DE60109148T2 - Muscarinrezeptoren - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die cholinergische Rezeptoren, insbesondere Muscarinrezeptoren, beeinflussen. Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die Agonisten für cholinergische Rezeptoren, einschließlich von Muscarinrezeptoren, insbesondere den m1- und m4-Subtyp von Muscarinrezeptoren, sind. Die Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zur Verwendung der zur Verfügung gestellten Verbindungen für die Modulierung von Zuständen, die mit cholinergischen Rezeptoren assoziiert sind, insbesondere für die Behandlung oder Milderung von Krankheitszuständen, die mit Muscarinrezeptoren assoziiert sind, beispielsweise m1- oder m4-Subtypen von Rezeptoren.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Cholinergische Muscarinrezeptoren vermitteln die Wirkungen des Neurotransmitters Acetylcholin in dem zentralen und peripheren Nervensystem, im gastrointestinalen System, im Herzen, den endokrinen Drüsen, den Lungen und anderen Geweben. Muscarinrezeptoren spielen eine Zentralrolle in dem zentralen Nervensystem für höhere kognitive Funktionen, wie auch in dem peripheren parasympathetischen Nervensystem. Fünf unterschiedliche Muscarinrezeptor-Subtypen wurden identifiziert, m1–m5. Der m1-Subtyp ist der überwiegende Subtyp, der in der zerebralen Cortex gefunden wird, und es wird angenommen, dass er bei der Kontrolle kognitiver Funktionen involviert ist. m2 ist der überwiegende Subtyp, der im Herzen gefunden wird, und es wird angenommen, dass er bei der Kontrolle der Herzrate involviert ist. Von m3 wird angenommen, dass er bei der gastrointestinalen und Urintrakt-Stimulation, wie auch bei dem Transpirieren und der Salivation involviert ist. m4 ist im Gehirn vorhanden und kann bei der Fortbewegung involviert sein, und m5 ist im Gehirn vorhanden und kann bei bestimmten Funktionen des zentralen Nervensystems, assoziiert mit dem dopaminergischen System, involviert sein.
  • Zustände, die mit kognitiver Störung assoziiert sind, wie Alzheimersche Krankheit, gehen mit einem Verlust von Acetylcholin im Gehirn einher. Es wird angenommen, dass dies das Ergebnis der Degeneration cholinergischer Neuronen in dem basalen Vorderhirn ist, die die Gebiete von Assoziationscortex und Hippocampus anregen, die bei höheren Verfahren involviert sind.
  • Bemühungen, die Acetylcholin-Gehalte zu erhöhen, waren auf die Erhöhung der Gehalte an Cholin fokussiert, der Vorstufe für die Acetylcholin-Synthese, und auf die Blockierung der Acetylcholinesterase (AChE), dem Enzym, welches Acetylcholin metabolisiert. Die Verabreichung von Cholin oder Phosphatidylcholin war nicht sehr erfolgreich gewesen. AChE-Inhibitoren haben eine bestimmte therapeutische Wirksamkeit gezeigt, aber sie können cholinergische Nebenwirkungen verursachen, bedingt durch die periphere Acetylcholin-Stimulierung, einschließlich von abdominalen Krämpfen, Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Anore xie, Gewichtsverlust, Myopathie und Depression. Gastrointestinale Nebenwirkungen wurden in etwa einem Drittel der Patienten, die behandelt wurden, beobachtet. Zusätzlich wurde gefunden, dass einige AChE-Inhibitoren, wie Tacrin, ebenfalls eine signifikante Hepatotoxizität verursachten mit erhöhten Lebertransaminasen, beobachtet in etwa 30% der Patienten. Die nachteiligen Wirkungen von AChE-Inhibitoren haben ihre klinische Verwendbarkeit beschränkt.
  • Es wurde weiterhin gefunden, dass bekannte m1-Muscarin-Agonisten, wie Arecolin, schwache Agonisten für m2- wie auch für m3-Subtypen sind, und nicht sehr wirksam sind bei der Behandlung kognitiver Störungen, hauptsächlich wegen Nebenwirkungen, die die Dosis beschränken.
  • Es besteht ein Bedarf für Verbindungen, die die Acetylcholin-Signalisierung oder die Wirkungen im Gehirn erhöhen. Spezifisch besteht ein Bedarf für Muscarin-Agonisten, die bei verschiedenen Muscarinrezeptoren-Subtypen in dem zentralen und peripheren Nervensystem aktiv sind. Weiterhin besteht ein Bedarf für höher selektive Muscarin-Agonisten, wie m1- oder m4-selektive Mittel, beide als pharmakologische Werkzeuge und als therapeutische Mittel.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die cholinergische, insbesondere Muscarinrezeptoren, die Agonistaktivität bei m1- oder m4-Subtypen von Muscarinrezeptoren oder bei beiden besitzen, beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel (I):
    Figure 00020001
    worin:
    Z1 CR1 bedeutet, Z2 CR2 bedeutet, Z3 CR3 bedeutet und Z4 CR4 bedeutet;
    W1 NR5 bedeutet, W2 N bedeutet und W3 CG bedeutet; oder W1 bedeutet NG, W2 bedeutet N und W3 bedeutet CR6;
    G die Formel (II) besitzt:
    Figure 00020002
    Y O, S, CHOH, -NHC(O)-, -C(O)-, -NR7-, -CH=N- bedeutet oder fehlt;
    p 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet;
    Z CR8R9 bedeutet oder fehlt;
    jedes t 1, 2 oder 3 bedeutet;
    jedes R1, R2, R3 und R4 unabhängig H, Amino, Hydroxyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtkettiges C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkyl, enthaltend 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, C1-6-Halogenalkyl, -CN, -CF3, -OR11, -COR11, -NO2, -SR11, -NHC(O)R11, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -NR11C(O)NR12R13, -SO2NR12R13, -OC(O)R11, -O(CH2)qNR12R13 oder -(CH2)qNR12R13 bedeutet, worin q eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet;
    jedes R5, R6 und R7 unabhängig H, C1-6-Alkyl; Formyl; C3-6-Cycloalkyl bedeutet;
    jedes R8 und R9 unabhängig H oder geradkettiges oder verzweigtkettiges C1-8-Alkyl bedeutet;
    R10 geradkettiges oder verzweigtkettiges C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-8-Alkyliden, C1-8-Alkoxy, C1-8-Alkyl, enthaltend 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, C1-8-Aminoalkyl, C1-8-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxycarbonyl, C1-8-Hydroxyalkoxy, C1-8-Hydroxyalkyl, -SH, C1-8-Alkylthio, -O-CH2-C5-6-Aryl, C5-6-Cycloalkyl, -C(O)NR12R13, -NR11C(O)NR12R13, -CR11R12R13, -OC(O)R11, -(O)(CH2)SNR12R13 oder -(CH2)SNR12R13 bedeutet, s eine ganze Zahl von 2 bis 8 bedeutet;
    R10' H oder geradkettiges oder verzweigkettiges C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-8-Alkyliden, C1-8-Alkoxy, C1-8-Alkyl, enthaltend 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, C1-8-Aminoalkyl, C1-8-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxycarbonyl, C1-8-Hydroxyalkoxy, C1-8-Hydroxyalkyl oder C1-8-Alkylthio bedeutet;
    jedes R11 unabhängig H, geradkettiges oder verzweigtkettiges C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C2-8-Alkyl, enthaltend 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, C2-8-Aminoalkyl, C2-8-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxycarbonyl, C2-8-Hydroxyalkyl, -C(O)-C5-6-Aryl, substituiert mit C1-3-Alkyl oder Halogen, C5-6-Aryl, C5-6-Heteroaryl, C5-6-Cycloalkyl, C5-6-Heterocycloalkyl, -C(O)NR12R13, -CR5R12R13, -(CH2)tNR12R13 bedeutet, t eine ganze Zahl von 2 bis 8 bedeutet; und
    jedes R12 und R13 unabhängig H, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C5-6-Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen oder C1-6-Alkyl; oder R12 und R13 zusammen eine cyclische Struktur bilden;
    oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Ester davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester davon.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Erhöhung der Aktivität cholinergischer Rezeptoren, umfassend die Behandlung des cholinergischen Rezeptors oder eines Systems, enthaltend den cholinergischen Rezeptor mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), wie auch Kits für die Durchführung davon. Bevorzugt ist der Rezeptor ein Muscarimezeptor des m1- oder m2-Subtyps. Der Rezeptor kann in dem zentralen Nervensystem, dem pe ripheren Nervensystem, in dem gastrointestinalen System, dem Herzen, den endokrinen Drüsen oder den Lungen lokalisiert sein, und der Rezeptor kann ein amputierter, mutierter oder modifizierter cholinergischer Rezeptor sein.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Aktivierung cholinergischer Rezeptoren, umfassend die Behandlung des cholinergischen Rezeptors oder eines Systems, enthaltend den cholinergischen Rezeptor mit einer wirksamen Menge von mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie auch Kits zur Durchführung des Verfahrens. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung für den m1- oder m4-Muscarinrezeptor-Subtyp oder für beide selektiv. Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform besitzt die Verbindung eine geringe oder im Wesentlichen keine Wirkung auf die m2- oder m3-Aktivität.
  • Die Erfindung betrifft gemäß einer anderen Ausführungsform die Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von einem Krankheitszustand, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wahrnehmungsbeeinträchtigung, Vergesslichkeit, Verwirrung, Gedächtnisverlust, Aufmerksamkeitsmängeln, Mängeln in der visuellen Wahrnehmung, Depression, Schmerz, Schlafstörungen, Psychose, Halluzinationen, Aggressivität, Paranoia, verstärktem intraokularen Druck, neurodegenerativer Krankheit, Alzheimerscher Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Chorea, Friedrich-Ataxie, Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Down-Syndrom, Pick-Krankheit, Demenz, klinischer Depression, altersbedingter Wahrnehmungsverminderung, Aufinerksamkeitsmangel-Störung, plötzlichem Kindstod-Syndrom, Glaukom und Schizophrenie.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Identifizierung einer genetischen Polymorphismus-Vordisposition eines Subjekts, das auf eine erfindungsgemäße Verbindung anspricht. Das Verfahren umfasst die Verabreichung an das Subjekt einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung, Messung des Ansprechens des Subjekts auf die Verbindung, wobei ein Ansprechsubjekt mit einem meliorierendem Krankheitszustand, assoziiert mit einem cholinergischen Rezeptor, identifiziert wird, und Identifizierung des genetischen Polymorphismus in dem Ansprechsubjekt, wobei der genetische Polymorphismus ein Subjekt, das auf die Verbindung anspricht, prädisponiert.
  • Die vorliegende Erfindung ermöglicht auch ein Verfahren zur Identifizierung eines Subjektes bzw. einer Person, die für eine Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Verbindung geeignet ist. Das Verfahren umfasst Detektieren des Vorliegens eines Polymorphismus in einer Person, wobei der Polymorphismus die Person dafür empfänglich macht, dass sie auf die Verbindung anspricht, und wobei das Vorliegen des Polymorphismus anzeigt, dass die Person für eine Behandlung mit der Verbindung geeignet ist.
  • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Definitionen
  • Für die Zwecke der vorliegenden Offenbarung werden die folgenden Definitionen in ihrer Gesamtheit verwendet, um technische Ausdrücke zu definieren und den Rahmen der Zusammensetzung zu definieren, für die in den Ansprüchen Schutz beansprucht wird.
  • Ein "Rezeptor" umfasst irgendein Molekül, das im Inneren oder auf der Oberfläche einer Zelle vorhanden ist, das die zelluläre Physiologie beeinflusst, wenn es durch einen Liganden inhibiert oder stimuliert wird. Typischerweise umfasst ein Rezeptor eine extrazelluläre Domäne mit Ligandbindungseigenschaften, einer Transmembran-Domäne, welche den Rezeptor in der Zellmembran verankert, und eine cytoplasmische Domäne, die ein zelluläres Signal in Antwort auf die Ligandbindung ("Signaltransduktion") erzeugt. Ein Rezeptor umfasst ebenfalls irgendein Molekül mit der charakteristischen Struktur eines Rezeptors, aber mit keinen identifizierbaren Liganden. Zusätzlich umfasst ein Rezeptor einen amputierten, modifizierten, mutierten Rezeptor oder irgendein Molekül, das einen Teil oder die gesamte Sequenz des Rezeptors enthält.
  • "Ligand" soll irgendeine Substanz umfassen, die mit einem Rezeptor eine Zwischenwirkung zeigt.
  • "Agonist" ist als Verbindung definiert, die die Aktivität des Rezeptors erhöht, wenn sie mit dem Rezeptor zwischenwirkt.
  • Der "m1-Rezeptor" ist als Rezeptor definiert mit einer Aktivität entsprechend der Aktivität von dem m1-Muscarinrezeptor-Subtyp, charakterisiert durch molekulares Klonen und die Pharmakologie.
  • "Selektiv" oder "Selektivität" ist als die Fähigkeit der Verbindung definiert, ein gewünschtes Ansprechen von einem besonderen Rezeptortyp, Subtyp, einer Klasse oder einer Subklasse zu erzeugen, während weniger oder ein geringes Ansprechen von anderen Rezeptortypen erfolgt. "Selektiv" oder "Selektivität" einer m1- oder m4-Muscarin-Agonistverbindung bedeutet eine Verbindung, die die Fähigkeit besitzt, die Aktivität von m1- oder m4-Muscarinrezeptor zu erhöhen, während eine kleine oder keine Erhöhung der Erhöhung anderer Subtypen, einschließlich der m3- und m5-Subtypen, und bevorzugt des m2-Subtyps, verursacht wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls Selektivität gegenüber beiden m1- und m4-Rezeptoren zeigen, d.h., sie können die Aktivität von sowohl m1- als auch m4-Muscarinrezeptoren erhöhen, während nur eine geringe oder keine Erhöhung in der Aktivität anderer Subtypen, einschließlich der m3- und m5-Subtypen, und bevorzugt des m2-Subtyps, verursacht wird.
  • Der Ausdruck "Subjekt" bedeutet ein Lebewesen, bevorzugt ein Säugetier oder ein Mensch, das bzw. der Objekt der Behandlung, der Beobachtung oder des Versuchs ist.
  • Der Ausdruck "Co-Verabreichung" pharmakologisch aktiver Verbindungen, wie er hier verwendet wird, bedeutet die Abgabe von zwei oder mehreren getrennten chemischen Typen, ob in vitro oder in vivo. Die Co-Verabreichung bedeutet die gleichzeitige Abgabe von getrenn ten Mitteln; die gleichzeitige Abgabe von einem Gemisch aus Mitteln, wie auch die Abgabe von einem Mittel, gefolgt von der Abgabe eines zweiten Mittels oder zusätzlicher Mittel. Mittel, die co-verabreicht werden, können typischerweise miteinander im Zusammenhang wirken.
  • Der Ausdruck "wirksame Menge", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine Menge an aktiver Verbindung oder einem pharmazeutischen Mittel, das das biologische oder medizinische Ansprechen in einem Gewebe, in einem System, in einem Tier oder einem Menschen, das von dem Forscher, dem Tierarzt, dem Arzt oder anderen Medizinern gesucht wird, erhöht, und umfasst die Milderung oder Erleichterung von Symptomen der zu behandelnden Krankheit.
  • "Alkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkangruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen in der Kette, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, tert.-Butyl, etc. Der Ausdruck "Heteroalkyl" bedeutet eine Alkangruppe, die 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, enthält.
  • "Alkenyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkengruppe mit 2–6 Kohlenstoffatomen in der Kette. Der Ausdruck "Alkinyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkingruppe mit 2–6 Kohlenstoffatomen in der Kette.
  • Die Ausdrücke "Aryl" und "Cycloalkyl" betreffen mono- und bicyclische Ringstrukturen, umfassend 5–12 Kohlenstoffatome, bevorzugter monocyclische Ringe, umfassend 5–6 Kohlenstoffatome. Wenn solche Ringe ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, umfassen (d.h., heterocyclische oder Heteroarylringe), umfassen solche Ringe 5–12 Atome, bevorzugter 5–6 Atome. Heterocyclische Ringe umfassen, ohne dass dies eine Beschränkung sein soll, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thienyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indazolyl, Benzoimidazolyl, Benzothiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Morpholinyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl und ähnliche. Der Ring kann mit einer oder mehreren Gruppen, umfasst in der Definition von R2 oben, substituiert sein. Es soll sicher sein, dass die Substituenten C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy, C1-6-Heteroalkyl, C1-6-Aminoalkyl, C1-6-Halogenalkyl oder C1-6-Alkoxycarbonyl, sofern sie vorhanden sind, durch ein oder mehrere von Hydroxyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Amino oder Nitro substituiert sein können.
  • Der Ausdruck "Halogen" oder "Halo", wie er hier verwendet wird, umfasst Chlor, Fluor, die bevorzugt sind, und Iod und Brom.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die Agonisten cholinergischer Rezeptoren, einschließlich der Muscarinrezeptoren, sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen, die selektiv sind für den m1- oder m4-Muscarinrezeptor-Subtyp oder für beide. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine therapeutische Wirkung und können zur Behandlung von Krankheitszuständen, assoziiert mit cholinergischen Rezeptoren, d.h., kognitiver Verschlechterung bei der Alzheimerschen Krankheit, Glaukom, Schmerz oder Schizophrenie, verwendet werden.
  • Die Erfindung betrifft gemäß einer Ausführungsform Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00070001
    worin:
    Z1 CR1 bedeutet, Z2 CR2 bedeutet, Z3 CR3 bedeutet und Z4 CR4 bedeutet;
    W1 NR5 bedeutet, W2 N bedeutet und W3 CG bedeutet; oder W1 bedeutet NG, W2 bedeutet N und W3 bedeutet CR6;
    G eine Verbindung der Formel (II) ist:
    Figure 00070002
    worin
    Y O, S, CHOH, -NHC(O)-, -C(O)-, -NR7-, -CH=N- bedeutet oder abwesend ist;
    p 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet;
    Z CR8R9 bedeutet oder abwesend ist;
    jedes von t 1, 2 oder 3 bedeutet;
    jedes von R1, R2, R3 und R4 unabhängig H, Amino, Hydroxyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtkettiges C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkyl, enthaltend 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, C1-6-Halogenalkyl, -CN, -CF3, -OR11, -COR11, -NO2, -SR11, -NHC(O)R11, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -NR11C(O)NR12R13, -SO2NR12R13, -OC(O)R11, -O(CH2)qNR12R13 oder -(CH2)qNR12R13 bedeutet, worin q eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet;
    jedes von R5, R6 und R7 unabhängig H, C1-6-Alkyl; Formyl; C3-6-Cycloalkyl bedeutet;
    jedes von R8 und R9 unabhängig H oder geradkettiges oder verzweigtkettiges C1-8-Alkyl bedeutet;
    R10 geradkettiges oder verzweigtkettiges C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-8-Alkyliden, C1-8-Alkoxy, C1-8-Alkyl, enthaltend 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, C1-8-Aminoalkyl, C1-8-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxycarbonyl, C1-8-Hydroxyalkoxy, C1-8-Hydroxyalkyl, -SH, C1-8-Alkylthio, -O-CH2-C5-6-Aryl, C5-6-Cycloalkyl, -C(O)NR12R13, -NR11C(O)NR12R13, -CR11R12R13, -OC(O)R11, -(O)(CH2)SNR12R13 oder -(CH2)SNR12R13 bedeutet, s eine ganze Zahl von 2 bis 8 bedeutet;
    R10' H, geradkettiges oder verzweigtkettiges C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-8-Alkyliden, C1-8-Alkoxy, C1-8-Alkyl, enthaltend 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, C1-8-Aminoalkyl, C1-8-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxycarbonyl, C1-8-Hydroxyalkoxy, C1-8-Hydroxyalkyl oder C1-8-Alkylthio bedeutet;
    jedes R11 unabhängig H, geradkettiges oder verzweigtkettiges C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C2-8-Alkyl, enthaltend 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N, C2-8-Aminoalkyl, C2-8-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxycarbonyl, C2-8-Hydroxyalkyl, -C(O)-C5-6-Aryl, substituiert mit C1-3-Alkyl oder Halogen, C5-6-Aryl, C5-6-Heteroaryl, C5-6-Cycloalkyl, C5-6-Heterocycloalkyl, -C(O)NR12R13, -CR5R12R13, -(CH2)tNR12R13 bedeutet, t eine ganze Zahl von 2 bis 8 bedeutet; und
    jedes von R12 und R13 unabhängig von H, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C5-6-Heteroaryl ist, gegebenenfalls substituiert mit Halogen oder C1-6-Alkyl; oder worin R12 und R13 zusammen eine cyclische Struktur bilden;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester davon.
  • Gemäß einer bevorzugten Reihe von Ausführungsformen bedeutet t 2 und R10' bedeutet H.
  • Gemäß einer bevorzugten Reihe von Ausführungsformen bedeutet Y -C(O)-, -NHC(O)-, S, O, -OC(O)- oder liegt nicht vor. In einer anderen bedeutet R10 Alkyl. In einer Ausführungsform bedeutet p 2. In einer anderen bedeutet R5 H oder C1-6-Alkyl.
  • In einer Ausführungsform bedeuten R1, R2, R3 und R4 unabhängig H, Halogen, -NO2 oder geradkettiges oder verzweigtkettiges C1-6-Alkyl oder R1 und R2 bilden zusammen -NH-N=N- oder R3 und R4 bilden zusammen -NH-N=N-.
  • Besondere erfindungsgemäße Ausführungsformen umfassen:
    3-[3-(4-Methylpiperidin)-1-yl-propyl]-1H-indazol;
    3-[3-(4-Ethylpiperidin)-1-yl-propyl]-1H-indazol;
    3-[3-(4-n-Propylpiperidin)-1-yl-propyl]-1H-indazol;
    3-[3-(4-n-Butylpiperidin)-1-yl-propyl]-1H-indazol;
    1-[3-(4-Methylpiperidin)-1-yl-propyl]-1H-indazol;
    1-[3-(4-Ethylpiperidin)-1-yl-propyl]-1H-indazol;
    1-[3-(4-n-Propylpiperidin)-1-yl-propyl]-1H-indazol;
    1-[3-(4-n-Butylpiperidin)-1-yl-propyl]-1H-indazol;
    1-(3-(4-Methylpiperidin)-1-yl-propyl)-1H-indazol;
    1-(3-(4-Pentylpiperidin)-1-yl-propyl)-1H-indazol;
    1-(3-(4-Propylpiperidin)-1-yl-propyl)-1H-indazol;
    1-(3-(4-(3-Methylbutyl)piperidin)-1-yl-propyl)-1H-indazol;
    1-(3-(4-Pentylidenpiperidin)-1-yl-propyl)-1H-indazol;
    1-(3-(4-Propylidenpiperidin)-1-yl-propyl)-1H-indazol;
    1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-3-chlor-1H-indazol;
    1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-6-nitro-1H-indazol;
    1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5-nitro-1H-indazol;
    2-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5-nitro-2H-indazol;
    3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-indazol, HCl;
    3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5-nitro-1H-indazol;
    3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5,7-dinitro-1H-indazol;
    3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5-methoxy-1H-indazol;
    3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-4-methoxy-1H-indazol;
    3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-6-methoxy-1H-indazol;
    3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-indazol-4-ol(53MF51);
    3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-indazol-6-ol(53MF52); und
    3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-indazol-5-ol.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine wirksame Menge von mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung, einschließlich von allen Verbindungen innerhalb des Umfangs der Formel (I).
