DE60008912T2

DE60008912T2 - DIRECTLY COMPRESSIBLE, ULTRAFINE ACETAMINOPHENE COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF

Info

Publication number: DE60008912T2
Application number: DE60008912T
Authority: DE
Inventors: Ajay Upadhyay
Original assignee: Rhodia Inc
Current assignee: Solvay USA Inc
Priority date: 1999-09-16
Filing date: 2000-09-11
Publication date: 2004-08-19
Anticipated expiration: 2020-09-12
Also published as: TR200200688T2; ATE261300T1; MXPA02002669A; EP1231911B1; CN1204882C; EP1231911A1; US20010044472A1; CN1374862A; ES2213056T3; US20030215504A1; US6264983B1; JP5080711B2; WO2001019363A1; US6607750B2; AU767671B2; DE60008912D1; JP2003509368A; AU1251301A

Abstract

A directly compressible ultra fine acetaminophen granulation composition capable of being directly compressed into an acetaminophen tablet comprises from about 85 to about 95 wt % acetaminophen, from about 1 to about 4 wt % essentially water-insoluble tablet/capsule disintegrant, from about 0.5 to about 5.0 wt % polyvinylpyrrolidone, from about 0.5 to about 5.0 wt % totally pregelatinized starch, about 0.25 to about 3.0 wt % of a fluidizing agent, from about 0.25 to about 3.0 wt % of a lubricant, and optionally up to about 10 wt % of a co-active ingredient, the weight percents being based on the total weight of the dry components of the granulation composition, the granulation also comprising a moisture content of up to about 1.5 wt % based on the total weight of the dry components of granulation composition. This directly compressible acetaminophen granulation composition is produced by granulation in a top spray fluid bed granulator employing heated fluidization air, a first heated binder solution of a major portion of the polyvinylpyrrolidone dissolved in water, and a second binder solution of a minor portion of the polyvinylpyrrolidone and a portion of the totally pregelatinized starch and optionally a lubricant.

Description

Diese Erfindung betrifft direkt komprimierbare, ultrafeine Acetaminophen (N-acetyl-p-aminophenol oder APAP)-Zusammensetzungen und ein Verfahren zur Herstellung solcher ultrafeinen komprimierbaren granulierten Zusammensetzungen. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von Tabletten aus solchen Zusammensetzungen. Die Erfindung umfasst auch solche ultrafeinen APAP-Granulierungen allein oder kombiniert mit anderen proaktiven Bestandteilen, die in geringen Mengen vorhanden sind.This invention relates to directly compressible, ultrafine acetaminophen (N-acetyl-p-aminophenol or APAP) compositions and a method of manufacturing such ultra fine compressible granular compositions. The invention also relates to Manufacture of tablets from such compositions. The invention also includes such ultrafine APAP granulations alone or combined with other proactive ingredients in low Amounts are available.

Hintergrund der ErfindungBackground of the Invention

Im Allgemeinen gibt es vier Verfahren zur Herstellung von Tabletten, die in den Vereinigten Staaten verwendet werden, nämlich die direkte Komprimierung, Trockenpulvermischung, vor-komprimierte Trockenpulvermischung und Nassgranulierung, wie im US-Patent 4.439.453 ausgeführt wird.There are generally four methods for the manufacture of tablets used in the United States become, namely direct compression, dry powder mix, pre-compressed Dry powder mixing and wet granulation as in U.S. Patent 4,439,453 accomplished becomes.

Bei dem Verfahren der direkten Komprimierung sind alle benötigten Tablettenbestandteile (aktive und zusätzliche) in eine freifließende Granulierung eingeschlossen, die dem Hersteller von großen Mengen an Tabletten geliefert wird. Die Granulierung benötigt keine vorbereitenden Verfahren oder das Mischen mit zusätzlichen Hilfsmitteln für die Tablettierung. Vielmehr kann die freifließende Granulierung, die dem Tablettenhersteller geliefert wird, direkt auf eine Tablettenpresse geladen werden.In the direct compression process are all needed Tablet components (active and additional) in a free-flowing granulation included, which supplied the manufacturer of large quantities of tablets becomes. The granulation needed no preparatory procedures or mixing with additional ones Tools for the tableting. Rather, the free-flowing granulation that the Tablet manufacturer is delivered directly to a tablet press Loading.

Das direkte Verpressungsverfahren ist aus verschiedenen Gründen, einschließlich wirtschaftlicher Gründe, ein allgemein bevorzugtes Verfahren. Das schmerzlindernde Aspirin wird im Allgemeinen unter Verwendung eines derartigen Verpressungsverfahrens tablettiert, da kristallines Aspirin weich ist und gute Plastizität/Elastizität zeigt, wenn es in Tabletten kompaktiert wird.The direct compression process is for various reasons including economic reasons a generally preferred method. The pain relieving aspirin is generally using such a compression method tabletted because crystalline aspirin is soft and shows good plasticity / elasticity, when compacted into tablets.

Da das schmerzlindernde Acetaminophen jedoch signifikant andere Eigenschaften hat als Aspirin, wird es allgemein als nicht- komprimierbar und nicht ausreichend veränderbar für die Herstellung von direkt komprimierbaren Granulierungen davon betrachtet. Im Allgemeinen wurde das weniger wünschenswerte Nassgranulierungsverfahren für die Tablettierung von Acetaminophen verwendet. Im Allgemeinen benötigen diese Nassgranulierungsverfahren große Mengen an Vehikeln, z. B. von etwa 25 bis etwa 40 Gew.-% oder mehr Vehikel. Das heißt, im Gegensatz zu Aspirin sind die Acetaminophenkristalle hart und brüchig und werden leicht aufgebrochen. Die Acetaminophenkristalle haben im Wesentlichen keine Plastizität/Elastizität und haben deshalb die Verwendung von übermäßig großen Mengen an Hilfsmitteln, Gleitmitteln und/oder Vehikeln erfordert, damit sie durch das Direktverpressverfahren in Tabletten komprimierbar sind.Because the pain reliever acetaminophen however, it has significantly different properties than aspirin generally as non-compressible and not sufficiently changeable for the Manufacture of directly compressible granulations thereof. In general, this became the less desirable wet granulation process for the Tableting of acetaminophen used. Generally need this Wet granulation process great Amounts of vehicles, e.g. B. from about 25 to about 40 weight percent or more vehicle. This means, unlike aspirin, the acetaminophen crystals are hard and brittle and are easily broken open. The acetaminophen crystals have essentially have no plasticity / elasticity and hence the use of excessive amounts of auxiliaries, lubricants and / or vehicles required so they can be compressed into tablets by the direct compression process are.

