DE4204031A1 - NEW LIPID PHOSPHONIC ACID-NUCLEOSIDE CONJUGATES AND THEIR USE AS ANTIVIRAL MEDICINAL PRODUCTS - Google Patents
NEW LIPID PHOSPHONIC ACID-NUCLEOSIDE CONJUGATES AND THEIR USE AS ANTIVIRAL MEDICINAL PRODUCTSInfo
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Abstract
Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Phospholipid- Derivate von Nucleosiden der allgemeinen Formel IThe present invention relates to new phospholipid Derivatives of nucleosides of the general formula I
in der
R1 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder unge
sättigte Alkylkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die
gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen,
C1-C6-Alkoxy-, C1-C6-Alkylmercapto-, C1-C6-Alkoxy
carbonyl-, C1-C6-Alkylsulfinyl- oder C1-C6-Alkylsulfo
nylgruppen substituiert sein kann,
R2 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder unge
sättigte Alkylkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die
gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Phenyl, Halogen,
C1-C6-Alkoxy-, C1-C6-Alkylmercapto-, C1-C6-Alkoxycarbon
yl- oder C1-C6-Alkylsulfonylgruppen substituiert sein
kann,
X einen Valenzstrich, Sauerstoff, Schwefel, die Sulfinyl-
oder die Sulfonylgruppe darstellt,
Y ein Valenzstrich, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
ist,
Z Sauerstoff oder Schwefel sein kann, und
Nuc ein von einem Nucleosid-Derivat abgeleiteter Rest dar
stellt,
deren Tautomere und deren physiologisch verträgliche Salze
anorganischer und organischer Säuren bzw. Basen, sowie Ver
fahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen ent
haltende Arzneimittel.in the
R 1 is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl chain with 1-20 carbon atoms, which may be substituted one or more times by phenyl, halogen, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkyl mercapto, C 1 - C 6 alkoxy carbonyl, C 1 -C 6 alkylsulfinyl or C 1 -C 6 alkylsulfonyl groups can be substituted,
R 2 is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl chain with 1-20 carbon atoms, optionally one or more times by phenyl, halogen, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkyl mercapto, C 1 -C 6 -alkoxycarbon yl- or C 1 -C 6 -alkylsulfonyl groups can be substituted,
X represents a valence line, oxygen, sulfur, the sulfinyl or the sulfonyl group,
Y is a valence line, an oxygen or sulfur atom,
Z can be oxygen or sulfur, and
Nuc represents a residue derived from a nucleoside derivative,
their tautomers and their physiologically tolerable salts of inorganic and organic acids or bases, and processes for their preparation and medicaments containing these compounds.
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, sind auch sämtliche optisch aktiven Formen und racemische Gemische dieser Verbindungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.Since the compounds of general formula I are asymmetric Containing carbon atoms are also all optical active forms and racemic mixtures of these compounds Subject of the present invention.
In J. Biol. Chem. 265, 6112 (1990) und EP 03 50 2S7 ist die Herstellung und Verwendung von Liponucleotiden als antivirale Arzneimittel beschrieben. Untersucht und synthetisiert wurden hier aber nur die an bekannte Nucleoside, wie z. B. AZT (Azidothymidin) und ddC (2′,3′-Dideoxycytidin), gekoppelten Dimyristoylphosphatidyl- und Dipalmitoylphosphatidylreste mit ihrer Fettsäureesterstruktur.In J. Biol. Chem. 265, 6112 (1990) and EP 03 50 2S7 the Production and use of liponucleotides as antiviral Drugs described. Have been studied and synthesized but here only the known nucleosides, such as. B. AZT (Azidothymidine) and ddC (2 ′, 3′-dideoxycytidine), coupled Dimyristoylphosphatidyl- and Dipalmitoylphosphatidylreste with their fatty acid ester structure.
In J. Med. Chem. 33, 1380 (1990) sind Nucleosid-Konjugate von Thioetherlipiden mit Cytidindiphosphat beschrieben, die eine antitumorale Wirkung aufweisen und Verwendung in der Onkologie finden könnten.J. Med. Chem. 33, 1380 (1990) describes nucleoside conjugates of Thioetherlipiden with cytidine diphosphate described, the one have antitumor effect and use in the Could find oncology.
In Chem. Pharm. Bull. 36, 209 (1988) sind 5′-(3-SN-Phosphati dyl)nucleoside mit antileukämischer Aktivität beschrieben sowie deren enzymatische Synthese aus den entsprechenden Nucleosiden und Phosphocholinen in Gegenwart von Phospho lipase D mit Transferaseaktivität.In Chem. Pharm. Bull. 36, 209 (1988) 5 '- (3-SN-Phosphati dyl) nucleosides with antileukaemic activity and their enzymatic synthesis from the corresponding Nucleosides and phosphocholines in the presence of phospho lipase D with transferase activity.
In J. Med. Chem. 34, 140S (1991) sind ebenfalls Nucleosid- Konjugate mit einer Anti-HIV-1-Aktivität beschrieben, die in sn-2-Stellung des Lipidteils durch Methoxy oder Ethoxy sub stituiert sind.J. Med. Chem. 34, 140S (1991) also contains nucleoside Conjugates with an anti-HIV-1 activity described in sn-2 position of the lipid part by methoxy or ethoxy sub are established.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen ebenfalls wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere eignen sie sich zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen, die durch DNA-Viren wie z. B. das Herpes-Simplex-Virus, das Zytomegalie-Virus, Papova-Viren, das Varicella-Zoster-Virus oder Epstein-Barr-Virus oder RNA-Viren wie Toga-Viren oder insbesondere Retroviren wie die Onko-Viren HTLV-I und II, sowie die Lentiviren Visna und Humanes-Immunschwäche-Virus HIV-1 und 2, verursacht werden.The compounds of the present invention also have valuable pharmacological properties. In particular they are suitable for the therapy and prophylaxis of infections, which are caused by DNA viruses such. B. the herpes simplex virus that Cytomegaly virus, Papova virus, the varicella zoster virus or Epstein-Barr virus or RNA viruses such as Toga virus or especially retroviruses like the oncoviruses HTLV-I and II, as well as the lentiviruses Visna and human immunodeficiency virus HIV-1 and 2.