  • Allgemein sind die erfindungsgemäßen Verbindungen aktiv an cholinergischen, spezifisch Muscarinrezeptoren. Bevorzugte Verbindungen teilen die gemeinsame Eigenschaft, dass sie als Agonisten bei den m1- oder m4-Muscarinrezeptor-Subtypen oder bei beiden wirken. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber m1-, m4- oder beiden, den m1- und m4-Subtypen, von Muscarinrezeptoren wirksam, d.h., die Verbindungen besitzen geringere oder im Wesentlichen keine Wirkung auf andere Subtypen von Muscarinrezeptoren. Typischerweise besitzen die m1- und/oder m4-selektiven erfindungsgemäßen Verbindungen keine Wirkung auf andere verwandte Rezeptoren, einschließlich G-Protein-gekuppelte Rezeptoren, beispielsweise Serotonin, Histamin, Dopamin oder adrenergische Rezeptoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind selektiv als Agonisten, entweder bei dem m1- oder dem m4-Subtyp, wie auch als Verbindungen, die Agonisten für beide m1- und m4-Rezeptor-Subtypen sind. In einer Ausführungsform besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen geringe oder im Wesentlichen keine Wirkung auf m2- und m3-Subtypen von Muscarinrezeptoren. Gemäß einer anderen Ausführungsform besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe oder im Wesentlichen keine Wirkung auf m2-, m3-, m4- und m5-Subtypen von Muscarinrezeptoren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben typischerweise therapeutische Wirkungen und können zur Behandlung oder Erleichterung von Symptomen von Krankheitszuständen verwendet werden, assoziiert mit cholinergischen Rezeptoren, wie Wahrnehmungsbeeinträchtigung, Vergesslichkeit, Verwirrung, Gedächtnisverlust, Aufmerksamkeitsmängeln, Mängeln in der visuellen Wahrnehmung, Depression, Schmerz, Schlafstörungen, Psychose, Halluzination, Aggressivität, Paranoia und erhöhtem intraokularem Druck. Der Krankheitszustand kann von einer Fehlfunktion, einer verringerten Aktivität, einer Modifizierung, einer Mutation, einer Ver stümmelung oder dem Verlust von cholinergischen Rezeptoren, insbesondere Muscarinrezeptoren, wie auch von reduzierten Gehalten an Acetylcholin resultieren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, beispielsweise einer altersbedingten Wahrnehmungsverminderung, Alzheimerschen Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Chorea, Friedrich-Ataxie, Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Down-Syndrom, Pick-Krankheit, Demenz, klinischer Depression, altersbedingter Wahrnehmungsverminderung, Aufmerksamkeitsmangel-Störung, plötzlichem Kindstod-Syndrom und Glaukom.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die Fähigkeit, die cholinergische Rezeptoraktivität zu erhöhen oder die cholinergischen Rezeptoren zu aktivieren. Die Aktivität cholinergischer Rezeptoren umfasst Signalaktivität oder eine andere Aktivität, die direkt oder indirekt mit cholinergischer Signalgebung oder Aktivierung verwandt ist. Die cholinergischen Rezeptoren umfassen Muscarinrezeptoren, insbesondere die m1- oder m4-Subtypen der Muscarinrezeptoren. Die Muscarinrezeptoren können beispielsweise vorhanden sein in dem Zentralnervensystem, dem peripheren Nervensystem, dem gastrointestinalen System, im Herzen, den endokrinen Drüsen oder den Lungen. Die Muscarinrezeptoren können ein Wild-Typ, verstümmelte, mutierte oder modifizierte cholinergische Rezeptoren sein. Kits, die die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Erhöhung der cholinergischen Rezeptoraktivität oder die Aktivierung cholinergischer Rezeptoren enthalten, sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Das System, das den cholinergischen Rezeptor enthält, kann beispielsweise ein Subjekt sein, wie ein Säugetier, ein nicht-humaner Primat oder ein Mensch. Das System kann ebenfalls ein in vivo- oder in vitro-Versuchsmodell sein, wie ein Zellkultur-Modellsystem, das einen cholinergischen Rezeptor exprimiert, ein zellfreier Extrakt davon, der den cholinergischen Rezeptor enthält, oder ein gereinigter Rezeptor. Nicht-beschränkende Beispiele solcher Systeme sind Gewebekulturzellen, die den Rezeptor exprimieren, oder Extrakte oder Lysate davon. Zellen, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, umfassen irgendwelche Zellen, die die Signaltransduktion über cholinergische Rezeptoren vermitteln, insbesondere den m1-Muscarinrezeptor, entweder über die endogene Exprimierung von diesem Rezeptor (bestimmte Typen von neuronalen Zelllinien, beispielsweise Native exprimieren den m1-Rezeptor) oder solche, die der Einführung von exogenem Gen in die Zelle folgen, beispielsweise durch Transfektion von Zellen mit Plasmiden, die das Rezeptorgen enthalten. Solche Zellen sind typischerweise Säugetierzellen (oder andere eukaryotische Zellen, wie Insektenzellen oder Xenopusoocyten), da die Zellen von niedrigeren Lebensformen im Allgemeinen einen Mangel an den geeigneten Signaltransduktionswegen für die erfindungsgemäßen Zwecke nicht besitzen. Beispiele geeigneter Zellen umfassen die Mausfibroblasten-Zelllinie NIH 3T3 (ATCC CRL 1658), welche auf transfizierte m1-Rezeptoren durch erhöhtes Wachstum reagiert; RAT 1-Zellen (Pace et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 7031–35 (1991)); und schleimabsondernde Zellen (Vallar et al., Nature 330: 556–58 (1987)). Andere nützliche Säugetierzellen für das er findungsgemäße Verfahren umfassen, ohne dass dies eine Beschränkung sein soll, HEK 293-Zellen, CHO-Zellen und COS-Zellen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ebenfalls die Fähigkeit, intraokularen Druck zu verringern und können daher bei der Behandlung von solchen Krankheiten, wie Glaukom, verwendet werden. Glaukom ist eine Krankheit, bei der im Kreislaufkontrollmechanismus der wässrigen Humorfüllung bis zur Vorderkammer eine Abnormalität beobachtet wird, d.h., der Raum, gebildet zwischen der Cornea und den Linsen. Dies führt zu einer Erhöhung des Volumens des wässrigen Humors und einer Erhöhung im intraokularen Druck, und als Folge davon führt dies zu Fehlern bei dem visuellen Feld, und sogar zum Verlust des Augenlichts, bedingt durch Kompulsion und Kontraktion der Papille des optischen Nervs.
  • Die vorliegende Erfindung kann auf dem Gebiet der Vorsorgemedizin verwendet werden, bei der ein Pharmakogenomverfahren für prognostische (vorhersagende) Zwecke verwendet wird. Das Pharmakogenomverfahren handelt von klinisch signifikanten Erbvariationen beim Ansprechen auf Arzneimittel, bedingt durch geänderte Arzneimitteldisposition, und abnormale Wirkung der befallenen Personen (vergleiche Eichelbaum, Clin Exp Pharmacol. Physiol., 23: 983–985 (1996), und Linder, Clin. Chem. 43: 254–66 (1997)). Im Allgemeinen können zwei Arten von pharmakogenetischen Zuständen unterschieden werden: genetische Zustände, die durch einen einzigen Faktor übertragen werden, der den Weg ändert, wie Arzneimittel auf den Körper wirken (geänderte Arzneimittelwirkung), oder genetische Zustände, übertragen als einzige Faktoren, die den Weg des Körpers ändern, wie er auf Arzneimittel wirkt (geänderter Arzneimittelmetabolismus). Diese pharmakogenetischen Zustände können als natürlich auftretender Polymorphismus auftreten.
  • Ein Weg des pharmakogenetischen Verfahrens ist die Identifizierung von Genen, die das Arzneimittelansprechen vorhersagen, ist bekannt als "Genom-weite Assoziierung" und beruht hauptsächlich auf der hohen Aufspaltungskarte des humanen Genoms, bestehend aus bekannten genverwandten Markern (beispielsweise der "biallelischen" Genmarkerkarte, die aus 60000 bis 100.000 polymorphen oder variablen Stellen des humanen Genoms besteht, wovon jede zwei Varianten besitzt). Solche hohen resolutionsgenetischen Mappen können mit einer Karte des Genoms von jeder der statistisch signifikanten Zahl von Patienten verglichen werden, die in dem Arzneimittelversuch der Phase II/III teilnehmen, um die Marker zu identifizieren, die mit einem besonderen beobachteten Arzneimittelansprechen oder mit einer Nebenwirkung assoziiert sind. Alternativ kann eine solche hohe Resolutionskarte aus einer Kombination von einigen zehn Millionen bekannten, einzelnen Nucleotidpolymorphismen (SNPs) im humanen Genom erzeugt werden. Der Ausdruck "SNP", wie er hier verwendet wird, ist eine allgemeine Änderung, die in einer einfachen Nucleotidbase in einem Stretch DNA stattfindet. Beispielsweise kann ein SNP einmal pro je 1000 Basen von DNA auftreten. Ein SNP kann in ein Krankheits-verfahren involviert sein, obgleich die größere Majorität nicht Krankheits-assoziiert ist. Wenn eine genetische Karte, beruhend auf dem Auftreten solcher SNPs, vorhanden ist, können die Individuen in genetische Kategorien, abhängig von dem besonderen Muster von SNP, in ihrem individuellen Genom gruppiert werden. Auf solche Weise können Behandlungsschemata auf Gruppen von genetisch ähnlichen Individuen geschneidert werden, wobei Merkmale, die unter solchen genetisch ähnlichen Individuen vorhanden sein können, beachtet werden.
  • Alternativ kann ein Verfahren, das als "Kandidat-Gen-Annäherung" bezeichnet wird, zur Identifizierung von Genen verwendet werden, die ein Arzneimittelansprechen vorhersagen. Gemäß diesem Verfahren können alle gemeinsamen Varianten des Gens in der Population identifiziert werden, wenn das Gen, welches ein Arzneimittelziel codiert, bekannt ist (beispielsweise ein Protein oder ein Rezeptor gemäß der vorliegenden Erfindung). Die Bestimmung kann leicht gemäß Standardverfahren einer besonderen Version des Gens, assoziiert mit dem besonderen Arzneimittelansprechen, bestimmt werden.
  • Alternativ kann ein Verfahren, das als "Genexprimierung-Profilierung" bezeichnet wird, zur Identifizierung von Genen verwendet werden, die ein Arzneimittelansprechen vorhersagen. Beispielsweise kann die Genexprimierung eines Tiers, dosiert mit einem Arzneimittel (beispielsweise einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Zusammensetzung), ein Anzeichen geben, ob ein Genweg in Zusammenhang mit der Toxizität auftreten kann.
  • Informationen, die von mehr als einer der obigen Pharmakogenomverfahren stammen, können zur Bestimmung geeigneter Dosis- und Behandlungsmuster für die prophylaktische oder therapeutische Behandlung eines Individuums verwendet werden. Diese Kenntnis, wenn sie bei der Dosierung oder Arzneimittelauswahl verwendet wird, kann nachteilige Reaktionen oder ein therapeutisches Versagen vermeiden, und somit die therapeutische oder prophylaktische Wirksamkeit verbessern, wenn ein Subjekt mit einer erfindungsgemäßen Verbindung oder Zusammensetzung behandelt wird, wie einen Modulator, identifiziert durch einen der beispielhaften Screening-Assays, die hier beschrieben werden. Diese Wege können ebenfalls nützlich sein, um neue Kandidatrezeptoren oder andere Gene, geeignet für weitere pharmakologische Charakterisierung in vitro und in vivo, zu identifizieren.
  • Dementsprechend ermöglicht die vorliegende Erfindung Verfahren und Kits für die Identifizierung von einem genetischen Polymorphismus, die vorhersagen, ob ein Subjekt auf eine hier beschriebene Verbindung anspricht. Das Verfahren umfasst die Verabreichung an das Subjekt einer wirksamen Menge der Verbindung, die Identifizierung des ansprechenden Subjekts mit einem verbesserten Krankheitszustand, assoziiert mit einem cholinergischen Rezeptor, und Identifizierung des genetischen Polymorphismus in dem ansprechenden Subjekt, wobei der genetische Polymorphismus ein Subjekt, das auf die Verbindung anspricht, vorhersagt. Die Identifizierung des genetischen Polymorphismus in dem ansprechenden Subjekt kann gemäß irgendwelchen Verfahren, die bekannt sind, einschließlich der oben diskutierten Verfahren, erfolgen. Zusätzlich liefert die vorliegende Erfindung ein Kit, das zur Identifizierung des genetischen Polymorphismus verwendet werden kann, der vorhersagt, ob ein Subjekt auf eine erfindungsgemäße Verbindung anspricht. Das Kit umfasst die erfindungsgemäße Verbindung, und bevorzugt Reagentien und Anleitungen für die Durchführung des genetischen Polymorphismustests.
  • Gemäß einer Ausführungsform kann das Subjekt für den bekannten Polymorphismus getestet werden, der vorhersagt, ob das Subjekt auf die erfindungsgemäße Verbindung anspricht. Die Anwesenheit des Polymorphismus zeigt an, dass das Subjekt für die Behandlung geeignet ist.
  • Gemäß bevorzugter Ausführungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen wie in den Formeln (IIIa und c) dargestellt präsentiert werden:
    Figure 00130001
    worin W1 NR5 ist, W2 N ist und W3 CR6 ist,
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach Verfahren hergestellt werden, die analog zu den Verfahren sind, die in der britischen Patentschrift Nr. 1 142 143 und der US-Patentschrift Nr. 3 816 433 beschrieben werden, wobei auf die Offenbarung von jeder dieser Patentschriften expressis verbis Bezug genommen wird. Wege für die Modifizierung dieser Verfahren umfassen andere Reagentien, usw., was für den Fachmann geläufig ist. Beispielsweise können erfindungsgemäße Verbindungen, die ähnlich sind wie die der Formel IIIa oben, aber bei denen der 5-gliedrige Ring CH anstelle von NH trägt, und die daher nicht von der Erfindung, wie beansprucht, umfasst werden, hergestellt werden, wie es in dem folgenden erläuternden Reaktionsschema gezeigt wird.
  • Figure 00140001
  • Die Ausgangsverbindung der Formel (X) kann nach allgemeinen Verfahren organischer Synthese hergestellt werden. Für allgemeine Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (X) wird Bezug genommen auf Fuller et al., J. Med. Chem. 14: 322–325 (1971); Foye et al., J. Pharm. Sci. 68: 591–595 (1979); Bossier et al., Chem. Abstr. 66: 46195h und 67: 21527a (1967); Aldous, J. Med. Chem. 17: 1100–1111 (1974); Fuller et al., J. Pharm. Pharmacol. 25: 828–829 (1973); Fuller et al., Neuropharmacology 14: 739–746 (1975); Conde et al., J. Med. Chem. 21: 978–981 (1978); Lukovits et al., Int. J. Quantum Chem. 20: 429–438 (1981); und Law, Cromatog. 407: 1–18 (1987), wobei die Offenbarungen davon expressis verbis in ihrer Gesamtheit für die vorliegende Erfindung gelten. Die Verbindungen der Formel XI werden beispielsweise hergestellt, wie von Darbre et al., Helv. Chim. Acta, 67: 1040–1052 (1984), oder Ihara et al., Heterocycles, 20: 421–424 (1983), beschrieben, und auf diese Offenbarung wird ebenfalls expressis verbis Bezug genommen. Die radiomarkierten Derivate der Formel (XX) können beispielsweise hergestellt werden unter Verwendung eines titrierten Reduktionsmittels unter Durchführung der reduktiven Aminierung oder unter Verwendung von einem 14C-markierten Ausgangsmaterial.
  • Die Verbindungen der Formel (XXII) können zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) verwendet werden. Die Verbindungen der Formel (XXII) werden beispielsweise hergestellt, wie von Ishii et al. in J. Org. Chem. 61: 3088–3092 (1996) oder von Britton et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 475–480 (1999), beschrieben auf diese Veröffentlichungen wird ebenfalls expressis verbis Bezug genommen. Wenn die Ausgangsverbindungen eine Carbonylgruppe enthalten, kann die Verbindung der Formel (XXII) reduziert werden, beispielsweise mit AlH3, Diboranmethylsulfid oder anderen Standard-Carbonyl-Reduktionsmitteln, wobei ein Ligand der Formel (XXX) gebildet wird.
  • Figure 00150001
  • Die Rezeptorliganden der Formel (XXXII) können durch nucleophile Substitution geeigneter Nucleophuger (E) durch Aminosäure-Derivate (XXXI) hergestellt werden. Beispiele von Nucleophugen, die für diesen Zweck verwendet werden können, umfassen Halogenide, wie I, Cl, Br oder Tosylat oder Mesylat.
  • Figure 00150002
  • Wenn Y in der Formel (XXX) -C(O)- bedeutet, kann diese Verbindung durch Oxidation eines sekundären Alkohols mit beispielsweise Pyridiniumchlorchromat, N-Chlorsuccinimid, CrO3-H2SO4 oder gemäß dem Swern- oder Dess-Martin-Verfahren-Nickel hergestellt werden.
  • Wenn Y in der Formel (XXX) -O- bedeutet, kann diese Verbindung durch Arylierung eines Alkohols mit Arylhalogeniden, beispielsweise unter Cu-Katalyse, hergestellt werden.
  • Wenn Y in der Formel (XXX) -S- bedeutet, kann diese Verbindung durch Arylierung eines Thiols mit Arylhalogeniden, beispielsweise durch Cu-Katalyse, hergestellt werden.
  • Wenn Y in der Formel (XXX) -CHOH- bedeutet, kann diese Verbindung durch Reduktion des entsprechenden Ketons durch katalytische Hydrierung oder unter Verwendung von NaBH4 oder durch Verwendung von LiAlH4 hergestellt werden.
  • Geeignete, pharmazeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze, die beispielsweise durch Vermischen einer Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure, hergestellt werden können. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen eine saure Gruppierung enthalten, können geeignete, pharmazeutisch annehmbare Salze davon Alkalimetallsalze, beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Calcium- oder Magnesiumsalze, und Salze, gebildet mit geeigneten organischen Liganden, beispielsweise quaternäre Ammoniumsalze, umfassen. Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Salzen umfassen Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Calcium, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Dihydrochlorid, Fumarat, Gluconat, Glutamat, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Nitrat, N-Methylglucamin, Ammoniumsalz, Oleat, Oxalat, Phosphat/Diphosphat, Salicylat, Stearat, Sulfat, Succinat, Tannat, Tartrat, Tosylat, Triethiodid und Valeratsalz.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls in ihrem Umfang Prodrugs dieser erfindungsgemäßen Verbindungen. Im Allgemeinen sind solche Prodrugs Derivate dieser erfindungsgemäßen Verbindungen, die leicht in vivo in die gewünschte Verbindung überführt werden können. Bekannte Verfahren für die Auswahl und Präparation geeigneter Prodrugs-Derivate werden beispielsweise beschrieben in Design of Prodrugs (Bundgaard, Hrsg. Elsevier, 1985). Metabolite dieser Verbindungen umfassen aktive Spezies, gebildet durch Einführung der erfindungsgemäßen Verbindungen in biologisches Milieu.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens ein chirales Zentrum umfassen, können sie als Racemat oder als Enantiomere vorliegen. Es soll bemerkt werden, dass all solche Isomere und Gemische davon Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Weiterhin können einige der kristallinen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen als polymorphe Formen vorliegen und sie sind als solche auch Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Zusätzlich kön nen einige der erfindungsgemäßen Verbindungen Solvate mit Wasser (d.h., Hydrate) oder die üblichen organischen Lösungsmittel bilden. Solche Solvate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Wenn die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Gemische von Stereoisomeren ergeben, können solche Isomere nach an sich bekannten Verfahren, wie durch präparative chirale Chromatographie, getrennt werden. Die Verbindungen können in racemischer Form oder als individuelle Enantiomere, entweder durch stereoselektive Synthese oder durch Aufspaltung, hergestellt werden. Die Verbindungen können beispielsweise ihre Komponenten-Enantiomeren nach Standardverfahren, wie durch die Bildung diastereomerer Paare durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie (–)-Di-p-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-1-weinsäure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Regeneration der freien Base, hergestellt werden. Die Verbindungen können ebenfalls durch Bildung diastereomerer Ester oder Amide, gefolgt von chromatographischer Trennung und Entfernung des chiralen Hilfsmittels, gespalten werden.
  • Während irgendeinem der Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann es erforderlich und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen an irgendeinem der betreffenden Moleküle zu schützen. Dies kann mittels bekannter Schutzgruppen erfolgen, wie mit denen, die beschrieben werden in Protective Groups in Organic Chemistry (McOmie Hrsg., Plenum Press, 1973); und Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 1991). Die Schutzgruppen können bei einer geeigneten der folgenden Stufen unter Verwendung an sich bekannter Verfahren entfernt werden.
  • Diese Verbindungen können in irgendeiner der zuvor erwähnten Zusammensetzungen und gemäß den Dosisschemata, die auf diesem Gebiet gelten, wenn immer eine spezifische pharmakologische Modifizierung der Aktivität von Muscarinrezeptoren erforderlich ist, verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Exzipiens. Bevorzugt liegen solche Zusammensetzungen in Dosiseinheitsformen vor, wie als Tabletten, Pillen, Kapseln (einschließlich von Formulierungen mit verzögerter oder verlängerter Freigabe), Pulver, Granulaten, Elixiere, Tinkturen, Sirupe und Emulsionen, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, Aerosol oder flüssigen Sprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektor-Vorrichtungen oder Suppositorien; für die orale, parenterale (beispielsweise intravenöse, intramuskuläre oder subkutane), intranasale, sublinguale oder rektale Verabreichung, oder für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation, und sie können auf geeignete Weise und entsprechend akzeptierter Praktiken formuliert werden, wie solchen, die beschrieben werden in Remington's Pharmaceutical Sciences (Gennaro, Hrsg., Mack Publishing Co., Easton PA, 1990). Alternativ können die Zusammensetzungen eine verzögerte Freisetzungsform, geeignet für einmal wöchentliche oder einmal monatliche Verabreichung; beispielsweise kann ein unlösliches Salz der aktiven Verbindung, wie ein Decanoatsalz, so angepasst sein, dass es ein Depotpräparat für die intramuskuläre Injektion ergibt. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls geeignete topische Zubereitungen für die Verabreichung, beispielsweise an das Auge, für die Haut oder für die Schleimhaut.
