DE4113602A1 - Highly selective endotoxin adsorber - consists of bead-like water swollen cellulose prod. contg. polyethylene-imine as the functional ligand - Google Patents

Highly selective endotoxin adsorber - consists of bead-like water swollen cellulose prod. contg. polyethylene-imine as the functional ligand

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Abstract

An endotoxin adsorber is based on a porous bead-like polysaccharide matrix consisting of a water-swollen cellulose prod. contg. as functional ligand, 0.1-25 wt.% polyethylimine (based) on the adsorber dry mass). Pref. the matrix is obtd. by binding 0.1-25 wt.% polyethyleneimine (based on the adsorber dry mass) on a porous bead-like cellulose prod. by treating the water swollen cellulose prod. with an aq. polyethylene imine soln. at 0-50 deg. C (for 1 min. to 6 hrs., removing non-bonded polyethylene imine and treating the prod. with water and/or 0.5-5 wt.% saline. The cellulose prod. is unmodified regenerate cellulose and the polyethylene imine is adsorptively bound. Alternatively, the cellulose prod. is an anionic cellulose deriv. contg. carboxyl, sulphate or phosphate gps. and the polyethylene imine is ionically bound. USE/ADVANTAGE - The adsorber can be used in the selective removal of endotoxins from aq. solns. blood plasma or full blood, and can be used in medicine and in pharmacy. The adsorber has better properties than previously used adsorbers. It has high bonding capacity and selectivity has good mechanical properties and is simple and economical to prepare. It can be autoclaved and, on account of its good mechanical stability, can be handled without abrasion. When used in columns or plasmaperfusion capsules, it shows stable run behaviour and can be regenerated and used many times

Description

Die Erfindung betrifft einen Adsorber zur Entfernung von Endotoxinen aus wäßrigen Lösungen, Blutplasma und Vollblut sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung. Anwendungsgebiete sind vor allem die Medizin und die Pharmazie.The invention relates to an adsorber for removing Endotoxins from aqueous solutions, blood plasma and whole blood as well a process for its manufacture. Areas of application are in front especially medicine and pharmacy.

Endotoxine sind komplexe Verbindungen mit überwiegend Liposaccharidstruktur, die in der äußeren Zellwand gram-negativer Bakterien verankert sind und bei deren Zerfall in das umgebende Medium freigesetzt werden können. Aufgrund ihrer pyrogenen und antigenen Wirkung sind sie u. a. maßgeblich verantwortlich für die Fieberreaktion, für die Entstehung der Disseminierten Intravasalen Gerinnung, des Sanarelli-Shwartzman-Phänomene, des septischen Schocks und des Coma hepaticum. Besonders bei Leberausfällen reagiert der menschliche Körper sehr empfindlich auf Endotoxine, wobei 0,2 ng/kf KM fiebererzeugend sind und höhere Konzentrationen in 80% zum Tode führen.Endotoxins are predominantly complex compounds Liposaccharide structure that is gram-negative in the outer cell wall Bacteria are anchored and when they decay into the surrounding Medium can be released. Because of their pyrogenic and they are antigenic effect u. a. significantly responsible for the Fever reaction, for the emergence of the disseminated intravascular Coagulation, the Sanarelli-Shwartzman phenomenon, the septic Shocks and the coma hepaticum. Especially with liver failures the human body is very sensitive to endotoxins, where 0.2 ng / kf KM are febrile and higher concentrations lead to death in 80%.

