreaktion umgewandelt werden. Ferner, wenn Aldehyde oder Ketone als Reaktionsmittel verwendet werden, kann eine reduktive Alkylierung durchgeführt werden durch Verwenden von Reduktionsmitteln, wie Natriumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, Dehydrieren zum Erhalt des entsprechenden Imins und dann Reduzieren des Imins durch Natriumborhydrid. Die reduktive Alkylierung kann auch unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur durchgeführt werden.
• Die Ausgangsverbindungen (II), bei denen es sich um heterocyclische Derivate handelt, können auf eine übliche Weise in Übereinstimmung mit der Art jeden Heterozyklus hergestellt werden. Repräsentative Syntheseverfahren sind nachstehend veranschaulicht:

  

  (Alk stellt eine Alkylgruppe dar und R' stellt eine Alkyl- oder Arylgruppe dar).
• Die Pyrazolderivate (Iia) werden synthetisiert durch Umsetzen von Acylverbindungen (3) mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal, usw. zum Erhalt von Dimethylamino-enon-Verbindungen und ferner durch Zugabe von Hydrazin zu den Enonverbindungen zur Zyklisierung. Die Reaktion kann entweder in der Abwesenheit jeglichen Lösungsmittels oder in der Gegenwart eines in der Reaktion inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktion kann unter Kühlen oder Erwärmen oder bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Acylverbindungen (3), worin U CR³ darstellt, können erhalten werden durch eine Reaktion von Aminoverbindungen (1) mit Diketonverbindungen (2). Sie können ebenfalls erhalten werden durch ein Verfahren, worin ein halogeniertes Keton N-Pyridylamidin alkyliert, wie beschrieben in Synthesis, 263–265 (1984). Alternativ können Acylverbindungen (3) durch eine Acylierungsreaktion vom Friedel-Crafts-Typ mit Imidazopyridinderivaten erhalten werden. Die Acylierungsreaktion kann auf eine übliche Weise durchgeführt werden. Zum Beispiel kann ein Verfahren gemäß J. Med. Chem., 13, 1048 (1970) angewendet werden. Die Verbindung (5) kann einfach unter Verwendung von Aminopyridinderivaten (1) und α-halogenierten Carbonylverbindungen (4) auf eine übliche Weise synthetisiert werden.
• Acylverbindungen (3), worin U N darstellt, können erhalten werden durch oxidative Abspaltung einer Doppelbindung von Olefinverbindungen (8) z.B. über Ozonolyse. Zu diesem Zeitpunkt, abhängig von den Ausgangsverbindungen und Reaktionsbedingungen, können Ketonäquivalente wie Hemiketale abgetrennt werden. In diesen Fällen können solche Verbindungen in gewünschte Acylverbindungen unter Verwendung von geeigneten Reaktionsbedingungen umgewandelt werden. Olefinverbindungen (8) können durch Erwärmen von Hydrazinen (7) in Essigsäure als ein Beispiel synthetisiert werden. Hydrazide (7) können durch Acylierung von Hydrazinen (6) mit einem üblichen Verfahren synthetisiert werden.
• 
• Die Ausgangsverbindungen (IIb) können synthetisiert werden durch Erwärmen von Hydrazidverbindungen (9) in Essigsäure als ein Beispiel, um sie zu cyclisieren. Hydrazidverbindungen (9) können durch Acylierung von Hydrazinen (6) in einem üblichen Verfahren synthetisiert werden.
• 
• Die Ausgangsverbindungen (IIc-1) können synthetisiert werden durch Umsetzen von Enonverbindungen (11) mit Tosylmethylisocyanid (TosMIC) in einem üblichen Verfahren, und Verbindungen (11) können synthetisiert werden durch Unterwerfen von Verbindungen (10) der Homer-Emmons-Wadsworth-Reaktion in einem üblichen Verfahren. Wie für Verbindungen (10) kann das Syntheseverfahren der Verbindungen (3) grundsätzlich als Referenz dienen. Unterschiede gibt es dann, wenn U C-R³ darstellt, wenn die Formulierung durch die Vilsmeier-Reaktion anstelle der Acylierung der Verbindungen (5) angewendet wird, und dann, wenn Diketon mit Verbindungen (1) reagiert zur Erzeugung eines Imidazopyridinrings, wenn halogeniertes Malonaldehyd als Reaktionsmittel verwendet wird. Beispiele der Vilsmeier-Reaktion schließen Verfahren, wie beschrieben in obengenannter J. Med. Chem., 13, 1048 (1970) ein. Wenn U N darstellt, können Verbindungen, worin R⁵ H darstellt, in der Synthese von Verbindungen (3) als Ausgangsverbindungen zum Erhalt von Verbindungen (10) verwendet werden. Die Ausgangsverbindungen (IIc-2) können synthetisiert werden durch Hydrolysieren und Decarboxylieren von Esterverbindungen (IIc-1) unter Erwärmen. Syntheseverfahren II

  

  (Hier und nachstehend stellt R⁶¹ eine wie für R⁶ definierte Gruppe außer H dar).
• In diesem Verfahren werden durch Formel (III) gezeigte Hydrazonderivate verschiedenen Modifikationsreaktionen unterworfen wie einer Sulfonylierung oder Amidierung gemäß einem üblichen Verfahren zum Erhalt von erfindungsgemäßen Verbindungen (Id) und (If). Wenn R⁶ H darstellt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen (Id) und (If) in erfindungsgemäße Verbindungen (Ie) und (Ig) durch bekannte Verfahren einer funktionellen Gruppentransformation, wie einer Alkylierung, falls gewünscht, geändert werden.
• Diese Sulfonylierung, Amidierung und Alkylierung kann auf die gleiche Weise wie in Syntheseverfahren I durchgeführt werden.
• 
• Die Ausgangsverbindungen (III), bei denen es sich um Hydrazonderivate handelt, können auf eine übliche Weise durch Umsetzen von Acylverbindungen (3) oder (10) mit durch NH₂NHR⁶ gezeigten Hydrazinverbindungen oder ihrem Hydrat, vorzugsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol unter Kühlen oder Erwärmen oder bei Raumtemperatur synthetisiert werden.
• Syntheseverfahren III

  
• Dies ist ein Verfahren zum Erhalt von Aminothiazolderivaten (Ih) durch Unterwerfen eines α-halogenierten Ketons usw., gezeigt durch Formel (IV) einer Cyclisierungsreaktion mit Thioharnstoff.
• Die Cyclisierungsreaktion kann auf eine übliche Weise durchgeführt werden. Zum Beispiel werden Thioharnstoffverbindungen mit einem α-halogenierten Keton (IV) usw. in Lösungsmitteln oder ohne ein Lösungsmittel unter Kühlen oder Erwärmen oder bei Raumtemperatur umgesetzt. Bevorzugte Lösungsmittel sind alkoholische Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, obige Carbonyl-basierende Lösungsmittel, Ether-Lösungsmittel, halogenierte Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, Amid-Lösungsmittel usw. Das Lösungsmittel sollte abhängig von der Art der Ausgangsverbindungen geeignet ausgewählt werden, und diese Lösungsmittel können einzeln oder als Mischungen von zwei oder mehreren verwendet werden. Die Reaktion schreitet manchmal durch Zugabe einer Base (Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, TEA usw.) sanft fort.
• 
• Die Ausgangsverbindungen (IV), bei denen es sich um α-halogenierte Ketonderivate handelt, können durch Halogenierung von Acylverbindungen (3a) auf eine übliche Weise synthetisiert werden. Halogenierungsreagenzien sind z.B. Chlor, Brom, Iod, Kupferbromid (II), Kaliumiodat, Benzyltrimethylammoniumtribromid, Phenyltrimethylammoniumtribromid, Tetrabutylammoniumtribromid, Sulfurylchlorid, Trimethylsilylchlorid, Trimethylsilylbromid und 5,5-Dibrombarbitursäure. Als Lösungsmittel kann ein in der Reaktion inertes Lösungsmittel verwendet werden, z.B. saure Lösungsmittel, wie Essigsäure und Bromwasserstoffsäure/Essigsäure, obengenannte alkoholische Lösungsmittel und Ether-Lösungsmittel. Die Reaktion kann unter Kühlen oder Erwärmen oder bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
• Die gewünschte Ausgangsverbindung kann auch synthetisiert werden durch geeignete bekannte Verfahren, um Substituenten umzuwandeln, wobei angemessene Verfahren von der Art der Substituenten abhängen können.
• Syntheseverfahren IV

  
• Dies ist ein Verfahren zum Erhalt einer Verbindung (Ii) der vorliegenden Erfindung durch Unterwerfen eines α-halogenierten Ketons usw., gezeigt durch Formel (V) einer Cyclisierungsreaktion mit Thioharnstoff. Die Cyclisierungsreaktion kann auf die gleiche Weise wie in Syntheseverfahren III durchgeführt werden. Die Ausgangsverbindung (V) kann auf die gleiche Weise wie Ausgangsverbindung (IV) synthetisiert werden. Syntheseverfahren V

  

  (Hier und nachstehend stellt der B2-Ring dar: einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Heteroarylring mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S und O, einen stickstoffhaltigen gesättigten heterocyclischen Ring, eine stickstoffhaltige gesättigte heterocyclische Gruppe oder einen Arylring, worin der B2-Ring durch ein oder zwei R⁴ substituiert sein kann und Y³ ein C-Atom ist.)
• Dieses Verfahren dient zum Erhalt einer erfindungsgemäßen Verbindung (Ij) durch Unterwerfen von durch Formel (VI) gezeigten Aminoverbindungen einer Alkylierungs- oder Arylierungsreaktion. Die Alkylierungsreaktion kann auf eine übliche Weise, z.B. die gleiche Weise wie in Syntheseverfahren I, durchgeführt werden. Ferner können bekannte Umwandlungsverfahren, wie N-Alkylierung usw. geeignet durchgeführt werden. Beispiele der Arylierungsreaktion schließen in Acc. Chem. Res., 31, 805, (1989) und ibid. 31, 852 (1998) beschriebene Kupplungsreaktionen und in J. Org. Chem., 63(18), 6338 (1998) beschriebene ipso-Substitution ein. Die Ausgangsaminoverbindungen (VI) können gemäß einem üblichen Verfahren synthetisiert werden. Wenn der B2-Ring z.B. ein Imidazol ist, können sie synthetisiert werden unter Verwendung obengenannten α-halogenierten Ketons (IV) als Ausgangsmaterial in einem üblichen Verfahren, z.B. einem Verfahren, beschrieben in J. Org. Chem. 59(24) 7299–7305 (1994). Wenn der B2-Ring ein Thiazolring ist, können sie hergestellt werden durch Umsetzen nicht substituierten Harnstoffs als Reaktionsmittel gemäß dem in obengenanntem Syntheseverfahren IV beschriebenen Verfahren. Syntheseverfahren VI