  • Beispielsweise kann die aktive Arzneimittelkomponente für die orale Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel kombiniert sein mit einem oralen, nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie Ethanol, Glycerin, Wasser und ähnlichen. Weiterhin können in das Gemisch, sofern gewünscht oder erforderlich, geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Zerfallmittel, Geschmacksmittel und Farbstoffe eingearbeitet werden. Geeignete Bindemittel umfassen, ohne Beschränkung, Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie Glucose oder beta-Lactose, natürliche und synthetische Gummis, wie Akazia, Tragant oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol, Wachse und ähnliche. Schmiermittel, die in diesen Dosisformen verwendet werden können, umfassen, ohne Beschränkung, Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und ähnliche. Zerfallmittel umfassen, ohne Beschränkung, Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und ähnliche.
  • Für die Herstellung fester Zusammensetzungen, wie Tabletten, wird der aktive Bestandteil mit einem geeigneten pharmazeutischen Exzipiens, beispielsweise mit einem der oben beschriebenen, und anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, beispielsweise Wasser, unter Bildung einer festen Präformulierungszusammensetzung, enthaltend ein homogenes Gemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, vermischt. Der Ausdruck "homogen" bedeutet, dass der aktive Bestandteil gleichmäßig innerhalb der Zusammensetzung dispergiert ist, so dass die Zusammensetzung leicht in gleiche wirksame Einheitsdosisformen, wie Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Die feste Präformulierungszusammensetzung kann in Einheitsdosisformen des oben beschriebenen Typs, enthaltend von etwa 0,01 bis etwa 50 mg an aktivem Bestandteil gemäß der vorliegenden Erfindung, geteilt werden. Die Tabletten oder Pillen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können beschichtet oder sonst wie compoundiert werden, um eine Dosisform zu ergeben, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung zeigt. Beispielsweise kann die Tablette oder Pille einen inneren Kern, der die aktive Verbindung enthält, und eine äußere Schicht als Beschichtung, die den Kern umgibt, umfassen. Die äußere Schicht kann eine enterische Schicht sein, die dazu dient, den Zerfall im Magen zu vermeiden und erlaubt, dass der innere Kern intakt in das Duodenium passiert oder die Freigabe verzögert. Eine Vielzahl von Materialien kann für solche enterischen Schichten oder Überzüge verwendet werden, wobei solche Materialien eine Zahl von polymeren Säuren oder Gemischen polymerer Säuren mit bekannten Materialien, wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat, umfassen.
  • Die flüssigen Formen, in die die erfindungsgemäßen Verbindungen für orale Verabreichung oder durch Injektion eingearbeitet werden können, umfassen wässrige Lösungen, Sirupe mit geeignetem Geschmack, wässrige oder ölige Suspensionen und Emulsionen mit geeignetem Geschmack mit genießbarem Öl, wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnussöl oder Erdnussöl, wie auch Elixiere und ähnliche pharmazeutische Träger. Geeignete Dispersions- oder Suspensionsmittel für wässrige Suspensionen umfassen synthetische und natürliche Gummis, wie Tragacanth, Akazia, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Gelatine, Methylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon. Andere Dispersionsmittel, die verwendet werden können, umfassen Glycerin und ähnliche. Für die parenterale Verabreichung sind sterile Suspensionen und Lösungen gewünscht. Isotonische Präparate, die im Allgemeinen geeignete Konservierungsmittel enthalten, werden verwendet, wenn eine intravenöse Verabreichung gewünscht wird. Die Zusammensetzungen können ebenfalls als ophthalmische Lösung oder Suspensionsformulierung, beispielsweise als Augentropfen, für die okulare Verabreichung formuliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als einzige tägliche Dosis verabreicht werden oder die gesamte tägliche Dosis kann in unterteilten Dosisformen zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht werden.
  • Weiter können die erfindungsgemäßen Verbindungen in intranasaler Form über topische Verwendung geeigneter intranasaler Vehikel oder über transdermale Wege verabreicht werden unter Verwendung von beispielsweise Formen von transdermalen Hautpflastern, wie sie dem Fachmann geläufig sind. Für die Verabreichung in Form eines transdermalen Abgabesystems wird die Dosisverabreichung kontinuierlich anstatt periodisch während des Dosisschemas sein.
  • Das Dosisschema, bei dem die erfindungsgemäße Verbindung verwendet wird, wird gemäß einer Vielzahl von Faktoren ausgewählt, einschließlich dem Typ, der Spezies, dem Alter, Gewicht, Geschlecht und des medizinischen Zustands des Patienten, der Ernsthaftigkeit des zu behandelnden Zustands, dem Verabreichungsweg, der renalen und hepatischen Funktion des Patienten und der besonderen verwendeten Verbindung. Ein Arzt oder Tierarzt mit üblicher Kenntnis kann leicht die wirksame Dosis des Arzneimittels, die erforderlich ist, um das Fortschreiten der Krankheit oder der Störung, die behandelt werden soll, zu verhindern, gegenzuwirken oder zu verlangsamen, bestimmen und verschreiben.
  • Die tägliche Dosis der Produkte kann innerhalb eines großen Bereichs von 0,01 bis 100 mg pro erwachsenen Menschen pro Tag variieren. Für die orale Verabreichung liegen die Zusammensetzungen bevorzugt in Form von Tabletten, enthaltend 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0 oder 50,0 mg des aktiven Bestandteils für die symptomatische Einstellung der Dosis für den Patienten, der behandelt wird, vor. Eine Einheitsdosis enthält typischerweise von etwa 0,001 bis etwa 50 mg des aktiven Bestandteils, bevorzugt von etwa 1 mg bis etwa 10 mg an aktivem Bestandteil. Eine wirksame Menge des Arzneimittels wird üblicherweise in einem Dosisgehalt von etwa 0,0001 mg/kg bis etwa 25 mg/kg Körpergewicht pro Tag zugeführt. Bevorzugt beträgt der Bereich von etwa 0,001 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und insbesondere von etwa 0,001 mg/kg bis 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Verbindungen können beispielsweise in einem Schema von 1 bis 4 Mal täglich verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein in geeigneten Dosisformen, definiert durch Routinetests, verabreicht werden, um die optimale pharmakologische Wirkung auf einen Muscarinrezeptor, insbesondere den Muscarin-m1- oder -m4-Rezeptor-Subtyp zu erhalten, während irgendwelche potentiellen toxischen oder sonst unerwünschten Wirkungen minimal gehalten werden. Zusätzlich kann die Co-Verabreichung oder die periodische Verabreichung anderer Mittel, die die Wirkung der Verbindung verbessern, in einigen Fällen wünschenswert sein.
  • Die pharmakologischen Eigenschaften und die Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen für spezifischen Muscarinrezeptor-Subtypen kann durch eine Zahl unterschiedlicher Assayverfahren demonstriert werden, beispielsweise durch rekombinante Rezeptor-Subtypen, bevorzugt von humanen Rezeptoren, die verfügbar sind, beispielsweise gemäß bekannten zweiten Messenger- oder Bindungs-Assays. Ein besonders wirksames funktionelles Assaysystem ist der Rezeptorselektions- und Amplifikations-Assay, beschrieben in der US-Patentschrift Nr. 5 707 798, in der ein Verfahren für das Screening bioaktiver Verbindungen unter Verwendung der Fähigkeit von Zellen, infiziert mit Rezeptor-DNA, beschrieben wird, beispielsweise die Codierung unterschiedlicher Muscarin-Subtypen, für die Amplifizierung in Anwesenheit eines Liganden des Rezeptors. Die Zellamplifizierung wird durch erhöhte Gehalte eines Markers, ebenfalls exprimiert von den Zellen, detektiert.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
  • In den folgenden Beispielen erläutern die Beispiele 18, 19, 34–36, 39–44, 65, 66, 86–90 und 94–99 die beanspruchte Erfindung, wohingegen die verbleibenden Beispiele Bezugsbeispiele sind, die nicht von der beanspruchten Erfindung umfasst werden.
  • Beispiele
  • Herstellungsverfahren
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den im Folgenden beschriebenen Verfahren oder durch Modifizierung dieser Verfahren hergestellt werden. Die Wege für die Modifizierung der Methodologie umfassen beispielsweise Temperatur, Lösungsmittel, Reagentien, usw., wie es dem Fachmann geläufig ist.
  • Allgemeines LC-MS-Verfahren: Alle Spektren wurden unter Verwendung eines HP 1100-LC/MSD-Instruments erhalten. Eine Einstellung mit einer binären Pumpe, einem automatischen Probensammler, einem Säulenofen, einem Diodenreihendetektor, und einer Elektrospray-Ionisierungsgrenzfläche wurden verwendet. Eine Umkehrphasensäule (C18 Luna 3 mm Teilchengröße, 7,5 cm × 4,6 mm ID) mit einem Leitpatronensystem wurde verwendet. Die Säule wurde bei einer Temperatur von 30°C gehalten. Die mobile Phase war Acetonitril/8 mM wässriges Ammoniumacetat. Ein 15 Minuten-Gradientenprogramm wurde verwendet, beginnend mit 70% Acetonitril, im Verlauf von 12 Minuten bis 95% Acetonitril, im Verlauf von 1 Minute zurück zu 70% Acetonitril, wo es für 2 Minuten gehalten wurde. Die Strömungsrate war 0,6 ml/min. Die tr-Werte, die in den spezifischen folgenden Beispielen angegeben werden, wurden unter Verwendung dieses Verfahrens erhalten.
  • 2-(3-(4-n-Butylpiperidin-1-yl)propyl)benzothiazol (5). 1-Benzyl-4-n-butylidenpiperidin (2). In einen 500 ml-Dreihalskolben, ausgerüstet mit einem Rührer, wurden Natriumhydrid (1,61 g, 67 mmol) und DMSO (40 ml) gegeben. Die entstehende Suspension wurde auf 90°C während 30 Minuten erhitzt, bis die Bildung von Wasserstoff aufhörte. Die Suspension wurde in einem Eisbad 20 Minuten gekühlt, gefolgt durch Zugabe einer Aufschlämmung aus Butyltriphenylphosphoniumbromid (26,6 g, 67 mmol) in DMSO (70 ml). Das rote Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt. 1-Benzyl-4-piperidon 1 (14,0 g, 74 mmol) wurde langsam im Verlauf von 30 min zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. H2O (200 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von der Extraktion mit Heptan (4 × 100 ml) und Ethylacetat (2 × 100 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 38,1 g gelbes Öl erhalten wurden. Das Öl wurde destilliert, wobei 14,9 g (88%) von 2 erhalten wurden, Sp. 101–105°C (0,1 mm Hg). 1H-NMR (CDCl3) δ 0,90–0,95 (t, 3H), 1,25–1,41 (m, 2H), 1,90–2,20 (m, 2H), 2,18–2,30 (m, 4H), 2,40–2,45 (m, 4H), 2,50 (s, 2H), 5,17 (t, 1H), 7,20–7,42 (m, 5H).
  • 4-n-Butylpiperidin (3). In einen 500 ml-Kolben, ausgerüstet mit einem Rührer, wurde eine Aufschlämmung von 2 (13,2 g, 58 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (1,2 g) in Ethanol (70 ml) gegeben, gefolgt von der Zugabe konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (1,5 ml). Der Reaktionskolben wurde evakuiert, und Wasserstoff wurde in den Reaktionskolben geleitet. Es wurden insgesamt 2,5 dm3 Wasserstoff verbraucht. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und eingedampft, und der Rückstand wurde in H2O (40 ml) und NaOH (20 ml, 2 M) gelöst, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat (3 × 100 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (30 ml) gewaschen und zur Trockene eingedampft, wobei 7,1 g rohes 3 erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde der Säulenchromatographie (Eluierungsmittel:EtOAc (4:1)) unterworfen, wobei reines 3 (2,7 g, 33%) erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 0,85 (t, 3H), 1,0–1,38 (m, 9H), 1,65 (dd, 2H), 2,38 (s, 1H), 2,55 (dt, 2h), 3,04 (dt, 2h).
  • 4-(4-n-Butylpiperidin-1-yl)buttersäuremethylester (4). In eine 50 ml-Kolben wurde ein Gemisch aus 3 (2,7 g, 15 mmol), 4-Brombuttersäuremethylester (9,9 g, 55 mmol) und Kaliumcarbonat (8,6 g, 62 mmol) in Acetonitril (25 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 72 Stunden gerührt, gefolgt von dem Eindampfen zur Trockene. Das Rohprodukt wurde der Säulenchromatographie unterworfen (Eluierungsmittel: CH2Cl2:CH3OH (96:4)), wobei reines 4 (3,4 g, 94%) erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 0,89 (t, 3H), 1,20–1,39 (m, 9H), 1,69 (d, 2H), 1,89 (qv, 2H), 1,98 (t, 2H), 2,36 (t, 2H), 2,43 (t, 2H), 3,99 (d, 2H), 3,67 (s, 3H).
  • Allgemeines Verfahren für die Herstellung von 2-(3-(4-n-Butylpiperidin-1-yl)propyl)heteroaromatischen Verbindungen (5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13).
  • Eine kleine versiegelte Ampulle, ausgerüstet mit einem magnetische Rührer und gefüllt mit 4 (121 mg, 0,50 mmol), den geeigneten Benzdiaminen (angegeben unter jeder Verbindung) (0,55 mmol) und Polyphosphorsäure (2,1 g) wurde auf 150°C während 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert und filtriert. Die weitere Behandlung des Filtrats mit 2 M NaOH ergibt zusätzliche Kristalle, die filtriert und mit der ersteren Charge vereinigt wurden, gefolgt vom Waschen, Trocknen und der Umkristallisation aus Ether.
  • Beispiel 1. 2-(3-(4-n-Butylpiperidin-1-yl)propyl)benzothiazol (5) (34JJ15). 2-Aminobenzolthiol wurde als Ausgangsmaterial verwendet, und dem allgemeinen Verfahren wurde gefolgt unter Bildung von reinem 5 (70 mg, 43%). 1H-NMR (CDCl3) δ 0,88 (t, 3H), 1,08–1,20 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,55–1,70 (m, 7H), 1,72 (qv, 2H), 1,73–1,75 (m, 2H), 2,35–2,39 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 7,39 (dt, 2H), 7,89 (dd, 2H).
  • Beispiel 2. 2-(3-(4-n-Butylpiperidin-1-yl)propyl)benzooxazol (6) (34JJ17). 2-Aminophenol wurde als Ausgangsmaterial verwendet, und dem allgemeinen Verfahren wurde gefolgt unter Bildung von reinem 6 (137 mg, 83%). 1H-NMR (CDCl3) δ 0,88 (t, 3H), 1,18–1,32 (m, 10H), 1,65 (d, 2H), 1,95 (t, 2H), 2,12 (qv, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,92–3,00 (m, 3H), 7,28–7,32 (m, 2H), 7,45–7,50 (m, 1H), 7,64–7,68 (m, 1H).
  • Beispiel 3. 4,5 Difluor-2-(3-(4-n-butylpiperidin-1-yl)propyl)-1H-benzoimidazol (7) (34JJ21). 3,4-Difluor-1,2-diaminobenzol wurde als Ausgangsmaterial verwendet, und dem allgemeinen Verfahren wurde gefolgt unter Bildung von reinem 7 (55 mg, 30%). 1H-NMR (CDCl3) δ 0,93 (t, 3H), 1,30–1,44 (m, 9H), 1,82 (d, 2H), 1,98 (qv, 2H), 2,09 (t, 2H), 2,63 (dt, 2H), 3,07 (d, 2H), 3,14 (dt, 2H), 6,95–7,03 (m, 1H), 7,16–7,21 (m, 1H).
  • Beispiel 4. 6-Fluor-5-nitro-2-(3-(4-n-butylpiperidin-1-yl)propyl)-1H-benzoimidazol (8) (34JJ13). 4-Fluor-5-nitro-1,2-diaminobenzol wurde als Ausgangsmaterial verwendet, und dem allgemeinen Verfahren wurde gefolgt unter Bildung von reinem 8 (12 mg, 6%). 1H-NMR (CDCl3) δ 0,93 (t, 3H), 1,30–1,54 (m, 7H), 1,60 (q, 2H), 1,93 (d, 2H), 2,22 (qv, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,31 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 8,29 (d, 1H).
  • Beispiel 5. 5-tert.-Butyl-2-(3-(4-n-butylpiperidin-1-yl)propyl)-1H-benzoimidazol (9) (23JJ83). 4-tert.-Butyl-1,2-diaminobenzol wurde als Ausgangsmaterial verwendet, und dem allgemeinen Verfahren wurde gefolgt unter Bildung von reinem 9 (74 mg, 38%). 1H-NMR (CDCl3) δ 0,93 (t, 3H), 1,30–1,42 (m, 18H), 1,81 (d, 2H), 1,96 (qv, 2H), 2,04 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 3,02 (d, 2H), 3,07 (t, 2H), 7,26 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,53 (d, 1H).
  • Beispiel 6. 5-Chlor-6-methyl-2-(3-(4-n-butylpiperidin-1-yl)propyl)-1H-benzoimidazol (10) (23JJ93). 4-Chlor-5-methyl-1,2-diaminobenzol wurde als Ausgangsmaterial verwendet, und dem allgemeinen Verfahren wurde gefolgt unter Bildung von reinem 10 (7 mg, 3%). 1H-NMR (CDCl3) δ 0,94 (t, 3H), 1,30–1,41 (m, 9H), 1,83 (d, 2H), 1,95 (qv, 2H), 2,08 (t, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 3,04 (d, 2H), 3,09 (t, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,50 (s, 1H).
  • Beispiel 7. 4,6 Difluor-2-(3-(4-n-butylpiperidin-1-yl)propyl)-1H-benzoimidazol (11) (23JJ77). 3,5-Difluor-1,2-diaminobenzol wurde als Ausgangsmaterial verwendet, und dem allgemeinen Verfahren wurde gefolgt unter Bildung von reinem 11 (50 mg, 27%). 1H-NMR (CDCl3) δ 0,92 (t, 3H), 1,22–1,43 (m, 7H), 1,56 (q, 2H), 1,87 (d, 2H), 2,13 (qv, 2H), 2,38 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,29 (d, 2H), 6,69 (dt, 1H), 7,02 (dd, 1H).
  • Beispiel 8. 2-(3-(4-n-Butylpiperidin)-1-yl-propyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin (12) (23JJ8I). Pyridin-3,4-diamin wurde als Ausgangsmaterial verwendet, und dem allgemeinen Verfahren wurde gefolgt unter Bildung von reinem 12 (18 mg, 11%). 1H-NMR (CDCl3) δ 0,94 (t, 3H), 1,30–1,42 (m, 9H), 1,87 (d, 2H), 2,01 (qv, 2H), 2,13 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,08 (d, 2H), 3,17 (t, 2H), 7,41 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,90 (s, 1H).
  • Beispiel 9. 8-(3-(4-n-Butylpiperidin)-1-yl-propyl)-9H-purin (13) (34JJ27). Pyrimidin-4,5-diamin wurde als Ausgangsmaterial verwendet, und dem allgemeinen Verfahren wurde gefolgt unter Bildung von reinem 12 (94 mg, 57%). 1H-NMR (MeOD) δ 0,92 (t, 3H), 1,29–1,39 (m, 6H), 1,43–1,60 (m, 3H), 2,00 (d, 2H), 2,43 (qv, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,21–3,35 (m, 4H), 3,64 (d, 2H), 9,25 (s, 1H), 9,38 (s, 1H).
  • Beispiel 10. 7-(3-(4-n-Butylpiperidin)-1-yl-propyl)-3,8-dihydroimidazo[4',5':3,4]-benzo[1,2-d][1,2,3]triazol (14) (34JJ39). 1H-Benzotriazol-4,5-diamin wurde als Ausgangsmaterial verwendet, und dem allgemeinen Verfahren wurde gefolgt unter Bildung von reinem 14 (24 mg, 13%). 1H-NMR (DMSO) δ 0,83 (t, 3H), 1,00–1,28 (m, 9H), 1,57 (d, 2H), 1,80 (t, 2H), 1,94 (qv, 2H), 2,32 (t, 2H), 2,82 (d, 2H), 2,88 (t, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,62 (d, 1H).
  • Beispiel 11. 2-(3-(4-n-Butylpiperidin)-1-yl-propyl)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-1H-benzoimidazol (15). Cyclohexan-1,2-diamin wurde als Ausgangsmaterial verwendet, und dem allgemeinen Verfahren wurde gefolgt unter Bildung von reinem 15 (79 mg, 47%). 1H-NMR (CDCl3) δ 0,80–1,05 (m, 11H), 1,27–1,75 (m, 17H), 2,57 (t, 2H), 2,66 (t, 2H), 3,57 (q, 1H), 4,48 (q, 1H).
  • Allgemeines Verfahren für die Herstellung substituierter Indol-Derivate (16, 17, 18, 19, 20 und 21). 1,3-Dibrompropan (205 μl, 2,0 mmol) in 5 ml DMF wurde in einen 50 ml-Kolben gegeben. Das geeignete Indol (2,0 mmol) und KOH (280 mg, 5,0 mmol) wurden teilweise in 5 ml DMF gelöst und unter Rühren zugegeben. Die entstehende Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 4-Butylpiperidin (3) (178 mg, 1,0 mmol) in 5 ml DMF wurde zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) wurden zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (20 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (0,5% Methanol:Dichlormethan) gereinigt, wobei reine Produkte erhalten wurden.
  • Beispiel 12. 1-(3-(4-n-Butylpiperidin)-1-yl-propyl)-1H-indol (16) (35AKU-15). 1H-Indol wurde als Ausgangsmaterial verwendet, und dem allgemeinen Verfahren wurde gefolgt unter Bildung von reinem 16 (69 mg, 23%). 1H-NMR (CDCl3) δ 0,9 (t, 3H), 1,2–1,3 (m, 7H), 1,5 (q, 2H), 1,75 (d, 2H), 2,1–2,3 (m, 4H), 2,5 (t, 2H), 3,1 (d, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,3 5 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
  • Beispiel 13. 1-(3-(4-n-Butylpiperidin)-1-yl-propyl)-1H-benzoimidazol (17) (35AKU-16). 1H-Benzoimidazol wurde als Ausgangsmaterial verwendet, und dem allgemeinen Verfahren wurde gefolgt unter Bildung von reinem 17 (69 mg, 23%). 1H-NMR (CDCl3) δ 0,9 (t, 3H), 1,2–1,3 (m, 7H), 1,5 (q, 2H), 1,75 (d, 2H), 2,25 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 3,1 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 7,2–7,3 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
  • Beispiel 14. 3 Methyl-1-(3-(4-n-butylpiperidin)-1-yl-propyl)-1H-indol (18) (35AKU-22). 3-Methyl-1H-indol wurde als Ausgangsmaterial verwendet, und dem allgemeinen Verfahren wurde gefolgt unter Bildung von reinem 18. 1H-NMR (CDCl3) δ 0,9 (t, 3H), 1,2–1,3 (m, 9H), 1,65 (d, 2H), 1,9 (t, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,55 (d, 1H).
