DE4122240A1 - DIBENZ (B, E) AZEPINE DERIVATIVES AND MEDICAMENTS CONTAINING THEREOF - Google Patents
DIBENZ (B, E) AZEPINE DERIVATIVES AND MEDICAMENTS CONTAINING THEREOFInfo
- Publication number
- DE4122240A1 DE4122240A1 DE4122240A DE4122240A DE4122240A1 DE 4122240 A1 DE4122240 A1 DE 4122240A1 DE 4122240 A DE4122240 A DE 4122240A DE 4122240 A DE4122240 A DE 4122240A DE 4122240 A1 DE4122240 A1 DE 4122240A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- dibenz
- compound
- azepine
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Dibenz[b,e]azepinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.Subject of the present invention are Dibenz [b, e] azepine derivatives, process for their preparation and Medicines containing these compounds.
Die Erfindung betrifft Dibenz[b,e]azepinderivate der allgemeinen Formel I:The invention relates to dibenz [b, e] azepine derivatives of the general Formula I:
in der
A eine Methylen-, Carbonyl-, Thiocarbonyl-, Carbimino-,N-
Hydroxycarbimino- oder Sulfonylgruppe,
X eine Valenzbindung oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine Gruppe CH₂S
oder eine Gruppe NH,
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 und
R¹ bis R³, die unabhängig voneinander gleich oder verschieden
sein können, je ein Wasserstoffatom, einen
geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder
ungesättigten aliphatischen Rest mit 1-6 C-Atomen
oder C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylmercapto,
C₁-C₆-Alkylsulfinyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, Amino,
C₁-C₄-Alkylamino, Di-C₁-C₆-Alkylamino,
Sulfonamido, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Carboxy,
Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Phenyl
oder Benzyloxy und
R⁴ Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten,
gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1-6
C-Atomen
bedeuten,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch
verträgliche Salze.in the
A is a methylene, carbonyl, thiocarbonyl, carbimino, N-hydroxycarbimino or sulfonyl group,
X is a valence bond or an oxygen or sulfur atom, a sulfinyl or sulfonyl group, a group CH₂S or a group NH,
n is an integer from 1 to 3 and
R¹ to R³, which may be the same or different independently, each represent a hydrogen atom, a straight-chain or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical having 1-6 C atoms or C₁-C₆-alkoxy, C₁-C₆-alkylmercapto, C₁-C₆ Alkylsulfinyl, C₁-C₆-alkylsulfonyl, amino, C₁-C₄-alkylamino, di-C₁-C₆-alkylamino, sulfonamido, C₁-C₆-alkoxycarbonyl, carboxy, halogen, hydroxy, nitro, cyano, azido, phenyl or benzyloxy and
R⁴ is hydrogen or a straight-chain or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical having 1-6 C atoms
mean,
their tautomers, enantiomers, diastereomers and physiologically acceptable salts.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Dibenz[b,e]azepinderivate mit antiviraler Wirksamkeit zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgabe wird durch die in den Ansprüchen gekennzeichneten Merkmale gelöst.The present invention was based on the object, new Dibenz [b, e] azepine derivatives with antiviral activity for To make available. This task is performed by in the Claims characterized features solved.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere eignen sie sich zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen, die durch DNA-Viren wie z. B. das Herpes-Simplex-Virus, das Zytomegalie- Virus, Papilloma-Viren, das Varicella-Zoster-Virus oder Epstein-Barr-Virus oder RNA-Viren wie Toga-Viren oder insbesondere Retroviren wie die Onko-Viren HTLV-I und II, sowie die Lentiviren Visna und Humanes-Immunschwäche HIV-1 und -2, verursacht werden.The compounds of the present invention are valuable pharmacological properties. In particular, they are suitable to therapy and prophylaxis of infections by DNA viruses such. Herpes simplex virus, cytomegalovirus Virus, papilloma virus, the varicella-zoster virus or Epstein-Barr virus or RNA viruses such as toga viruses or in particular Retroviruses such as the onco-viruses HTLV-I and II, as well as the Lentivirus Visna and Human Immunodeficiency HIV-1 and -2, caused.
Besonders geeignet erscheinen die Verbindungen der Formel I zur Behandlung der klinischen Manifestationen der retroviralen HIV- Infektion beim Menschen, wie der anhaltenden, generalisierten Lymphadenopathie (PGL), dem fortgeschrittenen Stadium des AIDS- verwandten Komplex (ARC) und dem klinischen Vollbild von AIDS.Particularly suitable appear the compounds of formula I for Treatment of clinical manifestations of retroviral HIV Infection in humans, such as persistent, generalized Lymphadenopathy (PGL), the advanced stage of AIDS related complex (ARC) and the clinical picture of AIDS.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine ausgeprägte antivirale Wirkung und eignen sich insbesondere zur Behandlung von viralen bzw. retro-viralen Infektionen. Virale Infektionen von Säugern, insbesondere des Menschen, sind weit verbreitet. Trotz intensiver Bemühungen ist es bisher nicht gelungen, Chemotherapeutika bereitzustellen, die ursächlich oder symptomatisch mit dem viral oder retroviral bedingten Krankheitsgeschehen mit erkennbar substantiellem Erfolg interferieren. Es ist heutzutage nicht möglich, bestimmte Viruserkrankungen, wie zum Beispiel das Aquired Immune Deficiency Syndrom (AIDS), den AIDS-related-complex (ARC) und deren Vorstadien, Herpes-, Cytomegalie-Virus (CMV)-, Influenza- und andere Virusinfektionen zu heilen oder chemotherapeutisch deren Symptome günstig zu beeinflussen. Derzeit steht beispielsweise für die Behandlung von AIDS fast ausschließlich das 3'-Azido-3'-deoxy-thymidin (AZT), bekannt als Zidovudine oder Retrovir®, zur Verfügung. AZT ist jedoch durch eine sehr enge therapeutische Breite bzw. durch bereits im therapeutischen Bereich auftretende, sehr schwere Toxizitäten charakterisiert (Hirsch, M. S. (1988) J. Infec.Dis. 157, 427-431). Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen diese Nachteile nicht. Sie wirken antiviral, ohne in pharmakologisch relevanten Dosen cytotoxisch zu sein.The compounds of general formula I according to the invention have a pronounced antiviral effect and are suitable in particular for the treatment of viral or retro-viral Infections. Viral infections of mammals, in particular of the People, are widespread. Despite intensive efforts it has not yet been possible to provide chemotherapeutic agents, the causative or symptomatic with the viral or retroviral conditional illness with recognizable substantial Interfere with success. It is not possible these days certain viral diseases, such as the aquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS), the AIDS-related complex (ARC) and their precursors, herpes, cytomegalovirus (CMV) -, Cure influenza and other viral infections or chemotherapeutically to influence their symptoms favorably. Currently is, for example, almost exclusively for the treatment of AIDS 3'-azido-3'-deoxy-thymidine (AZT), known as Zidovudine or Retrovir®. However, AZT is through a very narrow therapeutic range or by already in the therapeutic range, very severe toxicities (Hirsch, M.S. (1988) J. Infec.Dis. 157, 427-431). The compounds of general formula I have these Disadvantages not. They act antivirally, without being in pharmacological cytotoxic to relevant doses.