  

  (Hier und nachstehend stellt Y²¹ NH oder CR^4aR^4b dar.)
• Dieses Verfahren dient zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen (Ik) und (Im) durch Unterwerfen von durch Formel (VII) gezeigten Aminderivaten verschiedenen Sulfonylierungs- und Amidierungsmodifikationsreaktionen gemäß üblichen Verfahren. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen (Ik) und (Im) in erfindungsgemäße Verbindungen (In) bzw. (Ip) durch übliche Verfahren einer Substituentenumwandlung wie Alkylierung usw. geändert werden. Die Sulfonylierung, Amidierung und Alkylierung kann z.B. auf die gleiche Weise wie im Syntheseverfahren I durchgeführt werden. Die Ausgangsverbindungen (VII) können einfach unter Verwendung der durch die nachstehenden beispielhaften Synthesewege vollständig synthetisiert werden.
• 
• Das Ausgangsmaterial (VIIa) kann vollständig synthetisiert werden beispielsweise durch Unterwerfen der Nitrilverbindungen (15) den Reaktionsreaktionen, beschrieben in Jikken Kagaku Kouza (Enzyklopädie für experimentelle Chemie), herausgegeben durch Nihon Kagaku Kai (Japanese Association of Chemistry) und publiziert durch Maruzen Co., Ltd. Die Nitrilverbindungen (15) können hergestellt werden durch Unterwerfen obengenannter Acylverbindungen (3) üblichen Verfahren wie dem in J. Med. Chem. 12, 122 (1969) beschriebenen. Die Verbindungen (VIIb) könen synthetisiert werden durch Umsetzen der Esterverbindungen (16) mit Hydrazinen bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen. Die Verbindungen (VIIc) können synthetisiert werden durch Reduzieren von α-halogenierten Ketonderivaten (IV) mit einem Mittel wie Natriumborhydrid zum Erhalt von Epoxid- oder Halohydrinverbindungen, gefolgt durch Behandlung mit Aminverbindungen. Syntheseverfahren VII

  

  (Hier und nachstehend stellt der B-Ring dar: einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Heteroarylring mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, S und O, einen stickstoffhaltigen gesättigten heterocyclischen Ring, einen Arylring, während der B-Ring durch ein oder zwei R⁴ substituiert sein kann).
• Dieses Verfahren dient zum Umwandeln der Thiolverbindungen (VIII) in erfindungsgemäße Verbindungen (Iq) und Durchführen einer Oxidationsreaktion wie benötigt, zur Synthese von Sulfoxidderivaten und Sulfonderivaten, gezeigt durch Formel (Ir) und (Is). Beispiele der Verfahren zur Synthese von Sulfidverbindungen (Iq) aus den Ausgangsmaterialien, Thiolverbindung (VIII), schließen ein Verfahren ein, worin diese mit halogeniertem Alkyl oder halogeniertem Aralkyl in der Gegenwart einer Base gemäß einem üblichen Verfahren umgesetzt werden, wenn die Gruppe -A-R² ein Alkyl oder Aralkyl ist. Wenn die Gruppe -A-R² ein Aryl oder Heteroaryl ist, können Sulfidverbindungen (Iq) erhalten werden durch eine Kupplungsreaktion mit einem halogenierten Aryl. Für die Kupplungsreaktion kann z.B. ein Verfahren gemäß J. Org. Chem. 1993, 58(12), 3229–3230 und Synth. Commun. 1982, 12(13), 1071 verwendet werden, wenn Halogen Fluor ist, kann ein Verfahren gemäß Synthesis 11, 892 (1981) verwendet werden, wenn Halogen Brom ist, und kann ein Verfahren gemäß Chem. Lett. 11, 1363 (1980) verwendet werden, wenn das Halogen Iod ist. Ferner kann ein Verfahren verwendet werden, worin die Thiolatsalze (VIII) mit Diazoniumsalzen umgesetzt werden, und eine ipso- Substitutionsreaktion kann so angewendet werden, worin eine Arylgruppe mit geeigneten Abgangsgruppen mit Thiolatsalzen bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen umgesetzt wird. Für die Reaktionsbedingungen können Verfahren angeführt werden, die z.B. beschrieben sind in JP-PS KOKAI (offengelegt) Nr. 2000-53635 und Tetrahedron Lett., 26, 6365 (1985).
• Die Oxidationsreaktion zum Umwandeln von (Iq) in (Ir) und (Is) kann gemäß einem üblichen Verfahren durchgeführt werden, und ein Oxidationsmittel wie m-Chlorperoxybenzoesäure, Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Kaliumpermanganat, Oxon und Natriumperiodat können verwendet werden. Im Fall von Verbindungen, die nicht einfach oxidiert werden, können z.B. die in J. Heterocyclic Chem., 28, 577 (1991) und Tetrahedron Lett., 35, 4955 (1994) beschriebenen Reaktionsbedingungen aufgeführt werden. In dem Fall, dass eine andere funktionelle Gruppe als das Zielsulfid oxidiert wird und z.B. in ein Oxidans, wie N-Oxid durch die Oxidationsreaktion oxidiert wird, kann sie mit einem geeigneten Reduktionsmittel gemäß einem üblichen Verfahren desoxidiert werden.
• Die Ausgangsverbindungen (VIII) können gemäß üblichen Verfahren synthetisiert werden. Zum Beispiel, wenn der B-Ring ein Heteroaryl ist, können die Verfahren für Thiazol, beschrieben in Bioorganic & Medicinal Chemistry, 5, 601 (1997) und J. Org. Chem., 13, 722 (1948), diejenigen für Imidazol, beschrieben in J. Am. Chem. Soc., 71, 4000 (1949), J. Indian Chem. Soc., 52(12), 1117 (1981) und Chem. Pharm. Bull., 32(7), 2536 (1984), diejenigen für Oxazol, beschrieben in FR 1450443 (1965), JCS Perkin Trans. 1,3,435 (1984), Chem. Pharm. Bull., 40, 245 (1992) und Bull. Soc. Chim. Belges., 70, 745 (1961) und diejenigen für Thiadiazol, beschrieben in Chem. Ber., 94, 2043 (1961) für ihre Synthese angeführt werden. Verbindungen mit anderen Ringen können synthetisiert werden durch Konstruieren eines B-Rings durch z.B. in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", herausgegeben durch Katritzky, Rees, "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", herausgegeben durch A. Weissberger und E. C. Taylor oder "Avanced in Heterocyclic Chemistry", herausgegeben durch A. R. Katritzky beschriebene Verfahren synthetisiert werden. Syntheseverfahren IX

  