  • Beispiel 15. 5 Brom-1-(3-(4-n-butylpiperidin)-1-yl-propyl)-1H-indol (19) (35AKU-23). 5-Brom-1H-indol wurde als Ausgangsmaterial verwendet, und dem allgemeinen Verfahren wurde gefolgt unter Bildung von reinem 19. 1H-NMR (CDCl3) δ 0,9 (t, 3H), 1,2–1,3 (m, 9H), 1,65 (d, 2H), 1,85 (t, 2H), 2,0 (t, 2H), 2,2 (t, 2H), 2,8 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,4 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,75 (s, 1H).
  • Beispiel 16. 3-Formyl-1-(3-(4-n-butylpiperidin)-1-yl-propyl)-1H-indol (20) (35AKU-24). 3-Formyl-1H-indol wurde als Ausgangsmaterial verwendet, und dem allgemeinen Verfahren wurde gefolgt unter Bildung von reinem 20. 1H-NMR (CDCl3) δ 0,9 (t, 3H), 1,2–1,3 (m, 9H), 1,7 (d, 2H), 1,95 (t, 2H), 2,1 (m, 2H), 2,3 (t, 2H), 2,9 (d, 2H), 4,3 (t, 2H), 7,3–7,5 (m, 3H), 8,3 (m, 1H), 10,0 (s, 1H).
  • Beispiel 17. 7-Brom-1-(3-(4-n-butylpiperidin)-1-yl-propyl)-1H-indol (21) (35AKU-25). 7-Brom-1H-indol wurde als Ausgangsmaterial verwendet, und dem allgemeinen Verfahren wurde gefolgt unter Bildung von reinem 21. 1H-NMR (CDCl3) δ 0,9 (t, 3H), 1,2–1,3 (m, 9H), 1,65 (d, 2H), 1,9 (t, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,3 (t, 2H), 2,9 (d, 2H), 4,55 (t, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,9 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H).
  • Beispiel 18. 1-(3-Brompropyl)-1H-indazol (22). 1,3-Dibrompropan (508 μl, 5,0 mmol) wurde in 10 ml DMF gelöst und in einen 100 ml-Kolben gegeben. Indazol (592 mg, 5,0 mmol) und KOH (282 mg, 5,0 mmol) wurden zugegeben, und die Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) wurden zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (50 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 751 mg gelbes Öl erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde weiter durch Säulenchromatographie (0–10% Methanol:Dichlormethan) gereinigt, wobei reines 22 (169 mg, 14%) erhalten wurde.
  • Beispiel 19. 1-(3-(4-n-Butylpiperidin)-1-yl-propyl)-1H-indazol (23) (35AKU-21). In einen 50 ml-Kolben wurden 22 (169 mg, 0,7 mmol) und 10 ml DMF gegeben. 4-Butylpiperidin (3) (142 mg, 1,0 mmol) und KOH (113 mg, 2,0 mmol) wurden teilweise in DMF (5 ml) gelöst und zugegeben. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
  • Ethylacetat (20 ml) und Wasser (20 ml) wurden zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (20 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 192 mg hellbraunes Öl erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (0–10% Methanol:Dichlormethan) gereinigt, wobei reines Produkt 23 (61 mg, 29%) erhalten wurde. Das Oxalatsalz wurde aus Oxalsäure in (1,1 Äq.) in Methanol/Diethylether hergestellt. 1H-NMR (CDCl3) δ 0,9 (t, 3H), 1,2–1,3 (m, 9H), 1,65 (d, 2H), 1,9 (t, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,3 (t, 2H), 2,85 (d, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
  • Beispiel 20. 1-(2-Hydroxyphenyl)ethanonoxim (24). Hydroxylammoniumchlorid (6,96 g, 100 mmol) und Natriumacetat·3H2O (13,6 g, 100 mmol) wurden in 150 ml Ethanol:Wasser (7:3) gelöst und zu einer Lösung von 2-Hydroxyacetophenon (6,81 g, 50 mmol) in 50 ml Ethanol:Wasser (7:3) gegeben. Der pH wurde auf 4–5 mit 4 N HCl (~10 ml) eingestellt, und das Reaktionsgemisch wurde am Rückfluss (100°C) 1 Stunde erhitzt. Das Ölbad wurde entfernt, und das Gemisch wurde über Nacht unter Rühren stehen gelassen. Das Ethanol wurde teilweise durch Verdampfen entfernt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat zweimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 7,55 g reines 24 erhalten wurden.
  • Beispiel 21. 3-Methylbenzo[d]isoxazol (25). Essigsäureanhydrid (7,1 ml, 75 mmol) wurde zu 24 (7,55 g, 50 mmol) in einen 100 ml-Kolben gegeben. Das Gemisch wurde auf 60°C 3 Stunden erhitzt, gefolgt von dem Verdampfen zur Trockene. Kaliumcarbonat (8,7 g, 63 mmol) wurde teilweise in 40 ml DMF gelöst und zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und schließlich auf 100°C während 30 Minuten erhitzt. Ethylacetat und Wasser wurden zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat und Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 5,6 g gelbes Öl erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (100% Dichlormethan) gereinigt, wobei reines 25 (4,6 g) erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,6 (s, 3H), 7,3 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (m, 1H).
  • Beispiel 22. 3-But-3-enylbenzo[d]isoxazol (26). 3,0 ml trockenes THF wurden in einen im Ofen getrockneten 25 ml-Kolben gegeben und auf –78°C mit einem Trockneis/Isopropanol-Bad gekühlt. Diisopropylamin (840 μl, 6,0 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von n-BuLi (3,8 ml, 1,6 M, 6,0 mmol). Die erhaltene LDA-Lösung wurde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Verbindung 25 (666 mg, 5,0 mmol) wurde in 10 ml trockenem THF gelöst und in einen im Ofen getrockneten 50 ml-Kolben gegeben, gefolgt von Allylbromid (476 μl, 5,5 mmol). Die frisch hergestellte LDA-Lösung wurde langsam bei –78°C zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min stehen gelassen. Ethylacetat und Wasser wurden zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 893 mg hellbraunes Öl erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Heptan:Ethylacetat, 9:1; isokratisch) unter Bildung des reinen 26 (355 mg, 41%) gereinigt.
  • Beispiel 23. 3-(Benzo[d]isoxazol-3-yl)propionaldehyd (27). Die Verbindung 26 (549 mg, 3,2 mmol), Wasser (5 ml), 1,4-Dioxan (15 ml) und Osmiumtetroxid (15 mg, 0,06 mmol) wurden 5 min in einem kleinen Kolben gerührt. Natriummetaperiodat (1,56 g, 7,3 mmol) wurde im Verlauf von 30 min zugegeben, und die Suspension wurde dann 1 Stunde gerührt. Ethylacetat und Wasser wurden zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat und Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 784 mg rohes 27 erhalten wurden, welches direkt ohne weitere Reinigung bei der Synthese der Verbindung 28 verwendet wurde.
  • Beispiel 24. 3-(3-(4-n-Butylpiperidin)-1-ylpropyl)benzo[d]isoxazol (28) (35AKU-2). Die Verbindung 27 (~500 mg, 2–3 mmol) wurde in 5 ml Methanol gelöst. 4-Butylpiperidin·HCl 3 (260 mg, 1,5 mmol) wurde in 10 ml Methanol gelöst und zugegeben. Natriumcyanoborhydrid (188 mg, 3,0 mmol) in 10 ml Methanol wurde zugegeben, wobei eine dunkelbraune Lösung erhalten wurde, die über Nacht gerührt wurde. Wasser wurde zugegeben, und das Methanol wurde teilweise durch Verdampfen entfernt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat und Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde weiter durch präparative HPLC (mobile Phase 0–80% Acetonitril in Wasser (0,1% TFA)) gereinigt, wobei 28 (244 mg, 54%) erhalten wurde. Das HCl-Salz wurde aus 2 M HCl in Diethylether hergestellt. Die Kristalle wurden filtriert und mit Diethylether gewaschen. 1H-NMR (CDCl3) δ 0,9 (t, 3H), 1,2–1,3 (m, 9H), 1,65 (d, 2H), 1,9 (t, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,9 (d, 2H), 3,0 (t, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,7 (d, 1H).
  • Beispiel 25. 3-(1H-Indol-3-yl)propan-1-ol (29). Eine Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (4,68 g, 126 mmol) in 230 ml wasserfreiem Diethylether wurde stark gerührt. 3-Indolpropionsäure (10,0 g, 53 mmol), gelöst in 460 ml wasserfreiem Diethylether wurde in einen Tropftrichter gegeben und in solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass ein milder Rückfluss erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren bei Rückflusstemperatur 2 h und dann bei Raumtemperatur über Nacht gehalten. Der Rückfluss wurde 2 h vor dem Kühlen auf Raumtemperatur beibehalten. 25 ml H2O wurden langsam zugegeben, gefolgt von 70 ml H2O/H2SO4 (1:3 H2O/H2SO4). Das entstehende klare Gemisch wurde mit 110 ml Diethylether dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem hellen Öl konzentriert, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 26. Methansulfonsäure-3-(1H-indol-3-yl)propylester (30). Die Verbindung 29 (1,8 g, 5,44 mmol) wurde in einen mit Flammen getrockneten und mit Argon gefüllten Kolben übertragen und in wasserfreiem THF gelöst und dann auf –40°C gekühlt. Triethylamin (0,72 g, 7,07 mmol) wurde mit einer Spritze zugegeben, gefolgt von MeSO2Cl (0,75 g, 6,53 mmol). Die Temperatur des Reaktionsgemisches konnte sich auf Raumtemperatur (10–15 Minuten) erhöhen, bevor es schnell filtriert und konzentriert wurde. Das rohe Öl wurde in CH2Cl2 gelöst und mit H2O gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem dunkelbraunen Öl konzentriert. Das Rohprodukt wurde sofort bei der nächsten Stufe verwendet.
  • Beispiel 27. 3-(3-(4-n-Butylpiperidin)-1-ylpropyl)-1H-indol (31) (39MF34). Na2CO3 (1,28 g, 11,97 mmol) wurde zu einer Lösung von 4-Butylpiperidinhydrochlorid 3 (967 mg, 5,44 mmol) in wasserfreiem DME gegeben. Die entstehende Suspension wurde 30 min gerührt. Die Verbindung 30 wurde in wasserfreiem DME gelöst und zu der Suspension gegeben. Das entstehende Gemisch wurde unter Argon bei 82°C über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt, EtOAc und H2O wurden zugegeben, die zwei Phasen wurden getrennt, und das Wasser wurde mit EtOAc dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, fitriert und im Vakuum konzentriert. Das rohe Öl wurde in wasserfreiem CH2Cl2 gelöst, und HCl in Dioxan (4 M, 2 ml) wurde zugegeben. Das Produkt (31) wurde in Form farbloser Kristalle durch Umkristallisation aus MeOH/Diethylether isoliert. 1H-NMR (CDCl3) δ 0,93 (t, 3H), 1,32–1,58 (m, 7H), 1,60 (q, 2H), 1,93 (d, 2H), 2,22 (qv, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,31 (d, 2H), 6,91–7,10 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,53 (d, 1H).
  • Beispiel 28. 4-Nitro-2-(3-(4-n-butylpiperidin)-1-ylpropyl)-1H-benzoimidazol (32) (29MF03). Ein 25 ml-Kolben, ausgerüstet mit einem Kühler und einem magnetischen Rührer, wurde mit 1,2-Diamino-3-nitrobenzol (0,251 g, 1,64 mmol) und 4-(4-n-Butylpiperidin-1-yl)buttersäuremethylester (4) (0,395 g, 1,64 mmol) in 5 ml 4 M HCl beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h am Rückfluss erhitzt, gefolgt von der Zugabe von 2,0 M NaOH unter Bildung eines basischen Zustands, gerührt bei Raumtemperatur während 1 h und mit Ethylacetat (5 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 15 ml Salzlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 0,45 g Rohprodukt erhalten wurden. Das rohe Material wurde der Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: CH2Cl2:MeOH (20:1)) unterworfen, wobei die reine Titelverbindung (32) (0,03 g, 5%) erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 0,92 (t, 3H), 1,25–1,42 (m, 9H), 1,55–1,64 (m, 2H), 1,75–1,82 (m, 2H), 2,10–2,23 (m, 2H), 2,24–2,31 (m, 2H), 2,67–2,77 (m, 2H), 3,17–3,22 (m, 4H), 7,25–7,35 (m, 1H), 7,97–8,04 (m, 1H), 8,08–8,13 (m, 1H).
  • Beispiel 29. 5-Nitro-2-(3-(4-n-butylpiperidin)-1-ylpropyl)-1H-benzoimidazol (33) (29MF04). Ein 25 ml-Kolben, ausgerüstet mit einem Kühler und einem magnetischen Rührer, wurde mit 1,2-Diamino-4-nitrobenzol (0,259 g, 1,69 mmol) und 4-(4-n-Butylpiperidin-1- yl)buttersäuremethylester (4) (0,408 g, 1,69 mmol) in 5 ml 4 M HCl beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h am Rückfluss erhitzt, gefolgt von der Zugabe von 2,0 M NaOH unter Bildung eines basischen Zustands, dann wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt und mit Ethylacetat (5 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 15 ml Salzlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 0,27 g rohes Material erhalten wurden. Das rohe Material wurde der Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: CH2Cl2:MeOH (20:1)) unter Bildung des Endprodukts (122 mg) unterworfen. Dieses Material wurde isoliert und in 2,0 M HCl in Etherlösung gelöst, gefolgt von dem Eindampfen zur Trockene, wobei die reine Titelverbindung (33) (80 mg, 10%) erhalten wurde. 1H-NMR (CD3OD) 0,92 (t, 3H), 1,34 (m, 6H), 1,55 (m, 3H), 2,00 (d, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,01 (t, 2H), 3,29–3,37 (dt, 4H), 3,64 (d, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H).
  • Beispiel 30. 4-Hydroxy-2-(3-(4-n-butylpiperidin)-1-ylpropyl)-1H-benzoimidazol (34) (29MF07). Ein 25 ml-Kolben, ausgerüstet mit einem Kühler und einem magnetischen Rührer, wurde mit 1,2-Diamino-4-hydroxybenzol (0,177 g, 1,43 mmol) und 4-(4-n-Butylpiperidin-1-yl)buttersäuremethylester (4) (0,345 g, 1,43 mmol) in 5 ml 4 M HCl beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h am Rückfluss erhitzt, gefolgt von der Zugabe von 2,0 M NaOH unter Bildung eines basischen Zustands. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft und an 10 ml Silica der Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: CH2Cl2:MeOH (20:1)) unterworfen, wobei das Rohprodukt (0,145 g) erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde der präparativen HPLC (Eluierungsmittel: Puffer A: 0,1% TFA; Puffer B: 80% CH3CN + 0,1% TFA) unterworfen, und das isolierte Produkt wurde mit 1,0 M TFA in Ether verdampft, wobei die reine Titelverbindung 34 (74 mg, 16%) als Trifluoressigsäuresalz erhalten wurde. 1H-NMR (CD3OD) δ 0,98 (t, 3H), 1,32–1,45 (m, 6H), 1,51–1,69 (m, 3H), 1,97–2,08 (d, 2H), 2,37–2,47 (m, 2H), 2,95–3,12 (m, 2H), 3,26–3,41 (m, 4H), 3,58–3,72 (m, 2H), 6,91–6,97 (d, 1H), 7,19–7,25 (d, 1H), 7,35–7,43 (t, 1H).
  • Beispiel 31. 2-(3-(4-n-Butylpiperidin)-1-ylpropyl)-1H-benzoimidazol (35) (21MF25). Ein 25 ml-Kolben, ausgerüstet mit einem Kühler und einem magnetischen Rührer, wurde mit 1,2-Diaminobenzol (0,201 g, 18,6 mmol) und 4-(4-n-Butylpiperidin-1-yl)buttersäuremethylester (4) (0,50 g, 2,1 mmol) in 6 ml 4 M HCl beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h am Rückfluss erhitzt, gefolgt von der Zugabe von 2,0 M NaOH unter Bildung eines basischen Zustands. Das Präzipitat wurde filtriert und im Vakuum getrocknet, gefolgt von der Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: CH2Cl2:MeOH (10:1)), wobei die reine Titelverbindung 35 (0,40 g, 73%) erhalten wurde. Fp. 78–79°C, 1H-NMR (CDCl3) δ 0,92 (t, 3H), 1,33 (m, 6H), 1,50 (m, 3H), 1,80–1,95 (m, 2H), 2,0–2,15 (m, 2H), 2,16–2,24 (m, 2H), 2,62–2,75 (m, 2H), 3,17–3,21 (m, 4H), 7,20–7,23 (m, 2H), 7,52–7,59 (m, 2H).
  • Beispiel 32. 4 Methyl-2-(3-(4-n-butylpiperidin)-1-ylpropyl)-1H-benzoimidazol (36) (29MF08). Ein 25 ml-Kolben, ausgerüstet mit einem Kühler und einem magnetischen Rührer, wurde mit 1,2-Diamino-3-methylbenzol (0,168 g, 1,37 mmol) und 4-(4-n-Butylpiperidin-1-yl)buttersäuremethylester (4) (0,331 g, 1,37 mmol) in 5 ml 4 M HCl beschickt. Das Reaktions gemisch wurde 48 h am Rückfluss erhitzt, gefolgt von der Zugabe von 4,0 M NaOH. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (4 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei 0,40 g Rohprodukt erhalten wurden. Das Rohmaterial wurde der Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: CH2Cl2:MeOH (20:1)) unterworfen, und das isolierte Produkt wurde zur Trockene mit 1,0 M HCl in Ether eingedampft, wobei die reine Titelverbindung 36 (0,210 g, 44%) erhalten wurde. 1H-NMR (CD3OD) δ 0,92 (t, 3H), 1,33 (m, 6H), 1,54 (m, 3H), 1,99 (d, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,59 (d, 1H).
  • Beispiel 33. 3-(2-(4-n-Butylpiperidin)-1-ylethyl)-1H-indol (37). Ein 25 ml-Kolben, ausgerüstet mit einem magnetischen Rührer, wurde mit 4-n-Butylpiperidinhydrochlorid 3 (0,256 g, 1,4 mmol) und Kaliumcarbonat (0,5 g, 3,6 mmol) in Dioxan (5 ml) beschickt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt, gefolgt von der Zugabe von 3-(2-Bromethyl)indol (0,30 g, 1,3 mmol), gelöst in Dioxan (5 ml). Das Gemisch wurde dann bei 50°C 24 h gerührt. Auf die Zugabe von Wasser (15 ml) folgte die Extraktion mit Ethylacetat (3 × 50 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei 1,02 g rohes Produkt erhalten wurden. Das rohe Produkt wurde der Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: CH2Cl2:MeOH (20:1)) unterworfen, wobei die reine Titelverbindung 37 (0,08 g, 21%) erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 0,90 (t, 3H), 1,25–1,49 (m, 9H), 1,72–1,79 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 3,16 (d, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 8,09–8,16 (s, 1H).
  • Beispiel 34. (2-(4-Chlorbutan-1-on)phenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (38). In einen trockenen 100 ml-Einhalskolben, ausgerüstet mit einem Kühler, einem magnetischen Rührer und einem Argoneinlass, wurden 4-Chlorbutanoylchlorid (624 mg, 44 mmol) und Bis(acetonitril)dichlorpalladium (34 mg) in 10 ml trockenem Toluol gegeben. Zu dem Gemisch wurde (2-Trimethylstannylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (1,5 g, 42 mmol) (Bioorg. Med. Chem., 6: 811 (1998)), gelöst in 15 ml trockenem Toluol, gegeben. Das Gemisch wurde dann 1 h am Rückfluss erhitzt und dann bei Raumtemperatur 17 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft, wobei ein Rohprodukt (1,6 g) erhalten wurde, und dieses wurde der Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Heptan:EtOAc (10:1)) unterworfen, wobei die reine Verbindung 38 (1,15 g, 92%) erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,52 (t, 9H), 2,22 (m, 2H), 3,22 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 7,03 (t, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 10,90 (s, 1H).
  • Beispiel 35. (2-(3-(4-n-Butylpiperidin)-1-ylpropyl)phenyl)carbaminsäure-tert-butylester (39). In einen trockenen 5 ml-Kolben, ausgerüstet mit einem magnetischen Rührer und einem Argoneinlass, wurden 38 (0,5 g, 1,7 mmol) und 4-n-Butylpiperidin 3 (1,5 g, 10,6 mmol) gegeben, und dann wurde bei 60°C während 70 h gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde der Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: CH2Cl2:MeOH (20:1)) unterworfen, wobei die reine Verbindung 39 (0,49 g, 72%) erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 0,87 (t, 3H), 1,18–1,27 (m, 9H), 1,52 (s, 9H), 1,64 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 2,41 (t, 2H), 2,91 (d, 2H), 3,03 (t, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 10,97 (s, 1H).
  • Beispiel 36. 3-(3-(4-n-Butylpiperidin)-1-ylpropyl)-1H-indazol (40) (39MF34). Die Verbindung 39 (0,06 g, 0,15 mmol), gelöst in 2 ml 4,0 M HCl in Dioxan wurde in einen 5 ml-Kolben gegeben und bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft und dann in 1 ml konzentrierter HCl wieder gelöst, und die Temperatur wurde auf 0°C mit einem Eis/Wasserbad eingestellt. Zu dem gekühlten Gemisch wurde Natriumnitrit (0,010 g, 0,15 mmol), gelöst in 2 ml Wasser, gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C 1,5 h gehalten, gefolgt von der Zugabe von Zinndichlorid (0,08 g, 0,36 mmol), gelöst in 2 ml konzentrierter HCl. Nach 1,5 h bei 0°C bildeten sich Kristalle. Die Kristalle wurden filtriert und mit Wasser gewaschen, wobei das Rohprodukt (0,07 g) erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde der Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: CH2Cl2:MeOH (20:1)) unterworfen, wobei die rohe Verbindung 40 (9,0 mg, 20%) erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 0,88 (t, 3H), 1,19–1,33 (m, 9H), 1,67 (d, 2H), 1,95 (t, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,93–3,20 (m, 4H), 7,12 (t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 9,87–10,05 (s, 1H).
  • Beispiel 37. 3-(2-Chlorethoxy)-7-methylbenzo[d]isoxazol (41). 1-Brom-2-chlorethan (168 μl, 2,0 mmol) wurde zu 5 ml DMF in einen 50 ml-Kolben gegeben. 7-Methylbenzo[d]isoxazol-3-ol (298 mg, 2,0 mmol), Kaliumcarbonat (276 mg, 2,0 mmol) und zusätzliches DMF (5 ml) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 12 h gerührt. Ethylacetat (50 ml) und H2O (50 ml) wurden zugegeben. Die beiden Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 420 mg des Rohprodukts erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde der Säulenchromatographie (0–5% Methanol in Dichlormethan) unterworfen, wobei die reine Titelverbindung 41 (290 mg, 70%) erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,5 (s, 3H), 3,9 (t, 2H), 4,7 (t, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (d, 2H).