Besonders geeignet erscheinen die Verbindungen der Formel I zur Behandlung der klinischen Manifestationen der retro viralen HIV-Infektion beim Menschen, wie der anhaltenden generalisierten Lymphadenopathie (PGL), dem fortgeschrittenen Stadium des AIDS-verwandten Komplex (ARC) und dem klinischen Vollbild von AIDS.The compounds of the formula I appear to be particularly suitable to treat the clinical manifestations of retro viral HIV infection in humans, such as the persistent generalized lymphadenopathy (PGL), the advanced Stage of the AIDS-related complex (ARC) and the clinical Full screen of AIDS.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I die Vermehrung von DNA- bzw. RNA-Viren in vivo, z. B. im FVL-Modell an der Maus, besser hemmen, als die bisher bekannten Liponucleotide. Von besonderem therapeu tischem Interesse ist die Hemmwirkung auf das HI-Virus, dem Verursacher der Immunschwäche-Erkrankung AIDS. Zur Behandlung von AIDS ist heute nur 3′-Azido-3′desoxythymidin (DE-A 36 08 606) bei AIDS Patienten zugelassen. Jedoch machen toxische Nebenwirkungen des 3′-Azido-3′-desoxythymidins auf das Knochenmark bei etwa 50% der behandelten Patienten Bluttransfusionen erforderlich. Die Verbindungen der all gemeinen Formel I besitzten diese Nachteile nicht. Sie wirken antiviral, ohne in pharmakologisch relevanten Dosen cyto toxisch zu sein.Surprisingly, it has now been found that compounds of general formula I the multiplication of DNA or RNA viruses in vivo, e.g. B. in the FVL model on the mouse, better inhibit than the previously known liponucleotides. Of special therapeu Tical interest is the inhibitory effect on the HI virus, the Causing the immune deficiency disease AIDS. For treatment of AIDS today is only 3'-azido-3'deoxythymidine (DE-A 36 08 606) approved for AIDS patients. However, do toxic side effects of 3'-azido-3'-deoxythymidine the bone marrow in about 50% of the treated patients Blood transfusions required. The connections of all General Formula I do not have these disadvantages. they seem antiviral, without cyto in pharmacologically relevant doses to be toxic.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre pharma zeutischen Zubereitungen können auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe der oben genannten Infektionen eingesetzt werden. Beispiele dieser weiteren Arzneimittel beinhalten Mittel, die zur Behandlung und Prophylaxe von HIV-Infektionen oder diese Krankheit begleitende Erkrankungen einsetzbar sind wie 3′-Azido-3′- desoxythymidin, 2′,3′-Didesoxynukleoside wie z. B. 2′,3′- Didesoxycytidin, 2′,3′-Didesoxyadenosin und 2′,3′-Didesoxy inosin, acyclische Nukleoside (z. B. Acyclovir) oder nicht nukleosidische RT-Inhibitoren, wie z. B. HEPT, Nevirapin oder L-697,661 und entsprechende Derivate. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und das andere Arzneimittel können jeweils einzeln, gleichzeitig gegebenenfalls in einer einzigen oder zwei getrennten Formulierungen oder zu unter schiedlichen Zeiten verabreicht werden.The compounds of the present invention and their pharma preparations can also be combined with other medicines used to treat and prevent the above infections mentioned. Examples of this Other drugs include agents that are used for treatment and prophylaxis of HIV infection or this disease accompanying diseases can be used such as 3'-azido-3'- deoxythymidine, 2 ', 3'-dideoxynucleosides such as. B. 2 ', 3'- Dideoxycytidine, 2 ', 3'-dideoxyadenosine and 2', 3'-dideoxy inosine, acyclic nucleosides (e.g. acyclovir) or not nucleoside RT inhibitors, such as. B. HEPT, nevirapine or L-697,661 and corresponding derivatives. The connections of the present invention and the other drug can each individually, at the same time in one if necessary single or two separate formulations, or too below be administered at different times.
Als mögliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen vor allem Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze der Phosphatgruppe in Frage. Als Alkalisalze sind Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze bevorzugt. Als Erdalkalisalze kommen insbesondere Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Unter Ammoniumsalzen werden erfindungsgemäß Salze verstanden, die das Ammoniumion enthalten, das bis zu vierfach durch Alkyl reste mit 1-4 Kohlenstoffatomen und/oder Aralkylreste, bevor zugt Benzylreste, substituiert sein kann. Die Substituenten können hierbei gleich oder verschieden sein.As possible salts of the compounds of general formula I come especially alkali, alkaline earth and ammonium salts Phosphate group in question. As alkali salts are lithium, Sodium and potassium salts preferred. Come as alkaline earth salts especially magnesium and calcium salts in question. Under According to the invention, ammonium salts are understood to be salts which contain the ammonium ion up to fourfold by alkyl residues with 1-4 carbon atoms and / or aralkyl residues before adds benzyl radicals, may be substituted. The substituents can be the same or different.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können basische Gruppen, insbesondere Amino-Gruppen enthalten, die mit geeig neten Säuren in Säureadditionssalze überführt werden können. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise in Betracht: Salz säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milch säure, Maleinsäure oder Methansulfonsäure.The compounds of general formula I can be basic Groups, especially amino groups, contain those suitable Neten acids can be converted into acid addition salts. Examples of suitable acids for this purpose are: salt acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, milk acid, maleic acid or methanesulfonic acid.
