DE4201148A1 - Medical use of thieno:triazolo:diazepine derivs. - for prophylaxis or therapy of allergic rhinitis or conjunctivitis - Google Patents
Medical use of thieno:triazolo:diazepine derivs. - for prophylaxis or therapy of allergic rhinitis or conjunctivitisInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-morpholinyl)- 3-propanon-1-yl)-6H-thieno-(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a) (1,4)diazepin und 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1- methyl-8-((4-morpholinyl)carbonyl)-4H,7H-cyclopenta- (4,5)thieno(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-al(1,4)diazepin zur Behandlung der allergischen Rhinitis und verwandter Indikationen.The invention relates to the use of 4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-2- (3 (4-morpholinyl) - 3-propanone-1-yl) -6H-thieno (3,2-f) (1,2,4) triazolo (4,3-a) (1,4) diazepine and 6- (2-chlorophenyl) -8,9-dihydro-1 methyl-8 - ((4-morpholinyl) carbonyl) -4H, 7H-cyclopenta (4,5) thieno (3,2-f) (1,2,4) triazolo (4,3-al (1,4) diazepin for the treatment of allergic rhinitis and related Indications.
Es konnte jetzt gezeigt werden, daß die oben genannten Verbindungen wertvolle Eigenschaften bei der Behandlung von allergischen Reaktionen der Nasenschleimhaut (allergische Rhinitis) aufweisen.It could now be shown that the above Compounds valuable properties in the treatment allergic reactions of the nasal mucosa (allergic rhinitis).
Aus dem Stand der Technik sind zahlreiche Arzneimittel, z. B. Corticoide oder Antihistaminika bekannt, die zur Verminderung der unangenehmen Begleiterscheinungen der allergischen Rhinitis verwendet werden; diese weisen jedoch in vielen Fällen unangenehme Nebenwirkugnen auf. Antihistaminika können beispielsweise stark sedierend wirken.The state of the art includes numerous drugs, z. As corticoids or antihistamines known to the Reduction of the unpleasant side effects of allergic rhinitis used; these ways however, in many cases unpleasant side effects. For example, antihistamines can be highly sedative Act.
Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Arzneimittel zur Behandlung der allergischen Rhinitis zur Verfügung zu stellen. Es war eine weitere Aufgabe ein Arzneimittel zur Behandlung der allergischen Rhinitis mit weniger Nebenwirkungen zur Verfügung zu stellen.It was the object of the present invention Medicines for the treatment of allergic rhinitis to provide. It was another task a medicine for the treatment of allergic Rhinitis available with fewer side effects too put.
Diese Aufgabe wird durch die Verwendung von 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-morpholinyl) -3-propanon-1-yl)-6H-thieno-(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a) (1,4)diazepin bzw. von 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1- methyl-8-((4-morpholinyl)carbonyll-4H,7H-cyclopenta- (4,5)thieno(3,2-f)(1,2,4)triazo1o(4,3-a)(1,4)diazepin gelöst. This task is accomplished through the use of 4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-2- (3 (4-morpholinyl) -3-propanone-1-yl) -6H-thieno (3,2-f) (1,2,4) triazolo (4,3-a) (1,4) diazepine or of 6- (2-chlorophenyl) -8,9-dihydro-1 methyl-8 - ((4-morpholinyl) carbonyll-4H, 7H-cyclopenta (4,5) thieno (3,2-f) (1,2,4) triazo1o (4,3-a) (1,4) diazepin solved.