  • Beispiel 38. 3-(2-(4-n-Butylpiperidin)ethoxy)-7-methylbenzo[d]isoxazol (42) (35AKU-41). Die Verbindung 41 (294 mg, 1,4 mmol) wurde in DMF (5 ml) in einem 50 ml-Kolben gelöst, gefolgt von der Zugabe eines Gemisches aus 4-n-Butylpiperidin (284 mg, 1,6 mmol) und Kaliumcarbonat (442 mg, 3,2 mmol), gelöst in DMF (15 ml). Das Gemisch wurde 2 Tage bei 80°C gerührt. Ethylacetat (50 ml) und H2O (50 ml) wurden zugegeben, die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei das Rohprodukt (454 mg) erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde der Säulenchromatogaphie (0–5% Methanol in Dichlormethan) unterworfen, wobei die reine Titelverbindung 42 (131 mg, 30%) erhalten wurde. Das Oxalatsalz wurde aus Oxalsäure (1,1 Äq.) in Methanol/Diethylether hergestellt. 1H-NMR (CDCl3) δ 0,9 (t, 3H), 1,2–1,3 (m, 9H), 1,7 (d, 2H), 2,1 (t, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,0 (d, 2H), 4,6 (t, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,45 (d, 1H).
  • Beispiel 39. 1-(3-(4-Methylpiperidin)-1-ylpropyl)-1H-indazol (43) (46R013.48). Festes K2CO3 (70 mg, 0,5 mmol) wurde zu einem Gemisch aus 7-Brom-1-(3-(4-n-butylpiperidin)-1-ylpropyl)-1H-indol (96 mg, 0,4 mmol) und 4-Methylpiperidin (30 mg, 0,3 mmol) in CH3CN (2 ml) gegeben. Die entstehende Aufschlämmung wurde bei 50°C 48 h gerührt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Die Aufschlämmung wurde dann in Wasser (10 ml) gegossen und wie folgt aufgearbeitet: Extraktion mit Ethylacetat (3 × 10 ml), Waschen der gesammelten organischen Phasen nacheinander mit Wasser (3 × 5 ml) und Salzlösung, gefolgt von dem Trocknen über MgSO4 und der Entfernung des Lösungsmittels durch Rotationsverdampfen. Der Rückstand wurde an ISOLUTE SCX gereinigt, wobei die Verbindung 43 (25 mg, 24%) erhalten wurde. Das Oxalatsalz wurde aus Oxalsäure (1,1 Äq.) in Methanol/Diethylether hergestellt. 1H-NMR (CD3OD) δ 0,9 (t, 3H), 1,2 (m, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (d, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
  • Beispiel 40. 1-(3-(4-Pentylpiperidin)-1-ylpropyl)-1H-indazol (44) (46RO13.57). Festes K2CO3 (35 mg, 0,25 mmol) wurde zu einem Gemisch aus 7-Brom-1-(3-(4-n-butylpiperidin)-1-ylpropyl)-1H-indol (48 mg, 0,4 mmol) und 4-Pentylpiperidin (23 mg, 0,15 mmol) in CH3CN (2 ml) gegeben. Die entstehende Aufschlämmung wurde bei 50°C 48 h gerührt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Die Aufschlämmung wurde dann in Wasser (10 ml) gegossen und wie folgt aufgearbeitet: Extraktion mit Ethylacetat (3 × 10 ml), Waschen der gesammelten organischen Phasen nacheinander mit Wasser (3 × 5 ml) und Salzlösung, gefolgt von dem Trocknen über MgSO4 und der Entfernung des Lösungsmittels durch Rotationsverdampfen. Der Rückstand wurde an ISOLUTE SCX gereinigt, wobei die Verbindung 44 (25 mg, 40%) erhalten wurde. Das Oxalatsalz wurde aus Oxalsäure (1,1 Äq.) in Methanol/Diethylether hergestellt. 1H-NMR (CD3OD) δ 0,9 (t, 3H), 1,2 (m, 12H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (d, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
  • Beispiel 41. 1-(3-(4-Propylpiperidin)-1-ylpropyl)-1H-indazol (45) (46R013.55LH). Festes K2CO3 (35 mg, 0,25 mmol) wurde zu einem Gemisch aus 7-Brom-1-(3-(4-n-butylpiperidin)-1-ylpropyl)-1H-indol (48 mg, 0,2 mmol) und 4-Propylpiperidin (19 mg, 0,15 mmol) in CH3CN (2 ml) gegeben. Die entstehende Aufschlämmung wurde bei 50°C 48 h gerührt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Die Aufschlämmung wurde dann in Wasser (10 ml) gegossen und wie folgt aufgearbeitet: Extraktion mit Ethylacetat (3 × 10 ml), Waschen der gesammelten organischen Phasen nacheinander mit Wasser (3 × 5 ml) und Salzlösung, gefolgt von dem Trocknen über MgSO4 und der Entfernung des Lösungsmittels durch Rotationsverdampfen. Der Rückstand wurde an ISOLUTE SCX gereinigt, wobei die Titelverbindung 45 (16 mg, 28%) erhalten wurde. Das Oxalatsalz wurde aus Oxalsäure (1,1 Äq.) in Metha nol/Diethylether hergestellt. 1H-NMR (CD3OD) δ 0,9 (t, 3H), 1,2 (m, 6H), 1,6 (m, 1H), 1,8 (d, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
  • Beispiel 42. 1-(3-(4-(3-Methylbutyl)piperidin)-1-y-propyl)-1H-indazol (46) (46RO13.58). Festes K2CO3 (35 mg, 0,25 mmol) wurde zu einem Gemisch aus 7-Brom-1-(3-(4-n-butylpiperidin)-1-ylpropyl)-1H-indol (48 mg, 0,2 mmol) und 4-(3-Methylbutyl)piperidin (23 mg, 0,15 mmol) in CH3CN (2 ml) gegeben. Die entstehende Aufschlämmung wurde bei 50°C 48 h gerührt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Die Aufschlämmung wurde dann in Wasser (10 ml) gegossen und wie folgt aufgearbeitet: Extraktion mit Ethylacetat (3 × 10 ml), Waschen der gesammelten organischen Phasen nacheinander mit Wasser (3 × 5 ml) und Salzlösung, gefolgt von dem Trocknen über MgSO4 und der Entfernung des Lösungsmittels durch Rotationsverdampfen. Der Rückstand wurde an ISOLUTE SCX gereinigt, wobei die Titelverbindung 46 (18 mg, 30%) erhalten wurde. Das Oxalatsalz wurde aus Oxalsäure (1,1 Äq.) in Methanol/Diethylether hergestellt. 1H-NMR (CD3OD) δ 0,9 (t, 6H), 1,2–1,5 (m, 8H), 1,8 (d, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,45 (t, 2H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
  • Beispiel 43. 1-(3-(4-Pentylidenpiperidin)-1-ylpropyl)-1H-indazol (47) (46RO13.46). Festes K2CO3 (35 mg, 0,25 mmol) wurde zu einem Gemisch aus 7-Brom-1-(3-(4-n-butylpiperidin)-1-ylpropyl)-1H-indol (48 mg, 0,2 mmol) und 4-Pentylidenpiperidin (23 mg, 0,15 mmol) in CH3CN (2 ml) gegeben. Die entstehende Aufschlämmung wurde bei 50°C 48 h gerührt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Die Aufschlämmung wurde in Wasser (10 ml) gegossen und wie folgt aufgearbeitet: Extraktion mit Ethylacetat (3 × 10 ml), Waschen der gesammelten organischen Phasen nacheinander mit Wasser (3 × 5 ml) und Salzlösung, gefolgt von dem Trocknen über MgSO4 und der Entfernung des Lösungsmittels durch Rotationsverdampfen. Der Rückstand wurde an ISOLUTE SCX gereinigt, wobei die Titelverbindung 47 (3 mg, 5%) erhalten wurde. Das Oxalatsalz wurde aus Oxalsäure (1,1 Äq.) in Methanol/Diethylether hergestellt. 1H-NMR (CD3OD) δ 0,9 (t, 3H), 1,3 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 2,3 (m, 3H), 2,35 (d, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,1 (m, 3H), 3,4 (m, 2H), 4,45 (t, 2H), 5,3 (m, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
  • Beispiel 44. 1-(3-(4-Propylidenpiperidin)-1-ylpropyl)-1H-indazol (48) (46RO13.45). Festes K2CO3 (35 mg, 0,25 mmol) wurde zu einem Gemisch aus 7-Brom-1-(3-(4-n-butylpiperidin)-1-ylpropyl)-1H-indol (48 mg, 0,2 mmol) und 4-Propylidenpiperidin (18 mg, 0,15 mmol) in CH3CN (2 ml) gegeben. Die entstehende Aufschlämmung wurde bei 50°C 48 h gerührt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Die Aufschlämmung wurde in Wasser (10 ml) gegossen und wie folgt aufgearbeitet: Extraktion mit Ethylacetat (3 × 10 ml), Waschen der gesammelten organischen Phasen nacheinander mit Wasser (3 × 5 ml) und Salzlösung, gefolgt von dem Trocknen über MgSO4 und der Entfernung des Lösungsmittels durch Rotationsverdampfen. Der Rückstand wurde an ISOLUTE SCX gereinigt, wobei die Titelverbindung 48 (10 mg, 25%) erhalten wurde. Das Oxalatsalz wurde aus Oxalsäure (1,1 Äq.) in Methanol/Diethylether hergestellt. 1H-NMR (CD3OD) δ 0,9 (t, 3H), 2,0 (t, 2H), 2,4 (m, 6H), 3,1 (m, 4H), 3,4 (m, 2H), 4,45 (t, 2H), 5,35 (t, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,0 (s, 1H).
  • Beispiel 45. 1-Benzo[b]thiophen-2-yl-4-(4-butylpiperidin-1-yl)butan-1-on (49) (45NK99/Oxalat). n-BuLi in Heptan (0,77 ml, 1,0 mmol, 1,3 M) wurde tropfenweise zu Benzo[b]thiophen (134 mg, 1,0 mmol) in THF (4 ml) bei –78°C unter Argon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 15 min gerührt, dann wurde 4-(4-Butylpiperidin-1-yl)-N-methoxy-N-methylbutyramid (135 mg, 0,5 mmol) in THF (1 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 30 min gerührt, dann wurde NH4Cl (ges. wäss., 1 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (K2CO3), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (0–25% Ethylacetat in Heptan + 0,1% Et3N) gereinigt. Ausbeute 94 mg (55%). Das Oxalatsalz wurde durch Zugabe von Oxalsäure in Diethylether:Methanol (10:1) gebildet, wobei ein farbloses Präzipitat, das filtriert und getrocknet wurde, erhalten wurde. 1H-NMR (DMSO) δ 0,91 (t, 3H), 1,24–1,56 (m, 9H), 1,87 (br. d, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 7,46–7,59 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,36 (s, 1H).
  • Beispiel 46. 4-(4-Butylpiperidin-1-yl)-1-(3-methylbenzofuran-2-yl)butan-1-on (50) (45NK100/Oxalat). n-BuLi in Heptan (0,85 ml, 1,1 mmol, 1,3 M) wurde tropfenweise zu 3-Methylbenzofuran (132 mg, 1,0 mmol) in THF (4 ml) bei –78°C unter Argon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C während 20 min gerührt, dann wurde 4-(4-Butylpiperidin-1-yl)-N-methoxy-N-methylbutyramid (135 mg, 0,5 mmol) in THF (1 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 45 min gerührt, dann wurde NH4Cl (ges. wäss., 1 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (K2CO3), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (0–20% Ethylacetat in Heptan + 0,1% Et3N) gereinigt. Ausbeute 38 mg (22%). Das Oxalatsalz wurde durch Zugabe von Oxalsäure in Diethylether:Methanol (10:1) gebildet, wobei ein farbloses Präzipitat gebildet wurde, das filtriert und getrocknet wurde. 1H-NMR (CD3OD) δ 0,91 (t, 3H), 1,32 (m, 6H), 1,42–1,64 (m, 3H), 1,89 (br. d, 2H), 2,15 (tt, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,71 (m, 1H).
  • Beispiel 47. 4-(4-Butylpiperidin-1-yl)-1-(5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)butan-1-on (51) (45NK105). n-BuLi in Heptan (0,50 ml, 0,8 mmol, 1,6 M) wurde tropfenweise zu 5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen (166 mg, 1,0 mmol) in THF (4 ml) bei –40°C unter Argon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –40°C 40 min gerührt, dann wurde 4-(4-Butylpiperidin-1-yl)-N-methoxy-N-methylbutyramid (135 mg, 0,5 mmol) in THF (1 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –40°C 30 min gerührt, dann wurde NH4Cl (ges. wäss., 1 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (K2CO3), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde an Isco CombiFlash Sq 16 × (4,1 g Silicasäule, Eluierung mit Heptan (5 min), 0–15% Ethylacetat in Heptan (20 min), 15% Ethylacetat in Heptan (15 min), alle Lösungsmittel + 0,1% Et3N) gereinigt. Ausbeute 39 mg (21%). Das Hydrochloridsalz wurde durch Zugabe von HCl (4 M in Dioxan) gebildet und aus Methanol/Diethylether umkristallisiert, wobei ein farbloses Präzipitat erhalten wurde, das filtriert und getrocknet wurde. 1H-NMR (freie Base, CDCl3) δ 0,87 (t, 3H), 1,10–1,35 (m, 9H), 1,62 (br. d, 2H), 1,96 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,93 (m, 4H), 7,34 (dt, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H).
  • Beispiel 48. 1-Benzofuran-2-yl-4-(4-butylpiperidin-1-yl)butan-1-on (52) (45NK106). n-BuLi in Heptan (0,50 ml, 0,8 mmol, 1,6 M) wurde tropfenweise zu Benzofuran (118 mg, 1,0 mmol) in THF (4 ml) bei –40°C unter Argon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –40°C 40 min gerührt, dann wurde 4-(4-Butylpiperidin-1-yl)-N-methoxy-N-methylbutyramid (135 mg, 0,5 mmol) in THF (1 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –40°C 30 min gerührt, dann wurde NH4Cl (ges. wäss., 1 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (K2CO3), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde an Isco CombiFlash Sq 16 × (4,1 g Silicasäule, Eluierung mit Heptan (5 min), 0–15% Ethylacetat in Heptan (20 min), 15% Ethylacetat in Heptan (15 min), alle Lösungsmittel + 0,1% Et3N) gereinigt. Ausbeute 61 mg (50%). Das Hydrochloridsalz wurde durch Zugabe von HCl (4 M in Dioxan) gebildet und aus Methanol/Diethylether umkristallisiert, wobei ein farbloses Präzipitat erhalten wurde, das filtriert und getrocknet wurde. 1H-NMR (freie Base, CDCl3) δ 0,87 (t, 3H), 1,10–1,30 (m, 9H), 1,59 (br. d, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,99 (tt, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,87 (m, 2H), 2,96 (t, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,69 (m, 1H).
  • Beispiel 49. 1-(3-Brombenzo[b]thiophen-2-yl)-4-(4-butylpiperidin-1-yl)butan-1-on (53) (45NK108). t-BuLi in Pentan (0,48 ml, 0,8 mmol, 1,7 M) wurde tropfenweise zu 3-Brombenzo[b]thiophen (213 mg, 1,0 mmol) in THF (4 ml) bei –78°C unter Argon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 40 min gerührt, dann wurde 4-(4-Butylpiperidin-1-yl)-N-methoxy-N-methylbutyramid (135 mg, 0,5 mmol) in THF (1 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 30 min gerührt, dann wurde NH4Cl (ges. wäss., 1 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (K2CO3), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde an Isco CombiFlash Sq 16 × (4,1 g Silicasäule, Eluierung mit Heptan (5 min), 0–15% Ethylacetat in Heptan (20 min), 15% Ethylacetat in Heptan (15 min), alle Lösungsmittel + 0,1% Et3N) gereinigt. Ausbeute 18 mg (4%). Das Hydrochloridsalz wurde durch Zugabe von HCl (4 M in Dio xan) gebildet und aus Methanol/Diethylether umkristallisiert, wobei ein farbloses Präzipitat erhalten wurde, das filtriert und getrocknet wurde. 1H-NMR (freie Base, CDCl3) δ 0,88 (t, 3H), 1,12–1,28 (m, 9H), 1,62 (br. d, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,02 (tt, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,92 (br. d, 2H), 31,8 (t, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 7,98 (m, 1H).
  • Beispiel 50. 1-(3-Benzo[b]thiophen-2-ylpropyl)-4-butylpiperidin (54) (45NK124). n-BuLi in Heptan (0,75 ml, 1,2 mmol, 1,6 M) wurde tropfenweise zu Benzo[b]thiophen (134 mg, 1,0 mmol) in THF (4 ml) bei –5°C unter Argon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –5°C 15 min gerührt, dann wurden 1-Chlor-3-iodpropan (151 μl, 1,2 mmol) und Kupfer(I)-iodid (19 mg, 0,1 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –5°C 1 h, dann bei Raumtemperatur 0,5 h gerührt. Wasser (5 ml) wurde zugegeben, das Produkt wurde mit Diethylether (2 × 10 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde getrocknet (K2CO3), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (0–2% Ethylacetat in Heptan) gereinigt, wobei 2-(3-Chlorpropyl)benzo[b]thiophen (93 mg, 44%) erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,22 (tt, 2H), 3,10 (dt, 2H), 3,61 (t, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 7,78 (m, 1H).
  • 2-(3-Chlorpropyl)benzo[b]thiophen (53 mg, 0,25 mmol), 4-Butylpiperidin (36 mg, 0,25 mmol), Natriumiodid (75 mg, 0,5 mmol) und Natriumcarbonat (53 mg, 0,5 mmol) in Acetonitril (2 ml) wurden bei 80°C 18 h geschüttelt, dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Wasser (5 ml) wurde zugegeben, und das Produkt wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert, getrocknet (K2CO3), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (0–15% Ethylacetat in Heptan + 0,1% Et3N) gereinigt, wobei die Titelverbindung 54 erhalten wurde. Ausbeute 29 mg (37%). Das Hydrochloridsalz wurde durch Zugabe von HCl (4 M in Dioxan) gebildet und aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei ein farbloses Präzipitat erhalten wurde, das filtriert und getrocknet wurde. 1H-NMR (CD3OD) δ 0,91 (t, 3H), 1,32 (m, 6H), 1,39 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,96 (br. d, 2H), 2,19 (tt, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 7,14 (br. s, 1 H), 7,26 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,77 (m, 1H).
  • Beispiel 51. 1-(3-Benzofuran-2-ylpropyl)-4-butylpiperidin (55) (56NK03). n-BuLi in Heptan (1,5 ml, 2,4 mmol, 1,6 M) wurde tropfenweise zu Benzofuran (236 mg, 2,0 mmol) in THF (5 ml) unter Argon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –15°C während 30 min gerührt, dann wurden 1-Chlor-3-iodpropan (322 μl, 3,0 mmol) und Kupfer(I)-iodid (38 mg, 0,2 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –15°C 1 h gerührt, dann wurde NH4Cl (ges. wäss., 5 ml) zugegeben. Das Produkt wurde mit Diethylether (2 × 30 ml) extrahiert, und die organische Phase wurde mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (K2CO3), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (0–1% Diethylether in Heptan) gereinigt, wobei 2-(3-Chlorpropyl)benzofuran (101 mg, 26%) erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,23 (tt, 2H), 2,97 (dt, 2H), 3,62 (t, 2H), 6,45 (q, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,50 (m, 1H).
  • 2-(3-Chlorpropyl)benzofuran (101 mg, 0,52 mmol), 4-Butylpiperidin (74 mg, 0,52 mmol), Natriumiodid (156 mg, 1,04 mmol) und Natriumcarbonat (110 mg, 1,04 mmol) in Acetonitril (2 ml) wurden bei 80°C 18 h lang geschüttelt, dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Wasser (1 ml) wurde zugegeben, das Produkt wurde mit Ethylacetat (2 × 2 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde auf eine Varian SCX-Ionenaustauschsäule gegeben. Die Säule wurde mit Methanol (2 Säulenvolumen) gewaschen, und das Produkt wurde aus der Säule unter Verwendung von 10% Ammoniumhydroxid in Methanol (2 Säulenvolumen) eluiert. Das gelöste Material wurde im Vakuum konzentriert, in Aceton gelöst, getrocknet (K2CO3) und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (0–12% Ethylacetat in Heptan + 0,1% Et3N) gereinigt, wobei die Titelverbindung 55 erhalten wurde. Ausbeute 86 mg (55%). Das Hydrochloridsalz wurde durch Zugabe von HCl (4 M in Dioxan) gebildet und aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei ein farbloser, flockenartiger Feststoff, der filtriert und getrocknet wurde, erhalten wurde. 1H-NMR (CD3OD) δ 0,90 (t, 3H), 1,30 (m, 6H), 1,48 (m, 3H), 1,95 (br. d, 2H), 2,21 (m, 4H), 2,91 (m, 4H), 3,16 (m, 2H), 3,55 (br. d, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,48 (m, 1H).
  • Beispiel 52. 4-Butyl-1-[3-(3-Methylbenzofuran-2-yl)propyl]piperidin (56) (56NK04). n-BuLi in Heptan (1,5 ml, 2,5 mmol, 1,6 M) wurde tropfenweise zu 3-Methylbenzofuran (264 mg, 2,0 mmol) in THF (5 ml) bei –20°C unter Argon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –15°C 30 min gerührt, dann wurden 1-Chlor-3-iodpropan (322 μl, 3,0 mmol) und Kupfer(I)-iodid (38 mg, 0,2 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –15°C 1 h gerührt, dann wurde NH4Cl (ges. wäss., 5 ml) zugegeben. Das Produkt wurde mit Diethylether (2 × 30 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (K2CO3), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (0–1% Diethylether in Heptan) gereinigt, wobei 2-(3-Chlorpropyl)-3-methylbenzofuran (25 mg, 6%) erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,19 (tt, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,44 (m, 1H).
  • 2-(3-Chlorpropyl)-3-methylbenzofuran (25 mg, 0,12 mmol), 4-Butylpiperidin (17 mg, 0,12 mmol), Natriumiodid (35 mg, 0,24 mmol) und Natriumcarbonat (25 mg, 0,24 mmol) in Acetonitril (2 ml) wurden bei 80°C 18 h geschüttelt, dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Wasser (1 ml) wurde zugegeben, das Produkt wurde mit Ethylacetat (2 × 2 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde auf eine Varian SCX-Ionenaustauschsäule gegeben. Die Säule wurde mit Methanol (2 Säulenvolumen) gewaschen, dann wurde das Produkt aus der Säule unter Verwendung von 10%igem Ammoniumhydroxid in Methanol (2 Säulenvolumen) eluiert. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, in Aceton gelöst, getrocknet (K2CO3) und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (0–12% Ethylacetat in Heptan + 0,1% Et3N) gereinigt, wobei die Titelverbindung 56 erhalten wurde. Ausbeute 14 mg (38%). Das Hydrochloridsalz wurde durch Zugabe von HCl (4 M in Dioxan) gebildet und aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei ein farbloser Feststoff erhalten wurde, der filtriert und getrocknet wurde. 1H-NMR (CD3OD) δ 0,91 (t, 3H), 1,28–1,45 (m, 8H), 1,55 (m, 1H), 1,96 (br. d, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,89 (t, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,45 (m, 1H).