  (Hier stellt Hal ein Halogen dar.)
• Dieses Verfahren dient zum Umwandeln von durch die Formeln (IX) und (X) gezeigte halogenierte Arylverbindungen in erfindungsgemäße Verbindungen (It) durch eine Kupplungsreaktion gemäß einem üblichen Verfahren. Die Kupplungsreaktion kann gemäß einem üblichen Verfahren durchgeführt werden. Die Kupplungsreaktion wird vorzugsweise in der Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Nickel oder Kupfer durchgeführt, nachdem (IX) und (X) in ein reaktives Derivat, wie ein Arylmetallreagenz, ein Arylboronsäurederivat oder eine Arylzinnverbindung auf eine übliche Weise umgewandelt wurde. Ein Beispiel dieser Kupplungsreaktionen ist ein hier zuvor in Jikken Kagaku Kouza beschriebenes Verfahren. Die Ausgangsverbindungen (IX) können synthetisiert werden durch Konstruieren eines B-Rings durch Verfahren, die z.B. beschrieben sind in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" oder "Advances in Heterocyclic Chemistry", wie hier zuvor beschrieben, und dann Durchführen, soweit notwendig, der Alkylierungsreaktion, Kupplungsreaktion, Oxidationsreaktion, Desoxygenierungsreaktion, die in Syntheseverfahren VII beschrieben sind.
• Die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung kann auch durch dem Fachmann wohlbekannte funktionelle Gruppen Transformationsverfahren synthetisiert werden, die von der Art des Substituenten abhängen können. Die Reihenfolge der Reaktionen usw. kann entsprechend geändert werden, in Übereinstimmung mit der Zielverbindung und der Art der anzuwendenden Reaktion.
• Die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen und Ausgangsverbindungen können einfach aus geeigneten Materialien auf die gleiche Weise wie in obigen Verfahren oder durch dem Fachmann wohlbekannte Verfahren hergestellt werden.
• Jedes der durch obengenannte Syntheseverfahren erhaltene Reaktionsprodukt wird als freie Base oder Salz davon isoliert und gereinigt. Das Salz kann durch ein übliches Salzbildungsverfahren hergestellt werden. Die Isolation und Reinigung kann durchgeführt werden durch Anwenden von üblicherweise verwendeten chemischen Techniken wie Extraktion, Konzentration, Verdampfen, Kristallisation, Filtration, Umkristallisation, verschiedenen Arten von Chromatographie usw.
• Verschiedene Formen von Isomeren können durch die üblichen Verfahren durch Ausnutzen der physikochemischen Unterschiede unter Isomeren isoliert werden. Zum Beispiel können razemische Verbindungen durch übliche optische Aufspaltungsverfahren (z.B. durch Bilden von diastereomeren Salzen mit einer üblichen optisch aktiven Säure wie Weinsäure, usw. und dann optisches Aufspalten der Salze) zum Erhalt optisch reiner Isomere getrennt werden. Eine Mischung von Diastereomeren kann durch übliche Verfahren, z.B. fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden. Außerdem kann ein optisches Isomer auch aus einer geeigneten optisch aktiven Ausgangsverbindung synthetisiert werden.
• Industrielle Anwendbarkeit
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine Kinase-Inhibierungsaktivität, insbesondere PI3K-Inhibierungsaktivität und können deshalb verwendet werden, um abnormes Zellwachstum zu inhibieren, bei dem PI3K eine Rolle spielt. Somit sind die Verbindungen wirksam in der Behandlung von Störungen, mit denen abnorme Zellwachstumswirkungen von PI3K zusammenhängen, wie Restinose, Atherosklerose, Knochenstörungen, Arthritis, diabetische Retinopathie, Psoriasis, benigne Prostatavergrößerung, Atherosklerose, Entzündung, Angiogenese, immunologische Störungen, Pankreatitis, Nierenerkrankung, Krebs usw. Insbesondere besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragende Krebszellwachstumsinhibierungswirkungen und sind wirksam bei der Behandlung von Krebs, vorzugsweise allen Arten von solidem Krebs und malignen Lymphomen, und insbesondere Leukämie, Hautkrebs, Blasenkrebs, Brustkrebs, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Prostatakrebs, Lungenkrebs, Colonkrebs, Pankreaskrebs, renalem Krebs, Magenkrebs, Hirntumor usw.
• Die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch folgende pharmakologische Untersuchungen verifiziert.
• Testbeispiel 1
• Inhibierung von PI3R (p110α-Subtyp)
• Inhibierung wurde unter Verwendung des im Bakulovirus-Expressionssystem erzeugten Enzyms (Rinder p110α) bestimmt. Rinder p110α wurde gemäß einer Modifikation des Verfahrens von I. Hiles et al., Cell, 70, 419 (1992) hergestellt. Jede zu untersuchende Verbindung wurde in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und die erhaltene 10 mM DMSO-Lösung wurde seriell mit DMSO verdünnt. Die zu untersuchende Verbindung (0,5 μl) und das Enzym wurden in 25 μl Pufferlösung (40 mM-Tris (pH 7,4), 200 mM NaCl, 2 mM Dithiothreitol, 5 mM MgCl₂) vermischt. Dann wurden 25 μl 5 mM Tris-HCl (pH 7,4) Pufferlösung, ergänzt mit 10 μg PI (Sigma), 2 μCi (γ-³²P] ATP (Amersham Pharmacia) und 80 μM nicht-radiomarkiertes ATP (Sigma), zur Mischung gegeben, um die Reaktion zu starten. Nach 15 Minuten Umsetzen bei 37°C wurden 200 μl 1 M HCl und 400 μl CHCl₃/MeOH (1:1) zur Reaktionsmischung gegeben. Die resultierende Mischung wurde gerührt und dann zentrifugiert. Danach wurde die organische Schicht zweimal mit 150 150 μl MeOH/1 M HCl (1:1) extrahiert. Die Radioaktivität wurde unter Verwendung von Cerenkov-Licht gemessen.
• Die IC₅₀-inhibitorische Aktivität wurde als eine 50% inhibitorische Konzentration jeder untersuchten Verbindung definiert, die umgewandelt wurde aus der Radioaktivität, die zu 100% bestimmt wurde, wenn DMSO zugegeben wurde und als 0%, wenn kein Enzym zugegeben wurde.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten hervorragende inhibitorische Aktivitäten. Zum Beispiel inhibiert Verbindung 6 der vorliegenden Erfindung PI3K mehr als 10mal so stark wie der bekannte PI3K-Inhibitor LY294002.
• Testbeispiel 2
• Colonkrebs-Zellwachstumsinhibierung
• HCT116-Zellen aus einer Colonkrebs-Zelllinie wurden in McCoy's 5A-Medium (GIBCO), ergänzt mit 10% fötalem Rinderserum, kultiviert. HCT116-Zellen wurden auf einer 96 Vertiefungsplatte (5.000 Zellen/Vertiefung) beimpft, gefolgt durch Inkubation über Nacht. Die mit dem Medium verdünnte Testverbindung wurde zum Medium in einer Endkonzentration von 0,1 bis 30 μM verdünnt (End-DMSO-Konzentration 1%). Nach 72 Stunden Inkubation wurde Alamar Blue-Reagenz zum Medium gegeben. 2 Stunden nach der Zugabe wurde das Verhältnis der Fluoreszenzintensität bei einer Anregungswellenlänge von 530 nm zu einer Emissionswellenlänge von 590 nm gemessen zur Bestimmung des IC₅₀.
• Erfindungsgemäße Verbindungen 5, 6, 8 und 9 zeigten eine gute Krebszellwachstums-inhibitorische Wirksamkeit.
• Testbeispiel 3
• Melanomzellwachstumsinhibierung
• A375-Zellen aus einer Melanom-Zelllinie wurden in DMEM-Medium (GIBCO), ergänzt mit 10% fötalem Rinderserum, kultiviert. A375-Zellen zu 10.000 Zellen/100 μl wurden zu einer 96 Vertiefungsplatte gegeben, die 1 μl/Vertiefung Testverbindungen enthielten (Endkonzentration von 0,001–30 μM). Nach 46 Stunden Inkubation wurde Alamar Blue-Reagenz zum Medium gegeben (10 μl/Vertiefung). 2 Stunden nach der Zugabe wurde das Verhältnis der Fluoreszenzintensität bei einer Anregungswellenlänge von 530 nm zu der einer Emissionswellenlänge von 590 nm gemessen, um den IC₅₀ der Testverbindungen auf die gleiche Weise wie in obigen Beispielen zu bestimmen.
• Verbindungen 6, 30, 43, 53, 54, 57, 59, 60, 65, 77, 88, 93, 95, 96, 99, 112 und 113 der vorliegenden Erfindung zeigten eine gute Melanomzellwachstumsinhibierungsaktivität. Ihre IC₅₀-Werte waren kleiner als 1 μM. Im Gegensatz dazu zeigte der bekannte PI3K-Inhibitor LY294002 einen Wert von 8,39 μM).