Weil die Symptome der allergischen Konjunktivitis oft zusammen mit denen der allergischen Rhinitis vorkommen, die Mechanismen (z. B. Einstrom von Eosinophilen und anderer Zellen, die allergische Reaktionen auslösen) ähnlich sind und derzeitige Therapeutika (z. B. Antihistaminica, Dinatrium Cromoglycat oder Steroide) ähnlich sind, ist davon auszugehen, daß die genannten Verbindungen ebenfalls zur Behandlung der allergischen Konjunktivitis geeignet sind.Because the symptoms of allergic conjunctivitis often together with those of allergic rhinitis, the mechanisms (eg influx of eosinophils and other cells that cause allergic reactions) similar and current therapeutics (eg. Antihistaminica, disodium cromoglycate or steroids) are similar, it can be assumed that the above Compounds also for the treatment of allergic Conjunctivitis are suitable.
Die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen, können bei perennialer Rhinitis wie auch bei saisonaler Rhinitis eingesetzt werden. Von besonderem Vorteil ist, daß die erfindungsgemäß genannten Verbindungen eine orale prophylaktische Behandlung der allergischen Rhinitis ermöglichen. Eine wirksame orale Dosis beträgt zwischen 10 und 100 mg 3x täglich, beispielsweise 3×10 mg, 3×40 mg oder 3×100 mg täglich.The compounds proposed according to the invention, can be found in perennial rhinitis as well as seasonal Rhinitis can be used. Of particular advantage is that the compounds according to the invention a oral prophylactic treatment of allergic Enable rhinitis. An effective oral dose is between 10 and 100 mg 3 times daily, for example 3 × 10 mg, 3 x 40 mg or 3 x 100 mg daily.
Als besonders wirkungsvoll hat sich es erwiesen, wenn mit der Prophylaxe ca. 10-14 Tage vor Einsetzen der Pollensaison begonnen wird.It has proved particularly effective when with the prophylaxis about 10-14 days before the onset of Pollen season is started.
Die erfindunsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen können aber auch therapeutisch zur Verminderung der Symptomatik bei allergischer Rhinitis angewendet werden.The compounds proposed according to the invention can but also therapeutically to reduce the Symptoms are used in allergic rhinitis.
Neben der oralen Applikation können die Verbindungen als Nasalspray oder Augentropfen appliziert werden, so z. B. als 0,3%ige wässerige Lösung - entsprechend 0,21 mg Wirkstoff pro Hub. Solche Lösungen werden üblicherweise mit Natriumchlorid isotonisch gestellt, mit Dihydrogenphosphat/Dinatriumhydrogenphosphat auf pH-6 eingestellt und enthalten ein Konservierungsmittel. In addition to oral administration, the compounds as nasal spray or eye drops are applied, so z. B. as a 0.3% aqueous solution - corresponding to 0.21 mg of active ingredient per stroke. Such solutions will be usually isotonic with sodium chloride, with dihydrogenphosphate / disodium hydrogenphosphate pH 6 adjusted and contain a preservative.
Am Beispiel des 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2- (3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl)-6H-thieno-(3,2-f)- (1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepins wurde in klinischen Untersuchungen an ca. 180 Probanden der eindeutige Nachweis erbracht, daß die Verbindung eine Verminderung der Symptomatik bei der allergischen Rhinitis bewirkt.The example of 4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-2- (3 (4-morpholinyl) -3-propanone-1-yl) -6H-thieno (3,2-f) - (1,2,4) triazolo (4,3-a) (1,4) diazepine was in Clinical examinations on approx. 180 subjects of the clear evidence that the compound has a Reduction of symptoms in allergic Rhinitis causes.
Die Verbindungen können oral, parenteral als Zäpfchen oder nasal verabreicht werden. Die Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, z. B. in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffes bestehen, wie z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien usw. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei oraler Anwendung zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 10 und 40 mg/Dosis.The compounds can be taken orally, parenterally as suppositories or nasally administered. The connections are here as active ingredients in usual Dosage forms before, z. In compositions that essentially from an inert pharmaceutical Carrier and an effective dose of the active ingredient exist, such. As tablets, dragees, capsules, Wafers, powders, solutions, suspensions, emulsions, Syrups, suppositories, etc. An effective dose of Compounds of the invention is oral Application between 1 and 100, preferably between 10 and 40 mg / dose.