Eine Möglichkeit zur Behandlung derartig erkrankter Patienten besteht darin, die Endotoxine aus dem Blutkreislauf zu entfernen. Das kann entweder durch Plasmapherese bzw. Plasmaaustausch oder durch den Einsatz geeigneter endotoxinbindender Adsorbentien erfolgen. Nachteile der Plasmapherese bzw. des Plasmaaustausches sind bsp. die relativ geringe Effektivität, die hier stärker zu berücksichtigende Infektionsgefahr. Als Alternativen setzen sich immer mehr die Endotoxinadsorber durch. Am weitesten verbreitet sind Adsorber auf Basis von Aktivkohle/A. S. Pegues u. a.: Int. J. Artif. Organs 2 (1979) 153, die jedoch nicht selektiv sind. Wesentlich bessere Selektivität würden Adsorber besitzen, die aus einem polymeren Trägermaterial und daran fixierten Antikörpern bestehen. Bisher ist es jedoch nur gelungen, Antikörper mit absoluter Serospezifität monoklonal zu erzeugen, jedoch gelang es bisher nicht, monoklonale Antikörper allgemein gegen Endotoxine hervorzubringen - K. T. CHONG: J. Infect. Dis. 156/5 (1978) 713; H. E. FARELLY: J. Med. Microbiol. 23 (1987) 1; A. FOMSGAARD: The Lancet Feb. 28 (1987) 514; M. C. LUC: Hepat. 8 (1987) 117; K. SAUKKONEN. J. Infect. Dis. 158 (1988) 209; E. J. ZIEGLER. New Engl. J. Med. 307 (1982) 1225. Nachteilig sind hier der hohe Kostenaufwand für die Gewinnung der Antikörper und die Instabilität der Produkte bei den üblichen Sterilisationsverfahren sowie die technich aufwendige Herstellung zu nennen.A way of treating such sick patients is to remove the endotoxins from the bloodstream. This can be done either by plasmapheresis or plasma exchange or through the use of suitable endotoxin-binding adsorbents respectively. Disadvantages of plasmapheresis or plasma exchange are e.g. the relatively low effectiveness, which is stronger here taking into account the risk of infection. Sit down as alternatives endotoxin adsorbers. Most common are adsorbers based on activated carbon / A. S. Pegues et al. a .: Int. J. Artif. Organs 2 (1979) 153, which, however, are not selective. Adsorbers would have much better selectivity a polymeric carrier material and antibodies attached to it consist. So far, however, it has only been possible to use antibodies monoclonal absolute serospecificity was achieved, however not yet, monoclonal antibodies against endotoxins in general  to produce - K. T. CHONG: J. Infect. Dis. 156/5 (1978) 713; H.E. FARELLY: J. Med. Microbiol. 23 (1987) 1; A. FOMSGAARD: The Lancet Feb. 28 (1987) 514; M.C. LUC: hepat. 8 (1987) 117; K. SAUKKONEN. J. Infect. Dis. 158: 209 (1988); E. J. ZIEGLER. New Engl. J. Med. 307 (1982) 1225. The high cost is disadvantageous here for the production of the antibodies and the instability of the products with the usual sterilization processes as well as the technical to name complex production.

Der Nachteil des hohen Kostenaufwandes trifft auch für Adsorber zu, die aus einer perlförmigen Polysaccharidmatrix (Agarose, Dextran, Cellulose bestehen, an die Polymyxin-B als Ligant gekoppelt wurde - M. UMEDA u. a.: Biomat., Art. Cells, Art. Org. 18 (1990) 4, 491-497 -.The disadvantage of the high cost also applies to adsorbers from a pearl-shaped polysaccharide matrix (agarose, Dextran, cellulose exist, attached to the polymyxin-B as a ligant was coupled - M. UMEDA u. a .: Biomat., Art. Cells, Art. Org. 18 (1990) 4, 491-497.