Deshalb gibt es eine anerkannte Notwendigkeit für eine Zusammensetzung zur direkten Tablettierung von granuliertem Acetaminophen, die freifließend ist und in der Lage ist, direkt in Tabletten komprimierbar zu sein. Eine weitere Notwendigkeit für eine solche direkt komprimierbare Acetaminophen-Granulierungszusammensetzung ist es, eine hohe Ladung bereitzustellen, zum Beispiel mindestens 80% oder vorzugsweise mindestens 90% oder mehr an Acetaminophen, welches in der Zusammensetzung aktiv ist. Demnach sollte die Menge an Vehikel, die in den Zusammensetzungen benötigt wird, relativ niedrig gehalten werden, zum Beispiel 20% oder weniger, vorzugsweise 10 Gew.-%. Zusätzlich sollte die direkt komprimierbare Acetaminophen-Granulierungszusammensetzung ausreichend frei fließend sein und eine Trockenmischung mit anderen aktiven Bestandteilen in ausreichendem Maße erlauben, sollte dies erwünscht oder benötigt werden. Eine weitere Notwendigkeit ist, dass die direkt komprimierbare Acetaminophenzusammensetzung so sein soll, dass sie gute Fließ- und Komprimierungseigenschaften hat, damit Tabletten mit gleichen Inhaltsstoffen, einer akzeptablen Härte und Bröckeligkeit hergestellt werden können, und auch eine Fließbettgranulierung mit einer charakteristischen rauen Oberflächenmorphologie und einem hohen Oberflächenbereich, der für ein gutes Mischpotenzial mit anderen Koaktiva geeignet ist, bereitstellen.Therefore there is a recognized need for one Composition for direct tableting of granulated acetaminophen, the free flowing and is able to be compressed directly into tablets. Another need for such a directly compressible acetaminophen granulation composition is to provide a high charge, for example at least 80% or preferably at least 90% or more of acetaminophen, which is active in the composition. Accordingly, the amount should vehicle required in the compositions is relatively low are kept, for example 20% or less, preferably 10 Wt .-%. additionally should be the directly compressible acetaminophen granulation composition sufficiently free flowing be and a dry mix with other active ingredients in sufficient measure allow, should this be desired or needed become. Another need is that the directly compressible Acetaminophen composition is said to have good flow and compression properties has tablets with the same ingredients, an acceptable hardness and friableness can be made and also a fluid bed granulation with a characteristic rough surface morphology and a high Surface area, the for provide a good mix potential with other co-active substances.

Zusammenfassung der ErfindungSummary of the invention

Diese Erfindung stellt eine direkt komprimierbare Acetaminophen-Granulierungszusammensetzung zur Verfügung. Eine direkt komprimierbare Acetaminophen-Granulierungszusammensetzung dieser Erfindung, welche in der Lage ist, direkt in eine Acetaminophentablette komprimiert zu werden, umfasst von etwa 80 bis 95 Gew.-% Acetaminophen, von etwa 1 bis etwa 4 Gew.-% im Wesentlichen wasserunlösliches Tabletten/Kapselsprengmittel, von etwa 0,5 bis 5,0 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon (Povidon), von etwa 0,5 bis 5,0 Gew.-% vollständig vorbehandelte Stärke, etwa 0,25 bis 3,0 Gew.-% eines Fließregulierungsmittels und etwa 0,25 bis 3,0 Gew.-% eines Gleitmittels, wobei die Gewichtsprozentsätze auf dem Gesamtgewicht der trockenen Bestandteile der Granulierungszusammensetzungen basieren, wobei die Granulierung weiterhin einen Feuchtigkeitsgehalt von bis zu etwa 1,5 Gew.-% basierend auf dein Gesamtgewicht der trockenen Bestandteile der Granulierungszusammensetzung umfasst.This invention provides one directly compressible acetaminophen granulation composition available. A directly compressible acetaminophen granulation composition of these Invention, which is able to directly into an acetaminophen tablet to be compressed comprises from about 80 to 95% by weight acetaminophen, from about 1 to about 4% by weight essentially water-insoluble Tablets / capsule disintegrant, from about 0.5 to 5.0 wt .-% polyvinylpyrrolidone (Povidone), from about 0.5 to 5.0 weight percent fully pretreated starch, about 0.25 to 3.0% by weight of a flow regulator and about 0.25 to 3.0% by weight of a lubricant, the weight percentages being based on the total weight of the dry ingredients of the granulation compositions based, where the granulation continues to have a moisture content up to about 1.5% by weight based on your total weight dry ingredients of the granulation composition.

Die Erfindung umfasst des Weiteren ein Verfahren zur Herstellung solcher direkt komprimierbaren Acetaminophen-Granulierungszusammensetzungen. Das Verfahren zur Herstellung der direkt komprimierbaren Acetaminophen-Granulierungszusammensetzungen umfasst: Platzierung als trockene Bestandteile in einen Wirbelschichtgranulator mit oben liegender Spritzdüse, und Trockenvermischung mit inertem Verwirbelungsgas-Acetaminophenpulver, dem wasser-unlöslichen Tabletten/Kapselsprengmittel, einem kleinen Teil der vollständig vorbehandelten Stärke und mindestens einem Teil des oder optional dem ganzen Fließregulierungsmittel(s); Erhitzen der Trockenmischung mit aufgeheiztem, mit Druckausgleich versehenem Fluidisierungsgas, wie aufgeheizter Luft, um die Trockemmischung zu fluidisieren und im Wesentlichen die Trockenmischung auf eine Temperatur im Bereich von etwa 25°C bis etwa 30°C aufzuheizen; wenn die Trockenmischung die gewünschte Temperatur erreicht hat, Spritzen einer ersten Binderlösung eines größeren Anteils des in Wasser gelösten Polyvinylpyrrolidons von einer atomisierenden Spritzpistole der Granulierung auf die aufgeheizte Trockenmischung, um die Granulierung der Trockenpulvermischung zu starten; Trocknen der Granulierung bis das granulierte Produkt auf etwa 2°C über die Endproduktstemperatur steigt; Spritzen einer zweiten wässrigen Bindemittellösung des übriggebliebenen geringeren Anteils des Polyvinylpyrrolidons, des übriggebliebenen geringeren Anteils der vollständig vorbehandelten Stärke und gegebenenfalls eines Gleitmittels von einer Zerstäuberpistole des Granulators auf das granulierte Produkt, um die Zusammensetzung weiter zu granulieren und die Zusammensetzung zu agglomerieren, und dann Trocknen dieses weiter granulierten Produkts, bis ein Feuchtigkeitsgehalt von 1,5 Gew.-% oder weniger, vorzugsweise etwa 1,0 bis 1,5 Gew.-% erreicht wird. Die getrocknete, direkt komprimierbare Acetaminophen-Granulierungszusammensetzung, umfassend APAP allein oder in Kombination mit anderen Aktiva, wird von dem Wirbelschichtgranulator abgeladen, und kann dann, wenn erwünscht, in einem geeigneten Mischgerät mit anderen geeigneten trockenen Bestandteilen vermischt werden, um die direkt komprimierbaren Acetaminophen-Zusammensetzungen dieser Erfindung bereitzustellen.The invention further comprises a method for producing such directly compressible acetaminophen granulation compositions. The process of making the direct compressible Other acetaminophen granulation compositions include: placing as dry ingredients in a fluid bed granulator with a top spray nozzle, and dry blending with inert fluidizing gas acetaminophen powder, the water-insoluble tablet / capsule disintegrant, a small portion of the fully pretreated starch, and at least a portion or all of the glidant (s); Heating the dry mix with heated, pressurized fluidizing gas, such as heated air, to fluidize the dry mix and substantially heat the dry mix to a temperature in the range of about 25 ° C to about 30 ° C; when the dry mix has reached the desired temperature, spraying a first binder solution of a greater proportion of the polyvinylpyrrolidone dissolved in water from an atomizing spray gun of the granulation onto the heated dry mix to start granulating the dry powder mix; Drying the granulation until the granulated product rises to about 2 ° C. above the end product temperature; Spraying a second aqueous binder solution of the remaining minor portion of the polyvinylpyrrolidone, the remaining minor portion of the fully pretreated starch, and optionally a lubricant from an atomizer gun of the granulator onto the granulated product to further granulate and agglomerate the composition, and then drying it further granulated product until a moisture content of 1.5% by weight or less, preferably about 1.0 to 1.5% by weight is reached. The dried, directly compressible acetaminophen granulation composition comprising APAP alone or in combination with other assets is discharged from the fluid bed granulator and, if desired, can then be mixed in a suitable mixer with other suitable dry ingredients to form the directly compressible acetaminophen. To provide compositions of this invention.