• Zusätzlich zu obigen Krebszelllinien zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragende Krebszellwachstumsinhibierungsaktivitäten gegen Hela-Zellen einer Cervix-Krebszelllinie, A549, H460-Zellen, von einer Lungenkrebszelllinie, COLO205, WiDr, Lovo-Zellen von einer Colonkrebszelllinie, PC3, LNCap-Zellen von einer Prostatakrebszelllinie, SKOV-3, OVCAR-3, CH1-Zellen von einer Eierstockkrebszelllinie, U87 MG-Zellen von einer Glion-Zelllinie und BxPC-3-Zellen von einer Pankreaskrebszelllinie.
• Testbeispiel 4
• In vivo Anti-Tumor-Aktivität
• Eine Einzelzellsuspension von HelaS3 (5 × 10⁶ Zellen), eine humane Cervis-Krebszelllinie, wurde in die Flanke weiblicher Balb/c-nackter Mäuse durch subkutane Injektion geimpft. Wenn der Tumor ein Volumen von 100–200 mm³ erreichte, wurden Testverbindungen intraperitoneal einmal täglich zwei Wochen lang verabreicht. 20% Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin/Kochsalzlösung wurde mit dem gleichen Schema als Kontrollgruppe intraperitoneal verabreicht. Der Durchmesser der Tumore wurde mit einer Schublehre zu bestimmten Zeitintervallen bis einen Tag nach der letzten Dosisverabreichung gemessen. Das Tumorvolumen wurde durch folgende Formel berechnet: 1/2 × (kleinerer Durchmesser)2 × (größerer Durchmesser)
• In vorliegendem Test zeigten die Testverbindungen bessere Anti-Tumor-Aktivitäten, verglichen mit der Kontrollgruppe.
• Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann auf eine übliche Weise hergestellt werden durch Mischen einer oder mehrerer durch allgemeine Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem Träger zur medizinischen Verwendung, einem Füllstoff und anderen Additiven, die üblicherweise in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann entweder oral in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Granalien, Pulver, Flüssigkeit usw. oder parenteral, wie durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion, in Form von Suppositorien, oder auf pernasalem, permucosalem oder subkutanem Weg verabreicht werden.
• Zur oralen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung ist eine feste Zusammensetzung in Form von z.B. Tabletten, Pulvern oder Granalien erhältlich. In solch einer festen Zusammensetzung werden ein oder mehrere Wirk- oder wirksame Inhaltsstoffe mit mindestens einem inerten Verdünner, wie Lactose, Mannitol, Glukose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon oder Magnesium-Aluminium-Metasilikat vermischt. Die Zusammensetzung kann ferner weiter andere Additive als den inerten Verdünner durch übliche Verfahren enthalten. Beispiele solcher Additive schließen ein: ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, ein Sprengmittel, wie Calciumcelluloseglykolat, ein Solubilisierungshilfsmittel wie Glutaminsäure oder Asparaginsäure. Tabletten oder Pillen können beschichtet werden, falls notwendig, mit Filmen aus Zucker oder einer gastrischen oder enterischen Substanz wie Sucrose, Gelatine, Hydroxypropyl-Cellulose, Hydroxypropylmethyl-Cellulose-Phthalat, usw.
• Eine flüssige Zusammensetzung zur oralen Verabreichung schließt pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups, Elixiere usw. ein und erhält einen üblicherweise verwendeten inerten Verdünner wie gereinigtes Wasser oder Ethanol. Zusätzlich zum obigen inerten Verdünner kann die flüssige Zusammensetzung ferner einen Hilfsstoff wie ein Feuchtemittel oder ein Suspendiermittel, einen Süßstoff, einen Geschmacksstoff und/oder ein Konservierungsmittel enthalten.
• Eine Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung enthält eine sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösung, eine Suspension und eine Emulsion. Beispiele der wässrigen Lösung und Suspension schließen destilliertes Wasser zur Injektionsverwendung und physiologische Kochsalzlösung ein.
• Typische Beispiele der nicht-wässrigen Lösung und Suspension sind Propylenglykol, Polethylenglykol, Pflanzenöl wie Olivenöl, Alkohol wie Ethanol, Polysorbat 80 usw. Diese Zusammensetzungen können ferner ein Konservierungsmittel, ein Feuchtemittel, ein Emulgiermittel, ein Dispergiermittel, einen Stabilisator und ein Auflösungshilfsmittel enthalten. Diese Zusammensetzungen werden z.B. durch Filtern durch einen Bakterien-Retentionsfilter, Inkorporieren eines Bakterizids oder durch Bestrahlen sterilisiert. Alternativ können sie als sterile feste Zusammensetzung hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder sterilem Lösungsmittel zur Injektion vor Verwendung gelöst wird.
• Im Fall der oralen Verabreichung ist eine geeignete tägliche Dosis ca. 0,0001 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise ca. 0,001 bis 10 mg/kg, bevorzugter ca. 0,01 bis 1 mg/kg und die tägliche Dosis wird einmal täglich verabreicht oder in 2 bis 4 Dosen pro Tag aufgeteilt. Im Fall der intravenösen Injektion ist eine geeignete tägliche Dosis ca. 0,0001 bis 1 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise ca. 0,0001 bis 0,1 mg/kg Körpergewicht. Außerdem wird die tägliche Dosis einmal täglich verabreicht oder in eine Vielzahl von Dosen pro Tag aufgeteilt. Die Dosis kann geeignet für jeden Fall bestimmt werden, abhängig vom Zustand, Alter, Geschlecht usw.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können einzeln oder in Verbindung mit anderen Behandlungen (z.B. Radiotherapie und Operation) verwendet werden. Ferner können sie verwendet werden in Verbindung mit anderen Antitumormitteln, wie Alkylierungsmitteln (Cisplatin, Carboplatin usw.), Antimetaboliten (Methotrexat, 5-FU usw.), Antitumor-Antibiotika (Adiamycin, Bleomycin usw.), Antitumor-Pflanzenalkaloiden (Taxol, Etoposid usw.), Antitumor-Hormonen (Dexamethason, Tamoxifin usw.), Antitumor-immunologischen Mitteln (Interferon α, β, γ usw.) usw.
• Beispiele
• Die vorliegende Erfindung wird durch Bezugnahme auf folgende Beispiele detaillierter beschrieben werden, aber soll nicht darauf eingeschränkt sein.
• Die folgenden Tabellen 1 bis 3 zeigen Ausgangsverbindungen, die in den Beispielen verwendet wurden, und Tabellen 4 bis 19 zeigen Strukturformeln sowie physikochemische Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit den in Tabellen 17 bis 19 gezeigten Strukturformeln auf die gleiche Weise wie in den nachstehenden Beispielen genannten in Übereinstimmung mit den obengenannten Syntheseverfahren oder mancher Modifikationen, die für den Fachmann offensichtlich sind, einfach hergestellt werden.
• In den Tabellen werden die Abkürzungen mit den folgenden Bedeutungen verwendet.
• Rco: Nummer der Ausgangsverbindung; Co: Nummer der erfindungsgemäßen Verbindungen; Str: Strukturformel; Sal: Salz; Syn: Syntheseverfahren (eine darauffolgende Zahl stellt die Zahl eines nachstehend beschriebenen Beispiels dar, was darauf hinweist, dass die Verbindung unter Verwendung des in dem Beispiel beschriebenen Verfahrens oder einem ähnlichen Verfahren synthetisiert wurde); Dat: physikochemische Eigenschaften (worin F: FAB-MS (M + H)⁺; FN: FAB-MS (–H)^–; E: EI-MS; M: Schmelzpunkt (°C); N1: charakteristische Peaks δ ppm im NMR (DMSO-d₆, TMS interner Standard); N2: charakteristische Peaks δ ppm im NMR (CDCl₃, TMS interner Standard); HPLC: Retentionszeit (min) der Verbindung im HPLC-Assay (HPLC-Bedingungen: Säule: Wakosil-II 5C18AR, 4,6 × 30 mm, Detektionswellenlänge: 254 nm, Säulentemperatur: 35°C, Fließrate: 1,0 ml/min, Eluent: 5 mM TFA-Methanollösung/5 mM TFA-wässrige Lösung = 50/95 (0 min) bis 100/0 (30 min: Lineargradient – 100/0 (35 min))); Ph: Phenyl; Naph: 2-Naphthyl; Ac: Acetyl; Bn: Benzyl; 3,5-CF₃-Ph: 3,5-Bis(trifluor)phenyl; Boc: t-Butoxycarbonyl; Bz: Benzoyl; und iPr: Isopropyl.
• Eine einem Substituenten vorangestellte Zahl stellt die Substitutionsposition dar. Zum Beispiel bedeutet "4-OMe", dass eine Methoxygruppe in der 4-Position substituiert ist.
• Tabelle 1