Die genannten Verbindungen sind gut verträglich und praktisch untoxisch sind, so weist beispielsweise die Substanz 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-morpholinyl)- 3-propanon-1-yl)-6H-thieno-(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a) (1,4)diazepin eine LD50 von 1960 mg/kg p.o., die Substanz 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1- methyl-8- ((4-morpholinyl)carbonyl)-4H,7H-cyclopenta- (4,5)thieno-(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin eine LD50 von 4600 mg/kg p.o. auf. The compounds mentioned are well tolerated and practically nontoxic, for example, the substance comprises 4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-2- (3 (4-morpholinyl) -3-propanone-1-yl) -6H-thieno - (3,2-f) (1,2,4) triazolo (4,3-a) (1,4) diazepine an LD 50 of 1960 mg / kg po, the substance 6- (2-chlorophenyl) -8 , 9-dihydro-1-methyl-8- ((4-morpholinyl) carbonyl) -4H, 7H-cyclopenta (4,5) thieno (3,2-f) (1,2,4) triazolo (4 , 3-a) (1,4) diazepine an LD 50 of 4600 mg / kg po.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.The following examples are given for further explanation the invention.
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und
Polyvinylpyrrolidon werden gemischt und mit Wasser
befeuchtet. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb
mit 1,5 mm-Maschenweite gedrückt und bei ca. 45°C
getrocknet. Das trockne Granulat wird durch ein Sieb
mit 1,0 mm-Maschenweite geschlagen und mit
Magnesiumstearat vermischt. Die fertige Mischung preßt
man auf einer Tablettenpresse mit Stempeln von 7 mm
Durchmesser, die mit einer Teilkerbe versehen sind, zu
Tabletten.
Tablettengewicht: 120 mg.
The active ingredient, corn starch, lactose and polyvinylpyrrolidone are mixed and moistened with water. The moist mixture is forced through a sieve with a 1.5 mm mesh size and dried at about 45 ° C. The dry granules are beaten through a 1.0 mm mesh screen and mixed with magnesium stearate. The finished mixture is compressed on a tablet press with punches of 7 mm diameter, which are provided with a partial notch, into tablets.
Tablet weight: 120 mg.
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und
Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser
befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb
mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und
schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb.
Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf
einer Tablettiermaschine gewölbte Drag´ekerne mit einem
Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten
Drag´ekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht
überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum
besteht. Die fertigen Drag´es werden mit Wachs poliert.
Drag´egewicht: 130 mg.
The active ingredient, corn starch, lactose and polyvinylpyrrolidone are mixed well and moistened with water. The moist mass is forced through a sieve of 1 mm mesh size, dried at about 45 ° C and then strikes the granules through the same sieve. After admixing magnesium stearate, corrugated drag cores having a diameter of 6 mm are pressed on a tableting machine. The Drag'ekerne thus prepared are coated in a known manner with a layer which consists essentially of sugar and talc. The finished Drag'es are polished with wax.
Drag'e weight: 130 mg.
Die Substanz, Calciumphosphat, Milchzucker und Maisstärke werden mit einer wässerigen Polyvinyl pyrrolidonlösung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein Sieb mit 2 mm Maschenweite gegeben, im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet und erneut gesiebt. Nach Zumischen des Schmiermittels wird das Granulat auf einer Tablettiermaschine gepreßt. The substance, calcium phosphate, lactose and Cornstarch are mixed with a watery polyvinyl uniformly moistened with pyrrolidone solution. The crowd will through a sieve with 2 mm mesh size, in Drying cabinet dried at 50 ° C and again sieved. After admixing the lubricant is the Granules pressed on a tableting machine.
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.Substance and cornstarch are mixed and mixed with water moistened. The moist mass is sieved and dried. The dry granules are sieved and washed with Magnesium stearate mixed. The final mixture is in Hard gelatine capsules size 1 bottled.