Das Zwei-Spritz-Verfahren ist nötig, um die ultrafeinen Teilchen effizient zu umhüllen und zu agglomerieren, um feine Granula von Partikelgröße herzustellen, die einen hohen Oberflächenbereich und eine charakteristische Morphologie mit einer rauen Oberfläche haben, welche geeignet sind für ein gutes Mischpotenzial, eine gute Uniformität der Inhaltsstoffe, Tablettenhärte und Lösungsfähigkeit.The two-spray process is necessary to efficiently envelop and agglomerate the ultrafine particles, to make fine particle size granules which has a high surface area and have a characteristic morphology with a rough surface, which are suitable for a good mixing potential, a good uniformity of the ingredients, tablet hardness and Solving ability.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte AusführungsformenDetailed description of the invention and preferred embodiments

Bei der direkt komprimierbaren Zusammensetzung dieser Erfindung werden die Bestandteile davon im Allgemeinen in den folgenden Mengen vorhanden sein, ausgedrückt in Gewichtsprozent:
Acetaminophen: 80 bis 95%, vorzugsweise 87,5 bis 92,5%
Tabletten/Kapselsprengmittel: 1 bis 4%, vorzugsweise 1,5 bis 3,5%
Polyvinylpyrrolidon: 0,5 bis 5%, vorzugsweise 2,75 bis 3,25%
vorbehandelte Stärke: 0,5 bis 5%, vorzugsweise 2 bis 4%
Fließregulierungsmittel: 0,25 bis 3%, vorzugsweise 0,25 bis 1,25%
Gleitmittel: 0,25 bis 3%, vorzugsweise 0,25 bis 1,25%.In the directly compressible composition of this invention, the ingredients thereof will generally be present in the following amounts, expressed in percent by weight:
Acetaminophen: 80 to 95%, preferably 87.5 to 92.5%
Tablets / capsule disintegrant: 1 to 4%, preferably 1.5 to 3.5%
Polyvinylpyrrolidone: 0.5 to 5%, preferably 2.75 to 3.25%
Pretreated starch: 0.5 to 5%, preferably 2 to 4%
Flow regulator: 0.25 to 3%, preferably 0.25 to 1.25%
Lubricant: 0.25 to 3%, preferably 0.25 to 1.25%.

Die Acetaminophen-Teilchen des Produkts sind derart, dass vorzugsweise ein Maximum von 30 Gew.-% auf einem 60 US-Maschensieb zurückgehalten werden, maximal 75 Gew.-% werden auf einem 100 US-Maschensieb zurückgehalten, maximal 95 Gew.-% werden auf einem 200 US- Maschensieb zurückgehalten, und minimal 80 Gew.-% werden auf einem 325 US-Maschensieb zurückgehalten.The acetaminophen particles of the product are such that preferably a maximum of 30 wt .-% on a 60 U.S. mesh screen retained maximum 75% by weight are retained on a 100 US mesh screen, a maximum of 95% by weight is retained on a 200 US mesh screen, and a minimum of 80% by weight are retained on a 325 U.S. mesh screen.

Das verwendete Polyvinylpyrrolidon, das auf Grund seiner Bindungseigenschaften verwendet wird, ist vorzugsweise aus einer niedrigen Molekulargewichtsklasse und hat ein durchschnittliches Molekulargewicht (MG) von etwa 30.000 oder weniger. Als Beispiele für Güteklassen von Polyvinylpyrrolidon, die für die Verwendung in der Erfindung geeignet sind, können Povidon K30 oder K29/32 erwähnt werden. Solches Polyvinylpyrrolidon übt eine geringe Viskosität auf die Binderlösungen aus. Die Hauptmenge des Polyvinylpyrrolidons, im Allgemeinen von etwa 80 bis 85 Gew.-% des Gesamtpolyvinylpyrrolidons wird in der ersten Binderlösung als Teilchen beschichtendes Mittel verwendet. Die restliche geringere Menge des Polyvinylpyrrolidons, im Allgemeinen etwa 15 bis 20 Gew.-% des gesamten, wird zum größten Teil, allgemein vorzugsweise etwa 65 Gew.-% der vorbehandelten Stärke in der zweiten Bindungs- oder agglomerierenden Lösung verwendet.The polyvinyl pyrrolidone used, that is used because of its binding properties is preferred from a low molecular weight class and has an average Molecular weight (MW) of about 30,000 or less. As examples for grades of polyvinylpyrrolidone, which is for which are suitable for use in the invention can be Povidon K30 or K29 / 32 mentioned become. Such polyvinyl pyrrolidone has a low viscosity binder solutions out. The majority of polyvinylpyrrolidone, generally from about 80 to 85 wt .-% of the total polyvinylpyrrolidone is in the first binder solution used as particle coating agent. The rest of the lesser Amount of polyvinyl pyrrolidone, generally about 15 to 20% by weight of the whole, for the most part, generally preferably about 65% by weight of the pretreated starch in the second binding or agglomerating solution used.

Ein geringer Teil der vorbehandelten Stärke, im Allgemeinen etwa 35 Gew.-% wird in der Trockenschüssel-Ladung des Wirbelschichtgranulators als intragranuläres Sprengmittel sowie als Trocken-Bindungsmittel verwendet. Die verwendete vorbehandelte Stärke ist total vorbehandelte Stärke wie zum Beispiel National Starch und die vorbehandelten Stärkeprodukte 1551 von Chemicals Corp..A small part of the pretreated Strength, generally about 35% by weight is in the drying bowl load of the fluidized bed granulator as an intragranular disintegrant and as Dry binders are used. The pretreated starch used is totally pretreated starch such as National Starch and the pretreated starch products 1551 from Chemicals Corp ..

Die Gesamtmenge des wasserunlöslichen Tabletten/Kapselsprengmittels wird in der Trockenschüssel-Ladung als Sprengmittel verwendet. Das Sprengmittel ist in der Regel vernetzte Natrium-Carboxymethylcellulose, Natrium-Carboxymethylstärke (auch als Natrium-Stärkegylcolat) bekannt, mikrokristalline Cellulose, Sojaprotein, Alginsäure, vernetztes Polyvinylpyrrolidon (auch als vernetztes Povidon bekannt), und Gemische davon, ist jedoch vorzugsweise vernetzte Natrium-Carboxymethylcellulose (Croscarmellosee-Natrium).The total amount of water-insoluble Tablets / capsule disintegrant is in the drying bowl load used as an explosive. The explosive is usually networked Sodium carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl starch (also as sodium starch glycolate) known, microcrystalline cellulose, soy protein, alginic acid, cross-linked Polyvinyl pyrrolidone (also known as cross-linked povidone), and mixtures thereof, however, is preferably cross-linked sodium carboxymethyl cellulose (Croscarmellosee sodium).

In dieser Erfindung kann jedes geeignete Fließregulierungsmittel verwendet werden, es wird jedoch vorzugsweise Silikondioxid verwendet. Dieser Bestandteil ist multifunktional und dient als Gleitmittel, Porositätsreduktor, Granulierungsverdichter, und Feuchtigkeitsfänger, wird jedoch primär als Fluidisierungshilfe während der Wirbelschichtgranulierung verwendet. Das Zusetzen des Fließregulierungsmittels zur anfänglichen Trockenladung des Wirbelschichtgranulators hilft den Pulvern im fluidisierten Zustand während des Granulierungsverfahrens bei der Teilchenbeschichtung. Vorzugsweise werden mindestens etwa 50 Gew.-% des Fließregulierungsmittels bei der anfänglichen Trockenladung verwendet. Jeder übriggebliebene Teil des Fließregulierungsmittels, der in der Trockenladung nicht auf den Granulator geladen wird, kann in einem geeigneten Mischgerät mit dem Produkt des Granulierungsverfahrens vermischt werden, um die endgültige direkt komprimierbare Zusammensetzung herzustellen.Any suitable flow control agent can be used in this invention, but preferably silicon dioxide is used. This component is multifunctional and serves as a lubricant, Porosi However, it is primarily used as a fluidization aid during the fluidized bed granulation. Adding the flow control agent to the initial dry charge of the fluidized bed granulator helps the powders in the fluidized state during the granulation process for particle coating. Preferably at least about 50% by weight of the flow control agent is used in the initial dry loading. Any remaining portion of the flow control agent that is not loaded onto the granulator in the dry load can be mixed with the product of the granulation process in a suitable mixer to produce the final, directly compressible composition.