In der allgemeinen Formel I bedeutet R1 vorzugsweise eine geradkettige C10-C14-Alkylgruppe, die noch durch eine C1-C6- Alkoxy oder eine C1-C6-Alkylmercaptogruppe substituiert sein kann. R1 stellt insbesondere eine Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe dar. Als C1-C6-Alkoxy substituenten von R1 kommen vorzugsweise die Methoxy-, Ethoxy-, Butoxy- und die Hexyloxygruppen in Frage. Ist R1 durch einen C1-C6-Alkylmercaptorest substituiert, versteht man darunter insbesondere den Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Propylmercapto-, Butylmercapto- und den Hexylmercaptorest.In the general formula I, R 1 preferably denotes a straight-chain C 10 -C 14 alkyl group which can also be substituted by a C 1 -C 6 alkoxy or a C 1 -C 6 alkyl mercapto group. R 1 represents in particular a decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl or tetradecyl group. As C 1 -C 6 alkoxy substituents of R 1 , the methoxy, ethoxy, butoxy and hexyloxy groups are preferred. If R 1 is substituted by a C 1 -C 6 alkyl mercapto residue, this means in particular the methyl mercapto, ethyl mercapto, propyl mercapto, butyl mercapto and hexyl mercapto residues.
R2 bedeutet vorzugsweise eine geradkettige C10-C14-Alkyl gruppe, die noch durch eine C1-C6-Alkoxygruppe oder eine C1- C6-Alkylmercaptogruppe substituiert sein kann. R2 stellt insbesondere eine Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl- oder Tetradecylgruppe dar. Als C1-C6-Alkoxysubstituenten von R2 kommen vorzugsweise die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy- und die Hexyloxygruppe in Frage.R 2 preferably denotes a straight-chain C 10 -C 14 alkyl group which can also be substituted by a C 1 -C 6 alkoxy group or a C 1 - C 6 alkyl mercapto group. R 2 represents in particular a decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl or tetradecyl group. The C 1 -C 6 alkoxy substituents of R 2 are preferably the methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and the hexyloxy group .
Ist R2 durch einen C1-C6-Alkylmercaptorest substituiert, ver steht man darunter insbesondere den Methylmercapto-, Ethyl mercapto-, Butylmercapto- und Hexylmercaptorest.If R 2 is substituted by a C 1 -C 6 alkyl mercapto residue, this means in particular the methyl mercapto, ethyl mercapto, butyl mercapto and hexyl mercapto residue.
X ist bevorzugt gleich Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl und Y gleich Sauerstoff. Z ist bevorzugt ein Sauerstoffatom.X is preferably sulfur, sulfinyl or sulfonyl and Y equal to oxygen. Z is preferably an oxygen atom.
Der Rest Nuc steht für ein Nucleosid-Derivat, das über die 5′-Position an die Phosphonsäure des lipophilen Teils der Formel I gebunden ist. Als Nucleoside oder Nucleosid-Analoga kommen beispielsweise die folgenden Reste in Frage:The rest of Nuc stands for a nucleoside derivative, which via the 5'-position on the phosphonic acid of the lipophilic part of the Formula I is bound. As nucleosides or nucleoside analogues For example, the following residues are possible:
wobei
R3 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe,
R4, R5 jeweils Wasserstoff oder einer der Reste R4 und R5
Halogen, eine Hydroxy-, eine Cyano- oder eine Azido
gruppe bedeuten und außerdem R3 und R4 eine weitere
Bindung zwischen C-2′ und C-3′ darstellen können,
B eine der folgenden Verbindungen bedeutet:in which
R 3 is hydrogen or a hydroxyl group,
R 4, R 5 are each hydrogen or one of the radicals R 4 and R 5 is halogen, a hydroxyl, a cyano or an azido group and also R 3 and R 4 are a further bond between C-2 'and C-3' can represent
B means one of the following compounds:
wobei
R6 Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen
oder Halogen sein kann,
R6′ ein Wasserstoffatom oder einen Benzyl- oder Phenylthio
rest sein kann,
R7 Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen
oder Halogen sein kann,
R8 Wasserstoff, eine Alkylkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
Halogen oder eine Hydroxy- oder eine Aminogruppe sein
kann,
R9 Wasserstoff oder eine Aminogruppe sein kann, und
R10 Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylmercapto,
oder eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert
sein kann durch C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxy-, Hydroxy-C2-
C6-alkyl- und/oder C3-C6-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl-,
Aralkyl- oder Hetarylalkylgruppen, die gegebenenfalls im
Aryl- oder Hetarylrest noch durch eine oder mehrere
Hydroxy-, Methoxy- oder Alkylgruppen oder Halogen sub
stituiert sein können, oder Allyl, das gegebenenfalls
mit Mono- oder Dialkyl- oder Alkoxygruppen substituiert
sein kann.in which
R 6 can be hydrogen, an alkyl chain with 1-4 carbon atoms or halogen,
R 6 ′ can be a hydrogen atom or a benzyl or phenylthio radical,
R 7 can be hydrogen, an alkyl chain with 1-4 carbon atoms or halogen,
R 8 can be hydrogen, an alkyl chain with 1-4 carbon atoms, halogen or a hydroxy or an amino group,
R 9 can be hydrogen or an amino group, and
R 10 is hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkyl mercapto, or an amino group which can be mono- or disubstituted by C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy -, Hydroxy-C 2 - C 6 -alkyl and / or C 3 -C 6 -cycloalkyl, aryl, hetaryl, aralkyl or hetarylalkyl groups, which are optionally in the aryl or hetaryl radical by one or more hydroxy, Methoxy or alkyl groups or halogen may be substituted, or allyl, which may optionally be substituted with mono- or dialkyl or alkoxy groups.