  
• Tabelle 2

  
• Tabelle 3

  
• Tabelle 4

  
• Tabelle 5

  
• Tabelle 6

  
• Tabelle 7

  
• Tabelle 8

  
• Tabelle 9

  
• Tabelle 10

  
• Tabelle 11

  
• Tabelle 12

  
• Tabelle 13

  
• Tabelle 14

  
• Tabelle 15

  
• Tabelle 16

  
• Tabelle 17

  
• Tabelle 18

  
• Tabelle 19

  
• Die in den Tabellen 1 bis 3 gezeigten Herstellungsverfahren der Ausgangsverbindungen sind nachstehend erläutert.
• Verbindung a1: 3-Chloracetylaceton wurde zu einer Ethanollösung von 2-Amino-5-brompyridin gegeben und die Lösung wurde 17 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Säulenchromatographie gereinigt zum Erhalt der Verbindung a1.
• Verbindung b1: Verbindung a1, Phenylboronsäure, Natriumcarbonat und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium in einer Mischung aus Wasser und Dimethoxyethan wurden 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlenlassen der Lösung wurden Wasser und Kochsalzlösung zugegeben und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt zum Erhalt der Verbindung b1.
• Verbindung c1: N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal wurde zu Verbindung a1 gegeben und die Mischung wurde 2 Tage unter Rühren mit einer Ölbadtemperatur von 130°C erwärmt. Nach Abkühlenlassen der Lösung wurden unlösliche Materialien abfiltriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Hydrazinmonohydrat und Ethanol wurden zum erhaltenen Rückstand gegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlenlassen der Mischung wurden ausgefallene abfiltriert zum Erhalt von Verbindung c1.
• Verbindung d1: 3-Chloracetylaceton wurde zu einer Lösung aus 2-Amino-5-methylpyridin in Ethanol gegeben und die Mischung wurde zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal wurde zum erhaltenen Rückstand gegeben, und die Mischung wurde unter Rühren erwärmt. Nach Abkühlenlassen der Mischung wurden unlösliche Materialien abfiltriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Hydrazinmonohydrat und Ethanol wurden zum erhaltenen Rückstand gegeben und die Mischung wurde zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlenlassen der Mischung wurden ausgefallene Kristalle abfiltriert zum Erhalt der Verbindung d1.
• Verbindung e1: Eine Lösung aus 6-Bromimidazo[1,2-a]pyridin in DMF wurde zu einer Lösung aus Phosphoroxychlorid in DMF getropft. Die Reaktionsmischung wurde bei einer Badtemperatur von 125°C 0,5 Stunden, dann bei 80°C 3 Stunden und dann bei 100°C 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in zerstoßenes Eis gegossen und dann mit Natriumhydroxid neutralisiert. Die Lösung wurde mit Ethylacetat und einer geringen Menge THF extrahiert. Die organische Schicht wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Chloroform gewaschen zum Erhalt der Verbindung e1.
• Verbindung f1: Acetylchlorid wurde zu einer Mischung aus 6-Bromimidazo[1,2-a]pyridin und Aluminiumchlorid (III) unter einer Argonatmosphäre und Eiskühlung getropft. Die Mischung wurde 4 Stunden bei 4°C gerührt. Nach Verdünnen der Reaktionslösung mit Chloroform wurde langsam Wasser zugegeben. Nachdem die Lösung basisch gemacht wurde, wurde die Lösung durch Celit filtriert und das Filtrat mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der erhaltene Rest wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt zum Erhalt der Verbindung f1.
• Verbindung g1: Brom wurde zu einer Suspension aus Verbindung f1 in 25% Bromwasserstoff/Essigsäure bei Raumtemperatur getropft. Nach 12 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurden unlösliche Materialien abfiltriert zum Erhalt der Verbindung g1.
• Verbindung h1: Eine Mischung aus Verbindung a1, Ethanol und Hydrazinmonohydrat wurde 2 Tage zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, mit Chloroform verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt zum Erhalt der Verbindung h1.
• Verbindung i1: Benzoylisothiocyanat wurde zu einer Lösung aus N-Isopropyl-2-methyl-5-nitroanilin in Chloroform unter Eiskühlung getropft. Nach 20 Stunden Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde die Lösung unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 40% Methylamin/Methanol gelöst und die Lösung wurde 24 Stunden in einem Einschlussrohr bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt zum Erhalt der Verbindung i1.
• Verbindung j1: Benzoylisothiocyanat wurde zu einer Lösung aus 6-Nitro-2,3-dihydro-1H-indol in Chloroform unter Eiskühlung getropft. Nach 2 Stunden Rühren der Reaktionslösung bei Raumtemperatur wurden unlösliche Materialien abfiltriert. 40% Methylamin/Methanol wurden zu den erhaltenen Feststoffen gegeben und die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur und dann 19 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Unlösliche Feststoffe wurden abfiltriert zum Erhalt der Verbindung j1.
• Verbindung k1: Methyl-4-methyl-benzoat wurde zu Chlorsulfonsäure unter Eiskühlung gegeben und 5 Stunden gerührt. Nach Gießen der Reaktionslösung in Eiswasser und Eis wurde der Niederschlag abfiltriert zum Erhalt der Verbindung k1.
• Verbindung m1: Methyl-4-cyano-2-methylbenzoat wurde zu konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Wässriges Natriumnitrit wurde bei –10°C zugegeben und die Reaktionsmischung 30 Minuten gerührt. Unter Eiskühlung wurde die Reaktionsmischung zu mit Schwefeldioxidgas gesättigter Essigsäure in der Gegenwart von Kupfer(II)chlorid gegeben, und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck auf ca. 1/3 des Volumens wurde Wasser zugegeben und der erhaltene Niederschlag gesammelt zum Erhalt der Verbindung m1.
• Verbindung n1: 3-Chlor-6-hydrazinpyrazin und EDCI-Hydrochlorid wurden zu einer Lösung aus Pyrrol-3-carbonsäure in Methylenchlorid gegeben und 20 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck eingeengt und mit Wasser gewaschen zum Erhalt der Verbindung n1.
• Verbindung p1: Eine Lösung aus Verbindung n1 in Essigsäure wurde 4 Stunden bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck eingeengt und mit Wasser gewaschen zum Erhalt der Verbindung p1.
• Verbindung q1: Eine Lösung aus Verbindung n3 in Essigsäure wurde 2 Tage zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, der Rückstand wurde in Ethanol gelöst. 4 M Salzsäure/Ethylacetat wurde zur Lösung gegeben und der erhaltene Niederschlag gesammelt. Der erhaltene Feststoff wurde in Methanol gelöst und Ozongas wurde eine Stunde bei –78°C in die Lösung eingeführt. Dann wurde Dimethylsulfid zugegeben und die Reaktionsmischung 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt zum Erhalt der Verbindung q1.
• Verbindung r1: Eine Lösung aus Verbindung n5 in Essigsäure wurde 18 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach Einengen der Reaktionsmischung unter reduziertem Druck und Verdünnen mit Ethylacetat wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben. Die abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert und dann in Methanol gelöst. Nachdem Ozongas 1 Stunde in die Reaktionslösung bei –78°C eingeleitet wurde, wurde Dimethylsulfid zugegeben, gefolgt durch 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt zum Erhalt der Verbindung r1.
• Verbindung s1: Methyldiethylphosphonacetat und Kaliumcarbonat wurden nacheinander zu einer Lösung aus 6-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd in DMF gegeben und 4 Stunden bei 90°C gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung in Wasser gegossen und der ausgefallene Niederschlag gesammelt zum Erhalt der Verbindung s1.
• Verbindung t1: Lösung aus Verbindung s1 in DMSO-Diethylether und Tosylmethylisocyanid wurde langsam zu einer Suspension aus 60% Natriumhydrid in Diethylether bei Raumtemperatur gegeben. Nach 1 Stunde Rühren der Reaktionslösung wurde sie unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser und Ether gewaschen zum Erhalt der Verbindung t1.
• Verbindung u1: Natriumborhydrid wurde zu einer Suspension aus Verbindung g2 in Methanol gegeben und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und Ethylacetat und Wasser wurden zum Rückstand gegeben. Die abgetrennte organische Schicht wurde eingeengt und der Rückstand wurde aus Ether und Chloroform kristallisiert. 40% Methylamin/Methanol wurden zugegeben und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wurde der Rückstand mit Chloroform und einer kleinen Menge Methanol gelöst. Nach Waschen mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat wurde die organische Schicht eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt zum Erhalten der Verbindung u1.
• Verbindung v1: Ethanol und Hydrazinmonohydrat wurden zu Ethyl-6-brom-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-carboxylat gegeben und 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und Wasser wurde zum Rückstand gegeben. Der resultierende Feststoff wurde gesammelt zum Erhalt der Verbindung v1.
• Verbindung w1: Tosylmethylisocyanid wurde portionsweise zu einer Suspension aus Kalium-t-butoxid in THF bei –70°C gegeben. Nach 30 Minuten Rühren wurde 6-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd auf einmal bei –60°C zugegeben. Nach 0,5 Stunden Rühren unter Trockeneis-Acetonitril wurde Methanol zugegeben und die resultierende Mischung 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach Einengen wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäure neutralisiert, die resultierende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Kieselgel-Säulenchromatographie zum Erhalt der Verbindung w1.
• Verbindung x1: Methylisothiocyanat wurde zu einer Suspension aus Verbindung v1 in THF und Chloroform gegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei 70°C wurde die Reaktionsmischung eingeengt. Der Rest in 2 M Natriumhydroxid wurde 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit 12 M Salzsäure neutralisiert und der ausgefällte Niederschlag filtriert zum Erhalt der Verbindung x1.
• Verbindung y1: Ammoniumdithiocarbamat wurde zu einer Suspension aus Verbindung g1 in Methanol gegeben und die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der gesammelte Feststoff wurde 2,5 Stunden in Essigsäure zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Feststoff mit heißem Methanol gewaschen und gesammelt zum Erhalt der Verbindung y1.
• Von den in Tabellen 1 bis 3 gezeigten Ausgangsverbindungen wurden Verbindungen a2 bis a6 unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie für Verbindung a1 erhalten, wurden Verbindungen c2 bis c8 unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie für Verbindung c1 erhalten, wurden Verbindung g2 bis g4 unter Verwenden eines ähnlichen Verfahrens wie für Verbindung g1 erhalten, wurde Verbindung j2 unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie für Verbindung j1 erhalten, wurden Verbindungen m2 bis m4 unter Verwenden eines ähnlichen Verfahrens wie für Verbindung m1 erhalten, wurden Verbindungen n2 bis n5 unter Verwenden eines ähnlichen Verfahrens wie für Verbindung n1 erhalten, wurde Verbindung p2 unter Verwenden eines ähnlichen Verfahrens wie für Verbindung p1 erhalten, wurden Verbindungen y2 bis y3 unter Verwenden eines ähnlichen Verfahrens wie für Verbindung y1 erhalten, und wurde Verbindung b2 unter Verwenden eines ähnlichen Verfahrens wie für Verbindung b1 erhalten.