Für das Verfahren dieser Erfindung kann jedes geeignete Gleitmittel verwendet werden, wie zum Beispiel Stearinsäure oder Gemische von Fettsäuren, hydrierten vegetabilen Ölen, Triglyceride von Fettsäuren, Metallstearate oder Metallsalze von Fettsäuregemischen, Natriumlaurylsulfat, Polyethylenglycol, Talk und Gemische von Gleitmitteln, es wird jedoch vorzugsweise Stearinsäure verwendet. Das Gleitmittel kann zur zweiten Binderlösung zugesetzt werden oder in trockener Form durch Mischen damit in einem geeigneten Mischgerät zu dem Produkt des Granulierungsverfahrens zugesetzt werden.For the method of this invention can use any suitable lubricant can be used, such as stearic acid or mixtures of fatty acids, hydrogenated vegetable oils, Triglycerides of fatty acids, metal stearates or metal salts of fatty acid mixtures, sodium lauryl sulfate, Polyethylene glycol, talc and mixtures of lubricants, however it will preferably stearic acid used. The lubricant can be added to the second binder solution or in dry form by mixing it in a suitable mixer be added to the product of the granulation process.

Beim Herstellen der ersten Binderlösung wird der Hauptanteil des Polyvinylpyrrolidons in Wasser dispergiert und gelöst und auf eine Temperatur von etwa 50°C bis 70°C, vorzugsweise etwa 70°C erhitzt. Das Aufheizen dieser Binderlösung vor der Verwendung in dem Granulierungsverfahren stellt eine verbesserte Verteilungseffizienz für die Beschichtung der Pulverteilchen mit Acetaminophen bereit, um eine gute Komprimierbarkeit des Endprodukts zu erreichen. Koaktiva können ebenfalls in diese erste Binderlösung eingeschlossen werden, um eine gute Inhaltsuniformität der niedrigdosierten Koaktiva zu gewährleisten.When making the first binder solution the majority of the polyvinylpyrrolidone dispersed in water and solved and heated to a temperature of about 50 ° C to 70 ° C, preferably about 70 ° C. Heating this binder solution before use in the granulation process provides an improved Distribution efficiency for the coating of the powder particles with acetaminophen ready to to achieve good compressibility of the end product. weighted assets can also in this first binder solution to be included to ensure good content uniformity of the low dose To ensure co-assets.

Beim Herstellen der zweiten Binderlösung werden die übriggebliebenen Anteile des Polyvinylpyrrolidons und der vorbehandelten Stärke in ausreichend Wasser dispergiert und die Lösung wird auf eine Temperatur von etwa 50°C bis 70°C, vorzugsweise auf etwa 70°C aufgeheizt, um eine totale Gelatinisierung der Stärke-Granula zu gewährleisten sowie eine effiziente Verteilung der zweiten Binderlösung auf der Granulierung herzustellen. Gegebenenfalls können Fettsäuren mit niedrigem Schmelzpunkt wie Stearinsäure oder hydrierte vegetabile Öle innerhalb der zweiten Binderlösung dispergiert werden. Während der Granulierung mit der zweiten Binderlösung agglomerieren die Teilchen, wobei sie die Teilchengröße aufbauen. Andere Verfahrensvariable erhalten jedoch die feine Teilchengröße der Granulierung aufrecht.When making the second binder solution the remaining Sufficient of the polyvinylpyrrolidone and the pretreated starch Water dispersed and the solution is heated to a temperature of about 50 ° C to 70 ° C, preferably to about 70 ° C, to ensure total gelatinization of the starch granules and an efficient distribution of the second binder solution the granulation. Optionally, low melting point fatty acids like stearic acid or hydrogenated vegetable oils within the second binder solution be dispersed. While the granulation with the second binder solution agglomerates the particles, building the particle size. However, other process variables maintain the fine particle size of the granulation upright.

Das Zwei-Spritz-Verfahren dieser Erfindung ist für die effiziente Beschichtung und Agglomeration der Teilchen entscheidend, um Granula von feiner Teilchengröße herzustellen, die einen hohen Oberflächenbereich von etwa 0,8 bis 1,0 m²/g haben und eine charakteristische „raue Oberflächen"-Morphologie, die für ein gutes Mischpotenzial, Inhaltskonformität, Tablettenhärte und Lösungsfähigkeit geeignet ist.The two-spray method of this invention is critical to the efficient coating and agglomeration of the particles to produce fine particle size granules that have a high surface area of about 0.8 to 1.0 m ² / g and a characteristic “rough surface "-Morphology that is suitable for a good mixing potential, content conformity, tablet hardness and solubility.

Ausreichend Zerstäuberflüssigkeit (Luft)- Druck wird in dem Verfahren verwendet, um eine kleine Tröpfchengröße für die Binderlösungen aufrechtzuerhalten, und dies wiederum produziert eine feinere Teilchengröße in der entstehenden direkt komprimierbaren granulierten Zusammensetzung.Sufficient atomizing liquid (air) - pressure becomes used in the process to maintain a small droplet size for the binder solutions, and this in turn produces a finer particle size in the resulting directly compressible granular composition.

Während der Fluidisierung des Pulvers wird ein hohes Volumen der Fluidisierungsluft benötigt. Zum Beispiel wird im Allgemeinen bei der Herstellung in großem Maßstabe von etwa 400 kg an granuliertem Produkt, ein Luftvolumen von zwischen 1800 bis 3500 Kubikfuß/Min verwendet. Ein solches großes Luftvolumen hält die Teilchen ausreichend voneinander getrennt, wobei es gewährleistet, dass die Binderlösung sich auf den Teilchen derart verteilt, dass das Granulawachstum auf ein Minimum reduziert bleibt, was eine feinere Teilchengröße der Granulierung produziert. Vorzugsweise wird bei einem solchen Verfahren im großen Maßstab hinsichtlich des Luftvolumens eine drei-Stufen-Menge verwendet. Anfänglich wird ein Fluidisierungs-Luftvolumen von etwa 1800 Kubikfuß/Min verwendet. Das Luftvolumen wird dann, etwa in der Mitte der Granulierung mit der ersten Binderlösung, auf etwa 2500 Kubikfuß/Min erhöht, und dann, mit dem Beginn der Granulierung mit der zweiten Binderlösung auf etwa 3500 Kubikfuß/Min erhöht. Diese schrittweise Erhöhung des Fluidisierungs-Luftvolumens hält die Teilchen, die granuliert werden, in einem hochfluidisierten Zustand, um eine feinere Teilchengröße der granulierten Produkt-Zusammensetzung herzustellen und hält den fluidisierten Zustand der Granulierung im Wesentlichen konstant, obwohl die Granula-Dichte vom Anfang bis zum Ende des Granulierungsverfahrens zunimmt. Die Fluidisierungsluft, die verwendet wird, ist Luft, die auf eine Temperatur von mindestens 40°C, vorzugsweise mindestens 50°C aufgeheizt wird, und wird im Allgemeinen auf einen Bereich von etwa 40°C bis 80°C aufgeheizt werden, abhängig von anderen Verfahrensbedingungen, einschließlich relativer Feuchtigkeit.While The fluidization of the powder becomes a high volume of the fluidization air needed. For example, in general, large-scale manufacturing of about 400 kg of granulated product, an air volume of between 1800 to 3500 cubic feet / min used. Such a big one Air volume holds the particles sufficiently separated from each other, ensuring that the binder solution is distributed on the particles in such a way that the granule growth remains reduced to a minimum, resulting in a finer particle size of the granulation produced. Preferably, such a process is large-scale of the air volume uses a three-stage amount. In the beginning a fluidizing air volume of about 1800 cubic feet / min is used. The air volume is then, approximately in the middle of the granulation the first binder solution, to about 2500 cubic feet / min elevated, and then, with the start of granulation with the second binder solution about 3500 cubic feet / min elevated. This gradual increase The fluidizing air volume keeps the particles from being granulated be in a highly fluidized state to a finer particle size of the granulated Product Composition manufacture and hold the fluidized state of the granulation is essentially constant, although the granule density from the beginning to the end of the granulation process increases. The fluidizing air that is used is air that heated to a temperature of at least 40 ° C, preferably at least 50 ° C and is generally heated to a range from about 40 ° C to 80 ° C become dependent of other process conditions, including relative humidity.