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.The hard fat is melted. At 40 ° C, the milled active substance dispersed homogeneously. It will open Cooled to 38 ° C and slightly pre-cooled Suppository forms poured out.
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Nach Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Substanz zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert. Distilled water is heated to 70 ° C. This is where dissolved with stirring hydroxyethyl cellulose. After adding of sorbitol solution and glycerin is brought to room temperature cooled. At room temperature, sorbic acid, flavor and substance added. For venting the suspension is evacuated with stirring.
Die Substanz wird bei Eigen-pH in Wasser gelöst und Natriumchlorid als Isotenz zugegeben. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden.The substance is dissolved at its own pH in water and Added sodium chloride as isotope. The obtained Solution is filtered pyrogen-free and the filtrate under aseptic conditions bottled in ampoules, the then sterilized and sealed.
Herstellung analog Beispiel 6. Preparation analogous to Example 6.
In einem Teil des Wassers wird Methylglucamin gelöst und die Wirksubstanz unter Rühren in Lösung gebracht. Nach Zugabe der Lösungsmittel wird mit Wasser auf das Nennvolumen aufgefüllt. In one part of the water methylglucamine is dissolved and the active substance is dissolved with stirring. After the addition of the solvent is added to the water Nominal volume filled.
Die obigen Bestandteile werden in Wasser gelöst und nach Filtration wird die Lösung in sterilisierte braune Ampullen abgefüllt.The above ingredients are dissolved in water and After filtration, the solution is sterilized in brown Bottled ampoules.
Die Synthese von 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2- (3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl)-6H-thieno-(3,2-f) (1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin ist in der DE-OS 35 02 392, Beispiel 1, offenbart; die Synthese von 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8- ((4-morpholinyl)carbonyl)-4H,7H-cyclopenta(4,5)thieno- (3,2-f)(1,2,4)- triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin ist in der europäischen Patentanmeldung 254 245, Beispiel 7, beschrieben.The synthesis of 4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-2 (3 (4-morpholinyl) -3-propanone-1-yl) -6H-thieno (3,2-f) (1,2,4) triazolo (4,3-a) (1,4) diazepine is in the DE-OS 35 02 392, Example 1, disclosed; the synthesis of 6- (2-chlorophenyl) -8,9-dihydro-1-methyl-8- ((4-morpholinyl) carbonyl) -4H, 7H-cyclopenta (4,5) thieno (3,2-f) (1,2,4) -triazolo (4,3-a) (1,4) diazepine is in the European Patent Application 254,245, Example 7, described.
Claims (11)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19924201148 DE4201148A1 (en) | 1992-01-17 | 1992-01-17 | Medical use of thieno:triazolo:diazepine derivs. - for prophylaxis or therapy of allergic rhinitis or conjunctivitis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19924201148 DE4201148A1 (en) | 1992-01-17 | 1992-01-17 | Medical use of thieno:triazolo:diazepine derivs. - for prophylaxis or therapy of allergic rhinitis or conjunctivitis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4201148A1 true DE4201148A1 (en) | 1993-09-02 |
Family
ID=6449722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19924201148 Withdrawn DE4201148A1 (en) | 1992-01-17 | 1992-01-17 | Medical use of thieno:triazolo:diazepine derivs. - for prophylaxis or therapy of allergic rhinitis or conjunctivitis |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4201148A1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0917875A1 (en) * | 1995-10-09 | 1999-05-26 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous eye drops containing apafant as principal agent |
| DE10049526A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-25 | Bosch Gmbh Robert | Signal generation device for automobile systems uses estimation module for providing vehicle driving situation characteristic values |
-
1992
- 1992-01-17 DE DE19924201148 patent/DE4201148A1/en not_active Withdrawn
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP0917875A4 (en) * | 1995-10-09 | 2003-07-16 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Aqueous eye drops containing apafant as principal agent |
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