Nuc kann auch ein carbocyclischer Rest sein vom TypNuc can also be of the carbocyclic type
oder ein Cyclobutan-, Oxetanozin-rest oder ein von Seco- Nucleosid-Derivaten abgeleiteter Rest vom Typ -CH₂-CH₂-O-CH₂- B oder -CH2-O-CH2-CH2-B, wie z. B. in WO90/09998 oder WO90/09999 beschrieben, wobei R3, R4, R5 und B die oben angegebene Bedeutung haben.or a cyclobutane, oxetanozine residue or a residue derived from seconucleoside derivatives of the type -CH₂-CH₂-O-CH₂- B or -CH 2 -O-CH 2 -CH 2 -B, such as. B. described in WO90 / 09998 or WO90 / 09999, wherein R 3 , R 4 , R 5 and B have the meaning given above.
Insbesondere kommen für Nuc solche Nucleosid-Analoga in Frage, die sich von den bekannten antiviral wirkenden Verbin dungen, wie z. B. Carbovir, HEPT, Gangciclovir, AZT oder Acyclovir ableiten.In particular, such nucleoside analogs come in for Nuc Question that differs from the well-known antiviral verb applications such as B. carbovir, HEPT, gangciclovir, AZT or Derive acyclovir.
R4 und R5 bedeuten vorzugsweise jeweils Wasserstoff oder einer der beiden Reste ist bevorzugt eine Cyano- oder Azido gruppe oder ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod.R 4 and R 5 are each preferably hydrogen or one of the two radicals is preferably a cyano or azido group or a halogen atom, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R₃ und R4 ein Wasserstoffatom darstellen und R5 gleich Cyano, Azido oder Fluor ist, bzw. R5 gleich Wasserstoff ist und R₃/R4 eine weitere Bindung zwischen C-2′ und C-3′ darstellen.Particularly preferred are compounds in which R₃ and R 4 represent a hydrogen atom and R 5 is cyano, azido or fluorine, or R 5 is hydrogen and R₃ / R 4 is a further bond between C-2 'and C-3' represent.
In den Basen B der allgemeinen Formel III bedeuten die Reste R6 bzw. R7 bevorzugt ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Ethyl-, Propyl oder Butylrest, oder ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Besonders bevorzugt ist für R₆ bzw. R7 ein Wasserstoffatom, der Methyl- oder Ethylrest und ein Chlor- oder Bromatom.In the bases B of the general formula III, the radicals R 6 and R 7 preferably denote a hydrogen atom, a methyl, ethyl, propyl or butyl radical, or a halogen atom, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine. A hydrogen atom, the methyl or ethyl radical and a chlorine or bromine atom are particularly preferred for R₆ or R 7 .
Der Rest R₈ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylrest, eine Aminogruppe oder ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, bevor zugt Chlor oder Brom.The radical R₈ is preferably a hydrogen atom Methyl, ethyl, propyl or butyl, an amino group or a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine before adds chlorine or bromine.
R10 bedeutet bevorzugt ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C1-C6-Alkoxygruppe, insbesondere eine Methoxy, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy- oder Hexyloxygruppe, eine C1-C6-Alkylmercaptogruppe, insbesondere eine Methylmercapto-, Ethylmercapto-, Butylmercapto- oder Hexylmercaptogruppe, oder eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert sein kann durch eine C1-C6-Alkylgruppe, wie z. B. die Methyl-, Ethyl-, Butyl- oder Hexylgruppe, durch eine Hydroxy-C2-C6-Alkyl gruppe, wie z. B. die Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxy butyl- oder Hydroxyhexylgruppe, durch einen C3-C6-Cycloalkyl rest, wie z. B. den Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest, durch Aryl bevorzugt Phenyl, durch einen Aralkylrest, wie insbesondere Benzyl, das gegebenenfalls noch durch eine oder mehrere Hydroxy- oder Methoxygruppen, durch C1-C6-Alkylgruppen, wie z. B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- oder Hexylgruppe oder durch Halogenatome wie Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein kann. Die Aminogruppe kann auch durch einen Heterarylalkyl- oder Hetarylrest, wie insbe sondere z. B. den Thienyl-, den Furyl- oder den Pyridylrest substituiert sein. Unter dem Heterarylalkylrest versteht man bevorzugt den Thienylmethyl-, Furylmethyl- oder Pyridyl methylrest.R 10 preferably denotes a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1 -C 6 alkoxy group, in particular a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy or hexyloxy group, a C 1 -C 6 alkyl mercapto group, in particular a methyl mercapto, ethyl mercapto, butyl mercapto or hexyl mercapto group, or an amino group which may be mono- or disubstituted by a C 1 -C 6 alkyl group, such as, for. B. the methyl, ethyl, butyl or hexyl group, by a hydroxy-C 2 -C 6 alkyl group, such as. B. the hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxy butyl or hydroxyhexyl group, by a C 3 -C 6 cycloalkyl, such as. B. the cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl radical, preferably by aryl phenyl, by an aralkyl radical, such as in particular benzyl, which may also have one or more hydroxyl or methoxy groups, by C 1 -C 6 alkyl groups, such as. B. the methyl, ethyl, propyl, butyl or hexyl group or by halogen atoms such as fluorine, chlorine or bromine may be substituted. The amino group can also be substituted by a heterarylalkyl or hetaryl radical, such as, in particular, for. B. the thienyl, furyl or pyridyl. The heterarylalkyl radical is preferably understood to mean the thienylmethyl, furylmethyl or pyridylmethyl radical.