Jegliche geeignete Einspritzmenge der Binderlösung kann im Verfahren dieser Erfindung verwendet werden. Bei diesem zuvor erwähnten Herstellungsverfahren wird eine Bindungsspritzmenge von etwa 1700 bis 2400 g/Min, bevorzugt von etwa 1900 bis 2100 g/Min verwendet.Any suitable injection quantity the binder solution can be used in the method of this invention. With this previously mentioned Manufacturing process will use a bond spray amount of about 1700 to 2400 g / min, preferably used from about 1900 to 2100 g / min.

Durch das Verfahren dieser Erfindung kann eine direkt komprimierbare Acetaminophenzusammensetzung bereitgestellt werden, die eine hohe Ladung an Acetaminophen hat, vorzugsweise eine Beladungsmenge von mindestens 90 Gew.-% Acetaminophen, und die es dem Tablettenhersteller ermöglicht, Tabletten herzustellen, die in jeder Tablette die gleiche Acetaminophendosis haben.By the method of this invention A directly compressible acetaminophen composition can be provided which has a high charge of acetaminophen, preferably a loading amount of at least 90% by weight acetaminophen, and which enables the tablet manufacturer to manufacture tablets that have the same dose of acetaminophen in each tablet.

Die Acetaminophengranulierung, die durch das Verfahren dieser Erfindung hergestellt wird, kann mit aktiven Bestandteilen von geringer Dosis und anderen aktiven Bestandteilen von geringer Teilchengröße in Tabletten verwendet werden, wie zum Beispiel Pseudoephedrin-Hydrochlorid, hClorpheniramin-Maleat, Dextromethorphan-Hydrobromid, Phenylpropanol-amin-Hydrochlorid, Propoxyphen-Napsylat, Hydrocodon, Codeinphosphat. Die Acetaminophengranulierung dieser Erfindung kann mit solchen anderen aktiven Bestandteilen in einem einfachen Mischverfahren vermischt werden und eine gute Inhalts-Uniformität der anderen aktiven Bestandteile in jeglichen entstehenden Tabletten erreichen, die durch direkte Komprimierung der entstandenen Mischung hergestellt werden.The acetaminophen granulation produced by the process of this invention can be carried out with low dose active ingredients and other small particle size active ingredients can be used in tablets such as pseudoephedrine hydrochloride, chloropiriramine maleate, dextromethorphan hydrobromide, phenylpropanolamine hydrochloride, propoxyphene napsylate, hydrocodone, codeine phosphate. The acetaminophen granulation of this invention can be mixed with such other active ingredients in a simple mixing process and achieve good content uniformity of the other active ingredients in any resulting tablets made by directly compressing the resulting mixture.

Das Verfahren dieser Erfindung kann in der Granulierungsladung auch andere koaktive Bestandteilen in geringen Dosen einschließen, wie zum Beispiel die, die bei Husten- und Erkältungsmedikamenten und narkotischen schmerzlindernden Medikamenten in Mengen von bis zu etwa 10 Gew.-% verwendet werden, im Allgemeinen von etwa 5 bis 10%. Ko-Aktiva von Husten- und Erkältungsmedikamenten für schmerzlindernde, dekongestions-, antihistamin-, Husten unterdrückende Kombinationen können zum Beispiel Pseudoephedrinhydrochlorid, Dextromethorphan-Hydrobromid, Phenylpropanolamin-Hydrochlorid, Chlorpheniramin-Maleat und Ähnliche umfassen. Ko-aktive narkotische schmerzlindernde Medikationen können zum Beispeil Propoxyphen-Napsylat, Hydrocodon, Codeinphosphat umfassen. Diese Koaktiva können in die Granulierungszusammensetzungen, die durch das Verfahren dieser Erfindung hergestellt werden, eingeschlossen werden oder können mit der entstehenden Granulierung von feiner Teilchengröße, die gemäß dem Verfahren dieser Erfindung hergestellt wurde, vermischt werden und ein direkt komprimierbares Granulierungsprodukt erzielen, das eine gute Inhalts-Uniformität der aktiven Bestandteile hat.The method of this invention can other co-active ingredients in the granulation charge include low doses, such as those used for cough and cold medication and narcotic pain relieving medication in amounts of up to about 10% by weight used, generally from about 5 to 10%. Co-assets from Cough and cold medication for pain relievers, Decongestant, antihistamine, cough suppressing combinations can be used Example pseudoephedrine hydrochloride, dextromethorphan hydrobromide, Phenylpropanolamine hydrochloride, Chlorpheniramine maleate and the like include. Co-active narcotic pain relieving medications can be used for Examples include propoxyphene napsylate, hydrocodone, codeine phosphate. These co-assets can into the granulation compositions made by the process of this Invention can be made, included, or made with the resulting granulation of fine particle size, the according to the procedure This invention was made, mixed and directly achieve compressible granulation product that has a good content uniformity of active Has components.

Diese Erfindung ist durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, jedoch nicht auf sie beschränkt.This invention is by the following Illustrated examples, but not limited to them.

BEISPIEL 1EXAMPLE 1

Eine Charge von Laborgröße an direkt komprimierbarer Granulierung von ultrafeiner Teilchengröße von 90% Acetaminophen wurde in einem WSG 5 Wirbelschichtgranulator mit oben liegender Spritzdüse von Glatt GmbH aus Deutschland hergestellt.A batch of laboratory size directly compressible granulation of ultra fine particle size of 90% Acetaminophen was placed in a WSG 5 fluid bed granulator with the above horizontal spray nozzle manufactured by Glatt GmbH from Germany.

Die Bestandteile und ihre Mengen, die in der Trockenladung und der ersten und zweiten Binderlösung verwendet wurden, waren wie in der folgenden Tabelle 1 gezeigt:The ingredients and their amounts, which are used in the dry load and the first and second binder solutions were as shown in Table 1 below:

Tabelle 1

Table 1

Die Bedingungen des verwendeten Granulierungsverfahrens waren wie folgt:The conditions of the granulation process used were as follows:

Zerstäuberpistolen: einzelköpfig, Anschlussgröße 1,8 mm, 11'' über der Granuliererschüssel gelegen. Zerstäuberluftdurck 3 Bar Zulauftemperatur 48–66°C Produkttemperatur 25–29°C Binder-Spritzrate 60 g/Min Verfahrens-Luftvolumen 240–1400 Kubikfuß/Min. Atomizer guns: single-headed, connection size 1.8 mm, 11 '' above the pelletizer bowl. Zerstäuberluftdurck 3 bar inlet temperature 48-66 ° C product temperature 25-29 ° C Binder spray rate 60 g / min Process air volume 240-1400 cubic feet / min.