  • Beispiel 53. 4-Butyl-1-[3-(5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)propyl]piperidin (57) (56NK05). n-BuLi in Heptan (1,5 ml, 2,4 mmol, 1,6 M) wurde tropfenweise zu 5-Fluor-3-methylbenzo[b]thiophen (332 mg, 2,0 mmol) in THF (5 ml) bei –20°C unter Argon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –15°C 30 min gerührt, dann wurden 1-Chlor-3-iodpropan (322 μl, 3,0 mmol) und Kupfer(I)-iodid (38 mg, 0,2 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –15°C 1 h gerührt, dann wurde NH4Cl (ges. wäss., 1 ml) zugegeben. Das Produkt wurde mit Diethylether (2 × 30 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (K2CO3), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (0–1% Diethylether in Heptan) gereinigt, wobei 2-(3-Chlorpropyl)-5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen (180 mg, 37%) erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,19 (tt, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 7,04 (dt, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H).
  • 2-(3-Chlorpropyl)-5-fluor-3-methylbenzo[b]thiophen (180 mg, 0,74 mmol), 4-Butylpiperidin (212 mg, 0,74 mmol), Natriumiodid (225 mg, 1,48 mmol) und Natriumcarbonat (159 mg, 1,48 mmol) in Acetonitril (2 ml) wurden bei 80°C 18 h geschüttelt, dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Wasser (1 ml) wurde zugegeben, und das Produkt wurde mit Ethylacetat (2 × 2 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde auf eine SCX-Ionenaustauschsäule gegeben. Die Säule wurde mit Methanol (2 Säulenvolumen) gewaschen, dann wurde das Produkt aus der Säule unter Verwendung von 10% Ammoniumhydroxid in Methanol (2 Säulenvolumen) eluiert. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, in Aceton gelöst, getrocknet (K2CO3) und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (0–12% Ethylacetat in Heptan + 0,1% Et3N) gereinigt, wobei die Titelverbindung 57 erhalten wurde. Ausbeute 185 mg (72%). Das Hydrochloridsalz wurde durch Zugabe von HCl (4 M in Dioxan) gebildet und aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei farblose Kristalle, die filtriert und getrocknet wurden, erhalten wurden. 1H-NMR (CD3OD) δ 0,90 (t, 3H), 1,31 (m, 6H), 1,37–1,62 (m, 3H), 1,94 (br. d, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,92 (br. t, 2H), 3,01 (tm, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,54 (br. d, 2H), 7,06 (dt, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,73 (dd, 1H).
  • Beispiel 54. 2-(3-Iodpropyl)benzo[b]thiophen (58). Ein Gemisch aus 2-(3-Chlorpropyl)benzo[b]thiophen (902 mg, 4,28 mmol) und Natriumiodid (1,29 g, 8,6 mmol) wurde auf 50°C in Aceton (5 ml) während 72 h erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt. Wässriges Natriumthiosulfat (1 M, 10 ml) wurde zugegeben, und das Produkt wurde mit Diethylether (2 × 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (K2CO3), filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei ein farbloser Feststoff erhalten wurde, der durch Celite filtriert und mit Heptan eluiert wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei ein farbloser Feststoff erhalten wurde. Ausbeute 1,038 g (80%). 1H-NMR (CDCl3) δ 2,24 (tt, 2H), 3,04 (dt, 2H), 3,27 (t, 2H), 7,07 (q, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,77 (m, 1H).
  • Allgemeines Verfahren für die Alkylierung von Aminen.
  • 2-(3-Iodpropyl)benzo[b]thiophen (33 mg, 0,11 mmol) in DCM (240 μl) wurde zu dem Amin (0,10 mol) in DCM (200 μl) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h geschüttelt. DCM (1 ml) wurde zugegeben, gefolgt von makroporösem Triethylammoniummethylpolystyrolcarbonat (50 mg, 3,06 mmol/g Beladung, Argonaut Technologies), und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h geschüttelt. Polystyrolmethylisocyanat (60 mg, 1,25 mmol/g, Argonaut Technologies) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf eine Varian SCX-Ionenaustauschsäule gegeben. Die Säule wurde mit Methanol (2 Säulenvolumen) gewaschen, und das Produkt wurde aus der Säule unter Verwendung von 10% Ammoniumhydroxid in Methanol (2 Säulenvolumen) eluiert. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, in Aceton gelöst, getrocknet (K2CO3) und im Vakuum konzentriert.
  • Beispiel 55. 1-(3-Benzo[b]thiophen-2-ylpropyl)-4-methylpiperidin (59) (56NK38). Die Reaktion wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren unter Verwendung von 4-Methylpiperidin (17 mg, 0,10 mmol) durchgeführt, wobei 14 mg (53%) 1-(3-Benzo[b]thiophen-2-ylpropyl)-4-methylpiperidin erhalten wurden. 1H-NMR (CD3OD) δ 0,92 (d, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,34 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 2,91 (m, 4H), 7,00 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,76 (m, 1H).
  • Beispiel 56. 1-(3-Benzo[b]thiophen-2ylpropyl)-4-benzylpiperidin (60) (56NK40). Die Reaktion wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren unter Verwendung von 4-Benzylpiperidin (17 mg, 0,10 mmol) durchgeführt, wobei 16 mg (45%) 1-(3-Benzo[b]thiophen-2-ylpropyl)-4-benzylpiperidin erhalten wurden. 1H-NMR (CD3OD) δ 1,29 (m, 2H), 1,47–1,67 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,38 (m, 2H), 2,52 (m, 3H), 2,88 (m, 4H), 7,03 (m, 1H), 7,10–7,15 (m, 3H), 7,18–7,28 (m, 4H), 7,63 (m, 1H), 7,72 (m, 1H).
  • Beispiel 57. 1-(3-Benzo[b]thiophen-2-ylpropyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperidin (61) (56NK42). Die Reaktion wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren unter Verwendung von 4-(2-Methoxyphenyl)piperidin (17 mg, 0,10 mmol) durchgeführt, wobei 17 mg (47%) 1-(3-Benzo[b]thiophen-2-ylpropyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperidin erhalten wurden. 1H-NMR (CD3OD) δ 1,77 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,94 (m, 3H), 3,04 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,88 (m, 2H), 7,06 (br. s, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,73 (m, 1H).
  • Beispiel 58. 2-(3-Brompropyl)-2H-benzotriazol (35AKU-17-2) (62). Zu einer Lösung aus 1,3-Dibrompropan (510 μl, 5,0 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde zu Benzotriazol (600 mg, 5,0 mmol) und KOH (430 mg, 7,7 mmol) gegeben. Nach dem Rühren während 20 h bei Raumtemperatur wurden Wasser (10 ml) und Ethylacetat (10 ml) zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 15 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, im Vakuum konzentriert, wobei 1,44 g rohes Material erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (0–10% Methanol in DCM) gereinigt, wobei 274 mg (23%) der Titelverbindung 62 erhalten wurden. TLC (5% Methanol in DCM): Rf = 0,7. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,88–7,83 (2H, m), 7,41–7,36 (2H, m), 4,91 (2H, t), 3,44 (2H, t), 2,66 (2H, m).
  • Beispiel 59. 2-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-2H-benzotriazol (63) (35AKU-18). Zu einer Lösung von 2-(3-Brompropyl)-2H-benzotriazol (274 mg, 1,14 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde eine Lösung aus 4-Butylpiperidin (142 mg, 1,0 mmol) und KOH (125 mg, 2,2 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt, und Ethylacetat (10 ml) und Wasser (10 ml) wurden dann zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 383 mg Rohmaterial erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (0–10% Methanol in DCM) gereinigt, wobei 232 mg (77%) der Titelverbindung 63 erhalten wurden. Das Oxalatsalz wurde aus Oxalsäure (1,1 Äq.) in Diethylether hergestellt. TLC (10% Methanol in DCM): Rf = 0,4. HPLC-MS (Methode A): M+ = 301,2 (UV/MS(%) = 100/89). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (2H, m), 7,37 (2H, m), 4,78 (2H, t), 2,93 (2H, d), 2,45 (2H, d), 2,34 (2H, m), 1,94 (2H, t), 1,61 (2H, d), 1,32–1,13 (9H, m), 0,88 (3H, t).
  • Beispiel 60. 1-(3-Brompropyl)-1H-benzotriazol (35AKU-17-1) (64). Zu einer Lösung von 1,3-Dibrompropan (510 μl, 5,0 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurden Benzotriazol (600 mg, 5,0 mmol) und KOH (430 mg, 7,7 mmol) gegeben. Nach dem Rühren während 20 h bei Raumtemperatur wurden Wasser (15 ml) und Ethylacetat (15 ml) zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert, wobei 1,44 g Rohprodukt erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (0–10% Methanol in DCM) gereinigt, wobei 705 mg (59%) der Titelverbindung 64 erhalten wurden. TLC (5% Methanol in DCM): Rf = 0,4. HPLC-MS (Methode A): M+ = 239,9 (UV/MS(%) = 52/58).
  • Beispiel 61. 1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-benzotriazol (65) (35AKU-19). Zu einer Lösung von 1-(3-Brompropyl)-1H-benzotriazol (705 mg, 1,6 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde eine Lösung von 4-Butylpiperidin (140 mg, 1,0 mmol) und KOH (240 mg, 4,3 mmol), gelöst in Dimethylformamid (5 ml), gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Ethylacetat (10 ml) und Wasser (10 ml) wurden dann zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 15 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 776 mg Rohmaterial erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (0–10% Methanol in DCM) gereinigt, wobei 146 mg (49%) der Titelverbindung 65 erhalten wurden. Das Oxalatsalz wurde aus Oxalsäure (1,1 Äq.) in Diethylether hergestellt. TLC (10% Methanol in DCM): Rf = 0,4. HPLC-MS (Methode A): M+ = 301,2 (UV/MS(%) = 100/99). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (1H, m), 7,62–7,33 (3H, m), 4,71 (2H, t), 2,85 (2H, d), 2,34 (2H, m), 2,22 (2H, m), 1,90 (2H, t), 1,67 (2H, d), 1,33–1,16 (9H, m), 0,89 (3H, t).
  • Beispiel 62. 1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-indol-3-carbaldehyd (66) (35AKU-24). Zu einer Lösung von 1,3-Dibrompropan (410 μl, 4,0 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde eine Lösung von 1H-Indol-3-carboxaldehyd (582 mg, 4,0 mmol) und KOH (456 mg, 8,1 mmol), gelöst in Dimethylformamid (5 ml), gegeben. Nach dem Rühren während 24 h wurden 4-Butylpiperidin (359 mg, 2,0 mmol) und zusätzliches KOH (200 mg, 3,6 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren während 20 h wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 15 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 1,04 g Rohprodukt erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (0–10% Methanol in DCM) gereinigt, wobei 252 mg (39%) der Titelverbindung 66 erhalten wurden. TLC (10% Methanol in DCM): Rf = 0,5. HPLC-MS (Methode A): M+ = 327,2 (UV/MS(%) = 99/96).
  • Beispiel 63. {1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-indol-3-yl}methanol (67) (35AKU-26). Zu einer Lösung von 1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-indol-3-carbaldehyd (120 mg, 0,37 mmol) in Methanol (2 ml) wurde langsam eine Lösung von NaBH4 (9,2 mg, 0,24 mmol) in 20 μl 2 M NaOH/1 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde dann 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches NaBH4 (12 mg, 0,32 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 2 h gerührt. Ein weiterer Teil von NaBH4 (14 mg, 0,37 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Methanol wurde teilweise unter Verwendung von Rotavap entfernt, und Ethylacetat (10 ml) und Wasser (10 ml) wurden zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 15 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 93 mg (71%) der Titelverbindung 67 erhalten wurden. TLC (10% Methanol in DCM): Rf = 0,4. HPLC-MS (Methode A): M+ = 329,2 (UV/MS(%) = 98/79). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (1H, d), 7,36 (1H, d), 7,25–7,10 (3H, m), 4,86 (1H, s), 4,15 (2H, t), 2,84 (2H, d), 2,26 (2H, t), 1,99 (2H, m), 1,86 (2H, t), 1,71–1,62 (4H, m), 1,34–1,16 (9H, m), 0,90 (3H, t).
  • Beispiel 64. 1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-2-phenyl-1H-benzoimidazol (68) (35AKU-28). Zu einer Lösung von 1,3-Dibrompropan (205 μl, 2,0 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wurden 2-Phenylbenzimidazol (389 mg, 2,0 mmol) und KOH (266 mg, 4,7 mmol) gegeben. Nach dem Rühren während 16 h bei Raumtemperatur wurde 4-Butylpiperidinhydrochlorid (176 mg, 1,0 mmol) zugegeben. Nach 24 h Rühren wurde weiteres KOH (270 mg, 4,8 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90°C 3 h erhitzt. Nach dem Kühlen wurden Wasser (10 ml) und Ethylacetat (10 ml) zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 15 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 643 mg Rohmaterial erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (0–10% Methanol in DCM) gereinigt, wobei 71 mg (19%) der Titelverbindung 68 erhalten wurden. TLC (10% Methanol in DCM): Rf = 0,7. HPLC-MS (Methode A): M+ = 376,3 (UV/MS(%) = 100/100). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,85–7,27 (9H, m), 4,32 (2H, t), 2,73 (2H, d), 2,25 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,81 (2H, t), 1,62 (2H, d), 1,33–1,08 (9H, m), 0,90 (3H, t).
  • Beispiel 65. 1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-3-chlor-1H-indazol (69) (35AKU-34). Zu einer Lösung von 1,3-Dibrompropan (205 μl, 2,0 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wurden 3-Chlorindazol (306 mg, 2,0 mmol) und KOH (400 mg, 7,1 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren der Suspension während 16 h wurden 4-Butylpiperidinhydrochlorid (180 mg, 1,0 mmol) und Dimethylformamid (2 ml) zugegeben. Nach 20 h Rühren wurden Wasser (10 ml) und Ethylacetat (10 ml) zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 15 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 500 mg Rohprodukt erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (0–10% Methanol in DCM) gereinigt, wobei 121 mg (36%) der Titelverbindung 69 erhalten wurden. Das Oxalatsalz wurde aus Oxalsäure (1,1 Äq.) in Diethylether hergestellt. TLC (10% Methanol in DCM): Rf = 0,5. HPLC-MS (Methode A): M+ = 334,1 (UV/MS(%) = 100/100). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,68–7,16 (4H, m), 4,43 (2H, t), 3,13 (2H, d), 2,62 (2H, t), 2,35 (2H, m), 2,22 (2H, t), 1,76 (2H, d), 1,61–1,46 (2H, m), 1,36–1,24 (7H, m), 0,89 (3H, t).
  • Beispiel 66. 1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-6-nitro-1H-indazol (70) (35AKU-40). Zu einer Lösung von 1,3-Dibrompropan (205 μl, 2,0 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wurden 6-Nitroindazol (325 mg, 2,0 mmol) und K2CO3 (590 mg, 4,3 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren der Suspension während 20 h wurden 4-Butylpiperidinhydrochlorid (178 mg, 1,0 mmol) und Dimethylformamid (5 ml) zugegeben. Nach 20 h Rühren wurden Wasser (15 ml) und Ethylacetat (15 ml) zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 511 mg Rohprodukt erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Ionenaustauschchromatographie (ausgewaschen mit 10% wäss. NH4OH (25%) in Methanol) und Flashchromatographie (0–10% Methanol in DCM) gereinigt, wobei 21 mg (6%) der Titelverbindung 70 erhalten wurden. Das Oxalatsalz wurde aus Oxalsäure (1,1 Äq.) in Diethylether hergestellt. TLC (10% Methanol in DCM): Rf = 0,4. HPLC-MS (Methode A): M+ = 345,1 (UV/MS(%) = 97/96). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,70 (1H, m), 8,07 (1H, m), 7,90 (1H, m), 7,75 (1H, m), 4,56 (2H, t), 2,86 (2H, d), 2,32 (2H, t), 2,24 (2H, m), 1,92 (2H, t), 1,68 (2H, m), 1,35–1,16 (9H, m), 0,89 (3H, t).
  • Beispiel 67. Benzo[d]isoxazol-3-ol (35AKU-44) (71). Zu einer Lösung von Salicylhydroxaminsäure (1,53 g, 10 mmol) in THF (40 ml) wurde eine Lösung von Carbonyldiimid azol (1,62 g, 20 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben. Das Gemisch wurde am Rückfluss 4 h vor dem Verdampfen zur Trockene gerührt. Wasser (20 ml) und konz. HCl (wäss.) (5 ml) wurden zugegeben, und die Lösung wurde 30 min gekühlt (5°C). Das entstehende Präzipitat wurde abfiltriert und mit 2 M HCl gewaschen. Das feste Material wurde in Methanol gelöst und im Vakuum konzentriert, wobei 725 mg (54%) der Titelverbindung 71 erhalten wurden. TLC (10% Methanol in DCM): Rf = 0,2. HPLC-MS (Methode A): M+ = 136,1 (UV/MS(%) = 94/100). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, MeOD) δ 7,73 (1H, m), 7,56 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,28 (1H, m), 3,87 (1H, s).
  • Beispiel 68. 3-(2-Chlorethoxy)benzo[d]isoxazol (35AKU-45) (72). Zu einer Lösung von 1-Brom-2-chlorethan (250 μl, 3,0 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurden Benzo[d]isoxazol-3-ol (400 mg, 3,0 mmol) und K2CO3 (440 mg, 3,2 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 20 h gerührt und dann bei 80°C 1 h erhitzt. Ethylacetat (10 ml) und Wasser (10 ml) wurden zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 15 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 543 mg Rohprodukt erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (0–10% Methanol in DCM) gereinigt, wobei 378 mg (64%) der Titelverbindung 72 erhalten wurden. TLC (10% Methanol in DCM): Rf = 0,8. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (1H, d), 7,55 (1H, t), 7,44 (1H, d), 7,28 (1H, t), 4,72 (2H, t), 3,94 (2H, t).
  • Beispiel 69. 3-[2-(4-Butylpiperidin-1-yl)ethoxy]benzo[d]isoxazol (73) (35AKU-46). Eine Lösung von 3-(2-Chlorethoxy)benzo[d]isoxazol (378 mg, 1,9 mmol), 4-Butylpiperidinhydrochlorid (270 mg, 1,5 mmol) und K2CO3 (537 mg, 3,9 mmol), gelöst in Dimethylformamid (15 ml), wurde auf 80°C erhitzt und 24 h gerührt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurden Wasser (15 ml) und Ethylacetat (15 ml) zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) reextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 586 mg Rohmaterial erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (0–5% Methanol in DCM) gereinigt, wobei 157 mg (35%) der Titelverbindung 73 erhalten wurden. Das Oxalatsalz wurde aus Oxalsäure (1,1 Äq.) in Diethylether hergestellt. TLC (5% Methanol in DCM): Rf = 0,3. HPLC-MS (Methode A): M+ = 303,1 (UV/MS(%) = 100/100). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69–7,22 (4H, m), 4,57 (2H, t), 2,99 (2H, d), 2,88 (2H, t), 2,11 (2H, t), 1,68 (2H, m), 1,32–1,18 (9H, m), 0,89 (3H, t).
  • Beispiel 70. 3-(1H-Indol-3-yl)propan-1-ol (74) (32HS28). Eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (4,68 g, 126 mmol) in wasserfreiem Diethylether (230 ml) wurde stark gerührt. 3-Indolpropionsäure (10,0 g, 53 mmol) wurde in wasserfreiem Diethylether gelöst und tropfenweise zugegeben, während das Reaktionsgemisch am Rückfluss gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 h am Rückfluss erhitzt und dann bei Raumtemperatur (Rt) bei Nacht gerührt. Wasser (25 ml) wurde langsam zugegeben, gefolgt von einer wässrigen Lö sung aus H2SO4 (1:3 H2O/konz. H2SO4) (20 ml). Das entstehende klare Gemisch wurde mit Diethylether (3 × 110 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei ein Rohöl der Titelverbindung (74) (1,8 g) erhalten wurde. Das Rohmaterial wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Beispiel 71. 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-indolhydrochlorid (75) (32HS34). Das rohe 3-(1H-Indol-3-yl)propan-1-ol (1,8 g) wurde in wasserfreiem THF gelöst und auf –40°C gekühlt. Triethylamin (720 mg, 7,1 mmol) wurde mit einer Spritze zugegeben, gefolgt von Methansulfonylchlorid (750 mg, 6,5 mmol). Das Gemisch konnte sich auf 20°C erwärmen und wurde dann filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, welches in DCM wieder aufgelöst und mit Wasser gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem braunen Öl konzentriert. Dieses Material wurde sofort ohne weitere Reinigung verwendet.
  • 4-n-Butylpiperidinhydrochlorid (967 mg, 5,4 mmol) und Na2CO3 (1,28 g, 12 mmol) wurden in DME suspendiert, bei Raumtemperatur 30 min gerührt und dann zu dem Rohmaterial in DME gegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei 82°C über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde vor der Zugabe von Ethylacetat (15 ml) und Wasser (15 ml) gekühlt und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch präparative HPLC, gefolgt von der Behandlung mit HCl in Dioxan (4 M, 2 ml), ergab die Titelverbindung 75 in Form farbloser Kristalle nach dem Waschen mit DCM. Ausbeute 130 mg, 0,3% (über alles). HPLC-MS (Methode A): M+ = 298,3 (UV/MS(%) = 100/100). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,55 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,01 (t, 1H9), 3,46 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,87 (m, 5H), 2,14 (m, 2H), 1,91 (2, 2H), 1,58–1,24 (m, 9H), 0,90 (t, 3H).
  • Beispiel 72. 4-(4-Butylpiperidin-1-yl)buttersäuremethylester (76) (40 LH-58). Zu einer Lösung von 4-Brombuttersäuremethylester (1,35 g, 7,5 mmol) in trockenem Acetonitril (10 ml) wurde 4-Butylpiperidin (1,00 g, 7,1 mmol) und K2CO3 (1,10 g, 7,8 mmol) gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 12 h wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, gefolgt von der Zugabe von Wasser (15 ml). Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, wobei 1,71 g der rohen Titelverbindung 76 erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (MeOH:Ethylacetat, 2:8) gereinigt, wobei die reine Titelverbindung erhalten wurde. Ausbeute 1,27 g (74%). 1H-NMR (CD3OD) δ 3,65 (s, 3H), 2,93 (d, 2H), 2,33 (q, 4H), 1,98 (t, 2H), 1,81 (qv, 2H), 1,69 (d, 2H), 1,35–1,18 (m, 9H), 0,90 (t, 3H).