Bevorzugte gekoppelte Nucleoside in den beanspruchten Lipo nucleotiden der allgemeinen Formel I sind:Preferred coupled nucleosides in the claimed lipo Nucleotides of the general formula I are:
-2′,3′Didesoxy-3′-azidouridin
-2′,3′-Didesoxyinosin
-2′,3′-Didesoxyguanosin
-2′,3′-Didesoxycytidin
-2′,3′-Didesoxyadenosin
-3′-Desoxythymidin
-2′,3′-Didesoxy-2′,3′-didehydro-N⁶-(o-methylbenzyl)adenosin
-2′,3′-Didesoxy-2′,3′-didehydro-N⁶-(2-methylpropyl)adenosin
-2′,3′-Didesoxy-3′-azidoguanosin
-3′-Desoxy-3′-azido-thymidin
-2′,3′-Didesoxy-3′-fluor-5-chloruridin
-3′-Desoxy-3′-fluorthymidin
-2′,3′-Didesoxy-3-fluoradenosin
-2′,3′-Didesoxy-3′-fluor-2,6-diaminopurinribosid
-2′,3′-Didesoxy-2′,3′-didehydrocytidin
-3′-Desoxy-2′,3′-didehydrothymidin-2 ′, 3′-dideoxy-3′-azidouridine
-2 ′, 3′-dideoxyinosine
-2 ′, 3′-dideoxyguanosine
-2 ′, 3′-dideoxycytidine
-2 ′, 3′-dideoxyadenosine
-3'-deoxythymidine
-2 ′, 3′-dideoxy-2 ′, 3′-didehydro-N⁶- (o-methylbenzyl) adenosine
-2 ′, 3′-dideoxy-2 ′, 3′-didehydro-N⁶- (2-methylpropyl) adenosine
-2 ′, 3′-dideoxy-3′-azidoguanosine
-3'-deoxy-3'-azido-thymidine
-2 ′, 3′-dideoxy-3′-fluoro-5-chlorouridine
-3'-deoxy-3'-fluorothymidine
-2 ′, 3′-dideoxy-3-fluoroadenosine
-2 ′, 3′-dideoxy-3′-fluoro-2,6-diaminopurine riboside
-2 ′, 3′-dideoxy-2 ′, 3′-didehydrocytidine
-3'-deoxy-2 ', 3'-didehydrothymidine
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dargestellt werden, in dem manThe compounds of general formula I can be represented in which one
1. eine Verbindung der allgemeinen Formel V1. a compound of the general formula V
in der R1, R2, X, Y und Z die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIin which R 1 , R 2 , X, Y and Z have the meanings given, with a compound of the general formula VI
Nuc-OH (VI)Nuc-OH (VI)
in der Nuc die oben angegebene Bedeutung besitzt, vor zugsweise eine Gruppe der Formel (VIa) bedeutet,in which Nuc has the meaning given above preferably denotes a group of the formula (VIa),
in der R3′ Wasserstoff oder eine durch eine dem Fachmann
geläufige Sauerstoffschutzgruppe geschützte Hydroxy
gruppe darstellt und R4, u. R5, jeweils Wasserstoff,
Halogen, eine Azido- eine Cyano- oder einer der Reste
R4′ und R5′ eine durch eine dem Fachmann geläufige
Sauerstoffschutzgruppe geschützte Hydroxygruppe be
deutet, oder R3′ und R4′ eine weitere Bindung darstellen
und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
in Gegenwart von 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäure
chlorid und einer tert. Stickstoffbase, z. B. Pyridin
oder Lutidin, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B.
Toluol, oder direkt in abs. Pyridin zur Reaktion bringt
und nach erfolgter Hydrolyse gegebenenfalls entsprechend
den in der Nucleosidchemie üblichen Verfahren die Sauer
stoffschutzgruppen abspaltet, oder
2. eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIin which R 3 'represents hydrogen or a hydroxy group protected by an oxygen protecting group familiar to the person skilled in the art and R 4 , u. R 5 , in each case hydrogen, halogen, an azido, a cyano or one of the radicals R 4 'and R 5 ' means a hydroxy group protected by an oxygen protecting group familiar to the person skilled in the art, or R 3 'and R 4 ' represent a further bond and B has the meanings given above, in the presence of 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonic acid chloride and a tert. Nitrogen base, e.g. As pyridine or lutidine, in an inert solvent such as. B. toluene, or directly in abs. Brings pyridine to the reaction and, after hydrolysis, optionally cleaves the oxygen protecting groups in accordance with the methods customary in nucleoside chemistry, or
2. a compound of the general formula VII
in der R1, R2, X, Y und Z die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI bwz. VIa, in der R3′, R4′, R5′ und B die angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von Phospholipase D in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, in Gegenwart eines geeigneten Puffers zur Reaktion bringt und nach erfolgter Reaktion gegebenenfalls entsprechend den in der Nucleosidchemie üblichen Verfahren die Sauerstoffschutzgruppe abspaltet.in which R 1 , R 2 , X, Y and Z have the meanings given above, with a compound of the general formula VI or. VIa, in which R 3 ', R 4 ', R 5 'and B have the meanings given, in the presence of phospholipase D in an inert solvent, such as. As chloroform, brings in the presence of a suitable buffer to the reaction and, if appropriate, splits off the oxygen protecting group after the reaction, in accordance with the methods customary in nucleoside chemistry.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V und VII erfolgt analog zu Lipids 22, 947 (1987) und J. Med. Chem. 34, 1377 (1991).The preparation of the compounds of general formula V and VII is carried out analogously to Lipids 22, 947 (1987) and J. Med. Chem. 34, 1377 (1991).