Die entstandene Granulierungszusammensetzung hatte einen Feuchtigkeitsgehalt von 1,4%, eine Massendichte von 0,38 g/cm³ und eine Durchflussrate von 6,7 g/sec, Die Teilchengröße der entstandenen Granulierungszusammensetzung betrug:The resulting granulation composition had a moisture content of 1.4%, a mass density of 0.38 g / cm ³ and a flow rate of 6.7 g / sec. The particle size of the resulting granulation composition was:

Direkt komprimierbare Tabletten aus der entstehenden Granulierungszusammensetzung wurden auf einer Manesty Betapresse der Serie 16 (Käppchen-Werkzeuggröße 0,281'' × 0,687'') von Manestary Machines, Ltd. aus dem Vereinigten Königreich hergestellt. Die Eigenschaften der direkt komprimierten hergestellten Tabletten waren wie in Tabelle 2 gezeigt.Directly compressible tablets the resulting granulation composition was on a Manesty Series 16 Beta Press (0.281 '' × 0.687 '' Cap Tool Size) from Manestary Machines, Ltd. from the United Kingdom manufactured. The properties of the directly compressed tablets produced were as shown in Table 2.

Tabelle 2

Table 2

BEISPIEL 2EXAMPLE 2

Eine Charge von Produktionsgröße an direkt komprimierbarer Granulierung von ultrafeiner Teilchengröße von 90% Acetaminophen wurde in einem GPCG-300 Wirbelschichtgranulator mit oben liegender Spritzdüse von Glatt GmbH aus Deutschland hergestellt.A batch of production size directly compressible granulation of ultra fine particle size of 90% Acetaminophen was used in a GPCG-300 fluid bed granulator overhead spray nozzle manufactured by Glatt GmbH from Germany.

Die Bestandteile und ihre Mengen, die in der Trockenladung und der ersten und zweiten Binderlösung verwendet wurden, waren wie in der folgenden Tabelle 3 gezeigt:The ingredients and their amounts, which are used in the dry load and the first and second binder solutions were as shown in Table 3 below:

Tabelle 3

Table 3

Zerstäuberpistolen: 6 Hauptwinkel, Anschlussgröße 1,8 mm, 34'' über der Granuliererschüssel gelegen. Zerstäuberluftdurck 6 Bar Zulauftemperatur 64–71°C Produkttemperatur 25–31°C Binder-Spritzrate 2000–2400 g/Min Verfahrens-Luftvolumen Kubikfuß/Min. Atomizer guns: 6 main angles, connection size 1.8 mm, 34 '' above the pelletizer bowl. Zerstäuberluftdurck 6 bar inlet temperature 64-71 ° C product temperature 25-31 ° C Binder spray rate 2000-2400 g / min Process air volume Cubic feet / min.

Die entstandene Granulierungszusammensetzung hatte einen Feuchtigkeitsgehalt von 1,4%, eine Massendichte von 0,43 g/cm³ und eine Durchflussrate von 6,8 g/sec, Die Teilchengröße der entstandenen Granulierungszusammensetzung betrug:The resulting granulation composition had a moisture content of 1.4%, a mass density of 0.43 g / cm ³ and a flow rate of 6.8 g / sec. The particle size of the resulting granulation composition was:

Direkt komprimierbare Tabletten aus der entstehenden Granulierungszusammensetzung wurden auf einer Manesty Betapress der Serie 16 wie in Beispiel 1 hergestellt. Die Eigenschaften der direkt komprimierten hergestellten Tabletten waren wie in Tabelle 4 gezeigt.Directly compressible tablets the resulting granulation composition was on a Manesty Series 16 Beta Press as made in Example 1. The properties of the directly compressed tablets produced were as in table 4 shown.

Tabelle 4

Table 4

BEISPIEL 3EXAMPLE 3

Vier individuelle Chargen von Produktionsgröße an direkt komprimierbarer Granulierung von ultrafeiner Teilchengröße von 90% Acetaminophen wurden in einem GPCG-300 Wirbelschichtgranulator mit oben liegender Spritzdüse von Glatt GmbH hergestellt. Die vier individuellen Chargen wurden dann in einem Mischgerät von 125 Kubikfuß von Gemco vermischt, um eine endgültige komprimierbare Mischung herzustellen.Four individual batches, direct from production size compressible granulation of ultra fine particle size of 90% Acetaminophen were used in a GPCG-300 fluid bed granulator overhead spray nozzle manufactured by Glatt GmbH. The four individual batches were then in a blender of 125 cubic feet of Gemco mixed to make a final to produce a compressible mixture.

Die Bestandteile und ihre Mengen, die in der Trockenladung und der ersten und zweiten Binderlösung verwendet wurden, um jede einzelne Charge herzustellen, waren wie in der folgenden Tabelle 5 gezeigt:The ingredients and their amounts, which are used in the dry load and the first and second binder solutions to make each batch were as follows Table 5 shown:

Tabelle 5

Table 5

Die Bedingungen des verwendeten Granulierungsverfahrens waren wie folgt.The conditions of the granulation process used were as follows.

Zerstäuberpistolen: 6 Hauptwinkel, Anschlussgröße 1,8 mm, 34'' über der Granuliererschüssel gelegen. Zerstäuberluftdurck 6 Bar Zulauftemperatur 58–80°C Produkttemperatur 23–32°C Binder-Spritzrate 1999–2102 g/Min Verfahrens-Luftvolumen 3000 Kubikfuß/Min. Atomizer guns: 6 main angles, connection size 1.8 mm, 34 '' above the pelletizer bowl. Zerstäuberluftdurck 6 bar inlet temperature 58-80 ° C product temperature 23-32 ° C Binder spray rate 1999-2102 g / min Process air volume 3000 cubic feet / min.

Die entstandene Granulierungszusammensetzung der vermischten einzelnen Chargen hatte einen Feuchtigkeitsgehalt von 1,4%, eine Massendichte von 0,45 g/cm³ und eine Durchflussrate von 5,3 g/sec, Die Teilchengröße der entstandenen GranulierungszUsammensetzung betrug:The resulting granulation composition of the mixed individual batches had a moisture content of 1.4%, a mass density of 0.45 g / cm ³ and a flow rate of 5.3 g / sec. The particle size of the resulting granulation composition was:

Direkt komprimierbare Tabletten aus der entstandenen Granulierungszusammensetzung wurden auf einer Manesty Betapress der Serie 16 wie in Beispiel 1 hergestellt. Die Eigenschaften der direkt komprimierten hergestellten Tabletten waren wie in Tabelle 6 gezeigt.Directly compressible tablets the resulting granulation composition was on a Manesty Series 16 Beta Press as made in Example 1. The properties of the directly compressed tablets produced were as in table 6 shown.

Tabelle 6

Table 6

BEISPIEL 4EXAMPLE 4

Eine Charge von Produktionsgröße an direkt komprimierbarer Granulierung von ultrafeiner Teilchengröße von 90,15% Acetaminophen wurde in einem GPCG-300 Wirbelschichtgranulator mit oben liegender Spritzdüse von Glatt GmbH aus Deutschland hergestellt und mit Trockenzusätzen in einem. Mischgerät von 40 Kubikfuß von Gemco vermischt.A batch of production size directly compressible granulation of ultrafine particle size of 90.15% Acetaminophen was used in a GPCG-300 fluid bed granulator overhead spray nozzle made by Glatt GmbH from Germany and with dry additives in a. mixer of 40 cubic feet of Gemco mixed.