  • Beispiel 73. 2-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1-methyl-1H-benzimidazol (77) (40-LH-59B). Ein Gemisch aus N-Methylbenzol-1,2-diamin (68 mg, 0,56 mmol) und 4-(4-Butylpiperidin-1-yl)buttersäuremethylester (130 mg, 0,54 mmol) in Polyphosphorsäure (1 ml) wurde erhitzt und in einer abgeschmolzenen Ampulle bei 150°C 1,5 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein eiskaltes Bad (NaOH (4N):Eis 1:1) unter Rühren gegossen, wobei sich ein grauer Niederschlag bildete. Der graue Feststoff wurde abfiltriert und mit kaltem Ether gewaschen. Das Oxalatsalz wurde aus Oxalsäure (1,1 Äq.) in Diethylether hergestellt. Ausbeute 141 mg (92%). 1H-NMR (CDCl3) δ 7,71 (m, 1H), 7,30–7,19 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,90 (q, 4H), 2,43 (t, 2H), 2,06 (qv, 2H), 1,89 (t, 2H), 1,65 (d, 2H), 1,31–1,14 (m, 9H), 0,89 (t, 3H).
  • Beispiel 74. 1H-Indazol-3-carbonsäure-(2-(4-butylpiperidin)-1-ylethyl)amid (78) (40-LH-70-17B). Zu einer geschüttelten Lösung aus 1H-Indazol-3-carbonsäure (49 mg, 0,30 mmol) und N-Hydroxysuccinimid (36 mg, 0,31 mmol) in trockenem DMF (2 ml) wurde eine Lösung aus Dicyclohexylcarbodiimid (62 mg, 0,30 mmol) in trockenem DMF (1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 16 h geschüttelt, gefolgt von der Zugabe von 2-(4-Butylpiperidin-1-yl)ethylamin (28 mg, 0,15 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde dann weitere 24 h, gefolgt von der Filtration, geschüttelt. Die organische Phase wurde auf eine Varian SCX-Ionenaustauschsäule gegeben. Die Säule wurde nacheinander mit Methanol (5 ml), Isopropanol (5 ml) und Methanol (5 ml) gewaschen. Das Produkt wurde aus der Säule unter Verwendung von 5% Ammonium in Methanol (5 ml) eluiert. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde in Aceton gelöst, getrocknet (K2CO3) und im Vakuum konzentriert, wobei die Titelverbindung 78 erhalten wurde. Ausbeute 47 mg (95%). 1H-NMR (CD3OD) δ 8,21 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,40 (dt, 1H), 7,24 (dt, 1H), 3,59 (t, 2H), 3,01 (bd, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,08 (t, 2H), 1,71 (d, 2H), 1,34–1,21 (m, 9H), 0,90 (t, 3H).
  • Beispiel 75. 1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5-nitro-1H-indazol (79) (64LHY29-1); und Beispiel 76. 2-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5-nitro-2H-indazol (80) (64LHY29-2). Zu einer gekühlten Lösung (–78°C) von 5-Nitroindazol (41,20 mg, 0,25 mmol) in THF (1 ml) wurde eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,5 M, 0,17 ml, 0,25 mmol) gegeben, gefolgt von der Zugabe von 1-Brom-3-iodpropan (27 μl, 0,25 mmol). Nach 16 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert. Methylethylketon (1 ml) und 4-Butylpiperidin (35,3 mg, 0,25 mmol) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei 60°C geschüttelt, gefolgt von der Filtration, und die organische Schicht wurde dann zur Trockene eingedampft. Der Feststoff wurde in Methanol (1 ml) gelöst, bevor er auf eine Varian SCX-Ionenaustauschharzsäule gegeben wurde. Die Säule wurde mit Methanol (3 × 6 ml) gewaschen, und das Produkt wurde mit 10% NH3 in Methanol (5 ml) eluiert. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Die beiden Isomeren wurden gebildet in einem 1:1-Verhältnis gemäß LC-MS-Analyse des Rohgemischs. Die beiden Isomeren wurden nach der Reinigung durch präparative HPLC isoliert. 79 (64LHY29-1): 1H-NMR (CDCl3) δ 0,88 (t, 3H), 1,18–1,33 (m, 9H), 1,73–1,64 (bd. d, 2H), 1,92 (bd. t, 2H), 2,21 (ddd, 2H), 2,30 (dd, 2H), 2,85 (bd. d, 2H), 4,55 (t, 2H), 7,75 (ddd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,73 (dd, 1H); 13C-NMR (CDCl3): δ 14,0, 22,8, 27,3, 28,9 (2C), 32,3, 35,6, 36,1, 52,1, 53,9 (2C), 54,7, 118,2, 119,2, 119,9, 120,1, 127,3, 143,0, 149,8; LC-MS: (M + H)+ 445,2, tr 3,69 min. 80 (64LHY29-2): 1H-NMR (CDCl3) δ 0,90 (t, 3H), 1,14–1,38 (m, 9H), 1,62 (bd. d, 2H), 1,86 (bd. dd, 2H), 2,16 (ddd, 2H), 2,21 (dd, 2H), 2,75 (bd. d, 2H), 4,50 (t, 2H), 7,59 (ddd, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,73 (dd, 1H); 13C-NMR (CDCl3): δ 14,3, 23,1, 27,3, 29,2, 32,8 (2C), 36,0, 36,5, 47,2, 54,2 (2C), 55,2, 110,0, 119,1, 121,3, 123,0, 136,0, 141,8, 142,5; LC-MS: (M + H)+ 445,2, tr 5,30 min.
  • Allgemeines Verfahren für die Herstellung von Indol-Derivaten.
  • Indol (1,20 mmol) wurde in trockenem DMF (3 ml) vor der Zugabe von Natriumhydrid (2,50 mmol) bei Raumtemperatur aufgenommen, gefolgt von der Zugabe von 3-Chlor-1-iodpropan (0,20 g, 1,0 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde in einer abgeschmolzenen Ampulle bei Raumtemperatur 16 h geschüttelt. 4-Butylpiperidin (130 mg, 0,9 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weiter bei 50°C 72 h geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde auf eine Varian SCX-Ionenaustauschsäule gegeben. Die Säule wurde mit Methanol (10 ml, 2 Säulenvolumen) gewaschen, und das Produkt wurde aus der Säule unter Verwendung von 5% Ammoniumhydroxid in Methanol (5 ml, 1 Säulenvolumen) eluiert. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, wobei die Titelverbindungen (79, 80) erhalten wurden.
  • Beispiel 77. 1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-2-methyl-1H-indol (81) (55-LH-1-1-(1402)). Die Reaktion erfolgte gemäß dem allgemeinen Verfahren unter Verwendung von 2-Methyl-1H-indol (157 mg, 1,20 mmol). Das Rohprodukt wurde weiter durch Flashchromatographie (MeOH:Ethylacetat, 1:4) gereinigt, wobei die Titelverbindung 81 erhalten wurde. Ausbeute 19 mg (21%). (UV/MS(%) = 98/89); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,50 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,12 (dt, 1H), 7,04 (dt, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,12 (t, 2H), 2,87 (d, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,31 (t, 2H), 1,98–1,83 (m, 4H), 1,67 (d, 2H), 1,32–1,19 (m, 9H), 0,89 (t, 3H).
  • Beispiel 78. 1-{1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-indol-3-yl}ethanon (82) (55-LH-1-2-(1403)). Die Reaktion erfolgte gemäß dem allgemeinen Verfahren unter Verwendung von 1-(1H-Indol-3-yl)ethanon (191 mg, 1,20 mmol), wobei die Titelverbindung 82 erhalten wurde. Ausbeute 33 mg (32%). (UV/MS(%) = 99/91); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,39–8,34 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,41–7,36 (m, 1H), 7,30–7,25 (m, 2H), 4,24 (t, 2H), 2,80 (d, 2H), 2,21 (t, 2H), 2,01 (qv, 2H), 1,86 (t, 2H), 1,69 (d, 2H), 1,32–1,19 (m, 9H), 0,89 (t, 3H).
  • Beispiel 79. {1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-indol-3-yl}acetonitril (83) (55-LH-1-3-(1404)). Die Reaktion erfolgte gemäß dem allgemeinen Verfahren unter Verwendung von (1H-Indol-3-yl)acetonitril (187 mg, 1,20 mmol), wobei die Titelverbindung 83 erhalten wurde. Ausbeute 33 mg (11%). (UV/MS(%) = 99/92); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,55 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,82 (d, 2H), 2,23 (t, 2H), 1,98 (qv, 2H), 1,85 (t, 2H), 1,67 (d, 2H), 1,33–1,17 (m, 9H), 0,89 (t, 3H).
  • Beispiel 80. 1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-indol-3-carbonitril (84) (55-LH-I-4-(1405)). Die Reaktion erfolgte gemäß dem allgemeinen Verfahren unter Verwendung von 1H-Indol-3-carbonitril (170 mg, 1,20 mmol), wobei die Titelverbindung 84 erhalten wurde. Ausbeute 30 mg (31%). (UV/MS(%) = 99/96); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,75 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35–7,25 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 2,79 (d, 2H), 2,20 (t, 2H), 1,99 (qv, 2H), 1,86 (t, 2H), 1,68 (d, 2H), 1,33–1,18 (m, 9H), 0,89 (t, 3H).
  • Allgemeines Verfahren für die Herstellung von Benzmidazol-Derivaten.
  • Benzimidazol (0,60 mmol) wurde in trockenem THF (1 ml) vor der tropfenweise Zugabe von n-BuLi (1,6 M in Hexan) (413 μl, 0,66 mmol) bei Raumtemperatur aufgenommen. Das Gemisch wurde 15 min gerührt, gefolgt von der Zugabe von 1,3-Dibrompropan (100 mg, 0,50 mmol) und dann bei Raumtemperatur während 16 h stehen gelassen. 4-Butylpiperidin (64 mg, 0,45 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C 72 h geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum vor der Reinigung durch präparative HPLC konzentriert.
  • Beispiel 81. 1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5,6-dimethyl-1H-benzoimidazol (85) (55-LH-8-2 (1387)). Die Reaktion wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren unter Verwendung von 5,6-Dimethylbenzoimidazol (88 mg, 0,60 mmol) durchgeführt, wobei die Titelverbindung 85 erhalten wurde. Ausbeute 20 mg (14%). (MS(%) = 100); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,78 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,20 (t, 2H), 2,81 (d, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,22 (t, 2H), 2,00 (qv, 2H), 1,85 (t, 2H), 1,68 (d, 2H), 1,33–1,18 (m, 9H), 0,90 (t, 3H).
  • Beispiel 82. 1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5(6)-dimethyl-1H-benzoimidazol (86) (55-LH-8-3 (1388)). Die Reaktion wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren unter Verwendung von 5-Methylbenzoimidazol (79 mg, 0,60 mmol) durchgeführt, wobei die Titelverbindung 86 als 50/50-Gemisch der beiden Regioisomeren gemäß 1H-NMR erhalten wurde. Ausbeute 42 mg (30%). (UV/MS(%) = 100/100).
  • Beispiel 83. 1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5-methoxy-1H-benzoimidazol (87) (55-LH-8-6 (1393)). Die Reaktion wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren unter Verwendung von 5-Methoxybenzoimidazol (89 mg, 0,60 mmol) durchgeführt, wobei die Titelverbindung 87 als 50/50-Gemisch der beiden Regioisomeren gemäß 1H-NMR erhalten wurde. Ausbeute 62 mg (42%). (UV/MS(%) = 100/100).
  • Beispiel 84. {1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-benzoimidazol-2-yl}methanol (88) (55-LH-8-9 (1400)). Die Reaktion wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren unter Verwendung von (1H-Benzoimidazol-2-yl)methanol (89 mg, 0,60 mmol) durchgeführt, wobei die Titelverbindung 88 erhalten wurde. Ausbeute 56 mg (38%). (UV/MS(%) = 95/85); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,69–7,65 (m, 1H), 7,32–7,28 (m, 1H), 7,21–7,18 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,38 (t, 2H), 2,70 (d, 2H), 2,18–2,06 (m, 4H), 1,74 (t, 2H), 1,58 (d, 2H), 1,24–1,14 (m, 9H), 0,81 (t, 3H).
  • Beispiel 85. 1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-2-trifluormethyl-1H-benzoimidazol (89) (55-LH-8-10 (1401)). Die Reaktion wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren unter Verwendung von 2-Trifluormethyl-1H-benzoimidazol (112 mg, 0,60 mmol) durchgeführt, wobei die Titelverbindung 89 erhalten wurde. Ausbeute 48 mg (29%). (UV/MS(%) = 100/95); 1H-NMR (CDCl3) δ 7,78 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,41 (t, 1H), 4,48 (t, 2H), 2,86 (d, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,08 (qv, 2H), 1,92 (t, 2H), 1,67 (d, 2H), 1,31–1,15 (m, 9H), 0,89 (t, 3H).
  • Beispiel 86. (2-Trimethylstannanylphenyl)carbaminsäure-tert-butylester (90) (53MF36). Zu einer Lösung von Phenylcarbaminsäure-tert.-butylester (10,02 g, 52 mmol) in trockenem DMF (150 ml) wurde tropfenweise tert.-BuLi (1,7 M in Hexan) (80 ml, 0,14 mol) bei –70°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei –70°C und 2 h bei –20°C vor der Zugabe einer Lösung aus Trimethylzinnchlorid in trockenem THF (1 M) (77,0 ml, 78 mmol) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde weiter bei –20°C 1 h gerührt, gefolgt von der Zugabe einer wässrigen Ammoniumchloridlösung (15%) (100 ml). Das Gemisch wurde mit Diethylether (3 × 300 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei die rohe Titelverbindung 90 (17,0 g) erhalten wurde, die bei der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 87. [2-(4-Chlorbutyryl)phenyl]carbaminsäure-tert-butylester (91) (53MF37). Zu einem Gemisch aus (2-Trimethylstannanylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (17,0 g, 36 mmol) in trockenem Toluol (300 ml) wurden 4-Chlorbutyrylchlorid (5,3 g, 38 mmol) und Dichlorbis(acetonitril)palladium (II) (300 mg, 1,2 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde am Rückfluss erhitzt und 12 h stehen gelassen, gefolgt von dem Verdampfen zur Trockene unter Säulenchromatographie (Heptan:Ethylacetat, 10:1), wobei die Titelverbindung 91 erhalten wurde. Ausbeute 7,2 g (47% aus dem Phenylcarbaminsäure-tert.-butylester).
  • Beispiel 88. {2-[4-(4-Butylpiperidin-1-yl)butyryl]phenyl}carbaminsäure-tert-butylester (92) (53MF38). Ein Kolben wurde mit [2-(4-Chlorbutyryl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (2,1 g, 7,1 mmol) und 4-Butylpiperidin (1,2 g, 8,5 mmol) vor der Zugabe von Pyridin (5 ml) beschickt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Kaliumcarbonat (1,17 g, 8,5 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde bei 100°C 12 h gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat (3 × 150 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohmaterial wurde der Säulenchromatographie (DCM:Methanol, 20:1) unterworfen, wobei die reine Titelverbindung 92 (1,48 g, 52%) gebildet wurde.
  • Beispiel 89. 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-indazol, HCl (93) (53MF39). Eine Lösung von {2-[4-(4-Butylpiperidin-1-yl)butyryl]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (1,48 g, 3,7 mmol) in einer Lösung von HCl in Dioxan (4 N) (20 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 h vor dem Eindampfen zur Trockene gerührt. Der Rückstand wurde in HCl (konz.) (15 ml) vor der Zugabe einer Lösung von Natriumnitrit (255 mg, 3,7 mmol), gelöst in Wasser (3 ml), gelöst. Das Gemisch wurde bei 0°C 1 h gerührt vor der Zugabe von Stannylchlorid (1,7 g, 7,4 mmol) und dann weiter bei Rt 3 h gerührt. Der pH des Reaktionsgemisches wurde mit NaOH (2 N) auf einen basischen Wert eingestellt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat (3 × 400 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Yakuum eingedampft. Das Rohmaterial wurde der Säulenchromatographie (DCM:Methanol, 20:1) unterworfen, wobei die rohe Titelverbindung 93 erhalten wurde. Die rohe Verbindung wurde in Diethylether gelöst, gefolgt von der Zugabe von HCl in Ether (1,0 M), und 0,5 h gerührt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft, und das feste Material wurde zweimal aus DCM:Diethylether umkristallisiert, wobei die reine Titelverbindung erhalten wurde. Ausbeute 0,44 g (32%). (UV/MS(%) = 100/100); Fp.: 160,5–164,0°C; 1H-NMR (CD3OD) δ 7,96 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 3,58 (dt, 2h), 3,24–3,19 (m, 4H), 2,95 (t, 2H), 2,33 (qv, 2H), 1,97 (d, 2H), 1,65–1,28 (m, 9H), 0,91 (t, 3H). 13C-NMR (CD3OD): 143,9, 141,0, 130,3, 122,5, 120,8, 120,5, 110,9, 56,4, 53,2, 35,4, 33,6, 29,7, 28,5, 23,1, 22,7, 22,6, 13,1.
  • Beispiel 90. 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5-nitro-1H-indazol (94) (39MF43N02); und Beispiel 91 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5,7-dinitro-1H-indazol (95) (39MF43DiNO2). Eine Lösung von 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-indazol (120 mg, 0,4 mmol) in einem 1:1-Gemisch von salpetriger Säure (rauchend) und Schwefelsäure (konz.) (2 ml) wurde bei 0°C 1,5 h gerührt. Der pH des Gemisches wurde mit NaOH (8 N) eingestellt, wobei ein gelbes, öliges Material präzipitierte. Das Material wurde filtriert und der präparativen TLC (DCM:Methanol, 10:1) unterworfen, wobei die zwei reinen Titelverbindungen gebildet wurden. Ausbeute: 25 mg (18%) 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5-nitro-1H-indazol (94). 1H-NMR (CDCl3) δ 8,45 (s, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 3,48 (d, 2H), 3,18–2,95 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 2,27 (qv, 2H), 1,82 (d, 2H), 1,58 (qv, 2H), 1,44–1,38 (m, 1H), 1,30–1,19 (m, 6H), 0,91 (t, 3H). 13C-NMR (CDCl3): 147,4, 143,4, 141,9, 121,6, 121,1, 117,7, 111,3, 57,4, 53,6, 35,4, 34,4, 30,0, 28,9, 24,2, 23,5, 22,9, 14,2. Ausbeute: 10 mg (6%); 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5,7-dinitro-1H-indazol (95). 1H-NMR (CDCl3) δ 9,18 (d, 1H), 9,05 (d, 1H), 3,18–3,10 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 2,25–2,14 (m, 4H), 1,74 (d, 2H), 1,45–1,22 (m, 7H), 0,91 (t, 3H).
  • Beispiel 92. 4-(4-Butylpiperidin-1-yl)-1-(2-methylsulfanylphenyl)butan-1-on (96) (65MF07). Zu einer gerührten Lösung aus 2-Bromthioanisol (12,85 g, 63,3 mmol) in trockenem THF (60 ml) bei –78°C wurde n-BuLi (1,6 N in Hexan) (41 ml, 65,3 mmol) mit einer Spritze im Verlauf von 30 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weiter bei –78°C 30 min gerührt vor der Zugabe einer Lösung von 4-(4-Butylcyclohexyl)-N-methoxy-N-methylbutyramid (11,41 g, 42,2 mmol), gelöst in trockenem THF (10 ml). Das Gemisch wurde bei –78°C 0,5 h und bei Raumtemperatur 0,5 h gehalten vor der Zugabe von Wasser (100 ml) und der Extraktion mit Ethylacetat (3 × 150 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei die rohe Titelverbindung 96 (11,9 g) erhalten wurde. Reinheit gemäß der LC-MS-Analyse: (UV/MS(%) = 90/91).
  • Beispiel 93. 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]benzo[d]isothiazol (97) (65MF08). Ein Gemisch aus rohem 4-(4-Butylpiperidin-1-yl)-1-(2-methylsulfanylphenyl)butan-1-on (11,9 g, 36 mmol) und Hydroxylamin-O-sulfonsäure (6,11 g, 54 mmol) in Essigsäure (500 ml) wurde bei Raumtemperatur 72 h gerührt, gefolgt von dem Erhitzen bei 100°C während 24 h. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der pH wurde mit 2 N NaOH auf einen basischen Wert (pH = 9) eingestellt vor der Extraktion mit Ethylacetat (3 × 400 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum einge dampft, wobei 12,1 g Rohprodukt erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (DCM:MeOH, 20:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung 97 erhalten wurde. Ausbeute 3,67 g (18,3%) aus 2-Bromthioanisol. Das Oxalatsalz wurde durch Zugabe von Oxalsäure gebildet und aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei farblose Kristalle, die filtriert und getrocknet wurden, erhalten wurden. (UV/MS(%) = 90/91), Fp. = 193,4–194,0°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,98 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,41 (t, 1H), 3,14 (t, 2H), 2,92 (d, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,18 (qv, 2H), 1,92 (t, 2H), 1,66 (d, 2H), 1,35–1,18 (m, 9H), 0,88 (t, 3H). 13C-NMR (CDCl3): 166,6, 152,5, 134,9, 127,6, 124,5, 123,6, 120,0, 58,5, 54,2, 36,4, 35,9, 32,5, 29,7, 25,5, 23,1, 14,2.
  • Beispiel 94. 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5-methoxy-1H-indazol (98) (53MF35). Ein kleiner Kolben wurde mit 1-(2-Amino-5-methoxyphenyl)-4-(4-butylpiperidin-1-yl)butan-1-on (1,58 g, 47 mmol) in konz. HCl (15 ml) beschickt. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt, gefolgt von der Zugabe von Natriumnitrit (0,61 g, 88 mmol) und Wasser (3 ml), und dann wurde 2 h bei 0°C gerührt. Die Zugabe von Zinn(II)-chloriddihydrat (2,68 g, 11,9 mmol) ergab ein Präzipitat, welches abfiltriert, zweimal mit eiskaltem Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Das Filtrat wurde in Ethylacetat (100 ml) und 1 N NaOH (150 ml) gelöst, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat (3 × 150 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei 1,30 g Rohprodukt erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (DCM:MeOH, 20:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung 98 erhalten wurde. Das Oxalatsalz wurde durch Zugabe von Oxalsäure gebildet und aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei farblose Kristalle erhalten wurden, die filtriert und getrocknet wurden. Ausbeute 0,97 g (49%). 1H-NMR (CDCl3) δ 7,32 (dd, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,10 (d, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,15–2,05 (m, 4H), 1,68 (d, 2H), 1,40–1,20 (m, 9H), 0,87 (t, 3H). 13C-NMR (CDCl3): 177,2, 154,5, 145,6, 137,4, 122,4, 119,0, 111,2, 99,6, 58,0, 55,9, 53,5, 36,1, 35,5, 31,5, 29,1, 25,2, 24,9, 23,4, 23,0, 14,2.