• BEISPIEL 1: Benzolsulfonylchlorid wurde zu einer Mischung aus Verbindung c4 (0,10 g) und Pyridin (2,5 ml) gegeben und die resultierende Mischung wurde 4 Stunden bei 100°C gerührt. Nach Einengen wurde der Rückstand mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform:Methanol = 100:0–99:1) gereinigt zum Erhalt der Verbindung 1 (0,11 g).
• BEISPIEL 2: Thionylchlorid (5 ml) wurde zu 2-Methyl-5-nitrobenzoesäure (500 mg) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt und dann unter reduziertem Druck eingeengt und im Vakuum getrocknet. THF (10 ml), Chloroform (10 ml), TEA (2 g) und Verbindung c1 (440 mg) wurden zum erhaltenen Feststoff gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die erhaltene organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform:Methanol = 200:1) gereinigt zum Erhalt der Verbindung 31 (72 mg).
• BEISPIEL 3: Pyridin (10 ml) und 5-Nitro-2-methylbenzolsulfonylchlorid (1,1 g) wurden zu Verbindung h1 (1,2 g) gegeben und die Mischung 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Chloroform verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Chloroform kristallisiert und mit heißem Methanol gewaschen zum Erhalt der Verbindung 32 (1,47 g).
• BEISPIEL 4: Eine Mischung aus (2-Methyl-5-nitrophenyl)thioharnstoff (350 mg), Verbindung g2 (430 mg) Ethanol (10 ml) wurde 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlenlassen der Mischung wurde Ethanol (5 ml) zugegeben und unlösliche Materialien gesammelt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert zum Erhalt der Verbindung 33 (181 mg). Auf eine ähnliche Weise wurden Verbindungen 39, 40 und 45 erhalten.
• BEISPIEL 5: Eine Mischung aus Verbindung f1 (2,01 g), Hydrazinmonohydrat (5,0 g) und Ethanol (20 ml) wurde 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt. Nach Verdünnen mit Ethylacetat wurde die Mischung mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt zum Erhalt von festem 1-(6-Bromimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethylidenhydrazin. Pyridin (20 ml) und 5-Nitro-2-methylbenzolsulfonylchlorid (2,4 g) wurden zum erhaltenen Feststoff bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform:Methanol = 100:1) gereinigt zum Erhalt von 1,06 g Feststoff. Dann wurden 320 mg Feststoff mit heißem Ethanol gewaschen zum Erhalt der Verbindung 34 (205 mg). Auf eine ähnliche Weise wurde Verbindung 41 erhalten.
• BEISPIEL 6: Eine Mischung aus Verbindung i1 (390 mg), Verbindung g1 (590 mg), Ethanol (5 ml) und Methanol (3 ml) wurde 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt. Ethanol wurde zum erhaltenen schaumischen Rückstand gegeben und resultierende unlösliche Materialien wurden abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol und Ethylacetat kristallisiert und dann aus Ethanol und Ether umkristallisiert. Um Verunreinigungen mit hoher Kristallinität zu entfernen, wurde der erhaltene Feststoff in Methanol (50 ml) gelöst und Natriumborhydrid (100 mg) wurde bei Raumtemperatur zur Lösung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten gerührt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen der Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die Lösung unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform:Methanol = 100:1) gereinigt. Der vereinigte Eluent, der die Zielverbindung enthielt, wurde gesammelt und 4 M Salzsäure/Ethylacetat (0,3 ml) wurde zur Lösung gegeben, die unter reduziertem Druck eingeengt wurde. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol-Ether kristallisiert zum Erhalt der Verbindung 35 (146 mg).
• BEISPIEL 7: Verbindung 32 (500 mg) und Methyliodid (198 mg) wurden nacheinander zu einer Suspension von 60% Natriumhydrid (50 mg) in DMF (10 ml) gegeben. Nach 10 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform) gereinigt. Der erhaltene Feststoff wurde mit heißem Methanol gewaschen zum Erhalt der Verbindung 36 (230 mg). Auf eine ähnliche Weise wurden Verbindungen 42 bis 44 erhalten.
• BEISPIEL 8: 3-Brommethylbenzonitril (543 mg) und Kaliumcarbonat (383 mg) wurden zu einer Lösung aus Verbindung c1 (698 mg) in DMF (10 ml) gegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 3-Brommethylbenzonitril (270 mg) und Kaliumcarbonat (200 mg) zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der resultierende Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform:Methanol = 99:1) gereinigt. Umkristallisation (Ethanol) ergab Verbindung 37 (439 mg).
• BEISPIEL 9: 3-Nitrophenylacetat (375 mg), 1-Hydroxybenzotriazol (280 mg) und EDCI-Hydrochlorid (397 mg) wurden zu einer Lösung aus Verbindung c1 (698 mg) in DMF (20 ml) gegeben und die Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zu dieser Reaktionsmischung gegeben und der Feststoff wurde gesammelt und mit Wasser und Diethylether gewaschen. Der erhaltene Feststoff wurde aus Chloroform umkristallisiert zum Erhalt der Verbindung 38 als 0,2 Hydrat (93 mg).
• BEISPIEL 10: Verbindung 41 (1,5 g) wurde zu einer Lösung aus 60% Natriumhydrid (165 mg) in DMF (30 ml) gegeben und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Methyliodid (540 mg) wurde dazugegeben und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden zur Reaktionsmischung gegeben und die abgetrennte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform:Methanol = 50:1) gereinigt. 4 M Salzsäure/Ethylacetat (0,9 ml) wurde zu den vereinigten Eluenten, die die Zielverbindung enthielten gegeben, und die Mischung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert zum Erhalt der Verbindung 46 (982 mg).
• BEISPIEL 11: 2-Methyl-5-nitrobenzolsulfonylchlorid (950 mg) wurde zu einer Lösung aus Verbindung u1 in Pyridin (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Sie wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform:Methanol = 100:1) gereinigt. Aus dem erhaltenen schaumigen Material von 450 mg wurden 250 mg aus Chloroform und Ether kristallisiert zum Erhalt der Verbindung 47 (146 mg).
• BEISPIEL 12: Eine Suspension aus Raney-Nickel in Ethanol (20 ml) und konzentriertem wässrigem Ammoniak (5 ml) wurde zu einer Lösung aus Verbindung w1 (450 mg) in Methanol (20 ml) und THF (20 ml) gegeben und die Mischung wurde 9 Stunden in eine Wasserstoffatmosphäre bei 1 atm gerührt. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Materials wurde das Filtrat eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Pyridin (20 ml) gelöst, 2-Methyl-5-nitrobenzolsulfonylchlorid (400 mg) wurden dazugegeben und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Chloroform und gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat wurden zugegeben und die abgetrennte organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform:Methanol = 50:1) gereinigt. Der erhaltene Rückstand wurde in THF und Methanol gelöst, 4 M Salzsäure/Ethylacetat (0,2 ml) wurden dazugegeben und die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert zum Erhalt der Verbindung 48 (156 mg).
• BEISPIEL 13: Cäsiumcarbonat (400 mg) und Allylbromid (110 mg) wurden zu einer Lösung aus Verbindung 41 (200 mg) in DMF (2 ml) gegeben und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden gerührt. Die eingeengte Reaktionsmischung wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform:Methanol = 20:1) gereinigt. 4 M Salzsäure/Ethylacetat (1,0 ml) wurde zu den vereinigten Eluenten, die die Zielverbindung enthielten, gegeben und die resultierende Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethanol gewaschen zum Erhalt der Verbindung 49 (150 mg).
• BEISPIEL 14: Hydrazinmonohydrat (3,5 ml) wurde zu einer Lösung aus Verbindung e1 (1,0 g) in Ethanol (20 ml) gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde in Pyridin (15 ml) gelöst, Methyl-3-chlorsulfonyl-4-methylbenzoat (1,2 g) wurden dazugegeben und die Reaktionslösung 3 Stunden gerührt. Nach Reinigen der eingeengten Reaktionsmischung durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform:Methanol = 20:1) wurde sie in DMF gelöst. Kaliumcarbonat (140 mg) und Methyliodid (100 mg) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung 18 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform:Methanol = 20:1) gereinigt. 4 M Salzsäure/Ethylacetat (1,0 ml) wurde zu den vereinigten Eluenten, die die Zielverbindung enthielten, gegeben und die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert zum Erhalt der Verbindung 50 (98 mg).
• BEISPIEL 15: Methanol (30 ml) und 10 M wässriges Natriumhydroxid (4,0 ml) wurden zur Verbindung 50 (1,1 g) gegeben und die Mischung wurde 18 Stunden gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde gesammelt und mit Ethanol gewaschen zum Erhalt der Verbindung 51 (260 mg).
• BEISPIEL 16: Methanol (10 ml) und 4 M Salzsäure/Ethylacetat (5,0 ml) wurden zu Verbindung 51 (700 mg) gegeben und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. THF (5,0 ml) und CDI (330 mg) wurden zu diesem gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 70°C gerührt und dann wurde konzentrierter wässriger Ammoniak (1,0 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die resultierende Mischung wurde eingeengt, mit Wasser gewaschen und in Methanol (10 ml) gelöst. 4 M Salzsäure/Ethylacetat (1,0 ml) wurden zur Lösung gegeben und die resultierende Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethanol gewaschen zum Erhalt der Verbindung 52 (190 mg).
• BEISPIEL 17: Kaliumcarbonat (410 mg) und Methyliodid (230 mg) wurden zu einer Lösung aus Verbindung 85 (670 mg) in DMF (3,0 ml) gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden gerührt. Die resultierende Mischung wurde in Wasser gegossen und der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und in Methanol (10 ml) gelöst. 4 M Salzsäure/Ethylacetat (1,0 ml) wurden dazugegeben und die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethanol gewaschen zum Erhalt der Verbindung 53 (64 mg).
• BEISPIEL 18: Phosphoroxychlorid (5,0 ml) wurden zur freien Form von Verbindung 52 (300 mg) gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Einengen der Reaktionsmischung wurden 4 M Salzsäure/Ethylacetat (1,0 ml) zugegeben und die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert zum Erhalt der Verbindung 54 (118 mg).