Die Bestandteile und ihre Mengen, die in der Trockenladung, der ersten und zweiten Binderlösung und den Trockenzusätzen verwendet wurden, waren wie in der folgenden Tabelle 7 gezeigt:The ingredients and their amounts, those in the dry load, the first and second binder solutions and the dry additives were as shown in Table 7 below:

Tabelle 7

Table 7

Zerstäuberpistolen: 6 Hauptwinkel, Anschlussgröße 1,8 min, 34'' über der Granuliererschüssel gelegen. Zerstäuberluftdurck 5,6–5,7 Bar Zulauftemperatur 60–75°C Produkttemperatur 30–38°C Binder-Spritzrate 1713–1849 g/Min Verfahrens-Luftvolumen 1800–3500 Kubikfuß/Min. Atomizer guns: 6 main angles, connection size 1.8 min, 34 '' above the pelletizer bowl. Zerstäuberluftdurck 5.6-5.7 bar inlet temperature 60-75 ° C product temperature 30-38 ° C Binder spray rate 1713-1849 g / min Process air volume 1800-3500 cubic feet / min.

Die entstandene Granulierungszusammensetzung hatte einen Feuchtigkeitsgehalt von 1,3%, eine Massendichte von 0,40 g/cm³ und eine Durchflussrate von 5,1 g/sec, Die Teilchengröße der entstandenen Granulierungszusammensetzung betrug:The resulting granulation composition had a moisture content of 1.3%, a mass density of 0.40 g / cm ³ and a flow rate of 5.1 g / sec. The particle size of the resulting granulation composition was:

Direkt komprimierbare Tabletten aus der entstandenen Granulierungszusammensetzung wurden auf einer Manesty Betapress der Serie 16 wie in Beispiel 1 hergestellt. Die Eigenschaften der direkt komprimierten hergestellten Tabletten waren wie in Tabelle 8 gezeigt.Directly compressible tablets from the resulting granulation composition were made up a Manesty Beta 16 series press as made in Example 1. The properties of the directly compressed tablets produced were as shown in Table 8.

Tabelle 8

Table 8

BEISPIEL 5EXAMPLE 5

Eine Charge von Laborgröße an direkt komprimierbarer Granulierung von ultrafeiner Teilchengröße von 90% Acetaminophen mit Chlorpheniraminmaleat-Ko-Aktivum wurde in einem WSG-5 Wirbelschichtgranulator mit oben liegender Spritzdüse von Glatt GmbH aus Deutschland hergestellt und mit Trockenzusätzen vermischt.A batch of laboratory size directly compressible granulation of ultra fine particle size of 90% Acetaminophen with chlorpheniramine maleate co-active was used in one WSG-5 fluid bed granulator with overhead spray nozzle from Glatt GmbH made in Germany and mixed with dry additives.

Die Bestandteile und ihre Mengen, die in der Trockenladung, der ersten und zweiten Binderlösung und den Trockenzusätzen verwendet wurden, waren wie in der folgenden Tabelle 9 gezeigt:The ingredients and their amounts, those in the dry load, the first and second binder solutions and the dry additives were as shown in Table 9 below:

Tabelle 9

Table 9

Zerstäuberpistolen: einzelköpfig, Anschlussgröße 1,8 mm, 11'' über der Granuliererschüssel gelegen. Zerstäuberluftdurck 3,5 Bar Zulauftemperatur 50–73°C Produkttemperatur 25–33°C Binder-Spritzrate 62 g/Min Verfahrens-Luftvolumen 240–1400 Kubikfuß/Min. Atomizer guns: single-headed, connection size 1.8 mm, 11 '' above the pelletizer bowl. Zerstäuberluftdurck 3.5 bar inlet temperature 50-73 ° C product temperature 25-33 ° C Binder spray rate 62 g / min Process air volume 240-1400 cubic feet / min.

Die entstandene Granulierungszusammensetzung hatte einen Feuchtigkeitsgehalt von 1,1%, eine Massendichte von 0,39 g/cm³ und eine Durchflussrate von 5,4 g/sec, Die Teilchengröße der entstandenen Granulierungszusammensetzung betrug:The resulting granulation composition had a moisture content of 1.1%, a mass density of 0.39 g / cm ³ and a flow rate of 5.4 g / sec. The particle size of the resulting granulation composition was:

Direkt komprimierbare Tabletten aus der entstandenen Granulierungszusammensetzung wurden auf einer Manesty Betapress der Serie 16 (Käppchen-Werkzeuggröße 0,281'' × 0,687'') von Manestary Machines, Ltd. aus dem Vereinigten Königreich hergestellt. Die Eigenschaften der direkt komprimierten hergestellten Tabletten waren wie in Tabelle 10 gezeigt.Directly compressible tablets the resulting granulation composition was on a Manesty Series 16 Beta Press (0.281 '' × 0.687 '' Cap Tool Size) from Manestary Machines, Ltd. from the United Kingdom manufactured. The properties of the directly compressed manufactured Tablets were as shown in Table 10.

Tabelle 10

Table 10

BEISPIEL 6EXAMPLE 6

Eine Charge von Produktionsgröße an direkt komprimierbarer Granulierung von ultrafeiner Teilchengröße von 89,69% Acetaminophen wurde in einem WSG-3 Wirbelschichtgranulator mit oben liegender Spritzdüse von Glatt GmbH aus Deutschland hergestellt und mit Trockenzusätzen vermischt.A batch of production size directly compressible granulation of ultrafine particle size of 89.69% Acetaminophen was placed in a WSG-3 fluid bed granulator with the above horizontal spray nozzle made by Glatt GmbH from Germany and mixed with dry additives.

Die Bestandteile und ihre Mengen, die in der Trockenladung, der ersten und zweiten Binderlösung und den Trockenzusätzen verwendet wurden, waren wie in der folgenden Tabelle 11 gezeigt:The ingredients and their amounts, those in the dry load, the first and second binder solutions and the dry additives were as shown in Table 11 below:

Tabelle 11

Table 11

Zerstäuberpistolen: einzelköpfig, Anschlussgröße 1,8 mm, 11'' über dem Granuliererschüssel gelegen. Zerstäuberluftdurck 3 Bar Zulauftemperatur 55–70°C Produkttemperatur 30–34°C Binder-Spritzrate 60 g/Min Verfahrens-Luftvolumen 240–1400 Kubikfuß/Min. Atomizer guns: single head, connection size 1.8 mm, 11 '' above the pelletizer bowl. Zerstäuberluftdurck 3 bar inlet temperature 55-70 ° C product temperature 30-34 ° C Binder spray rate 60 g / min Process air volume 240-1400 cubic feet / min.

Die entstandene Granulierungszusammensetzung hatte einen Feuchtigkeitsgehalt von 1,4%, eine Massendichte von 0,37 g/cm³ und eine Durchflussrate von 5,6 g/sec, Die Teilchengröße der entstandenen Granulierungszusammensetzung betrug:The resulting granulation composition had a moisture content of 1.4%, a mass density of 0.37 g / cm ³ and a flow rate of 5.6 g / sec. The particle size of the resulting granulation composition was:

Direkt komprimierbare Tabletten aus der entstandenen Granulierungszusammensetzung wurden auf einer Manesty Betapress der Serie 16 (Käppchen--Werkzeuggröße 0,281'' × 0,687'') von Manestary Machines, Ltd. aus dem Vereinigten Königreich hergestellt. Die Eigenschaften der direkt komprimierten hergestellten Tabletten waren wie in Tabelle 12 gezeigt.Directly compressible tablets the resulting granulation composition was on a Manesty Series 16 Beta Press (Cap - Tool Size 0.281 '' × 0.687 '') from Manestary Machines, Ltd. from the United Kingdom manufactured. The properties of the directly compressed manufactured Tablets were as shown in Table 12.