Es konnte nun nachgewiesen werden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I die Vermehrung von DNA- bzw. RNA-Viren auf der Stufe der virusspezifischen DNA- bzw. RNA-Transkription hemmen. Die Substanzen können über die Inhibierung des Enzyms Reverse Transkriptease die Vermehrung von Retroviren beeinflussen (vgl. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 1911, 1986 bzw. Nature 325, 773 1987).It has now been demonstrated that compounds of the general Formula I, the proliferation of DNA or RNA viruses on the Inhibit level of virus-specific DNA or RNA transcription. The substances can reverse via the inhibition of the enzyme Transcriptease affect the proliferation of retroviruses (see. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 1911, 1986 and Nature 325, 773, respectively 1987).
Da ein sehr großer Bedarf an Chemotherapeutica besteht, die möglichst spezifisch mit retroviral bedingten Erkrankungen oder deren Symptomen interferieren, ohne die normal ablaufenden natürlichen Körperfunktionen zu beeinflussen, könnten die genannten Verbindungen vorteilhaft prophylaktisch oder therapeutisch bei der Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden, bei denen eine retrovirale Infektion von pathophysiologischer, symptomatischer oder klinischer Relevanz ist.Because there is a huge need for chemotherapeutics, the as specific as possible with retroviral diseases or their symptoms interfere without the normal ones could affect the natural body functions, the mentioned compounds advantageously prophylactic or therapeutic be used in the treatment of diseases, in which a retroviral infection of pathophysiological, symptomatic or clinical relevance.
Die Trennung der Racemate in die Enantiomeren kann analytisch, semipräparativ und präparativ chromatographisch auf geeigneten optisch aktiven Phasen mit gängigen Elutionsmitteln durchgeführt werden.The separation of the racemates into the enantiomers can be analytical, semi-preparative and preparative chromatographic on suitable optically active phases carried out with common eluents become.
Als optisch aktive Phasen eignen sich beispielsweise optisch aktive Polyacrylamide oder Polymethacrylamide, z. T. auch an Kieselgel (z. B. ChiraSpher® von Merck, Chiralpak® OT/OP von Baker), Celluloseester/-carbamate (z. B. Chiracel® OB/OY von Baker/Daicel), Phasen auf Cyclodextrin- oder Kronenetherbasis (z. B. Crownpak® von Daicel) oder mikrokristallines Cellulosetriacetat (Merck).Optically active phases are, for example, optically active polyacrylamides or polymethacrylamides, e.g. T. also on Silica gel (eg ChiraSpher® from Merck, Chiralpak® OT / OP from Baker), cellulose ester / carbamate (eg Chiracel® OB / OY by Baker / Daicel), cyclodextrin or crown ether based phases (eg Crownpak® from Daicel) or microcrystalline Cellulose triacetate (Merck).
Für die Reste R¹ bis R³ sind Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₂-C₄- Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₃-Alkylmercapto, C₁-C₃-Alkylamino, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Amino, Halogen, Hydroxy, Cyano und Azido bevorzugt. Für den Rest R⁴ sind Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl und C₂-C₄-Alkinyl bevorzugt.For the radicals R¹ to R³ are hydrogen, C₁-C₃-alkyl, C₂-C₄- Alkenyl, C₂-C₄-alkynyl, C₁-C₃-alkoxy, C₁-C₃-alkylmercapto, C₁-C₃-alkylamino, C₁-C₃ alkoxycarbonyl, amino, halogen, hydroxy, Cyano and azido are preferred. For the radical R⁴ are hydrogen, C₁-C₃ alkyl, C₂-C₄ alkenyl and C₂-C₄ alkynyl preferred.
X ist bevorzugt Sauerstoff oder Schwefel, n bevorzugt 1 oder 2.X is preferably oxygen or sulfur, n is preferably 1 or Second
Für R¹ bis R³ sind unabhängig voneinander besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Allyl, Methoxy, Ethoxy, Methylmercapto, Ethylmercapto, Methylamino, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Amino, Azido, Cyano, Hydroxy und Halogen, wobei Chlor und Brom für Halogen ganz besonders bevorzugt sind. Für R⁴ sind besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl und Allyl.For R¹ to R³ are independently particularly preferred Hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, allyl, methoxy, ethoxy, Methylmercapto, ethylmercapto, methylamino, methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, amino, azido, cyano, hydroxy and halogen, wherein Chlorine and bromine are very particularly preferred for halogen. For R⁴ are particularly preferably hydrogen, methyl, ethyl, Isopropyl and allyl.