Ökonomisch günstiger herstellbar sind Polysaccharidadsorber, die als endotoxinbindende funktionelle Gruppe Diethylaminoethyl­ gruppen - US-PS 38 97 309 - oder andere stickstoffhaltige Gruppen - US-PS 43 81 239 - verwenden. Nachteile dieser Adsorber ergeben sich aus einer zum Teil ungünstigen Blutverträglichkeit. Weiterhin beschrieben sind Endotoxinadsorber unter Verwendung von Aminen - EP-PS 03 08 239, EP-PS 03 33 474 - sowie von an Agarose gekoppelten Protamin - I. M. HELANDER: Feb. 1987, 51-55. - Auch hier treffen die Nachteile der ungünstigen Selektivität und zu geringen Effektivität der Adsorber zu. Die Herstellungsverfahren für die angeführten Adsorber basieren mit Ausnahme der Aktivkohle im wesentlichen alle darauf, daß ein geeigneter polymerer Träger - meist eine perlförmige Polysaccharidmatrix - zumächst durch Einführung reaktionsfähiger Gruppen aktiviert und anschließend mit dem zur Endotoxinbindung befähigten Liganden kovalent gekoppelt wird. Diese Verfahrensweise hat insofern Nachteile, als die vor­ geschlagenen Liganden entweder sehr kostenintensiv und technisch aufwendig hergestellt werden müssen oder nicht die gewünschten Bindungs- und Kompatibilitätseigenschaften aufweisen.Polysaccharide adsorbers, which are more economical to produce as an endotoxin-binding functional group diethylaminoethyl groups - US-PS 38 97 309 - or other nitrogen-containing groups - US-PS 43 81 239 - use. Disadvantages of these adsorbers result resulting from a sometimes unfavorable blood tolerance. Farther Endotoxin adsorbers are described using amines - EP-PS 03 08 239, EP-PS 03 33 474 - and of agarose coupled protamine - I. M. HELANDER: Feb. 1987, 51-55. - Here too meet the disadvantages of unfavorable selectivity and too low Effectiveness of adsorbers too. The manufacturing process for the The adsorbers listed are based on the activated carbon in the all essential that a suitable polymeric carrier - usually a pearl-shaped polysaccharide matrix - first of all Introduction of reactive groups activated and then with covalently coupled to the ligand capable of endotoxin binding becomes. This procedure has disadvantages in that the previous one beaten ligands either very costly and technically have to be elaborately manufactured or not the desired ones Have binding and compatibility properties.

Von Seiten der verwendeten Trägermatrix ergeben sich ebenfalls oft Nachteile, da diese z. T. nicht die gewünschte mechanische Stabilität oder eine genügende Porosität besitzen.The carrier matrix used also often results Disadvantages, as these T. not the desired mechanical Stability or sufficient porosity.

Ziel der Erfindung war es daher, einen Adsorber zur Bindung von Endotoxinen aus Blutplasma, Vollblut oder wäßrigen Lösungen zu entwickeln, der verbesserte Eigenschaften aufweist, sowie ein ökonomisch günstigeres Verfahren zur Herstellung derartiger Adsorber aufzuzeigen.The aim of the invention was therefore to provide an adsorber for binding Endotoxins from blood plasma, whole blood or aqueous solutions too develop, which has improved properties, as well as a economically more favorable method for producing such To show adsorbers.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Endotoxinadsorber zu entwickeln, der sich durch eine hohe Bindungskapazität und Selektivität sowie gute mechanische Eigenschaften und einfache Herstellbarkeit auszeichnet.The invention has for its object an endotoxin adsorber to develop, which is characterized by a high binding capacity and Selectivity as well as good mechanical properties and simple Manufacturability distinguishes.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß als Endotoxinadsorber poröse Träger auf Basis von Celluloseprodukten verwendet werden, die Polyethylenimin als Ligand gebunden enthalten. Das Polyethylenimin kann dabei adsorptiv, ionisch oder kovalent an der inneren und äußeren Oberfläche des porösen Perlcellulosematerials gebunden sein. Der Adsorber ist weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Polyethylenimin im Endprodukt 1 bis 25 Masse-%, bezogen auf die Trockenmasse des Adsorbers, beträgt, entsprechend einem Stickstoffgehalt von 0,3 bis 8 Masse-%. Als poröses Cellulosematerial werden erfindungsgemäß unmodifizierte Regeneratcelluloseperlen mit Teilchengrößen von 0,1 bis 5 mm anionisch modifiziert, insbesondere Carboxyl-, Sulfat- oder Phosphatgruppen enthaltende Perlcelluloseprodukte oder auch reaktive funktionelle Gruppen, wie z. B. Aldehydgruppen oder Epoxigruppen enthaltende Perlcelluloseprodukte eingesetzt. Die Anwendung des Endotoxin­ adsorbers erfolgt im wasserfeuchten, gequollenen Zustand, wobei der Wassergehalt des Adsorbers 50 bis 95 Masse-%, vorzugsweise 80 bis 90 Masse-% beträgt.According to the invention the object is achieved in that Endotoxin adsorber porous carrier based on cellulose products used, the polyethyleneimine bound as a ligand contain. The polyethyleneimine can be adsorptive, ionic or covalently on the inner and outer surface of the porous Pearl cellulose material bound. The adsorber is still characterized in that the amount of polyethyleneimine in End product 1 to 25 mass%, based on the dry mass of the Adsorbers, corresponding to a nitrogen content of 0.3 to 8 mass%. As a porous cellulose material Unmodified regenerated cellulose beads according to the invention Particle sizes from 0.1 to 5 mm anionically modified, in particular containing carboxyl, sulfate or phosphate groups Pearl cellulose products or reactive functional groups, such as e.g. B. containing aldehyde groups or epoxy groups Pearl cellulose products used. The application of the endotoxin adsorbers takes place in the water-moist, swollen state, whereby the Water content of the adsorber 50 to 95% by mass, preferably 80 to 90% by mass.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Adsorber erfolgt in einfacher Weise dadurch, daß die genannten porösen, perlförmigen Celluloseprodukte, deren Teilchengröße 0,1 bis 5 mm beträgt, mit einer wäßrigen 0,1- bis 20masse-%igen Lösung von Polyethylenimin 1 min bis 6 h bei 0 bis 50°C behandelt werden und anschließend überschüssiges bzw. nicht gebundenes Polyethylenimin durch Absaugen und Waschen mit Wasser bzw. physiologischer NaCl-Lösung entfernt wird.The adsorbers according to the invention are produced in simply by the fact that the porous, pearl-shaped Cellulose products with a particle size of 0.1 to 5 mm an aqueous 0.1 to 20 mass% solution of polyethyleneimine Treated at 0 to 50 ° C for 1 min to 6 h and then excess or unbound polyethylene imine Aspirate and wash with water or physiological NaCl solution Will get removed.