Tabelle 12

Table 12

Der Oberflächenbereich der Teilchen jeder der vorstehend hergestellten Granulierungen der Beispiele 1 bis 6, gemessen durch das BET-Verfahren mit mehr als 10 Punkten, lag innerhalb des Bereichs von etwa 0,80 bis etwa 1,0 m²/g.The surface area of the particles of each of the granules of Examples 1 to 6 prepared above, measured by the BET method with more than 10 points, was within the range of about 0.80 to about 1.0 m ² / g.

Claims

Directly compressible acetaminophen granulation composition which can be compressed directly into an acetaminophen tablet, the granulation composition being about 80 to 95% by weight acetaminophen, about 1 to 4% by weight substantially water-insoluble tablet / capsule disintegrant, about 0.5 to 5 , 0% by weight of polyvinylpyrrolidone, about 0.5 to 5.0% by weight of completely pretreated starch, about 0.25 to 3.0% by weight of a flow control agent, about 0.25 to 3.0% by weight % of a lubricant and optionally up to about 10% by weight of a coactive ingredient, the weight percentages being based on the total weight of the dry ingredients of the granulation composition, the granulation further having a moisture content of up to about 1.5% by weight the total weight of the dry constituents of the granulation composition, the granules of the granulation composition having a surface area of about 0.8 to 1.0 m ² / g.

Directly compressible acetaminophen granulation composition of claim 1, wherein the flow control agent Silicon dioxide, which is stearic acid lubricant and the tablet / capsule disintegrant is selected from cross-linked sodium carboxylmethyl cellulose and cross-linked polyvinyl pyrrolidone.

Directly compressible acetaminophen granulation composition of claim 1, wherein the acetaminophen is at least about 90% by weight includes.

Directly compressible acetaminophen granulation composition of claim 2, wherein the acetaminophen is at least about 90% by weight includes.

A direct compressible acetaminophen granulation composition according to claim 1, wherein the Acetaminophen consists of finely comminuted acetaminophen particles, so that at most 30% by weight on a 60 US mesh screen, at most 75% by weight on a 100 US mesh screen, at most 95% by weight on a 200 US mesh screen and at least 80 % By weight are retained on a 325 U.S. mesh screen.

Directly compressible acetaminophen granulation composition according to claim 2, wherein the acetaminophen from finely comminuted Acetaminophenpartikel, so that at most 30 wt .-% on one 60 US mesh screen, at most 75% by weight on a 100 US mesh screen, at most 95% by weight on one 200 U.S. mesh and at least 80% by weight on a 325 U.S. mesh retained become.

Directly compressible acetaminophen granulation composition according to claim 4, wherein the acetaminophen from finely comminuted Acetaminophenpartikel, so that at most 30 wt .-% on one 60 US mesh screen, at most 75% by weight on a 100 US mesh screen, at most 95% by weight on one 200 U.S. mesh and at least 80% by weight on a 325 U.S. mesh retained become.

Directly compressible acetaminophen granulation composition of claim 2, wherein the acetaminophen is about 87.5 to 92.5 weight percent comprises the cross-linked sodium carboxymethyl cellulose or the cross-linked Polyvinylpyrrolidone comprises about 1.5 to 3.5 wt .-%, the polyvinylpyrrolidone comprises about 2.75 to 3.25% by weight, the fully pretreated starch about 2.0 to 4.0% by weight, the silica about 0.25 to 1.25 Includes wt .-% and the stearic acid comprises about 0.25 to 1.25% by weight.

A direct compressible acetaminophen granulation composition according to claim 7 having a surface area of from about 0.8 to about 1.0 m ² / g.

A tablet comprising the granulation composition according to claim 1.

A tablet comprising the granulation composition according to claim 2.

A tablet comprising the granulation composition according to claim 4.

A tablet comprising the granulation composition according to claim 7.

A tablet comprising the granulation composition according to claim 8.

A tablet comprising the granulation composition according to claim 10.

A method of making a directly compressible acetaminophen granulation composition comprising about 80 to 95% by weight acetaminophen, about 1 to about 4% by weight substantially water-insoluble tablet / capsule disintegrant, about 0.5 to 5.0% by weight Polyvinylpyrrolidone, about 0.5 to 5.0 percent by weight of fully pretreated starch, about 0.25 to 3.0 percent by weight of a flow control agent, about 0.25 to 3.0 percent by weight of a lubricant, and optionally to about 10% by weight of a coactive ingredient, the weight percentages based on the total weight of the dry ingredients of the granulation composition, the granulation further having a moisture content of up to about 1.5% by weight based on the total weight of the dry ingredients of the granulation composition and the method comprises the following steps: (1) filling the acetaminophen, the water-insoluble tablet / capsule disintegrant, a minor portion of the v completely pretreated starch and at least part or all of the flow control agent in a fluid bed granulator with an overhead spray nozzle and mixing with an inert fluidizing gas to achieve a mixture of the dry ingredients; (2) introducing the heated pressurized inert liquefaction gas to substantially uniformly heat the mixture of dry ingredients from step (1) to a temperature of about 25 ° C to 30 ° C; (3) providing a heated first granulation binder solution of a major portion of the polyvinylpyrrolidone dissolved in water in at least one spray gun of the fluidized bed granulator with the spray nozzle overhead and spraying the heated mixture of the dry ingredients from step (2) with the heated first binder solution; (4) drying the granulation product resulting from step (3); (5) Provide a heated second granulation binder solution of the remaining minor portion of the poly vinyl pyrrolidone and the remaining major portion of the fully pretreated starch and optionally the lubricant in at least one air atomizing gun of the fluidized bed granulator with the spray nozzle on top and spraying the dried granulation from step (4) with the heated second granulation binder solution; and (6) drying the granulation resulting from step (5) until the moisture content of the resulting granulation composition comprises about 1.5% by weight or less and mixing with any flow control agent or lubricant that has not been previously added.

The method of claim 16, wherein the step (6) resulting moisture content is about 1.0 to 1.5% by weight.

The method of claim 17, wherein the flow control agent Silicon dioxide and the lubricant is stearic acid and the tablet / capsule disintegrant selected is made of cross-linked sodium carboxymethyl cellulose and cross-linked Polyvinylpyrrolidone.

The method of claim 18, wherein the acetaminophen of the composition comprises at least about 90% by weight.

The method of claim 18, wherein the acetaminophen consists of finely crushed acetaminophen particles, so that at most 30% by weight in a 60 US mesh screen, at most 75% by weight in one 100 US mesh screen and at most 95% by weight in a 200 mesh U.S. sieve and at least 80% by weight in a 325 US machine screen held back become.

The method of claim 19, wherein the acetaminophen comprises about 87.5 to 92.5% by weight of the crosslinked sodium carboxylmethyl cellulose or the crosslinked polyvinylpyrrolidone comprises about 1.5 to 3.5% by weight, the polyvinyl pyrrolidone comprises about 2.75 to 3.25% by weight of the fully pretreated one Strength comprises about 2.0 to 4.0 weight percent, the flow control agent about 0.25 comprises up to 1.25% by weight and the lubricant comprises approximately 0.25 to 1.25% by weight includes.

The method of claim 17, wherein the granules of the granulation of step (6) have a surface area of about 0.8 to about 1.0 m ² / g.

The method of claim 21, wherein the granules of the granulation of step (6) have a surface area of about 0.8 to 1.0 m ² / g.

The method of claim 17, wherein the first and the second binder solution to a temperature of about 50 ° C up to 70 ° C be heated.

26. The method of claim 25, wherein the under pressure placed in the fluidized bed granulator at a 1800 cfm speed is introduced during step (2) the speed during Step (3) increased to 2400 cfm and during Step (5) is further increased to 3500 cfm.

The method of claim 17, wherein the second binder solution is one Includes lubricant, selected from low-melting fatty acid or mixtures thereof.