Die Arzneimittel enthalten mindestens eine Verbindung der Formel I zur Behandlung von viralen Infektionen und können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Hierbei kommen die üblichen Applikationsformen in Frage, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Drag´es, Sirupe, Lösungen oder Suspensionen. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, das die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Zitratpuffer, Ethanol, Komplexbildner, wie Ethylen-diamintetra essigsäure und deren nichttoxischen Salze, hochmolekulare Polymere, wie flüssiges Polyethylenoxid zur Viskositätsregulierung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste Trägerstoffe sind beispielsweise Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher molekulare Fettsäuren, wie Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calziumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere, wie Polyethylenglykole, etc. Für orale Applikationen geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- oder Süßstoffe enthalten.The medicines contain at least one compound of Formula I for the treatment of viral infections and can be used in liquid or solid form administered enterally or parenterally become. Here are the usual forms of application in Question, such as tablets, capsules, drag'es, syrups, Solutions or suspensions. As the injection medium is preferably Water for use, which in the case of injection solutions usual additives such as stabilizers, solubilizers and contains buffer. Such additives are z. B. tartrate and Citrate buffer, ethanol, complexing agents, such as ethylene-diamintetra acetic acid and its non-toxic salts, high molecular weight Polymers such as liquid polyethylene oxide for viscosity control. Liquid carriers for injection solutions need be sterile and are preferably filled into ampoules. Solid carriers are, for example, starch, lactose, mannitol, Methyl cellulose, talc, fumed silicas, higher molecular fatty acids, such as stearic acid, gelatin, agar-agar, Calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable Fats, solid high molecular weight polymers, such as polyethylene glycols, etc. For oral applications suitable preparations if desired, flavorings or sweeteners.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zustand abhängen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 0,1-100 mg, vorzugsweise 0,2-80 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, die Tagesdosis auf 2-5 Applikationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 0,5-500 mg verabreicht werden. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch sich die Anzahl der Applikationen pro Tag auf 1-3 vermindert. Der Wirkstoffgehalt der retardierten Tabletten kann 2-1000 mg betragen. Der Wirkstoff kann auch durch Dauerinfusion gegeben werden, wobei die Mengen von 5-1000 mg pro Tag normalerweise ausreichen.The dosage may depend on various factors, such as the mode of administration, Depending on species, age or individual condition. The compounds of the invention are commonly used in Amounts of 0.1-100 mg, preferably 0.2-80 mg per day and applied per kg of body weight. It is preferable to the daily dose to distribute 2-5 applications, with each Application 1-2 tablets with an active ingredient content of 0.5-500 mg be administered. The tablets can also be retarded be, which increases the number of applications per day to 1-3 reduced. The active substance content of the retarded tablets can 2-1000 mg. The active ingredient can also be obtained by continuous infusion be given, the amounts of 5-1000 mg per Normally sufficient.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, indem man entwederThe compounds of general formula I according to the invention are prepared by methods known per se, by either
- a) eine Verbindung der Formel II in der A, X, n und R¹ bis R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben und Y einen reaktiven Rest darstellt, odera) a compound of formula II in which A, X, n and R¹ to R⁴ have the abovementioned meaning and Y represents a reactive radical, or
- b) eine Verbindung der Formel III in der A, X, n, R¹ bis R⁴ und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, unter Abspaltung von HY cyclisiert, oder b) a compound of formula III in which A, X, n, R¹ to R⁴ and Y have the abovementioned meaning, cyclized with elimination of HY, or
- c) eine Verbindung der Formel IV in der A, X und R¹ bis R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (V)Y′-(CH₂)n-Y″ (V)worin n die oben genannte Bedeutung hat und Y′ und Y″, die gleich oder verschieden sind, die Bedeutung von Y haben, unter Abspaltung von HY′ und HY″ umsetzt, oderc) a compound of formula IV in which A, X and R¹ to R⁴ have the abovementioned meaning, with a compound of the formula (V) Y '- (CH₂) n -Y "(V) in which n has the abovementioned meaning and Y' and Y", which are the same or different, have the meaning of Y, with elimination of HY 'and HY ", or
- d) eine Verbindung der Formel VI in der A, X, n und R¹ bis R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben und Z einen reaktiven Rest darstellt, cyclisiert oderd) a compound of formula VI in which A, X, n and R¹ to R⁴ have the abovementioned meaning and Z represents a reactive radical, cyclized or
- e) eine Verbindung der Formel (I), in der eine oder mehrere der n CH₂-Gruppen durch CO oder ein Derivat davon ersetzt sind, durch Reduktion in eine Verbindung der Formel I überführt,e) a compound of the formula (I) in which one or more the n CH₂ groups replaced by CO or a derivative thereof are, by reduction in a compound of formula I. convicted
und gegebenenfalls anschließend Verbindungen der Formel I in andere, durch den Anspruch umfaßte Verbindungen der Formel I umwandelt und gewünschtenfalls durch Titration mit pharmakologisch verträglichen Säuren oder Basen in Salze überführt. Racemate können beispielsweise durch Chromatographie an geeigneten optisch aktiven Phasen wie Cellulosetriacetat in die Antipoden getrennt werden.and optionally subsequently compounds of the formula I in other compounds of formula I covered by the claim converted and, if desired, by titration with pharmacological converts compatible acids or bases into salts. Racemates can be obtained, for example, by chromatography suitable optically active phases such as cellulose triacetate in the Antipodes are separated.