In Versuchen zeigte sich, daß das adsorptiv oder ionisch gebundene Polyethylenimin durch Wasser, NaCl-Lösung oder andere gepufferte wäßrige Lösungen nicht mehr von dem erfindungsgemäßen Adsorber entfernt werden kann. Außerdem besitzen diese Produkte eine gute Selektivität gegenüber Endotoxinen und nur geringe Nachteile hinsichtlich der Blutverträglichkeit. Plasmaproteine, Lipide und Thrombocyten werden nur in vertretbarem Maße adsorbiert. Der Adsorber läßt sich ohne Beeinträchtigung seiner vorteilhaften Eigenschaften autoklavieren und aufgrund seiner guten mechanischen Stabilität auch abriebfrei behandeln. Bei der Anwendung in Säulen oder Plasmaperfusionskapseln zeigt er ein stabiles Laufverhalten. Er läßt sich regenerieren und mehrfach einsetzen.Experiments have shown that the adsorptively or ionically bound Polyethyleneimine buffered by water, NaCl solution or other aqueous solutions no longer from the adsorber according to the invention can be removed. In addition, these products have a good one Selectivity to endotoxins and only minor disadvantages  regarding blood tolerance. Plasma proteins, lipids and Platelets are only adsorbed to a reasonable extent. The Adsorber can be beneficial without affecting its Autoclave properties and due to its good mechanical Treat stability without abrasion. When used in columns or plasma perfusion capsules, it shows stable running behavior. It can be regenerated and used several times.

Der erfindungsgemäße Adsorber wurde mit endotoxinhaltigen wäßrigen Lösungen und Plasma sowohl im batch-Verfahren als auch unter Kreislaufbedingungen getestet. Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Beschreibung der Erfindung.The adsorber according to the invention was treated with aqueous endotoxin Solutions and plasma both in the batch process and under Circulatory conditions tested. The following examples serve for a more detailed description of the invention.