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI bzw. VIa sind beschrieben z. B. in der EP-A 02 86 028 und WO 90 08 147.The preparation of the compounds of general formula VI and VIa are described for. B. in EP-A 02 86 028 and WO 90 08 147.
Der allgemeinen Formel I ähnliche Verbindungen sind beschrie ben in EP-A0 350 287. Dort sind die entsprechenden 1,2-Diester des Glycerins beschrieben.Compounds similar to general formula I are described ben in EP-A0 350 287. There are the corresponding 1,2-diesters of glycerin.
Die Arzneimittel enthaltend Verbindungen der Formel I zur Behandlung von viralen Infektionen können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Hier bei kommen die üblichen Applikationsformen in Frage, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen oder Suspensionen. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, das die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Zitratpuffer, Ethanol, Komplexbildner, wie Ethylen-diamin tetraessigsäure und deren nichttoxischen Salze, hochmole kulare Polymere, wie flüssiges Polyethylenoxid zur Viskosi tätsregulierung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abge füllt. Feste Trägerstoffe sind beispielsweise Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher molekulare Fettsäuren, wie Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calziumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette-, feste hochmolekulare Polymere, wie Polyethylenglykole, etc. Für orale Applikationen geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- oder Süßstoffe enthalten.The medicament containing compounds of formula I for Treatment of viral infections can be in liquid or solid form can be applied enterally or parenterally. Here at the usual application forms come into question, such as for example tablets, capsules, dragees, syrups, solutions or suspensions. The preferred injection medium Water for use, which is the usual for injection solutions Additives such as stabilizers, solubilizers and Contains buffer. Such additives are e.g. B. tartrate and Citrate buffer, ethanol, complexing agents such as ethylene diamine tetraacetic acid and its non-toxic salts, high moles kular polymers, such as liquid polyethylene oxide for viscose crime regulation. Liquid carriers for injection solutions must be sterile and are preferably dispensed in ampoules fills. Solid carriers are, for example, starch, Lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse Silicas, higher molecular fatty acids, such as stearic acid, Gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular weight Polymers, such as polyethylene glycols, etc. For oral Preparations suitable for applications can, if desired Contain flavorings or sweeteners.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applika tionsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zustand ab hängen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicher weise in Mengen von 0,1-100 mg, vorzugsweise 0,2-80 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, die Tagesdosis auf 2-5 Applikationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 0,5-500 mg verabreicht werden. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch sich die Anzahl der Applika tionen pro Tag auf 1-3 vermindert. Der Wirkstoffgehalt der retardierten Tabletten kann 2-1000 mg betragen. Der Wirk stoff kann auch durch Dauerinfusion gegeben werden, wobei die Mengen von 5-1000 mg pro Tag normalerweise ausreichen.The dosage can depend on various factors, such as appliques manner, species, age or individual condition hang. The compounds of the invention are becoming more common wise in amounts of 0.1-100 mg, preferably 0.2-80 mg applied per day and per kg body weight. Is preferred spread the daily dose over 2-5 applications, whereby with each application 1-2 tablets with an active ingredient content of 0.5-500 mg can be administered. The tablets can also be retarded, which increases the number of applications tions reduced to 1-3 per day. The drug content of the prolonged-release tablets can be 2-1000 mg. The effect substance can also be given by continuous infusion, the Amounts of 5-1000 mg per day are usually sufficient.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und der durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substitu enten die folgenden Verbindungen der Formel I in Frage:For the purposes of the present invention, in addition to those in FIGS Examples mentioned and the combination all meanings of the substituent mentioned in the claims Enter the following compounds of formula I in question:
1. 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanphosphonsäure-5′-
(2′,3′-didesoxy-3′-fluor-5-chloruridin)ester
2. 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanphosphonsäure-5′-(3′-
desoxy-3′-azido-thymidin)ester
3. 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanphosphonsäure-5′-(3′-
desoxy-3′-azido-thymidin)ester
4. 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanphosphonsäure-5′-
(2′,3′-didesoxycytidin)ester
5. 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanphosphonsäure-5′-
(2′,3′-didesoxyinosin)ester