Als reaktive Reste, X, Y, Y′ und Y″ kommen insbesondere Halogenatome sowie die Mesyloxy- und Tosyloxygruppe in Frage. Die Abspaltung der Gruppen HY, HY′ und HY″ erfolgt zweckmäßig in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base wie beispielsweise einem Alkalialkoholat im entsprechenden Alkohol, Kaliumcarbonat in Aceton oder Butanon, Natriumhydrid in Toluol oder Dimethylformamid. Für reaktive Reste Z können neben den für Y genannten auch niedere Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Phenoxygruppen oder der Azidrest stehen.As reactive radicals, X, Y, Y 'and Y "are in particular Halogen atoms and the mesyloxy and tosyloxy in question. The cleavage of the groups HY, HY 'and HY "is carried out appropriately in a solvent in the presence of a base such as an alkali metal alcoholate in the corresponding alcohol, potassium carbonate in acetone or butanone, sodium hydride in toluene or Dimethylformamide. For reactive radicals Z, in addition to those for Y also mentioned lower alkoxy groups, optionally substituted phenoxy or the azide radical.
Die Reduktion einer Carbonylgruppe zu einer CH₂-Gruppe erfolgt zweckmäßig mit komplexen Metallhydriden wie Lithiumaluminium hydrid oder Natriumborhydrid oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff.The reduction of a carbonyl group to a CH₂ group takes place convenient with complex metal hydrides such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride or with catalytically excited Hydrogen.
Die Ausgangsstoffe der Formeln II bis VI sind literaturbekannt oder können nach bekannten Verfahren aus beschriebenen Stoffen hergestellt werden.The starting materials of the formulas II to VI are known from the literature or may be prepared by known methods from substances described getting produced.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und der durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substituenten die folgenden Verbindungen der Formel I in Frage, die als racemische Gemische oder in optisch aktiver Form bzw. als reine R- und S-Enantiomere vorliegen können:For the purposes of the present invention except those in the Examples of compounds and by combination all meanings of the substituents mentioned in the claims the following compounds of the formula I in question, as racemic mixtures or in optically active form or as pure R and S enantiomers may be present:
- 1. 5,6-Dihydro-11,5-thiomethano-11H-dibenz[b,e]azepin-6-on.1. 5,6-Dihydro-11,5-thiomethano-11H-dibenz [b, e] azepine-6-one.
- 2. 1-Methyl-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H- dibenz[b,e]azepin-6-on.2. 1-methyl-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H- dibenz [b, e] azepin-6-one.
- 3. 2-Methyl-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H- dibenz[b,e]azepin-6-on.3. 2-methyl-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H- dibenz [b, e] azepin-6-one.
- 4. 3-Methyl-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H- dibenz[b,e]azepin-6-on.4. 3-methyl-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H- dibenz [b, e] azepin-6-one.
- 5. 4-Methyl-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H- dibenz[b,e]azepin-6-on.5. 4-methyl-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H- dibenz [b, e] azepin-6-one.
- 6. 3-Chlor-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H-dibenz[b,e]azepin- 6-on.6. 3-Chloro-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H-dibenzo [b, e] azepine 6-one.
- 7. 4-Chlor-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H-dibenz[b,e]azepin- 6-on.7. 4-chloro-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H-dibenz [b, e] azepine 6-one.
- 8. 3-Methoxy-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H- dibenz[b,e]azepin-6-on.8. 3-Methoxy-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H- dibenz [b, e] azepin-6-one.
- 9. 4-Methoxy-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H- dibenz[b,e]azepin-6-on.9. 4-Methoxy-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H- dibenz [b, e] azepin-6-one.
- 10. 8-Chlor-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H-dibenz[b,e]azepin- 6-on.10. 8-chloro-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H-dibenzo [b, e] azepine 6-one.
- 11. 9-Chlor-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H-dibenz[b,e]azepin- 6-on.11. 9-chloro-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H-dibenzo [b, e] azepine 6-one.
- 12. 9-Methyl-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H- Dibenz[b,e]azepin-6-on.12. 9-methyl-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H- Dibenz [b, e] azepin-6-one.
- 13. 9-Methoxy-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H- dibenz[b,e]azepin-6-on. 13. 9-Methoxy-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H- dibenz [b, e] azepin-6-one.
- 14. 5,6-Dihydro-11,5-thioethano-11H-dibenz[b,e]azepin.14. 5,6-Dihydro-11,5-thioethano-11H-dibenz [b, e] azepine.
- 15. 6-Imino-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H-dibenz[b,e]azepin.15. 6-Imino-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H-dibenzo [b, e] azepine.
- 16. 6-Oximino-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H- dibenz[b,e]azepin.16. 6-oximino-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H- dibenz [b, e] azepine.
- 17. 5,6-Dihydro-11,5-thioethano-11H-dibenz[b,e]azepin-6-thion.17. 5,6-Dihydro-11,5-thioethano-11H-dibenz [b, e] azepine-6-thione.
- 18. 6,11-Dihydro-11,6-thioethano-dibenzo[c,f] [1,2]thiazepin- 5,5-dioxid.18. 6,11-Dihydro-11,6-thioethano-dibenzo [c, f] [1,2] thiazepine 5,5-dioxide.
- 19. 11-Methyl-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H-dibenz- [b,e]azepin-6-on.19. 11-methyl-5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H-dibenzene [B, e] azepin-6-one.
- 20. 5,6-Dihydro-5,11-propano-11H-dibenz[b,e]azepin-6-on.20. 5,6-Dihydro-5,11-propano-11H-dibenz [b, e] azepine-6-one.
- 21. 5,6-Dihydro-11,5-epoxyethano-11H-dibenz[b,e]azepin-6-on.21. 5,6-Dihydro-11,5-epoxyethano-11H-dibenz [b, e] azepine-6-one.
- 22. 5,6-Dihydro-11,5-iminoethano-11H-dibenz[b,e]azepin-6-on.22. 5,6-dihydro-11,5-iminoethano-11H-dibenzo [b, e] azepine-6-one.