Beispiel 1Example 1

100 g makroporöse, wasserfeuchte Perlcellulose mit einem Cellulosegehalt von 10 Masse-% und einem mittleren Teilchendurchmesser von 0,2 mm werden mit 200 ml einer 10masse-%igen Polyethyleniminlösung vermischt und 60 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die behandelte Perlcellulose auf einer Fritte abgesaugt und 5mal mit je 200 ml 1%iger NaCl-Lösung und 5mal mit je 200 ml Wasser gewaschen. Der erhaltene Adsorber wies einen Stickstoffgehalt von 0,8 Masse-% auf, bezogen auf die Adsorbertrockenmasse. Zur Bestimmung der Endotoxinbindung wurde zunächst der Adsorber wie folgt aktiviert: 2 g des Adsorbers wurden mit 10 ml NaOH in einer Konzentration von 500 mmol/l 20 min lang inkubiert und anschließend mit Wasser so lange gespült, bis ein neutraler pH-Wert erreicht wurde, dann wurden die gleichen 2 g des Adsorbers mit 10 ml HCl in einer Konzentration von 500 mmol/l 20 min inkubiert und anschließend mit Wasser so lange gewaschen, bis ein neutraler pH-Wert erreicht war, es schloß sich eine 5malige Spülung mit einem pH-neutralen Puffer an. Die Reaktionstemperatur betrug konstant 21°C.100 g macroporous, water-moist pearl cellulose with one Cellulose content of 10% by mass and an average Particle diameters of 0.2 mm are mixed with 200 ml of a 10% by mass Polyethyleneimine solution mixed and at 60 min Room temperature stirred. Then the treated one Aspirated pearl cellulose on a frit and 5 times with 200 ml each 1% NaCl solution and washed 5 times with 200 ml water. The adsorber obtained had a nitrogen content of 0.8% by mass on, based on the dry adsorber mass. To determine the Endotoxin binding, the adsorber was first activated as follows: 2 g of the adsorber were mixed with 10 ml NaOH in one concentration of 500 mmol / l incubated for 20 min and then with water rinsed until a neutral pH value has been reached, then were the same 2 g of the adsorber with 10 ml of HCl in one Concentration of 500 mmol / l incubated for 20 min and then with Wash water until a neutral pH is reached it was then rinsed 5 times with a pH-neutral buffer at. The reaction temperature was constant at 21 ° C.

Bei den Versuchen zur Endotoxinadsorption wurde sowohl im batch als auch im Kreislauf ein Verhältnis Adsorber zu endotoxin­ haltiger Lösung von 1 : 10 gewählt. Die Reaktionstemperatur betrug konstant 37°C.In the experiments on endotoxin adsorption, both in batch and a ratio of adsorber to endotoxin in the circulation solution of 1:10 selected. The reaction temperature was a constant 37 ° C.

Oben beschriebener Adsorber hatte bereits nach 30 min Inkubation mit der endotoxinhaltigen Lösung von der Ausgangskonzentration von 100 000 pg/ml Lösung 98 350 pg/ml adsorptiv gebunden. Zum quantitativen Endotoxinnachweis wurde das handelsübliche Limulus- Amoebocyten-Lysat-Assay verwendet.The adsorber described above already had incubation after 30 min with the endotoxin-containing solution from the initial concentration of  100 000 pg / ml solution 98 350 pg / ml bound adsorptively. To the quantitative endotoxin detection, the commercially available Limulus Amoebocyte lysate assay used.

Beispiel 2Example 2

100 g wasserfeuchte Perlcellulose mit einem Cellulosegehalt von 15 Masse-% und einem mittleren Teilchendurchmesser von 2,5 mm wurden wie in Beispiel 1 mit Polyethylenimin behandelt und gewaschen. Der Stickstoffgehalt in der resultierenden Probe betrug 2,6 Masse-%, bezogen auf die Trockenmasse.100 g water-moist pearl cellulose with a cellulose content of 15% by mass and an average particle diameter of 2.5 mm treated and washed with polyethyleneimine as in Example 1. The Nitrogen content in the resulting sample was 2.6 mass%, based on the dry matter.

Die Untersuchung der Adsorber auf Endotoxinbindung erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben. Nach 90 min Reaktionszeit waren bei einer Ausgangskonzentration von 100 000 pg/ml Lösung 99 000 pg/ml gebunden.The adsorbers were examined for endotoxin binding as in Example 1 described. After a reaction time of 90 min Initial concentration of 100,000 pg / ml solution 99,000 pg / ml bound.