• BEISPIEL 19: Trimethylsiloxykalium (130 mg) wurde zu einer Lösung aus Verbindung 83 (300 mg) in THF (10 ml) gegeben und die Mischung wurde 12 Stunden gerührt. 4 M Salzsäure/Ethylacetat (1,0 ml) wurde zur Reaktionslösung gegeben und die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Methanol und Wasser gewaschen zum Erhalt der Verbindung 55 (250 mg).
• BEISPIEL 20: Methylhydrazin (80 mg) wurde zu einer Lösung aus 6-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-3-carbaldehyd (400 mg) in Ethanol (5,0 ml) gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde in Pyridin (5,0 ml) gelöst, 2-Methyl-5-sulfamoylbenzolsulfonylchlorid (590 mg) wurden zugegeben und die Reaktionslösung wurde 2 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. 4 M Salzsäure/Ethylacetat (1,0 ml) wurde zum erhaltenen Rückstand gegeben. Dann wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck eingeengt und mit Ethanol gewaschen zum Erhalt der Verbindung 56 (740 mg).
• BEISPIEL 21: 2-Brommalonaldehyd (1,4 g) wurde zu einer Lösung aus 2-Amino-5-fluorpyridin (500 mg) in Ethanol (5,0 ml) gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat gewaschen. Dann wurden Ethanol (10 ml) und Methylhydrazin (140 mg) zugegeben und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden auf 60°C erwärmt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Pyridin (5,0 ml) gelöst. 2-Methyl-5-nitrobenzolsulfonylchlorid (800 mg) wurde zur Lösung gegeben. Die resultierende Mischung wurde 12 Stunden gerührt und unter reduziertem Druck eingeengt, und 4 M Salzsäure/Ethylacetat (1,0 ml) wurde zum erhaltenen Rückstand gegeben. Dann wurde die Mischung unter reduziertem Druck eingeengt und mit Ethanol gewaschen zum Erhalt der Verbindung 57 (150 mg).
• BEISPIEL 22: Methanol (10 ml) und 4 M Salzsäure/Ethylacetat (1,0 ml) wurden zur Verbindung 100 (220 mg) gegeben und der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt. THF (5,0 ml) und CDI (330 mg) wurden zu diesem gegeben und die Mischung 3 Stunden gerührt. Dann wurde t-Butyl-2-aminoethylcarbamat (160 mg) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Einengen der Reaktionsmischung wurde sie in Methanol (2,0 ml) gelöst. 4 M Salzsäure/Ethylacetat (2,0 ml) wurde dazugegeben und 0,5 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde gesammelt und mit Methanol und Ether gewaschen zum Erhalt der Verbindung 58 (230 mg).
• BEISPIEL 23: Konzentrierter wässriger Ammoniak (1,0 ml) wurde zu einer Lösung der freien Form von Verbindung 108 (150 mg) in THF (5,0 ml) gegeben und die Mischung wurde 7 Stunden bei 60°C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rest wurde mit Wasser gewaschen und in Methanol (2,0 ml) gelöst. 4 M Salzsäure/Ethylacetat (1,0 ml) wurden dazugegeben und die Lösung unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Methanol gewaschen zum Erhalt der Verbindung 59 (69 mg).
• BEISPIEL 24: 2,2,2-Trifluorethanol (50 mg) und 60% Natriumhydrid (20 mg) wurden zu einer Lösung aus Verbindung 108 (130 mg) in THF (5,0 ml) gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck eingeengt. Nach Waschen des erhaltenen Rückstands mit Wasser wurde er in Methanol (2,0 ml) gelöst und 4 M Salzsäure/Ethylacetat (1,0 ml) wurden dazugegeben. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde mit Methanol gewaschen zum Erhalt der Verbindung 60 (61 mg).
• BEISPIEL 25: Verbindung x1 (808 mg) und 2-Fluor-5-nitrotoluol (430 mg) wurden zu einer Suspension aus 60% Natriumhydrid (110 mg) in DMF (20 ml) gegeben. Nach 6 Stunden Rühren bei 70°C wurde 2-Fluor-5-nitrotoluol (400 mg) zugegeben und die Mischung wurde 18 Stunden bei 90°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat wurden zum Rückstand gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform) gereinigt. Aus dem erhaltenen Rückstand von 730 mg wurden 215 mg in Chloroform und Methanol gelöst. 4 M Salzsäure/Ethylacetat (0,125 ml) wurden dazugegeben und die Lösung unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert und mit Methanol-Ethanol gewaschen zum Erhalt der Verbindung 61 (143 mg).
• BEISPIEL 26: Ethanol (20 ml), THF (10 ml), Methanol (10 ml) und 1 M wässriges Natriumhydroxid (2,0 ml) wurden zur freien Form von Verbindung 117 (561 mg) gegeben und die Mischung wurde 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 M Salzsäure (2,0 ml) neutralisiert und eingeengt. Nach Sammeln der erhaltenen Kristalle wurde das Filtrat bis zu einem Rückstand eingeengt und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform:Methanol = 10:1) gereinigt. Dies wurde mit den zuvor gesammelten Kristallen vereinigt und THF (10 ml) und eine 1 M Boran/THF-Lösung (2 ml) wurden dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlenlassen wurde die Reaktion mit Methanol und Wasser unter Eisbadkühlen gequencht. Die Reaktionslösung wurde eingeengt. Methanol (50 ml) und 1 M Salzsäure (20 ml) wurden zum erhaltenen Rückstand gegeben und die Mischung wurde auf 80°C erwärmt. Nach Abkühlenlassen wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Methanol und Chloroform gelöst. 4 M Salzsäure/Ethylacetat (75 μl) wurden zugegeben und die Lösung wurde eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert zum Erhalt der Verbindung 62 (100 mg).
• BEISPIEL 27: Eine wässrige Lösung (5 ml) aus Natriumnitril (930 mg) wurde zu einer Suspension von 2-Methyl-5-nitroanilin (2 g) in 6 M Salzsäure bei unter 0°C getropft. Nach 30 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur wurde eine wässrige Lösung (10 ml) aus Natriumtetrafluorborat (2 g) zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei Eisbadkühlen wurden die erhaltenen Diazoniumsalze gesammelt. Verbindung x1 (1,5 g) und die gesammelten Diazoniumsalze wurden zu einer Suspension (30 ml) aus 60% Natriumhydrid (192 mg) in DMSO gegeben, gefolgt durch 15 Minuten Rühren. Als die Reaktionsmischung viskos wurde, wurde zusätzliche DMSO (20 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren wurden Ethylacetat, Wasser und gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Die erhaltenen Kristalle wurden gesammelt und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform → Chloroform:Methanol = 10:1) gereinigt. Der erhaltene Feststoff wurde in Chloroform und Methanol gelöst. 4 M Salzsäure/Ethylacetat (0,25 ml) wurden zur Lösung gegeben und sie wurde eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert zum Erhalt der Verbindung 63 (180 mg).
• BEISPIEL 28: Oxon (Markenbezeichnung: vertrieben durch Aldrich) (300 mg) wurde zu einer Suspension der freien Form aus Verbindung 118 (200 mg) in Methanol (20 ml) gegeben. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und gereinigt durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform → Chloroform:Methanol = 100:1). 4 M Salzsäure/Ethylacetat (0,25 ml) wurde zu der vereinigten Lösung, die die Zielverbindung enthielt, gegeben und die Reaktionslösung wurde eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde mit heißem Methanol gewaschen zum Erhalt der Verbindung 64 (87 mg).
• BEISPIEL 29: Wässriges 30% Wasserstoffperoxid (20 ml) wurde zu einer Lösung der freien Form der Verbindung 127 (900 mg) in Essigsäure (20 ml) gegeben und die Mischung wurde 11 Stunden bei 70°C gerührt. Nach Abkühlenlassen wurde die Reaktionsmischung mit Chloroform verdünnt, mit Wasser, 5% wässrigem Natriumthiosulfat und gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Kieselgel (9 ml) wurde zur organischen Schicht gegeben. Dies wurde eingeengt und Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform:Methanol = 100:1) unterworfen. 4 M Salzsäure/Ethylacetat (1,0 ml) wurde zur gesammelten Lösung, die die Zielverbindung enthielt, gegeben, und die Lösung wurde eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Methanol-Ether gewaschen zum Erhalt der Verbindung 65 (350 mg).
• BEISPIEL 30: Kaliumcarbonat (450 mg) und 2-Methoxy-5-nitrobenzylbromid (480 mg) wurden zu einer Lösung aus Verbindung y2 (400 mg) in DMF (10 ml) gegeben und die Mischung wurde 5,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die erhaltene organische Schicht wurde eingeengt und aus Diethylether-Hexan kristallisiert zum Erhalt der Verbindung 66 (558 mg).
• BEISPIEL 31: Methylhydrazin (460 mg) wurde zu einer Lösung aus Verbindung r1 (1,8 g) in Methanol (30 ml) gegeben und die Mischung wurde 6 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und in Pyridin (5,0 ml) gelöst. 2-Methyl-5-nitrobenzolsulfonylchlorid (700 mg) wurde dazugegeben und die Reaktionslösung 18 Stunden gerührt, gefolgt durch Reinigung durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform:Methanol = 20:1). 4 M Salzsäure/Ethylacetat (3,0 ml) wurde zur gesammelten Lösung, die die Zielverbindung enthielt, gegeben und der feste Niederschlag wurde gesammelt zum Erhalt der Verbindung 67 (150 mg).
• BEISPIEL 32: Verbindung p2 (250 mg) wurde zu Trifluoressigsäure (1,5 ml) gegeben und die Mischung 2 Stunden gerührt, gefolgt durch Einengen unter reduziertem Druck und azeotrope Destillation mit Ethanol. THF (3,0 ml) und 60% Natriumhydrid (80 mg) wurden dazugegeben und die Reaktionsmischung 15 Minuten gerührt. Dann wurde 2-Methyl-5-nitrobenzolsulfonylchlorid (240 mg) zugegeben und die Reaktionslösung 4 Stunden gerührt, unter reduziertem Druck eingeengt, mit Wasser gewaschen und in Methanol (2,0 ml) gelöst. 4 M Salzsäure/Ethylacetat (1,0 ml) wurde zugegeben und die Lösung unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen zum Erhalt der Verbindung 68 (140 mg).
• BEISPIEL 33: Kaliumhydroxid (1,6 g) wurde zu einer Lösung aus Verbindung t1 (800 mg) in Wasser-Methanol (5,0–5,0 ml) gegeben und die Mischung 3 Stunden bei 90°C gerührt. 1 M Salzsäure wurde zum Neutralisieren der Reaktionslösung zugegeben. Dann wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck eingeengt. Ethanol wurde zum erhaltenen Rückstand gegeben, gefolgt durch Filtration und Einengen des Filtrats unter reduziertem Druck, wobei diese Abfolge an Arbeitsgängen dreimal wiederholt wurde. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethanolamin (5,0 ml) gelöst, 1 Stunde bei 200°C gerührt und dann in Wasser gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt. Zu einer THF-Lösung (5,0 ml) dieses Materials wurden 60% Natriumhydrid (60 mg) und 2-Methyl-5-nitrobenzolsulfonylchlorid (350 mg) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden gerührt und durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Eluent: Chloroform:Methanol = 20:1) gereinigt. 4 M Salzsäure/Ethylacetat (1,0 ml) wurde zur gesammelten Lösung, die die Zielverbindung enthielt, gegeben und die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethanol gewaschen zum Erhalt der Verbindung 69 (.170 mg).
• BEISPIEL 34: Essigsäure (15 ml) wurde zu Verbindung n4 (1,45 g) gegeben und die Mischung wurde über Nacht bei 75°C gerührt. Nach Abkühlenlassen wurde die Reaktionslösung eingeengt und aus Ethanol kristallisiert zum Erhalt der Verbindung 70 (1,17 g).