6. 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanphosphonsäure-5′-
(2′,3′-didesoxyguanosin)ester
7. 4-Dodecylmercapto-2-decyloxybutanthiophosphonsäure-5′-
(2′,3′-didesoxyadenosin)ester
8. 4-Dodecyloxy-3-decyloxybutanphosphonsäure-5′-(3′-desoxy-
thymidin)ester
9. 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanphosphonsäure-5′-(3′-
desoxy-2′,3′-didehydrothymidin)ester
10. 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanphosphonsäure-5′-(3′-
desoxy-3′-fluorthymidin)ester
11. 4-Dodecylmercapto-2-decyloxybutanthiophosphonsäure-5′-
(2′,3′-didesoxy-3′-azidoguanosin)ester
12. 4-Dodecylmercapto-3-decylmercaptobutanphosphonsäure-5′-
(2′,3′-didesoxy-3′-fluor-2,6-diaminopurinribosid)ester
13. 4-Dodecyloxy-3-decyloxybutanphosphonsäure-5′-[2′,3′-
didesoxy-2′,3′-didehydro-N⁶-(2-methylpropyl)-
adenosin]-ester
14. 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanphosphonsäure-5′-
[2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydro-N⁶-(o-methylbenzyl)-
adenosin]-ester
15. 4-Decylmercapto-3-dodecyloxybutanphosphonsäure-5′-
(2′,3′-didesoxy-2′,3′-didehydrocytidin)ester
16. 4-Undecylmercapto-3-dodecyloxybutanthiophosphonsäure-5′-
(2′,3′-didesoxy-3′-fluoradenosin)ester
17. 4-Decylsulfonyl-3-dodecyloxybutanphosphonsäure-5′-
(2′,3′-didesoxy-3′-azidouridin)ester
18. 4-Undecyloxy-3-decyloxybutanphosphonsäure-5′-(2′,3′-
didesoxycytidin)ester
19. 4-Dodecyloxy-3-decyloxybutanphosphonsäure-5′-(3′-desoxy-
3′-fluorthymidin)ester
20. 4-Dodecylmercapto-3-dodecyloxybutanphosphonsäure-5′-
(2′,3′-didesoxyinosin)ester
21. 4-Tetradecylmercapto-3-decyloxybutanphosphonsäure-5′-
(3′-desoxy-3′-azidothymidin)ester
22. 4-Pentadecylmercapto-3-decyloxybutanthiophosphonsäure-
5′-(3′-desoxy-3′-azidothymidin)ester
23. 4-Tridecylmercapto-3-decylmercaptobutanphosphonsäure-5′-
(2′,3′-didesoxyinosin)ester
24. 4-Dodecylmercapto-3-octyloxybutanphosphonsäure-5′-
(2′,3′-didesoxyinosin)ester1. 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanephosphonic acid 5'- (2 ', 3'-dideoxy-3'-fluoro-5-chlorouridine) ester
2. 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanephosphonic acid 5 '- (3'- deoxy-3'-azido-thymidine) ester
3. 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanephosphonic acid 5 '- (3'- deoxy-3'-azido-thymidine) ester
4. 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanephosphonic acid 5'- (2 ', 3'-dideoxycytidine) ester
5. 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanephosphonic acid 5'- (2 ', 3'-dideoxyinosine) ester
6. 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanephosphonic acid 5'- (2 ', 3'-dideoxyguanosine) ester
7. 4-Dodecylmercapto-2-decyloxybutanthiophosphonic acid 5'- (2 ', 3'-dideoxyadenosine) ester
8. 4-Dodecyloxy-3-decyloxybutanephosphonic acid 5 '- (3'-deoxy-thymidine) ester
9. 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanephosphonic acid 5 '- (3'- deoxy-2', 3'-didehydrothymidine) ester
10. 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanephosphonic acid 5 '- (3'- deoxy-3'-fluorothymidine) ester
11. 4-Dodecylmercapto-2-decyloxybutanthiophosphonic acid 5'- (2 ', 3'-dideoxy-3'-azidoguanosine) ester
12. 4-Dodecylmercapto-3-decylmercaptobutanephosphonic acid 5'- (2 ', 3'-dideoxy-3'-fluoro-2,6-diaminopurine riboside) ester
13. 4-dodecyloxy-3-decyloxybutanephosphonic acid 5 '- [2', 3'- dideoxy-2 ', 3'-didehydro-N⁶- (2-methylpropyl) - adenosine] ester
14. 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanephosphonic acid 5'- [2 ', 3'-dideoxy-2', 3'-didehydro-N⁶- (o-methylbenzyl) adenosine] ester
15. 4-Decylmercapto-3-dodecyloxybutanephosphonic acid 5'- (2 ', 3'-dideoxy-2', 3'-didehydrocytidine) ester
16. 4-Undecylmercapto-3-dodecyloxybutanthiophosphonic acid 5'- (2 ', 3'-dideoxy-3'-fluoroadenosine) ester
17. 4-Decylsulfonyl-3-dodecyloxybutanephosphonic acid 5'- (2 ', 3'-dideoxy-3'-azidouridine) ester
18. 4-Undecyloxy-3-decyloxybutanephosphonic acid 5 ′ - (2 ′, 3′- dideoxycytidine) ester
19. 4-Dodecyloxy-3-decyloxybutanephosphonic acid 5 '- (3'-deoxy-3'-fluorothymidine) ester
20. 4-Dodecylmercapto-3-dodecyloxybutanephosphonic acid 5'- (2 ', 3'-dideoxyinosine) ester
21. 4-Tetradecylmercapto-3-decyloxybutanephosphonic acid 5'- (3'-deoxy-3'-azidothymidine) ester
22. 4-Pentadecylmercapto-3-decyloxybutanthiophosphonic acid 5 '- (3'-deoxy-3'-azidothymidine) ester
23. 4-Tridecylmercapto-3-decylmercaptobutanephosphonic acid 5'- (2 ', 3'-dideoxyinosine) ester
24. 4-Dodecylmercapto-3-octyloxybutanephosphonic acid 5'- (2 ', 3'-dideoxyinosine) ester
3 g (6.1 mmol) 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanphosphonsäure und 1.63 g (6.1 mmol) AZT wurden zweimal mit je 30 ml abs. Pyridin versetzt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml abs. Pyridin gelöst, unter Stickstoff mit 5.45 g (18 mmol) 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäurechlorid versetzt und 24 h bei RT gerührt. 3 g (6.1 mmol) of 4-dodecylmercapto-3-decyloxybutanephosphonic acid and 1.63 g (6.1 mmol) AZT were twice with 30 ml abs. Pyridine added and evaporated. The residue became 30 ml abs. Dissolved pyridine, under nitrogen with 5.45 g (18 mmol) 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonic acid chloride are added and the mixture is 24 h stirred at RT.