- 23. 5,6-Dihydro-5,11-ethano-11H-dibenz[b,e]azepin-6-on.23. 5,6-Dihydro-5,11-ethano-11H-dibenz [b, e] azepine-6-one.
- 24. 5,6-Dihydro-11,5-thiopropano-11H-dibenz[b,e]azepin-6-on.24. 5,6-Dihydro-11,5-thiopropano-11H-dibenz [b, e] azepine-6-one.
- 25. 5,6-Dihydro-11,5-methanothioethano-11H-dibenz[b,e]azepin- 6-on.25. 5,6-dihydro-11,5-methanothioethano-11H-dibenz [b, e] azepine 6-one.
- 26. 5,6-Dihydro-11,5-thioethano-11H-dibenz[b,e]azepin-6-on-12- oxid.26. 5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H-dibenz [b, e] azepin-6-one-12- oxide.
- 27. 5,6-Dihydro-11,5-thioethano-11H-dibenz[b,e]azepin-6-on- 12,12-dioxid.27. 5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H-dibenzo [b, e] azepine-6-one 12,12-dioxide.
Zu einer Suspension von 240 mg 50proz. Natriumhydrid (Weißöl- Dispersion) in 20 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) tropft man bei 70°C die Lösung von 1,5 g (5 mmol) 11-(2-Chlor-ethylthio)-5,6- dihydro-11H-dibenz[b,e]azepin-6-on in 10 ml DMF, rührt 1 h bei 70°C nach, engt ein, nimmt in Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser, trocknet, engt ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel RP18 (Merck). Nach Elution mit Methanol/Wasser/Essigsäure 40 : 60 : 1 erhält man nach Verreiben mit Ether 680 mg (51% d.Th.) Titelverbindung vom Schmp. 201-202°C.To a suspension of 240 mg 50proz. Sodium hydride (white oil Dispersion) in 20 ml of N, N-dimethylformamide (DMF) is added dropwise 70 ° C, the solution of 1.5 g (5 mmol) of 11- (2-chloro-ethylthio) -5,6- dihydro-11H-dibenz [b, e] azepine-6-one in 10 ml DMF, stirred for 1 h 70 ° C after, concentrated, taken up in dichloromethane, washed with Water, dried, concentrated and purified by chromatography Silica gel RP18 (Merck). After elution with Methanol / water / acetic acid 40: 60: 1 is obtained after trituration with ether 680 mg (51% of theory) of title compound of mp 201-202 ° C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 11-(2-Chlorethylthio)-5,6- dihydro-11H-dibenz[b,e]azepin-6-on kann wie folgt erhalten werden:The starting material 11- (2-chloroethylthio) -5,6- dihydro-11H-dibenz [b, e] azepine-6-one can be obtained as follows become:
- a) Eine Mischung aus 8,0 g (33 mol) 11-Chlor-5,6-dihydro- 11H-dibenz[b,e]azepin-6-on (J. Pharm. Pharmakol. 21, 520 (1969)), 75 ml Dichlormethan und 2,6 g (33 mol) Mercapto ethanol wird 4 h bei Raumtemp. gerührt. Man engt im Vakuum ein und setzt das erhaltene 11-(2-Hydroxy-ethylthio)-5,6- dihydro-11H-dibenz[b,e]azepin-6-on (9,5 g Öl, quantitativ) als Rohprodukt weiter um.a) A mixture of 8.0 g (33 mol) of 11-chloro-5,6-dihydro- 11H-dibenz [b, e] azepin-6-one (J. Pharm. Pharmacol., 21, 520 (1969)), 75 ml of dichloromethane and 2.6 g (33 mol) of mercapto ethanol is heated for 4 h at room temp. touched. It is concentrated in a vacuum and sets the resulting 11- (2-hydroxy-ethylthio) -5,6- dihydro-11H-dibenzo [b, e] azepine-6-one (9.5 g oil, quantitative) as raw product on.
- b) Eine Mischung aus 14,2 g (50 mmol) des vorstehend beschriebenen Rohprodukts, 70 ml Dichlormethan und 5,5 ml Thionylchlorid wird 2 h zum Rückfluß erhitzt. Man engt ein, verreibt mit Ether und filtriert. Es verbleiben 13,8 g 11-(2-Chlor-ethylthio)-5,6-dihydro-11-H- dibenz[b,e]azepin-6-on (91% d.Th.) vom Schmp. 170-172°C.b) A mixture of 14.2 g (50 mmol) of the above described crude product, 70 ml of dichloromethane and 5.5 ml Thionyl chloride is heated to reflux for 2 h. One narrows a, triturated with ether and filtered. There remain 13.8 g 11- (2-chloro-ethylthio) -5,6-dihydro-11-H dibenz [b, e] azepin-6-one (91% of theory) of mp 170-172 ° C.
Zu der Lösung von 1,2 g (5 mmol) 11-Mercapto-5,6-dihydro-11H- dibenz[b,e]azepin-6-on in 20 ml DMF tropft man 0,43 ml (5 mmol) 1,2-Dibrommethan, rührt 30 min bei Raumtemperatur, erwärmt auf 70°C, tropft eine Suspension von 0,48 g 50proz. Natriumhydrid in 20 ml DMF zu, rührt 1 h nach, engt ein, nimmt in Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser, trocknet, engt ein und reinigt wie in Beispiel 1 beschrieben.To the solution of 1.2 g (5 mmol) of 11-mercapto-5,6-dihydro-11H- dibenz [b, e] azepine-6-one in 20 ml of DMF is added dropwise 0.43 ml (5 mmol) 1,2-dibromomethane, stirred for 30 min at room temperature, heated to 70 ° C, a suspension of 0.48 g 50proz. Sodium hydride in 20 ml DMF, stirred for 1 h, concentrated, taken up in dichloromethane on, washed with water, dried, concentrated and cleans as in Example 1 described.