  • Beispiel 95. 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propy]-4-methoxy-1H-indazol (99) (53MF470). Zu einer Lösung von 3-(3-Chlorpropyl)-4-methoxy-1H-indazol (0,99 g, 4,41 mmol) in Acetonitril (25 ml) wurde 4-Butylpiperidin (0,61 g, 4,41 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Tage vor der Zugabe von Wasser (50 ml) gerührt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei 1,40 g Rohprodukt erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat:MeOH:Et3N, 10:5:3) gereinigt, wobei die Titelverbindung 99 erhalten wurde. Ausbeute 0,65 g (45%). 1H-NMR (CDCl3) δ 7,24 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,41 (t, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,58 (d, 2H), 3,20–2,99 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,22 (qv, 2H), 1,81 (d, 2H), 1,61 (q, 2H), 1,41–1,08 (m, 7H), 0,87 (t, 3H). 13C-NMR (CDCl3): 154,9, 144,3, 143,3, 129,2, 113,1, 103,1, 99,8, 57,1, 55,4, 53,3, 35,3, 34,3, 29,5, 28,8, 25,6, 23,1, 22,8, 14,1.
  • Beispiel 96. 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-6-methoxy-1H-indazol (100) (53MF47P). Zu einer Lösung von 3-(3-Chlorpropyl)-6-methoxy-1H-indazol (0,99 g, 4,41 mmol) in Acetonitril (25 ml) wurde 4-Butylpiperidin (0,61 g, 4,41 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Tage vor der Zugabe von Wasser (50 ml) gerührt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei 0,85 g Rohprodukt erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat:MeOH:Et3N, 10:5:3) gereinigt, wobei die Titelverbindung 100 erhalten wurde. Ausbeute 0,55 g (38%). 1H-NMR (CDCl3) δ 7,42 (d, 1H), 6,80–6,72 (3, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (d, 2H), 3,11–2,92 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 2,23 (qv, 2H), 1,79 (d, 2H), 1,58 (q, 2H), 1,40–1,08 (m, 7H), 0,83 (t, 3H). 13C-NMR (CDCl3): 160,8, 143,8, 142,6, 120,7, 116,2, 114,0, 91,2, 57,1, 55,6, 53,4, 35,3, 34,3, 29,5, 28,8, 23,7, 22,8, 22,7, 14,1.
  • Beispiel 97. 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-indazol-4-ol (101) (53MF51). 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-4-methoxy-1H-indazol (28 mg, 0,09 mmol) wurde in trockenem DCM (1,0 ml) gelöst und auf 0°C vor der Zugabe von 1 M Bromtribromidlösung in DCM (0,50 ml, 0,50 mmol) gekühlt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 12 h stehen gelassen, gefolgt von der Zugabe von Wasser (5 ml) und 2 N NaOH (10 ml). Die wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 25 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft, wobei 13 mg des Rohprodukts erhalten wurden. Reinigung durch präparative HPLC, gefolgt durch Behandlung mit HCl in Dioxan (4 M, 2 ml), ergab die Titelverbindung 101 als farblose Kristalle nach dem Waschen mit DCM. Ausbeute 6,0 mg (17%). 1H-NMR (CDCl3) δ 7,18 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,50 (t, 1H), 2,85 (d, 2H), 2,23 (t, 2H), 1,98 (qv, 2H), 1,83 (t, 2H), 1,62 (d, 2H), 1,41 (d, 2H), 1,21–1,01 (m, 9H), 0,78 (t, 3H).
  • Beispiel 98. 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-indazol-6-ol (102) (53MF52). 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-6-methoxy-1H-indazol (28 mg, 0,09 mmol) wurde in trockenem DCM (1,0 ml) gelöst und auf 0°C vor der Zugabe von 1 M Bromtribromidlösung in DCM (0,50 ml, 0,50 mmol) gekühlt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 12 h gehalten, gefolgt von der Zugabe von Wasser (5 ml) und 2 N NaOH (10 ml). Die wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 25 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft, wobei 17 mg des Rohprodukts erhalten wurden. Reinigung durch präparative HPLC, gefolgt durch Behandlung mit HCl in Dioxan (4 M, 2 ml), ergab die Titelverbindung 102 als farblose Kristalle nach dem Waschen mit DCM. Ausbeute 10 mg (17%). 1H-NMR (CD3OD) δ 7,54 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 3,55 (d, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,90 (dt, 2h), 2,22 (qv, 2H), 1,97 (d, 2H), 1,58–1,28 (m, 9H), 0,92 (t, 3H). 13C-NMR (CD3OD): 159,0, 145,5, 144,4, 121,7, 117,2, 113,7, 94,4, 58,2, 54,3, 36,5, 34,8, 31,0, 29,7, 24,7, 24,3, 23,7, 14,3.
  • Beispiel 99. 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-indazol-5-ol (103) (53MF50). 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5-methoxy-1H-indazol (28 mg, 0,09 mmol) wurde in trocke nem DCM (1,0 ml) gelöst und auf 0°C vor der Zugabe von 1 M Bromtribromidlösung in DCM (0,50 ml, 0,50 mmol) gekühlt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 12 h gehalten, gefolgt von der Zugabe von Wasser (5 ml) und 2 N NaOH (10 ml). Die wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 25 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft, wobei 14 mg des Rohprodukts erhalten wurden. Reinigung durch präparative HPLC, gefolgt durch Behandlung mit HCl in Dioxan (4 M, 2 ml), ergab die Titelverbindung 103 als farblose Kristalle nach dem Waschen mit DCM. Ausbeute 16 mg (60%). 1H-NMR (CD3OD) δ 7,54 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 3,55 (d, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,90 (dt, 2h), 2,22 (qv, 2H), 1,97 (d, 2H), 1,58–1,28 (m, 9H), 0,92 (t, 3H). 13C-NMR (CD3OD): 159,0, 145,5, 144,4, 121,7, 117,2, 113,7, 94,4, 58,2, 54,3, 36,5, 34,8, 31,0, 29,7, 24,7, 24,3, 23,7, 14,3.
  • Beispiel 100. Screening der Testverbindungen in einem Assay unter Verwendung von Muscarinrezeptor-Subtypen m1, m2, m3, m4 und m5. Die m1-, m2-, m3-, m4- und m5-Muscarinrezeptor-Substypen wurden im Wesentlichen wie von Bonner et al., Science 273: 527 (1987), und Bonner et al., Neuron 1: 403 (1988) beschrieben geklont. Die R-SAT-Assays erfolgten im Wesentlichen wie in den US-Patenten Nr. 5 707 798, 5 912 132 und 5 955 281 und wie von Braüner-Osborne & Brann, Eur. J. Pharmacol. 295: 93 (1995), beschrieben. NIH-3T3-Zellen (erhältlich von der American Type Culture Collection als ATCC-CRL 1658) wurden mit Plasmid-DNA, codierend die m1-, m2-, m3-, m4- oder m5-Rezeptoren, und Plasmid-DNA, codierend β-Galactosidase, infiziert. Die transfizierten Zellen wurden in Anwesenheit zwischen 1 nM und 40 μM der Testverbindung während 5 Tagen gezüchtet. Am Tag 5 wurden die Zellen unter Verwendung von 0,5% Nonidet-P und β-Galactosidase lysiert, und die Expression wurde quantitativ bestimmt unter Verwendung des chromogenen Substrats o-Nitrophenyl-β-D-galactosid (ONGP).
  • Die Werte wurden unter Verwendung des maximalen Ansprechens der Zellen auf den Muscarin-Agonisten Carbachol normalisiert, und die folgende Gleichung wurde mit diesen Daten angepasst: Ansprechen = Minimum + (Maximum – Minimum)/(1 + (EC50/[Ligand]))wobei der [Ligand] = Ligandenkonzentration.
    % Effizienz wurde definiert als:
    (Maximum – Minimum)/(Maximumansprechen der Zellen gegenüber Carbachol). pEC50 = –log (EC50).
  • Wo die Daten eine glockenförmige Kurve ergaben, wurde Maximum als das höchste beobachtete Ansprechen definiert.
  • Die Ergebnisse, die die selektive Agonistaktivität von verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen, sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst. Tabelle 1. Selektivität der Muscarin-Agonisten
    Figure 00520001
    • % Eff
    % Effizienz
    pEC50
    –log EC50
    Kein Ansprechen
    Effizienz < 25% des Maximumansprechens von Carbachol. Dieser Aktivitätswert wird nicht als signifikant angesehen unterschiedlich zu keinem Ansprechen
  • Beispiel 101. Wirkungen der Verbindung 35AKU-21 auf den intraocularen Druck in Primaten. Alle Untersuchungen erfolgten bei vollständig bewussten weiblichen Cynomolgus-Affen (Macacca fascicularis) mit einem Gewicht von 3–4 kg. Unilaterale intraocularer Überdruck wurde durch Argonlaser-Photokoagulation in der Mitte des trabekularen Netzwerks erzeugt (Sawyer & McGuigan, Invest. Ophthalmol. Yis. Sci. 29: 81 (1988)).
  • Die Tiere wurden so trainiert, dass sie die intraoculare Druckmessung (IOP) mit einem Modell 30 Classic-Pneumatonometer (Mentor O&O Co.) ermöglichten. Während jeder Untersuchung saßen die Affen in speziell entwickelten Stühlen (Primate Products, San Francisco), und ihnen wurden Früchte und Saft je nach Bedarf verabreicht.
  • Das Arzneimittel wurde topisch verabreicht. Das Arzneimittel wurde in einer wässrigen Lösung mit destilliertem Wasser, Salzlösung oder Citratpuffer pH 5–7 formuliert und unilateral als 35 μl-Tropfen verabreicht; das kontralaterale Auge erhielt ein gleiches Volumen an Salzlösung oder Träger. Zwei Grundlinienmessungen erfolgten vor der Verabreichung des Arzneimittels, gefolgt von periodischen Messungen bis zu 6 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle 2 aufgeführt.
  • Tabelle 2. Oculare drucksenkende Wirkung von 35AKU-21 in glaukomatösen Affen
    Figure 00530001
  • Der p-Wert ist als Vergleich mit der Vehikelkontrolle in dem kontralateralen Auge aufgeführt.

Claims (36)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00540001
    worin: Z1 CR1 ist, Z2 CR2 ist, Z3 CR3 ist und Z4 CR4 ist; W1 NR5 ist, W2 N ist und W3 CG ist; oder W1 NG ist, W2 N ist und W3 CR6 ist; G die Formel (II) besitzt:
    Figure 00540002
    Y O, S, CHOH, -NHC(O)-, -C(O)-, -NR7-, -CH=N- ist oder nicht vorliegt; p 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; Z CR8R9 ist oder nicht vorliegt; jedes t 1, 2 oder 3 ist; R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander jeweils H, Amino, Hydroxyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtkettiges C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkyl, das 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus O, S und N enthält, C1-6-Halogenalkyl, -CN, -CF3, -OR11, -COR11, -NO2, -SR11, -NHC(O)R11, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -NR11C(O)NR12R13, -SO2NR12R13, -OC(O)R11, -O(CH2)qNR12R13 oder -(CH2)qNR12R13 sind, worin q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist; R5, R6 und R7 unabhängig voneinander jeweils H, C1-6-Alkyl, Formyl oder C3-6-Cycloalkyl sind; R8 und R9 unabhängig voneinander jeweils H oder geradkettiges oder verzweigtkettiges C1-8-Alkyl sind; R10 geradkettiges oder verzweigtkettiges C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-8-Alkyliden, C1-8-Alkoxy, C1-8-Alkyl, das 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus O, S und N enthält, C1-8-Aminoalkyl, C1-8-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxycarbonyl, C1-8-Hydroxyalkoxy, C1-8-Hydroxyalkyl, -SH, C1-8-Alkylthio, -O-CH2-C5-6-Aryl, C5-6-Cycloalkyl, -C(O)NR12R13, -NR11C(O)NR12R13 -CR11R12R13, -OC(O)R11, -(O)(CH2)sNR12R12 oder -(CH2)sNR12R13 ist, wobei s eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist; R10' H, geradkettiges oder verzweigtkettiges C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-8-Alkyliden, C1-8-Alkoxy, C1-8-Alkyl, das 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus O, S und N enthält, C1-8-Aminoalkyl, C1-8-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxycarbonyl, C1-8-Hydroxyalkoxy, C1-8-Hydroxyalkyl oder C1-8-Alkylthio ist; R11 unabhängig voneinander jeweils H, geradkettiges oder verzweigtkettiges C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-8-Alkyl, das 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus O, S und N enthält, C2-8-Aminoalkyl, C2-8-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxycarbonyl, C2-8-Hydroxyalkyl, -C(O)-C5-6-Aryl, substituiert mit C1-3-Alkyl oder Halogen, C5-6-Aryl, C5-6-Heteroaryl, C5-6-Cycloalkyl, C5-6-Heterocycloalkyl, -C(O)NR12R13, -CR5R12R13, -(CH2)tNR12R13 ist, t eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist; und R12 und R13 unabhängig voneinander jeweils H, C1-6-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl oder C5-6-Heteroaryl sind, gegebenenfalls substituiert mit Halogen oder C1-6-Alkyl; oder R12 und R13 zusammen eine cyclische Struktur bilden; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei jedes t 2 ist und R10 geradkettiges oder verzweigtkettiges C2-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-8-Alkyliden, C1-8-Alkoxy oder C1-8-Alkyl, das 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus O, S und N enthält, ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R10 n-Butyl ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander jeweils H, Hydroxyl, Halogen, C1-6-Alkyl, das 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus O, S und N enthält, CF3, -NO2 oder geradkettiges oder verzweigtkettiges C1-6-Alkyl sind.
  5. Verbindung nach Anspruch 2, wobei Y nicht vorliegt oder 0 ist, p 1, 2 oder 3 ist und R8 und R9 H sind.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei Z nicht vorliegt, Y nicht vorliegt und p 3 ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R10 n-Butyl ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung die Formel
    Figure 00560001
    besitzt, worin W1 NR5 ist, W2 N ist und W3 CR6 ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei Z nicht vorliegt, Y nicht vorliegt und p 3 ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei R10 n-Butyl ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 9, wobei R5 H oder C1-6-Alkyl ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 2, wobei Z nicht vorliegt, Y nicht vorliegt und p 3 ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, wobei R10 n-Butyl ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 12, wobei R5 H oder C1-6-Alkyl ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 1-(3-(4-n-Butylpiperidin)-1-yl-propyl)-1H-indazol; 3-(3-(4-n-Butylpiperidin)-1-yl-propyl)-1H-indazol; 1-(3-(4-Methylpiperidin)-1-yl-propyl)-1H-indazol; 1-(3-(4-Pentylpiperidin)-1-yl-propyl)-1H-indazol; 1-(3-(4-(3-Methylbutyl)piperidin)-1-yl-propyl)-1H-indazol; 1-(3-(4-Pentylidenpiperidin)-1-yl-propyl)-1H-indazol; 1-(3-(4-Propylidenpiperidin)-1-yl-propyl)-1H-indazol; 1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-3-chlor-1H-indazol; 1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-6-nitro-1H-indazol; 1H-Indazol-3-carbonsäure(2-(4-butylpiperidin)-1-yl-ethyl)amid; 1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5-nitro-1H-indazol; 2-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5-nitro-2H-indazol; 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-indazol·HCl; 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5-nitro-1H-indazol; 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5,7-dinitro-1H-indazol; 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5-methoxy-1H-indazol; 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-4-methoxy-1H-indazol; 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-6-methoxy-1H-indazol; 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-indazol-4-ol; 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-indazol-6-ol; oder 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-indazol-5-ol ist.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00580001
    worin: Z1 CR1 ist, Z2 CR2 ist, Z3 CR3 ist und Z4 CR4 ist; W1 NR5 ist, W2 N ist und W3 CG ist; oder W1 NG ist, W2 N ist und W3 CR6 ist; G die Formel (II) besitzt:
    Figure 00580002
    Y O, S, CHOH, -NHC(O)-, -C(O)-, -NR7-, -CH=N- ist oder nicht vorliegt; p 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; Z CR8R9 ist oder nicht vorliegt; jedes t 1, 2 oder 3 ist; R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander jeweils H, Amino, Hydroxyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtkettiges C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkyl, das 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus O, S und N enthält, C1-6-Halogenalkyl, -CN, -CF3, -OR11, -COR11, -NO2, -SR11, -NHC(O)R11, -C(O)NR12R13, -NR12R13, -NR11C(O)NR12R13, -SO2NR12R13, -OC(O)R11, -O(CH2)qNR12R13 oder -(CH2)qNR12R13 sind, wobei q eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist; R5, R6 und R7 unabhängig voneinander jeweils H, C1-6-Alkyl, Formyl oder C3-6-Cycloalkyl sind; R8 und R9 unabhängig voneinander jeweils H oder geradkettiges oder verzweigtkettiges C1-8-Alkyl sind; R10 geradkettiges oder verzweigtkettiges C1-8-Alkyl, C2-8-Rlkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-8-Alkyliden, C1-8-Alkoxy, C1-8-Alkyl, das 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus O, S und N enthält, C1-8-Aminoalkyl, C1-8-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxycarbonyl, C1-8-Hydroxyalkoxy, C1-8-Hydroxyalkyl, -SH, C1-8-Alkylthio, -O-CH2-C5-6-Aryl, C5-6-Cycloalkyl, -C(O)NR12R13, -NR11C(O)NR12R13, -CR11R12R13, -OC(O)R11, -(O)(CH2)sNR12R13 oder -(CH2)sNR12R13 ist, wobei s eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist; R10' H, geradkettiges oder verzweigtkettiges C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-8-Alkyliden, C1-8-Alkoxy, C1-8-Alkyl, das 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus O, S und N enthält, C1-8-Aminoalkyl, C1-8-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxycarbonyl, C1-8-Hydroxyalkoxy, C1-8-Hydroxyalkyl oder C1-8-Alkylthio ist; R11 unabhängig voneinander jeweils H, geradkettiges oder verzweigtkettiges C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C2-8-Alkyl, das 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus O, S und N enthält, C2-8-Aminoalkyl, C2-8-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxycarbonyl, C2-8-Hydroxyalkyl, -C(O)-C5-6-Aryl, substituiert mit C1-3-Alkyl oder Halogen, C5-6-Aryl, C5-6-Heteroaryl, C5-6-Cycloalkyl, C5-6-Heterocycloalkyl, -C(O)NR12R13, -CR5R12R13, -(CH2)tNR12R13 ist, t eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist; und R12 und R13 unabhängig voneinander jeweils H, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C5-66-Heteroaryl sind, gegebenenfalls substituiert mit Halogen oder C1-6-Alkyl; oder R12 und R13 zusammen eine cyclische Struktur bilden; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Esters davon.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei jedes t 2 ist und R10 geradkettiges oder verzweigtkettiges C2-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-8-Alkyliden, C1-8- Alkoxy oder C1-8-Alkyl, das 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus O, S und N enthält, ist.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei R10 n-Butyl ist.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander jeweils H, Hydroxyl, Halogen, C1-6-Alkyl, das 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus O, S und N enthält, CF3, -NO2 oder geradkettiges oder verzweigtkettiges C1-6-Alkyl sind oder R1 und R2 zusammen -NH-N=N- bilden oder R3 und R4 zusammen -NH-N=N- bilden.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei Y nicht vorliegt oder 0 ist, p 0, 1, 2 oder 3 ist und R8 und R9 H sind.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei Z nicht vorliegt, Y nicht vorliegt und p 3 ist.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei R10 n-Butyl ist.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, wobei die Verbindung die Formel
    Figure 00600001
    besitzt, worin W1 NR5 ist, W2 N ist und W3 CR6 ist.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 23, wobei Z nicht vorliegt, Y nicht vorliegt und p 3 ist.
  25. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei R10 n-Butyl ist.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 23, wobei R5 H oder C1-6-Alkyl ist.
  27. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, wobei Z nicht vorliegt, Y nicht vorliegt und p 3 ist.
  28. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 27, wobei R10 n-Butyl ist.
  29. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 27, wobei R5 H oder C1-6-Alkyl ist.
  30. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, wobei die Verbindung: 1-(3-(4-n-Butylpiperidin)-1-yl-propyl)-1H-indazol; 3-(3-(4-n-Butylpiperidin)-1-yl-propyl)-1H-indazol; 1-(3-(4-Methylpiperidin)-1-yl-propyl)-1H-indazol; 1-(3-(4-Pentylpiperidin)-1-yl-propyl)-1H-indazol; 1-(3-(4-(3-Methylbutyl)piperidin)-1-yl-propyl)-1H-indazol; 1-(3-(4-Pentylidenpiperidin)-1-yl-propyl)-1H-indazol; 1-(3-(4-Propylidenpiperidin)-1-yl-propyl)-1H-indazol; 1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-3-chlor-1H-indazol; 1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-6-nitro-1H-indazol; 1H-Indazol-3-carbonsäure(2-(4-Butylpiperidin)-1-yl-ethyl)amid; 1-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5-nitro-1H-indazol; 2-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5-nitro-2H-indazol; 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-indazol·HCl; 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5-nitro-1H-indazol; 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5,7-dinitro-1H-indazol; 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-5-methoxy-1H-indazol; 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-4-methoxy-1H-indazol; 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-6-methoxy-1H-indazol; 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-indazol-4-ol; 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-indazol-6-ol; oder 3-[3-(4-Butylpiperidin-1-yl)propyl]-1H-indazol-5-ol ist.
  31. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 in der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Krankheitszustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wahrnehmungsbeeinträchtigung, Vergesslichkeit, Verwirrung, Gedächtnisverlust, Aufmerksamkeitsmängeln, Mängeln in der visuellen Wahrnehmung, Depression, Schmerz, Schlafstörungen, Psychose, Halluzinationen, Aggressivität, Paranoia, verstärktem intraocularen Druck, neurodegenerativer Krankheit, Alzheimerscher Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Chorea, Friedreich-Ataxie, Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Down-Syndrom, Pick-Krankheit, Demenz, klinischer Depression, altersbedingter Wahrnehmungsverminderung, Aufmerksamkeitsmangel-Störung, plötzlichem Kindstod, Glaukom und Schizophrenie.
  32. Verwendung nach Anspruch 31 einer Verbindung nach Anspruch 1 in der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Alzheimerscher Krankheit.
  33. Verwendung nach Anspruch 31 einer Verbindung nach Anspruch 1 in der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Wahrnehmungsbeeinträchtigung.
  34. Verwendung nach Anspruch 31 einer Verbindung nach Anspruch 1 in der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Glaukom.
  35. Verwendung nach Anspruch 31 einer Verbindung nach Anspruch 1 in der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Schmerz.
  36. Verwendung nach Anspruch 31 einer Verbindung nach Anspruch 1 in der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Schizophrenie.
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