Dann wurden 15 ml Wasser zugegeben, die Mischung weitere 2 h bei RT gerührt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 mit einem linearen Gradienten von Dichlormethan zu Dichlor methan/Methanol 7.5/2.5 als Eluens gereinigt. Ausbeute 2.75 g (61% d. Th.), Öl. Rf = 0.24 (CH2Cl2/MeOH S/2), Rf = 0.60 (CH2Cl2/MeOH/H2O 6.5/2.5/0.4) auf DC-Platten Merck 5715, Kieselgel 60 F.15 ml of water were then added, the mixture was stirred at RT for a further 2 h and the solvent was removed in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel 60 using a linear gradient from dichloromethane to dichloromethane / methanol 7.5 / 2.5 as the eluent. Yield 2.75 g (61% of theory), oil. R f = 0.24 (CH 2 Cl 2 / MeOH S / 2), R f = 0.60 (CH 2 Cl 2 / MeOH / H 2 O 6.5 / 2.5 / 0.4) on TLC plates Merck 5715, silica gel 60 F.
Die 4-Dodecylmercapto-3-decyloxybutanphosphonsäure wurde aus literaturbekanntem 3-Epoxybutanphosphonsäurediethylester (Synth. Commun. 487, 1979) durch Umsetzung mit Dodecylmercap tan, anschließende Reaktion des Alkoholats von 4-Dodecyl mercapto-3-hydroxybutanphosphonsäurediethylesters mit Decylbromid und Verseifung des Phosphonsäurediethylesters mittels Trimethylsilylbromid und Wasser hergestellt.The 4-dodecylmercapto-3-decyloxybutanephosphonic acid was made from 3-Epoxybutanephosphonic acid diethyl ester known from the literature (Synth. Commun. 487, 1979) by reaction with dodecylmercap tan, subsequent reaction of the alcoholate of 4-dodecyl with mercapto-3-hydroxybutanephosphonic acid diethyl ester Decyl bromide and saponification of the diethyl phosphonic acid made using trimethylsilyl bromide and water.
Claims (5)
R1 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen, C1-C6-Alkoxy-, C1-C6-Alkylmercapto-, C1-C6- Alkoxycarbonyl-, C1-C6-Alkylsulfinyl- oder C1-C6- Alkylsulfonylgruppen substituiert sein kann,
R2 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylkette mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen, C1-C6-Alkoxy-, C1-C6-Alkylmercapto-, C1-C6- Alkoxycarbonyl- oder C1-C6-Alkylsulfonylgruppen substituiert sein kann,
X einen Valenzstrich, Sauerstoff, Schwefel, die Sulfinyl- oder die Sulfonylgruppe darstellt
Y ein Valenzstrich, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist,
Z Sauerstoff oder Schwefel sein kann, und
Nuc ein Nucleosid-Derivat darstellt,
deren Tautomere und deren physiologisch verträgliche Salze anorganischer und organischer Säuren oder Basen.1. Phospholipid derivatives of nucleosides of the general formula I in the
R 1 is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl chain with 1-20 carbon atoms, optionally one or more times by phenyl, halogen, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkyl mercapto, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 alkylsulfinyl or C 1 -C 6 alkylsulfonyl groups may be substituted,
R 2 is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl chain with 1-20 carbon atoms, optionally one or more times by phenyl, halogen, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkyl mercapto, C 1 -C 6 - alkoxycarbonyl or C 1 -C 6 alkylsulfonyl groups can be substituted,
X represents a valence line, oxygen, sulfur, the sulfinyl or the sulfonyl group
Y is a valence line, an oxygen or sulfur atom,
Z can be oxygen or sulfur, and
Nuc is a nucleoside derivative,
their tautomers and their physiologically tolerable salts of inorganic and organic acids or bases.
in Gegenwart von 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonsäure chlorid und einer tert. Stickstoffbase, z. B. Pyridin oder Lutidin, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, oder direkt in abs. Pyridin zur Reaktion bringt und nach erfolgter Hydrolyse gegebe nenfalls entsprechend den in der Nucleosidchemie üblichen Verfahren die Sauerstoffschutzgruppen abspaltet, oder2. A process for the preparation of compounds of the formula I according to claim 1, characterized in that 1. a compound of the general formula V in which R 1 , R 2 , X, Y and Z have the meanings given, with a compound of the general formula VINuc-OH (VI) in which Nuc has the meaning given above, preferably a group of the formula (VIa) in which R 3 'represents hydrogen or a hydroxy group protected by an oxygen protecting group familiar to the person skilled in the art and R 4 ' u. R 5 'is in each case hydrogen, halogen, an azido, a cyano or one of the radicals R 4 ' and R 5 'is a hydroxyl group protected by an oxygen protective group familiar to the person skilled in the art, or R 3 and R 4 represent a further bond and B is the has the meanings given above,
in the presence of 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonic acid chloride and a tert. Nitrogen base, e.g. As pyridine or lutidine, in an inert solvent such as. B. toluene, or directly in abs. Brings pyridine to the reaction and after hydrolysis, if necessary, splits off the oxygen protecting groups in accordance with the methods customary in nucleoside chemistry, or
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