Man erhält 420 mg (31% d.Th.) Titelverbindung vom Schmp. 196-198°C.420 mg (31% of theory) of title compound of mp. 196-198 ° C are obtained.
Das als Ausgangsstoff verwendete 11-Mercapto-5,6-dihydro-11H-
dibenz[b,e]azepin-6-on kann wie folgt erhalten werden:
Eine Mischung aus 7,2 g (30 mmol) 11-Chlor-5,6-dihydro-11H-
dibenz[b,e]azepin-6-on, 2,7 g Thioharnstoff und 60 ml Ethanol
wird 6 h unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Anschließend
gibt man 18 ml 5 N Natronlauge zu, erwärmt 2 h zum Rückfluß,
stellt mit Salzsäure sauer, engt ein, nimmt in Wasser auf,
extrahiert mit Dichlormethan, trocknet und engt ein. Nach
Verreiben des Rückstands mit Ether erhält man 4,5 g (62%
d.Th.) 11-Mercapto-5,6-dihydro-11H-dibenz[b,e]azepin-6-on vom
Schmp. 188-190°C.The starting 11-mercapto-5,6-dihydro-11H-dibenz [b, e] azepine-6-one can be obtained as follows:
A mixture of 7.2 g (30 mmol) of 11-chloro-5,6-dihydro-11H-dibenz [b, e] azepin-6-one, 2.7 g of thiourea and 60 ml of ethanol is added to the mixture under nitrogen for 6 h Reflux heated. 18 ml of 5N sodium hydroxide solution are then added, the mixture is refluxed for 2 h, rendered acidic with hydrochloric acid, concentrated, taken up in water, extracted with dichloromethane, dried and concentrated. After trituration of the residue with ether, 4.5 g (62% of theory) of 11-mercapto-5,6-dihydro-11H-dibenz [b, e] azepin-6-one, mp 188-190 ° C.
Für die Trennung der Antipoden wurden 300 mg des Racemats in 30 ml Methanol gelöst, auf eine Säule mit 50 mm Innendurchmesser und 300 ml Länge (entsprechend 250 g Cellulosetriacetat, 15-25 Korngröße, Merck 16 326) aufgegeben und mit 80proz. wässrigem Methanol eluiert (Fluß 7,5 ml/min. ca. 1,5 bar).For the separation of the antipodes 300 mg of the racemate in 30 ml Dissolved methanol, on a column with 50 mm inner diameter and 300 ml in length (corresponding to 250 g of cellulose triacetate, 15-25 Grain size, Merck 16 326) and with 80proz. aqueous Methanol eluted (flow 7.5 ml / min, about 1.5 bar).
Nach Einengen der entsprechenden Fraktionen und Verreiben mit
Isohexan wurden erhalten:
aus Fraktion 1: 90 mg (-)-5,6-Dihydro-11,5-thioethano-11H-
dibenz[b,e]azepin-6-on vom Schmp. 177-178°C, [α)D²⁰-121°;
aus Fraktion 2: 90 mg (+)-5,6-Dihydro-11,5-thioethano-11H-
dibenz[b,e]azepin-6-on vom Schmp. 178-179°C, [α]D²⁰+117°C.Concentration of the appropriate fractions and trituration with isohexane gave:
from fraction 1: 90 mg (-) - 5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H-dibenzo [b, e] azepin-6-one, mp 177-178 ° C, [α] D²⁰-121 °;
from fraction 2: 90 mg (+) - 5,6-dihydro-11,5-thioethano-11H-dibenzo [b, e] azepin-6-one, mp 178-179 ° C, [α] D²⁰ + 117 ° C.
Das Testsystem beinhaltet die gereinigte RT aus HIV-1, die
durch gentechnologische Methoden in E. coli exprimiert wurde,
sowie die Komponenten des Initiationskomplexes, wie die
in-vitro-Transkripte des HIV-LTR's mit der benachbarten Primer
Binding Site als Template und einem zur Primer Binding Site
komplementären 18mer Oligonukleotid als Primer. Gemessen wurde
der [³H]-Thymidin-5′-triphosphat-Einbau durch Auszählen im β-Counter.
In der folgenden Tabelle wird für die untersuchten
Verbindungen der IC₅₀-Wert angegeben. Dieser Wert entspricht
derjenigen Konzentration der Testsubstanz, die eine Hemmung der
Reversen Transkriptase Aktivität um 50% bewirkt. Als
Vergleichssubstanz wurde der Wert für AZT-TP entsprechend
bestimmt.
The assay system includes the purified RT from HIV-1 expressed by genetic engineering in E. coli, as well as the components of the initiation complex, such as the in vitro transcripts of the HIV LTR with the adjacent primer binding site as template and one to the Primer binding site complementary 18mer oligonucleotide as a primer. The [³H] -thymidine-5'-triphosphate incorporation was measured by counting in the β-counter. The following table gives the IC₅₀ value for the compounds tested. This value corresponds to that concentration of the test substance which causes an inhibition of reverse transcriptase activity by 50%. As comparison substance, the value for AZT-TP was determined accordingly.