Beispiel 3Example 3

100 g abgesaugte, wasserfeuchte Perlcellulose mit einem Carboxylgehalt von 1,2 meq/g Trockensubstanz, einem Wassergehalt von 92 Masse-% und einer mittleren Teilchengröße von 0,2 mm werden mit 200 ml einer 5masse-%igen Polyethyleniminlösung vermischt und 360 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Produkt wie unter Beispiel 1 beschrieben gewaschen und auf Endotoxinbindung untersucht. Der auf die Trockenmasse bezogene Stickstoffgehalt betrug 5,8 Masse-%. Bei den Testungen zur Endotoxinadsorption ergaben sich bereits nach 15 min Inkubationszeit bei einer Ausgangskonzentration von 100 000 pg/ml eine Adsorption von 99 240 pg/ml.100 g aspirated, water-moist pearl cellulose with a Carboxyl content of 1.2 meq / g dry substance, a water content of 92% by mass and an average particle size of 0.2 mm mixed with 200 ml of a 5% by weight polyethyleneimine solution and Stirred for 360 min at room temperature. Then the product washed and as described in Example 1 Endotoxin binding examined. The dry matter Nitrogen content was 5.8 mass%. During the tests for Endotoxin adsorption was found after only 15 min Incubation time at an initial concentration of 100,000 pg / ml an adsorption of 99 240 pg / ml.

Beispiel 4Example 4

100 ml abgesaugte, wasserfeuchte Perlcellulose mit einem Phosphat­ gehalt von 95 Masse-% und einer mittleren Teilchengröße von 0,25 mm werden wie in Beispiel 1 mit Polyethylenimin behandelt und auf Endotoxinbindung untersucht. Der auf die Trockenmasse bezogene Stickstoffgehalt betrug 8,7 Masse-%. Bei einer Ausgangskonzentration der endotoxinhaltigen Lösung von 100 000 pg/ml waren nach 90 min Reaktionszeit 99 440 pg/ml adsorbiert.100 ml aspirated, water-moist pearl cellulose with a phosphate content of 95% by mass and an average particle size of 0.25 mm are treated as in Example 1 with polyethyleneimine and on Endotoxin binding examined. The dry matter Nitrogen content was 8.7% by mass. At a  Initial concentration of the endotoxin-containing solution of 100,000 pg / ml 99 440 pg / ml were adsorbed after a reaction time of 90 min.

Beispiel 5Example 5

100 ml abgesaugte, wasserfeuchte Perlcellulose mit einem Sulfatgehalt von 1,5 meq/g Trockensubstanz, einem Wassergehalt von 92 Masse-% und einer mittleren Teilchengröße von 0,2 mm werden wie in Beispiel 1 beschrieben mit Polyethylenimin behandelt und untersucht. Der auf die Trockenmasse bezogene Stickstoffgehalt betrug 4,25 Masse-%. Bei der Testung auf Endotoxinadsorption waren bei einer Ausgangskonzentration von 100 000 pg/ml Lösung nach 15 min Reaktionszeit 99 850 pg/ml adsorptiv gebunden.100 ml of aspirated, water-moist pearl cellulose with a Sulphate content of 1.5 meq / g dry matter, a water content of 92 mass% and an average particle size of 0.2 mm are like described in Example 1 treated with polyethyleneimine and examined. The nitrogen content based on the dry matter was 4.25 mass%. When testing for endotoxin adsorption at an initial concentration of 100,000 pg / ml solution 15 min reaction time 99 850 pg / ml adsorptively bound.

Beispiel 6Example 6

100 ml abgesaugte, wasserfeuchte vernetzte, perlförmige Carboxy­ methylcellulose mit einem Substitutionsgrad von 0,7 und einer mittleren Teilchengröße von 3 mm wird wie in Beispiel 1 mit Polyethylenimin behandelt und auf Endotoxinbindung untersucht. Der auf die Trockenmasse bezogene Stickstoffgehalt betrug 8,9 Masse-%. Bei einer Ausgangskonzentration von 100 000 pg/ml Lösung wurden in 90 min 96 000 pg/ml an Edotoxinen adsorbiert.100 ml aspirated, water-moist cross-linked, pearl-shaped carboxy methyl cellulose with a degree of substitution of 0.7 and one average particle size of 3 mm is as in Example 1 Polyethyleneimine treated and examined for endotoxin binding. The nitrogen content based on the dry matter was 8.9 mass%. At an initial concentration of 100,000 pg / ml solution 96,000 pg / ml were adsorbed on edotoxins in 90 min.