Claims (13)

1. Imidazopyridinderivat, dargestellt durch Formel (I), oder Salze davon:

   

   worin R¹ darstellt: -H, -C_1-6-Alkyl, Alkenyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Halogen, -NO₂, -CN, halogeniertes C_1-6-Alkyl, -OR^a, -SR^a, -SO₂R^a, -SOR^a, -CO₂R^a, -CO-R^a, Aryl, -C_1-6-Alkylen-aryl, -O-C_1-6-Alkylen-aryl, -CONR^aR^b, -CO-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -SO₂NR^aR^b, -SO₂-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -SO₃H, -(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -NR^aR^b, -CONR^a-C_1-6-Alkylen-OR^b, -CONR^a-C_1-6-Alkylen-NR^bR^c, -CONR^a-C_1-6-Alkylen-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -O-C_1-6-Alkylen-OR^a, -O-C_1-6-Alkylen-O-C_1-6-alkylen-OR^a, -O-C_1-6-Alkylen-NR^aR^b, -O-C_1-6-Alkylen-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -O-C_1-6-Alkylen-O-C_1-6-alkylen-NR^aR^b, -O-C_1-6-Alkylen-O-C_1-6-alkylen-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -O-C_1-6-Alkylen-NR^c-C_1-6-alkylen-NR^aR^b, -O-C_1-6-Alkylen-NR^c-C_1-6-alkylen-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -OCO-NR^aR^b, -OCO-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -NR^a-SO₂R^b, -NR^c-C_1-6-Alkylen-NR^aR^b, -NR^c-C_1-6-Alkylen-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -N(C_1-6-Alkylen-NR^aR^b)₂, -N(C_1-6-Alkylen-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann))₂, -CONR^a-OR^b, -NR^a-COR^b, -NR^a-CO-NR^bR^c, -NR^a-CO-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann) oder -OCOR^a; R^a, R^b und R^c, die gleich oder verschieden sein können, -H, -C_1-6-Alkyl oder Aryl darstellen; T N oder CR^1a darstellt; U N oder CR³ darstellt; n eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 darstellt; in Y¹---Y²---Y³: (i) --- eine Einfachbindung an einer Seite und eine Einfach- oder Doppelbindung an der anderen Seite darstellt, Y¹ CR⁵ oder CR^5aR^5b darstellt, Y² N, NH, CR^4a oder CR^4bR^4c darstellt, und Y³ NR⁶, CR^4d oder CR^4cR^4d darstellt, wobei Y³ NR⁶ darstellt, wenn Y² CR⁴ oder CR^4bR^4c darstellt, oder (ii) Y¹ und Y³ können miteinander über 2 oder 3 Atome gebunden und mit dem benachbarten Y² kombiniert sein zur Bildung eines B-Rings, worin der B-Ring einen 5- oder 6-gliedrigen, monocyclischen Heteroarylring mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S und O, einen stickstoffhaltigen, gesättigten, heterocyclischen Arylring oder einen Arylring darstellt, wobei der B-Ring durch ein oder zwei R⁴ substituiert sein kann; X S, SO oder SO₂ darstellt, wobei X auch CO, NR⁷ oder eine Methylgruppe darstellen kann, wenn Y¹ und Y³ miteinander über 2 oder 3 Atome gebunden oder mit dem benachbarten Y² zur Bildung des B-Rings kombiniert sind; "A" direkt gebundenes C_1-6-Alkylen, Alkenylen von bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkinylen von bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt; R² darstellt: C_1-6-Alkyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (D), aufweisen kann, Alkenyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (D), aufweisen kann, Alkinyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, die einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (D), aufweisen kann, Cycloalkyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (G), aufweisen kann, Cycloalkenyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (G), aufweisen kann, -N=O, Aryl, das teilweise gesättigt sein kann und einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe (G) aufweisen kann, oder Heteroaryl, das teilweise gesättigt sein kann und einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (G) aufweisen kann; Gruppe (D) darstellt: ein Halogen, NO₂, -CN, -OH, -O-C_1-6-Alkyl, -O-halogeniertes C_1-6-Alkyl, -SH, -S-C_1-6-Alkyl, -SO₂-C_1-6-Alkyl, -SO-C_1-6-Alkyl, -COOH, -COO-C_1-6-Alkyl, -CO-C_1-6-Alkyl, -CONH₂, -NH₂, -NH-C_1-6-Alkyl, -N(C_1-6-Alkyl)₂, -(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Cycloalkenyl; Gruppe (G) darstellt: C_1-6-Alkyl, das 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann, die aus Gruppe (D) ausgewählt sind, Alkenyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, das 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann, die aus Gruppe (D) ausgewählt sind, Alkinyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, das 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann, die aus Gruppe (D) ausgewählt sind, Cycloalkyl, das 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann, die aus Gruppe (E) ausgewählt sind, Cycloalkenyl, das 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann, die aus Gruppe (E) ausgewählt sind, Halogen, -NO₂, -CN, halogeniertes C_1-6-Alkyl, O-halogeniertes C_1-6-Alkyl, -OH, O-C_1-6-Alkyl, -SH, -S-C_1-6-Alkyl, -SO₂-C_1-6-Alkyl, -SO-C_1-6-Alkyl, -COOH, -COO-C_1-6-Alkyl, -CHO, -CO-C_1-6-Alkyl, -SO₃H, -Ar¹, -O-Ar¹, S-Ar¹, -SO₂-Ar¹, -SO-Ar¹, C_1-6-Alkylen-Ar¹, -O-C_1-6-Alkylen-Ar¹, -CONH₂, -CONH-C_1-6-Alkyl, -CON(C_1-6-Alkyl)₂, -SO₂NH₂, -SO₂NH-C_1-6-Alkyl, -SO₂N(C_1-6-Alkyl)₂, -CO-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -SO₂-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -NH₂, -NH-C_1-6-Alkyl, -N(C_1-6-Alkyl)₂, -NHCO-C_1-6-Alkyl, -NHCO-Ar¹, -NHSO₂-C_1-6-Alkyl, -NHSO₂Ar¹, -Azido und -N=N-Ar¹, worin Gruppe (E) aus C_1-6-Alkyl, Alkenyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen und den Substituenten in der Gruppe (D) besteht, und worin Ar¹ Aryl oder Heteroaryl ist, das 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (E), aufweisen kann; R^1a, R³, R^4a, R^4b, R^4c, R^4d, R^4e, R^4f, R^5a und R^5b, die gleich oder verschieden sein können, eine durch R¹ definierte Gruppe darstellen, wobei R^4b und R^4c, R^4c und R^4f oder R^5a und R^5b miteinander zur Bildung einer Oxogruppe (=O) kombiniert sein können; R⁴ eine durch R1 definierte Gruppe oder eine Oxogruppe (=O) darstellt; R⁵, R⁶ und R⁷, die gleich oder verschieden sein können, darstellen: H, C_1-6-Alkyl, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (D), aufweisen kann, Alkenyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (D), aufweisen kann, Alkinyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (D), aufweisen kann, mit dem Proviso, dass, wenn X NR⁷ ist und R² Aryl mit einem Substituenten in der ortho-Position bedeutet, dann R⁷ mit dem Substituenten in der ortho-Position zur Bildung einer C_2-3-Alkylenkette, und mit dem Aryl von R² zur Bildung eines 5- bis 7-gliedrigen stickstoffhaltigen, heterocyclischen Rings, kondensiert mit einem Benzolring(en) der Arylgruppe, kombiniert sein kann; mit dem Proviso, dass (1) X eine andere Gruppe als NR⁷ darstellt, wenn Y¹---Y²---Y³ mit X über ein N-Atom gebunden ist, oder Y¹ und Y³ miteinander über 2 oder 3 Atome gebunden sind und mit dem benachbarten Y² zur Bildung eines 1,3,5-Triazin- oder 1,3,4-Oxadiazol- oder Benzolrings kombiniert sind; (2) X SO, SO₂, CO oder eine Methylengruppe darstellt, wenn Y¹ und Y³ miteinander über 2 oder 3 Atome gebunden und mit dem benachbarten Y² zur Bildung eines Pyrimidinrings kombiniert sind; (3) R² eine andere Gruppe als C_1-6-Alkyl, das durch Halogen substituiert sein kann, darstellt, wenn X S, SO oder SO₂ darstellt, und Y¹ und Y³ miteinander über 2 oder 3 Atome gebunden und mit dem benachbarten Y² zur Bildung eines Benzolrings gebunden sind; und (4) X eine andere Gruppe als NH darstellt, wenn Y¹ und Y³ miteinander über 2 oder 3 Atome gebunden und mit dem benachbarten Y² zur Bildung eines Thiazolrings kombiniert sind.
2. Imidazopyridinderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin R¹ darstellt: -H, -C_1-6-Alkyl, Alkenyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Halogen, -NO₂, -CN, halogeniertes C_1-6-Alkyl, -OH, -O-C_1-6-Alkyl, -O-Aryl, -SH, -S-C_1-6-Alkyl, -SO₂-C_1-6-Alkyl, -SO-C_1-6-Alkyl, -COOH, -COO-C_1-6-Alkyl, -CO-C_1-6-Alkyl, -Aryl, -CO-Aryl, -C_1-6-Alkylen-aryl, -O-C_1-6-Alkylen-aryl, -CONH2, -SO₂NH₂, -SO₃H, eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, -NH₂, -NH-C_1-6-Alkyl oder -N(C_1-6-Alkyl)₂; T CR^1a darstellt; U CR³ darstellt; in Y¹---Y²---Y³: (i) --- eine Einfachbindung an einer Seite und eine Einfach- oder Doppelbindung an der anderen Seite darstellt, Y¹ CR⁵ oder CHR^5a darstellt, Y² N, CR^4a oder CHR^4b darstellt, und Y³ NR⁷, CR^4d oder CHR^4e darstellt, oder (ii) Y¹ und Y³ miteinander über 2 oder 3 Atome gebunden und mit dem benachbarten Y² zur Bildung eines B-Rings kombiniert sind, worin der B-Ring darstellt: einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen Heteroarylring, der teilweise gesättigt sein kann, mit 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S und O, oder Aryl, das teilweise gesättigt sein kann, wobei der B-Ring durch ein oder zwei R⁴ substituiert sein kann; R² darstellt: halogeniertes C_1-6-Alkyl, -N=O, Aryl, das teilweise gesättigt sein kann und das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe (G), aufweisen kann, oder Heteroaryl, das teilweise gesättigt sein kann und das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe (G), aufweisen kann; R^1a, R³, R⁴, R^4a, R^4b, R^4d und R^4e, die gleich oder verschieden sein können, stellen eine durch R1 definierte Gruppe dar; und R⁵, R^5a, R⁶ und R⁷, die gleich oder verschieden sein können, stellen -H, -C_1-6-Alkyl dar, mit dem Proviso, dass, wenn X NR⁷ ist und R² Aryl mit einem Substituenten in der ortho-Position bedeutet, dann R⁷ mit dem Substituenten in der ortho-Position zur Bildung einer C_2-3-Alkylenkette und mit dem Aryl von R² zur Bildung eines 5- bis 7-gliedrigen, stickstoffhaltigen, heterocyclischen Rings, kondensiert mit einem Benzolring(en) der Arylgruppe, kombiniert sein kann.
3. Imidazopyridinderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin n 1 darstellt; und R¹ darstellt: -C_1-6-Alkyl, Halogen, -CN, -NO₂, halogeniertes C_1-6-Alkyl, -ORa, -O-C_1-6-Alkylen-aryl, -COOR^a, -CONR^a-C_1-6-Alkylen-OR^b, -CONR^aR^b, -CO-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -CONR^a-C_1-6-Alkylen-NR^bR^c, -CONRa-C_1-6-Alkylen-(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann) oder Aryl, das teilweise gesättigt sein kann.
4. Imidazopyridinderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin A eine direkte Bindung darstellt, und R² darstellt: Aryl, das teilweise gesättigt sein kann und das einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (G), aufweisen kann, oder Heteroaryl, das teilweise gesättigt sein kann und einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (G), aufweisen kann.
5. Imidazopyridinderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 4, worin R² darstellt: Phenyl, das einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -(C_1-6-Alkyl, das durch -OH substituiert sein kann), Alkenyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, -NO₂, -CN, halogeniertes C_1-6-Alkyl, -O-halogeniertes-C_1-6-Alkyl, -OH, -O-C_1-6-Alkyl, -CO-C_1-6-Alkyl, -SO₂-C_1-6-Alkyl, -COOH, -COO-C_1-6-Alkyl, -CONH₂, -SO₂NH₂, -CO-Aryl, -SO₂-Aryl, -NH₂, -NH-C_1-6-Alkyl, -N(C_1-6-Alkyl)₂, -(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann), -NHCO-C_1-6-Alkyl, Aryl, das teilweise gesättigt sein kann und das durch 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (E), substituiert sein kann, und Heteroaryl, das teilweise ungesättigt sein kann und das durch 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus Gruppe (E), substituiert sein kann.
6. Imidazopyridinderivat oder ein Salz davon gemäss einem der vorangehenden Ansprüche, worin X SO₂ darstellt.
7. Imidazopyridinderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin (i) Y¹---Y²---Y³ CR⁵=N-NR⁶, CR^5aR^5b-NH-NR⁶, CR^5aR^5b-CR^4bR^4c-NR⁶ darstellt oder (ii) Y¹ und Y³ von Y¹---Y²---Y³ miteinander über 2 oder 3 Atome gebunden und mit dem benachbarten Y² zur Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen, monocyclischen Heteroarylrings kombiniert sind, worin der 5- oder 6-gliedrige, monocyclische Heteroarylring durch ein bis zwei R⁴ substituiert sein kann.
8. Imidazopyridinderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 7, worin Y¹---Y²---Y³ CR⁵=N-NR⁶ darstellt; R⁵ -H oder -C_1-6-Alkyl darstellt; und R⁶ -H, -C_1-6-Alkyl oder Alkenyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt, worin -C_1-6-Alkyl oder Alkenyl von bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus: -O-C_1-6-Alkyl, -S-C_1-6-Alkyl, -SO₂-C_1-6-Alkyl, -SO-C_1-6-Alkyl, -COOH, -COO-C_1-6-Alkyl, -CO-C_1-6-Alkyl, -CONH₂, -NH₂, -NH-C_1-6-Alkyl, -N(C_1-6-Alkyl)₂, -(stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Gruppe, die durch eine C_1-6-Alkylgruppe substituiert sein kann) und Aryl, das teilweise ungesättigt sein kann.
9. Imidazopyridinderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 7, worin Y¹ und Y³ von Y¹---Y²---Y³ miteinander über 2 oder 3 Atome gebunden sind und mit dem benachbarten Y² zur Bildung eines 5-gliedrigen, monocyclischen Heteroarylrings gebunden sind, der durch ein oder zwei R⁴ substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C_1-6-Alkyl, -COOH, -COO-C_1-6-Alkyl, -CO-C_1-6-Alkyl und -SO₃H.
10. Imidazopyridinderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 3-(6-Brom-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl-2-methyl-5-nitrophenylsulfon, 3-(6-Bromimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-1H-pyrazol-1-yl-2-methyl-5-nitrophenylsulfon, 2'-[(6-Bromimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyliden]-1',2-dimethyl-5-nitrobenzolsulfonhydrazid, 2'-[(6-Bromimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyliden]-2-ethyl-1'-methyl-5-nitrobenzolsulfonhydrazid, 3-({2-[(6-Bromimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methylen]-1-methylhydrazino}sulfonyl)-4-methylbenzonitril, 2'-[(6-Fluorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyliden]-1,2'-dimethyl-5-nitrobenzolsulfonhydrazid, 2-Amino-2'-[(6-chlorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyliden]-1'-methyl-5-nitrobenzolsulfonhydrazid, 2'-[(6-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyliden]-1'-methyl-5-nitro-2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzolsulfonhydrazid, 6-Chlor-3-[2-(2-methyl-5-nitrobenzolsulfonyl)thiazol-4-yl]imidazo[1,2-a]pyridin, 6-Brom-3-{[(2-methyl-5-nitrobenzolsulfonyl)(2-morpholinethyl)hydrazono]methyl}imidazo[1,2-a]pyridin, 6-Chlor-3-{[(methyl)(2-methyl-5-nitrobenzolsulfonyl)hydrazono]methyl}imidazo[1,2-a]pyridin, 3-{[(methyl)(2-methyl-5-nitrobenzolsulfonyl)-hydrazono]methyl}imidazo[1,2-a]pyridin-6-carbonitril, 5-Cyano-2'-[(6-fluorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyliden]-1',2-dimethylbenzolsulfonhydrazid, 5-Cyano-2'-[(6-cyanoimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyliden]-1',2-dimethylbenzolsulfonhydrazid, 1',2-Dimethyl-2'-[(6-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyliden]-5-nitrobenzolsulfonhydrazid, 2'-[(6-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyliden]-2-(1H-imidazol-1-yl)-1'-methyl-5-nitrobenzolsulfonhydrazid, 2'-[(6-Chlorimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methyliden]-2-dimethylamino-1'-methyl-5-nitrobenzolsulfonhydrazid und Salze davon.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend das Imidazopyridinderivat oder ein Salz davon gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 11, worin die pharmazeutische Zusammensetzung ein Phosphatidylinositol-3-kinase-Inhibitor ist.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 11, worin die pharmazeutische Zusammensetzung ein Antitumormittel ist.