Claims (7)
A eine Methylen-, Carbonyl-, Thiocarbonyl-, Carbimino-, N-Hydroxycarbimino- oder Sulfonylgruppe,
X eine Valenzbindung oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine Gruppe CH₂S oder eine Gruppe NH,
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 und
R¹ bis R³, die unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein können, je nach Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1-6 C-Atomen oder C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylmercapto, C₁-C₆- Alkylsulfinyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, Amino, C₁-C₆- Alkylamino, Di-C₁-C₆-Alkylamino, Sulfonamido, C₁-C₆- Alkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Phenyl oder Benzyloxy und
R⁴ Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1-6 C-Atomen
bedeuten, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch verträgliche Salze.1. dibenz [b, e] azepine derivatives of the formula I. in the
A is a methylene, carbonyl, thiocarbonyl, carbimino, N-hydroxycarbimino or sulfonyl group,
X is a valence bond or an oxygen or sulfur atom, a sulfinyl or sulfonyl group, a group CH₂S or a group NH,
n is an integer from 1 to 3 and
R¹ to R³, which may be the same or different independently, depending on the hydrogen atom, a straight-chain or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical having 1-6 C-atoms or C₁-C₆-alkoxy, C₁-C₆-alkylmercapto, C₁-C₆ - alkylsulfinyl, C₁-C₆-alkylsulfonyl, amino, C₁-C₆- alkylamino, di-C₁-C₆-alkylamino, sulfonamido, C₁-C₆ alkoxycarbonyl, carboxy, halogen, hydroxy, nitro, cyano, azido, phenyl or benzyloxy and
R⁴ is hydrogen or a straight-chain or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical having 1-6 C atoms
their tautomers, enantiomers, diastereomers and physiologically acceptable salts.
R¹ bis R³ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₃-Alkylmercapto, C₁-C₃-Alkylamino, C₁-C₃-Alkoxycarbonyl, Amino, Halogen, Hydroxy, Cyano und Azido bedeutet.2. dibenz [b, e] azepine derivatives according to claim 1, characterized in that
R¹ to R³ are hydrogen, C₁-C₃alkyl, C₂-C₄alkenyl, C₂-C₄alkynyl, C₁-C₃alkoxy, C₁-C₃alkylmercapto, C₁-C₃alkylamino, C₁-C₃alkoxycarbonyl, amino, halogen , Hydroxy, cyano and azido.
R⁴ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl oder C₂-C₄-Alkinyl bedeutet.3. dibenz [b, e] azepine derivatives according to claim 1 or 2, characterized in that
R⁴ is hydrogen, C₁-C₃-alkyl, C₂-C₄-alkenyl or C₂-C₄-alkynyl.
- a) eine Verbindung der Formel II in der A, X, n und R¹ bis R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben und Y einen reaktiven Rest darstellt, oder
- b) eine Verbindung der Formel III in der A, X, n, R¹ bis R⁴ und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, unter Abspaltung von HY cyclisiert, oder
- c) eine Verbindung der Formel IV
in der A, X und R¹ bis R⁴ die oben angegebenen Bedeutung
haben, mit einer Verbindung der Formel (V)Y′-(CH₂)n-Y″ (V)
worin n die oben genannte Bedeutung hat und Y′ und Y″, die gleich oder verschieden sind, die Bedeutung von Y haben, unter Abspaltung von HY′ und HY″ umsetzt, oder - d) eine Verbindung der Formel VI in der A, X, n und R¹ bis R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben und Z einen reaktiven Rest darstellt, cyclisiert oder
- e) eine Verbindung der Formel (I), in der eine oder mehrere der n CH₂-Gruppen durch CO oder ein Derivat davon ersetzt sind, durch Reduktion in eine Verbindung der Formel I überführt,
- a) a compound of formula II in which A, X, n and R¹ to R⁴ have the abovementioned meaning and Y represents a reactive radical, or
- b) a compound of formula III in which A, X, n, R¹ to R⁴ and Y have the abovementioned meaning, cyclized with elimination of HY, or
- c) a compound of formula IV in which A, X and R¹ to R⁴ have the abovementioned meaning, with a compound of the formula (V) Y '- (CH₂) n -Y "(V)
wherein n has the abovementioned meaning and Y 'and Y ", which are identical or different, have the meaning of Y, with elimination of HY' and HY", or - d) a compound of formula VI in which A, X, n and R¹ to R⁴ have the abovementioned meaning and Z represents a reactive radical, cyclized or
- e) converting a compound of the formula (I) in which one or more of the n CH₂ groups have been replaced by CO or a derivative thereof into a compound of the formula I by reduction,
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4122240A DE4122240A1 (en) | 1991-07-05 | 1991-07-05 | DIBENZ (B, E) AZEPINE DERIVATIVES AND MEDICAMENTS CONTAINING THEREOF |
| PCT/EP1992/001465 WO1993001195A1 (en) | 1991-07-05 | 1992-06-30 | DIBENZ[b,e]AZEPINE DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THEM |
| EP92913494A EP0593536A1 (en) | 1991-07-05 | 1992-06-30 | DIBENZ b,e]AZEPINE DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THEM |
| AU21942/92A AU2194292A (en) | 1991-07-05 | 1992-06-30 | Dibenz(b,e)azepine derivatives and drugs containing them |
| CA002111710A CA2111710A1 (en) | 1991-07-05 | 1992-06-30 | Dibenz[b,e]azepin derivatives and medicaments containing these |
| JP5501932A JPH06508840A (en) | 1991-07-05 | 1992-06-30 | Dibenzo[b,e]azepine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4122240A DE4122240A1 (en) | 1991-07-05 | 1991-07-05 | DIBENZ (B, E) AZEPINE DERIVATIVES AND MEDICAMENTS CONTAINING THEREOF |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4122240A1 true DE4122240A1 (en) | 1993-01-07 |
Family
ID=6435479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4122240A Withdrawn DE4122240A1 (en) | 1991-07-05 | 1991-07-05 | DIBENZ (B, E) AZEPINE DERIVATIVES AND MEDICAMENTS CONTAINING THEREOF |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0593536A1 (en) |
| JP (1) | JPH06508840A (en) |
| AU (1) | AU2194292A (en) |
| CA (1) | CA2111710A1 (en) |
| DE (1) | DE4122240A1 (en) |