Beispiel 7Example 7

100 ml abgesaugte, wasserfeuchte Perlcellulose mit einem Dialdehydgehalt von 20 µmol/ml sedimentiertes Material und einer mittleren Teilchengröße von 0,8 mm werden mit einer 20masse-%igen Polyethyleniminlösung 10 min bei 50°C gerührt. Anschließend wird das Produkt abgesaugt, mit 5%iger NaCl-Lösung und mit Wasser nach Vorschrift gewaschen und auf Endotoxinbindung untersucht. Der auf die Trockenmasse bezogene Stickstoffgehalt betrug 8,8%.100 ml of aspirated, water-moist pearl cellulose with a Dialdehyde content of 20 µmol / ml sedimented material and one average particle size of 0.8 mm with a 20% by mass Polyethyleneimine solution stirred at 50 ° C for 10 min. Then will the product is suctioned off, with 5% NaCl solution and with water Instructions washed and examined for endotoxin binding. The on the dry matter nitrogen content was 8.8%.

Bei einer Ausgangskonzentration von 100 000 pg/ml Endotoxingehalt wurden in 15 min 99 100 pg/ml adsorbiert.At an initial concentration of 100,000 pg / ml endotoxin content 99 100 pg / ml were adsorbed in 15 min.

Claims (12)

1. Endotoxinadsorber auf Basis einer porösen, perlförmigen Polysaccharid-Matrix und einem funktionellen Liganden, dadurch gekennzeichnet, daß die poröse, perlförmige Polysaccharid-Matrix ein wassergequollenes Cellulose­ produkt ist, an das als Ligand 0,1 bis 25 Masse-% Poly­ ethylimin, bezogen auf die Adsorbertrockenmasse, gebunden ist.1. Endotoxin adsorber based on a porous, pearl-shaped polysaccharide matrix and a functional ligand, characterized in that the porous, pearl-shaped polysaccharide matrix is a water-swollen cellulose, based on which as a ligand 0.1 to 25 mass% polyethylimine is bound to the dry adsorber mass. 2. Endotoxinadsorber auf Basis einer porösen, perlförmigen Polysaccharid-Matrix und einem funktionellen Liganden, erhältlich durch Bindung von 0,1 bis 25 Masse-% Polyethylenimin, bezogen auf die Adsorbertrockenmasse, an ein poröses, perlförmiges Celluloseprodukt durch Behandlung des wassergequollenen Celluloseproduktes mit einer wäßrigen Polyethyleniminlösung bei 0 bis 50°C innerhalb 1 min bis 6 h, nachfolgendes Entfernen von ungebundenem Polyethylenimin sowie Behandeln des Produktes mit Wasser und/oder 0,5- bis 5masse-%iger Kochsalzlösung.2. Endotoxin adsorber based on a porous, pearl-shaped Polysaccharide matrix and a functional ligand, obtainable by binding 0.1 to 25% by mass of polyethyleneimine, based on the dry adsorber mass a porous, pearl-shaped cellulose product by treatment of the water-swollen cellulose product with an aqueous Polyethyleneimine solution at 0 to 50 ° C within 1 min to 6 h, subsequent removal of unbound polyethyleneimine and treating the product with water and / or 0.5 to 5 mass% saline. 3. Endotoxinadsorber nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Celluloseprodukt unmodifizierte Regenerat­ cellulose ist und das Polyethylenimin adsorptiv gebunden ist.3. Endotoxin adsorber according to claim 1 and 2, characterized records that the cellulose product unmodified regenerate is cellulose and the polyethyleneimine is adsorptively bound. 4. Endotoxinadsorber nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Celluloseprodukt ein anionisches Cellulose­ derivat ist, welches Carboxyl-, Sulfat- oder Phosphatgruppen enthält, und das Polyethylenimin ionisch gebunden ist.4. Endotoxin adsorber according to claim 1 and 2, characterized records that the cellulose product is an anionic cellulose is derivative, which carboxyl, sulfate or phosphate groups contains, and the polyethyleneimine is ionically bound. 5. Endotoxinadsorber nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Polyethylenimin über reaktionsfähige, funktionelle Gruppen, insbesondere Dialdehyd- und Epoxi­ gruppen an die Cellulosematrix gekoppelt ist.5. Endotoxin adsorber according to claim 1 and 2, characterized records that the polyethyleneimine has reactive, functional groups, especially dialdehyde and epoxies groups is coupled to the cellulose matrix. 6. Endotoxinadsorber nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch charakterisiert, daß die Größe der Perlen 0,1 bis 5 mm, vorzugsweise 0,5 bis 3 mm, beträgt und der Adsorber 50 bis 95%, vorzugsweise 80 bis 90%, Wasser enthält.6. Endotoxin adsorber according to claims 1 to 5, characterized characterizes that the size of the beads 0.1 to 5 mm, is preferably 0.5 to 3 mm, and the adsorber 50  contains up to 95%, preferably 80 to 90%, water. 7. Verfahren zur Abtrennung von Endotoxinen aus endotoxin­ haltigen wäßrigen Flüssigkeiten, Blutplasma oder Vollblut durch Kontaktieren der Flüssigkeit mit einem Adsorber auf Cellulosebasis, charakterisiert dadurch, daß die endotoxin­ haltige Flüssigkeit mit einem 50 bis 95% Wasser enthalten­ den perlförmigen Celluloseprodukt, das mit 0,1 bis 25 Masse-% Polyethylenimin, bezogen auf die Adsorbertrockenmasse, be­ laden ist und einen mittleren Teilchendurchmesser von 0,1 bis 5 mm aufweist, bei 20 bis 37°C 1 min bis 3 h lang in Kontakt gebracht wird und die endotoxinfreie Flüssigkeit von dem Adsorber abgetrennt wird.7. Process for the separation of endotoxins from endotoxin aqueous liquids, blood plasma or whole blood by contacting the liquid with an adsorber Cellulose base, characterized in that the endotoxin containing liquid with a 50 to 95% water the pearl-shaped cellulose product, which contains 0.1 to 25 mass% Polyethyleneimine, based on the dry adsorber mass, be load and has an average particle diameter of 0.1 to 5 mm, in contact at 20 to 37 ° C for 1 min to 3 h brought and the endotoxin-free liquid from the Adsorber is separated. 8. Verfahren zur Herstellung eines Endotoxinadsorbers durch Umsetzung einer porösen, perlförmigen Polysaccharid-Matrix mit einem funktionellen Liganden, dadurch gekennzeichnet, daß poröse, perlförmige Celluloseprodukte mit einer wäßrigen 0,1- bis 20masse-%igen Lösung von Polyethylenimin 1 min bis 6 h bei 0 bis 50°C behandelt werden und anschließend unge­ bundenes Polyethylenimin durch Absaugen und Auswaschen mit Wasser und/oder 0,5- bis 5masse-%iger Kochsalzlösung ent­ fernt wird.8. Process for the preparation of an endotoxin adsorber Implementation of a porous, pearl-shaped polysaccharide matrix with a functional ligand, characterized in that porous, pearl-shaped cellulose products with an aqueous 0.1 to 20 mass% solution of polyethyleneimine 1 min to 6 hours at 0 to 50 ° C and then untreated bound polyethyleneimine by suction and washing with Water and / or 0.5 to 5% by mass saline solution is removed. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch charakterisiert, daß als perlförmiges Celluloseprodukt makroporöse Regeneratcellulose­ perlen mit einer Teilchengröße von 0,1 bis 5 mm und einem Wassergehalt von 50 bis 95 Masse-% eingesetzt werden.9. The method according to claim 8, characterized in that as pearl-shaped cellulose product macroporous regenerated cellulose pearls with a particle size of 0.1 to 5 mm and a Water content of 50 to 95% by mass can be used. 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als perlförmiges Celluloseprodukt anionische Perlcellulosederivate mit Carboxyl-, Sulfat- oder Phosphatgruppen eingesetzt werden.10. The method according to claim 8, characterized in that as pearl cellulose product anionic pearl cellulose derivatives can be used with carboxyl, sulfate or phosphate groups. 11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch charakterisiert, daß als perlförmiges Celluloseprodukt Celluloseperlen verwendet werden, die reaktionsfähige Aldehyd- oder Epoxigruppen aufweisen.11. The method according to claim 8, characterized in that as pearl-shaped cellulose product cellulose pearls are used, which have reactive aldehyde or epoxy groups. 12. Verwendung des Adsorbers nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur selektiven Entfernung von Endotoxinen aus wäßrigen Lösungen, Blutplasma oder Vollblut.12. Use of the adsorber according to one of claims 1 to 11 for selective removal of endotoxins from aqueous solutions, Blood plasma or whole blood.
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