| WO (1) | WO1993001195A1 (en) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR059898A1 (en) | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | DERIVATIVES OF 3-CIANO-PIRIDONA 1,4-DISUSTITUTED AND ITS USE AS ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEIVERS |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| BRPI0816767B8 (en) | 2007-09-14 | 2021-05-25 | Addex Pharmaceuticals Sa | compound 4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-[1,4']bipyridinyl-2'-disubstituted 1',3'-ones, pharmaceutical composition and use of same |
| ES2439291T3 (en) | 2008-09-02 | 2014-01-22 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-Azabicyclo [3.1.0] hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| WO2010060589A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| NZ596053A (en) | 2009-05-12 | 2013-05-31 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| CN102439008B (en) | 2009-05-12 | 2015-04-29 | 杨森制药有限公司 | 1,2,3-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| US9271967B2 (en) | 2010-11-08 | 2016-03-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
| US8993591B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-31 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors |
| ES2536433T3 (en) | 2010-11-08 | 2015-05-25 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-Triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
| JO3368B1 (en) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | 6,7-DIHYDROPYRAZOLO[1,5-a]PYRAZIN-4(5H)-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE AS NEGATIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
| JO3367B1 (en) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
| DK3096790T3 (en) | 2014-01-21 | 2019-10-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | COMBINATIONS INCLUDING POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OR ORTHOSTERIC AGONISTS OF METABOTROP GLUTAMATERG SUBTYPE 2 RECEPTOR AND APPLICATION OF THESE |
| DK3431106T3 (en) | 2014-01-21 | 2021-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | COMBINATIONS INCLUDING POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OR ORTHOSTERIC AGONISTS OF METABOTROP GLUTAMATERG SUBTYPE 2 RECEPTOR AND USE OF THESE |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0419861T3 (en) * | 1989-08-29 | 1996-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of dibenz (b, f) (1,4) oxazepine (and thiazepine) -11 (10H) ions and thiones in the preparation of pharmaceutical preparations for the prevention or treatment of AIDS |
-
1991
- 1991-07-05 DE DE4122240A patent/DE4122240A1/en not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-06-30 AU AU21942/92A patent/AU2194292A/en not_active Abandoned
- 1992-06-30 WO PCT/EP1992/001465 patent/WO1993001195A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-06-30 JP JP5501932A patent/JPH06508840A/en active Pending
- 1992-06-30 EP EP92913494A patent/EP0593536A1/en not_active Withdrawn
- 1992-06-30 CA CA002111710A patent/CA2111710A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0593536A1 (en) | 1994-04-27 |
| JPH06508840A (en) | 1994-10-06 |
| CA2111710A1 (en) | 1993-01-21 |
| AU2194292A (en) | 1993-02-11 |
| WO1993001195A1 (en) | 1993-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE4122240A1 (en) | DIBENZ (B, E) AZEPINE DERIVATIVES AND MEDICAMENTS CONTAINING THEREOF | |
| DE4320347A1 (en) | Quinazoline derivatives and medicaments containing them | |
| EP0496753A1 (en) | 2-bicyclo-benzimidazoles, process for their production and drugs containing said compounds | |
| DD242045A5 (en) | NEW PYROLO-BENZIMIDAZOLE, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| EP0569457B1 (en) | Use of thiazolo-[2,3-a]isoindole derivatives as antiviral medicaments and novel thiazolo- [2,3-a]isoindole derivatives | |
| EP0602097B1 (en) | Tricyclic thiazol and oxazol derivates with antiviral action | |
| EP0556245B1 (en) | Use of thiazolo-isoindolinone derivatives as antiviral medicaments | |
| EP0575425B1 (en) | USE OF OXAZOLO- 2,3-a]ISOINDOLE AND IMIDAZO 2,1-a]ISOINDOLE DERIVATIVES AS ANTIVIRAL DRUGS, AND NEW OXAZOLO 2,3-a]ISOINDOLE DERIVATIVES | |
| EP0243808B1 (en) | Isoquinolinediones, process for their preparation, and medicaments containing these compounds | |
| WO1992015310A1 (en) | Use of tricyclic isoindolinones as antiviral drugs, and new, optically active isoindolinones | |
| DE3217236C2 (en) | 5,6-Dihydro-11H-dibenzo [b, e] - azepin-6-one, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0559815B1 (en) | Optically active thiazoloisoindolinone derivatives with an antiviral action | |
| EP0640088B1 (en) | Novel tricyclic thiazolo and thiazino derivatives and anti-viral medicaments containing them | |
| EP0557336B1 (en) | Use of 2h-1,2,4-benzothiadiazine-3(4h)-thion-1,1-dioxides as antiviral medicaments | |
| DE3900964A1 (en) | NEW NUCLEOSIDES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| EP0084155A2 (en) | (1,2)-Fused 1,4-benzodiazepine compounds, process for their preparation and medicines containing these compounds | |
| EP0280017A1 (en) | Isoxazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0711275B1 (en) | (thio)carbimidinic acid derivatives and medicaments containing the same | |
| DE4117358A1 (en) | New tri:cyclic isoindole derivs. | |
| WO1994024109A1 (en) | Indazole derivatives and antiviral drugs that contain them | |
| DE4106283A1 (en) | New and known tri-cyclic iso-indolinone derivs. used as antiviral agents - for prophylaxis and treatment of HIV, ARC, AIDS, HTLV, herpes simplex, papilloma, varicella zoster, etc. | |
| DE4214829A1 (en) | Use of tricyclic pyrimidine derivatives as antiviral drugs | |
| DE4037674A1 (en) | New 2,3-di:hydro:thiazolo:isoindolone derivs. | |
| DE4122418A1 (en) | Optically active thiazolo:isoindolinone derivs. - are antiviral agents, effective against diseases caused by DNA and by RNA viruses, and by retrovirus(es), esp. HIV | |
| DE3610609A1 (en) | Substituted toluidines, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as gastric secretion inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |