DE3940094A1 - ACTIVE CONCENTRATES AND NEW ACTIVE COMBINATIONS FROM BLACKERS OF GINKGO BILOBA, A METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND THE ACTIVE CONCENTRATES THE DRUG COMBINATIONS CONTAINING DRUG COMPOUNDS - Google Patents

ACTIVE CONCENTRATES AND NEW ACTIVE COMBINATIONS FROM BLACKERS OF GINKGO BILOBA, A METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND THE ACTIVE CONCENTRATES THE DRUG COMBINATIONS CONTAINING DRUG COMPOUNDS

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Abstract

The invention relates to highly concentrated active component concentrates and new active component combinations from Ginkgo biloba leaves as well as their method of preparation and the pharmaceuticals containing these active component concentrates or active component combinations.

Description

Die Erfindung betrifft hochangereicherte Wirkstoffkonzen­ trate und neue Wirkstoff-Kombinationen aus Blättern von Ginkgo biloba sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Wirkstoffkonzentrate bzw. Wirkstoff-Kombinationen enthalten­ den Arzneimittel.The invention relates to highly enriched Wirkstoffkonzen and new drug combinations from leaves of Ginkgo biloba and process for its production and these Contain active ingredient concentrates or drug combinations the medicine.

Extrakte aus den Blättern von Ginkgo biloba werden seit lan­ gem für die Therapie von peripheren und cerebralen arteriel­ len Durchblutungsstörungen verwendet. Verfahren zur Herstel­ lung von Ginkgo biloba Extrakten mit einem stark angerei­ chertem Gehalt an Flavonglykosiden als Wirkstoffkomponenten sind bekannt; vgl. DE-PS 17 67 098 und DE-PS 21 17 429. Diese Extrakte werden auch als Ginkgo biloba Monoextrakte bezeichnet.Extracts from the leaves of Ginkgo biloba have been around for a long time gem for the therapy of peripheral and cerebral arteriel used circulatory disorders. Method of manufacture Ginkgo Biloba Extracts with a strong anemia chertem content of flavone glycosides as active ingredient components are known; see. DE-PS 17 67 098 and DE-PS 21 17 429. These extracts are also called Ginkgo biloba mono extracts designated.

Die EP-A 03 24 197 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines Extraktes aus Blättern von Ginkgo biloba, in welchem eine wäßrige Lösung eines niederen Alkohols oder Ketons, er­ halten nach Extraktion der Blätter, in Gegenwart von Kiesel­ gur konzentriert wird. Die erhaltene wäßrige Suspension wird über Kieselgur filtriert, das Filtrat mit Butanon extrahiert und der Extrakt vom Lösungsmittel befreit.EP-A 03 24 197 describes a process for the preparation an extract of leaves of Ginkgo biloba, in which an aqueous solution of a lower alcohol or ketone, he hold after extraction of the leaves, in the presence of pebbles  gur is concentrated. The resulting aqueous suspension is filtered through diatomaceous earth, the filtrate extracted with butanone and the extract freed from the solvent.

Die EP-A 3 30 567 betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Extraktes aus Blättern von Ginkgo biloba, in welchem die zerkleinerten Blätter mit einer wasserhaltigen Ketonver­ bindung extrahiert werden. Dieser Extrakt wird konzentriert, bis Biflavone und hydrophobe Verbindungen ausfallen. Nach Filtration wird das wäßrige Konzentrat basisch gestellt, wo­ bei die Proanthocyanidine ausfallen.EP-A 3 30 567 relates to a process for the preparation an extract of leaves of Ginkgo biloba, in which the crushed leaves with a watery ketone ver be extracted. This extract is concentrated until biflavones and hydrophobic compounds precipitate. To Filtration the aqueous concentrate is made basic, where precipitate in the proanthocyanidins.

Nach Abtrennung des Niederschlags und Ansäuerung des Fil­ trates wird eine Flüssig-Flüssig-Extraktion mit einer C4-6- Ketonverbindung in Anwesenheit von Ammoniumsulfat durchge­ führt. Nach Abziehen der Ketonverbindung wird der Extrakt erhalten.After separation of the precipitate and acidification of Fil trates a liquid-liquid extraction with a C 4-6 - ketone compound in the presence of ammonium sulfate Runaway leads. After removal of the ketone compound, the extract is obtained.

Aus der DE-OS 35 14 054 ist bekannt, daß die Ginkgolide, be­ kannte Inhaltsstoffe der Blätter von Ginkgo biloba aus der Stoffklasse der Terpene mit Lactonstruktur (vgl. K. Nakanishi, Pure and Applied Chemistry, Bd. 14 (1967), 89-113, sowie M. Maruyama et al., Tetrahedron Letters (1967), 299-302 und 303-319, und K. Okabe et al., J. Chem. Soc. (1967), 2201-2206) gegen Krankheiten und krankheitsähnliche Zustände eingesetzt werden können, die durch PAF ("Platelet Activating Factor") hervorgerufen werden.From DE-OS 35 14 054 it is known that the ginkgolides, be knew ingredients of the leaves of Ginkgo biloba from the Class of terpenes with lactone structure (cf. Nakanishi, Pure and Applied Chemistry, Vol. 14 (1967), 89-113, and M. Maruyama et al., Tetrahedron Letters (1967), 299-302 and 303-319, and K. Okabe et al., J. Chem. Soc. (1967), 2201-2206) against diseases and disease-like States can be used by PAF ("Platelet Activating Factor ").

Aus der DE-OS 33 38 995 und der entsprechenden US-PS 45 71 407 ist die Verwendung von Bilobalid, einem mit den Ginkgoliden strukturell verwandten Sesquiterpenlacton (K. Nakanishi et al., R. T. Major et al., und K. Weinges et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 93 (1971), 3544-3546) bei der Behand­ lung von Neuropathien, Encephalopathien, Myelopathien und Hirnödemen bekannt. From DE-OS 33 38 995 and the corresponding US-PS 45 71 407 is the use of bilobalide, one with the Ginkgolides structurally related sesquiterpene lactone (K. Nakanishi et al., R.T. Major et al., And K. Weinges et al., J. Am. Chem. Soc., 93 (1971), 3544-3546) in the treat neuropathies, encephalopathies, myelopathies and Known as cerebral edema.  

Blätter von Ginkgo biloba enthalten außer den erwähnten Ver­ bindungen auch die sogenannten Ginkgolsäuren (Anacardsäu­ ren). Bei diesen Verbindungen handelt es sich um 6-Alkylsa­ licylsäuren mit n-C13- bis n-C19-Alkylresten mit 0 bis 3 Doppelbindungen; vgl. J.L. Gellermann et al., Phytoche­ mistry, Bd. 15 (1976), 1959-1961 und Analytic. Chem. Bd. 40 (1968), 739-743.Ginkgo biloba leaves also contain, in addition to the compounds mentioned, the ginkgolic acids (anacardium acids). These compounds are 6-Alkylsa licylsäuren with nC 13 - to nC 19 -alkyl radicals having 0 to 3 double bonds; see. JL Gellermann et al., Phytochemistry, Vol. 15 (1976), 1959-1961 and Analytic. Chem. Vol. 40 (1968), 739-743.

Durch Decarboxylierung der Ginkgolsäuren kann biogenetisch oder auch bei der technischen Bearbeitung der Ginkgo biloba Blätter das "Ginkgol" entstehen, ein mit dem entsprechenden Alkylrest substituiertes Phenol; vgl. Kawamura, Japan. J. Chem. Bd. 3 (1928), 91-93.Decarboxylation of ginkgolic acids can be biogenetic or even in the technical processing of Ginkgo biloba Leaves the "ginkgol" arise, one with the corresponding Alkyl radical substituted phenol; see. Kawamura, Japan. J. Chem. Vol. 3 (1928), 91-93.

Die Ginkgolsäuren und Ginkgole in Ginkgo biloba sind beglei­ tet von entsprechenden Derivaten mit einer weiteren phenoli­ schen Hydroxylgruppe in 4-Stellung, den 6-Alkylresorcinsäu­ ren bzw. 5-Alkylresorcinen; vgl. J. Gellermann et al., Phy­ tochemistry, Bd. 15 (1976), 1959-1961. Diese Resorcin-Deri­ vate sind verantwortlich für die toxischen Effekte und be­ sonders die starken Allergien und Kontaktdermatitiden, die von Pflanzen der Gattung Toxicodendron hervorgerufen werden; vgl. G. A. Hill et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 56 (1934), 2736-2738.The ginkgolic acids and ginkgols in Ginkgo biloba are accompanying of corresponding derivatives with another phenol 4-position hydroxyl group, the 6-alkylresorcinic acid ren or 5-alkylresorcinols; see. J. Gellermann et al., Phy tochemistry, Vol. 15 (1976), 1959-1961. This resorcinol deri vate are responsible for the toxic effects and be especially the strong allergies and contact dermatitis, the of plants of the genus Toxicodendron are caused; see. Hill, GA, et al., J. Am. Chem. Soc., Vol. 56 (1934), 2736-2738.

Fälle von schweren allergischen Reaktionen nach dem Kontakt mit Ginkgo-Früchten sind bekannt; vgl. W.F. Sowers et al., Arch. Dermatol., Bd. 91 (1965), 452-456, und T. Nakamura, Contact Dermatitis, Bd. 12 (1985), 281-282. Beim Verzehr von Ginkgo-Früchten wurden starke Schleimhaut-Affektionen be­ schrieben; vgl. L. E. Becker und G. B. Skipworth, J. Am. Med. Assoc., Bd. 231 (1975), 1162-1163. Auch bei den Samm­ lern und Verarbeitern von Ginkgo-Blättern treten gelegent­ lich allergische Hautreaktionen auf.Cases of severe allergic reactions after contact with ginkgo fruits are known; see. W. F. Sowers et al. Arch. Dermatol., Vol. 91 (1965), 452-456, and T. Nakamura, Contact Dermatitis, Vol. 12 (1985), 281-282. When eating Ginkgo fruits were strong mucosal affections wrote; see. L. E. Becker and G. B. Skipworth, J. Am. Med. Assoc., Vol. 231 (1975), 1162-1163. Also with the Samm learners and processors of ginkgo leaves occur occasionally allergic skin reactions.

Die Bedeutung der durch Alkylphenol-Verbindungen aus Anacar­ diaceen und Ginkgoaceen hervorgerufenen Allergien wird er­ kennbar durch die in der Patentliteratur (vgl. US-PS 44 28 965) beschriebene Entwicklung von Substanzen und Me­ thoden zur Desensibilisierung gegen die durch Alkylphenol- Verbindungen hervorgerufenen Allergien.The importance of alkylphenol compounds from Anacar diaceen and ginkgoaceen-induced allergies he becomes  characterized by the in the patent literature (see US-PS 44 28 965) described development of substances and Me desensitization against those caused by alkylphenol Compounds caused allergies.

Handelsübliche Extrakte aus Blättern von Ginkgo biloba ent­ halten zwischen 50 und 10 000 ppm Ginkgolsäuren.Commercially available extracts from leaves of Ginkgo biloba ent keep between 50 and 10,000 ppm ginkgolic acids.

Die nach den aus der DE-PS 17 67 098 und DE-PS 21 17 429 be­ kannten Verfahren hergestellten Extrakte aus Blättern von Ginkgo biloba sind praktisch frei von Alkylphenol-Verbindun­ gen, weil die lipophilen Extraktbestandteile durch eine Flüssig-Flüssig-Extraktion des wasserhaltigen Acetonextrak­ tes mit einem lipophilen, mit Wasser praktisch nicht misch­ baren Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten niederen alipha­ tischen Kohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff entfernt werden. Bei dieser Verfahrensstufe werden aber auch die the­ rapeutisch wertvollen Ginkgolide und das Bilobalid sehr stark vermindert, so daß deren Gehalt im Endprodukt nach Beispiel 1 der DE-PS 21 17 429 bei maximal 0,5% für die Summe der Ginkgolide A, B, C und J etwa 0,3% für das Bilo­ balid liegt. Die Summe der Flavonglykoside wurde nach diesem Verfahren dagegen stark angereichert, nämlich von 3 bis 4% im Rohextrakt auf etwa 24% im Endprodukt.The according to the DE-PS 17 67 098 and DE-PS 21 17 429 be knew extracts prepared from leaves of Ginkgo biloba are virtually free of alkylphenol compounds gene, because the lipophilic extract components by a Liquid-liquid extraction of the hydrous acetonextrak Tes with a lipophilic, with water practically not mixed ble solvent, for. As a chlorinated lower alipha hydrocarbon such as carbon tetrachloride removed become. At this stage, however, the the therapeutically valuable ginkgolide and bilobalid very much greatly reduced, so that their content in the final product after Example 1 of DE-PS 21 17 429 at a maximum of 0.5% for the Total of ginkgolides A, B, C and J about 0.3% for the bilo balid lies. The sum of the flavone glycosides was after this Process on the other hand strongly enriched, namely from 3 to 4% in the crude extract to about 24% in the final product.

Die Flavonglykoside zeigen experimentell nachweisbar die Eigenschaft, Radikale abzufangen; vgl. J. Pincemail u. C. Deby, La Presse Medicale Bd. 15 (1986), 1475-1479. Dieser Effekt kann therapeutisch ausgenützt werden zur Stabilisie­ rung von empfindlichen Zellmembranen gegen den Angriff von Radikalen bei der Pathogenese von entzündlichen und ischami­ schen Erkrankungen. Außerdem bewirken die Flavonglykoside eine Erhöhung der peripheren Durchblutung.The flavone glycosides show experimentally demonstrable Property of intercepting radicals; see. J. Pincemail u. C. Deby, La Press Medicale Vol. 15 (1986), 1475-1479. This Effect can be exploited therapeutically to stabilize tion of sensitive cell membranes against attack by Radicals in the pathogenesis of inflammatory and ischemic diseases. In addition, the flavone glycosides cause an increase in peripheral blood flow.

Der zur Zeit therapeutisch am häufigsten verwendete Ginkgo- Extrakt (TanakanR; RoekanR bzw. TeboninR; "EGb 761") enthält außer 24% Flavonglykosidverbindungen noch 6% Terpenlakton­ verbindungen; vgl. K. Drieu, La Presse Medicale Bd. 15 (1986) 1455-1457. Darunter werden verstanden die Ginkgo­ lide A, B, C und J sowie das Bilobalid, das etwa die Hälfte dieser 6% ausmacht. Die therapeutische Tagesdosis beträgt 120 mg.The currently most frequently used Ginkgo extract (Tanakan R , Roekan R or Tebonin R , "EGb 761") contains 24% flavone glycoside compounds as well as 6% terpene lactone compounds; see. K. Drieu, La Press Medicale Vol. 15 (1986) 1455-1457. These include the ginkgo lids A, B, C and J and the bilobalde, which accounts for about half of this 6%. The daily therapeutic dose is 120 mg.

Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, im Hinblick auf die hauptsächliche Anwendung bei alten Menschen, die Ta­ gesdosis an Extrakt zu reduzieren und damit die Größe der Arzneiformen zu verringern.It is an object of the present invention with regard to to the main application among old people, the Ta to reduce the dose of extract and thus the size of the To reduce dosage forms.

Es ist eine weitere Aufgabe, die wirksamen Bestandteile des Extraktes auf einen Gehalt von über 50% anzureichern, damit die von den Zulassungsbehörden für Arzneimittel gestellten Forderungen bezüglich analytischer Definition und reprodu­ zierbarer Zusammensetzung, unabhängig von der variablen Zu­ sammensetzung des Ausgangsmaterials Ginkgo-Blätter, erfüllt werden können. Das hoch angereicherte Wirkstoffkonzentrat erlaubt die Zulassung eines Arzneimittels auch in Ländern mit hohen Anforderungen für die pharmazeutischen Qualitäts­ normen, die von einfachen Extrakten meistens nicht erreicht werden, da sie im allgemeinen für Reinstoffe definiert sind. Die Herstellung derartig hochkonzentrierter Extrakte aus den Blättern von Ginkgo biloba war bisher nicht möglich.It is another task to find the effective ingredients of Extract to a content of over 50%, so that provided by the drug regulatory authorities Requirements regarding analytical definition and reprodu ornamental composition, regardless of the variable Zu Composition of the starting material ginkgo leaves, fulfilled can be. The highly concentrated active ingredient concentrate allows the approval of a drug in countries with high requirements for pharmaceutical quality norms, which usually does not reach from simple extracts because they are generally defined for pure substances. The preparation of such highly concentrated extracts from the Scrolling of Ginkgo biloba was previously not possible.

Die weitgehende Abtrennung von unwirksamen Begleitstoffen trägt außerdem zur Erhöhung der Arzneimittelsicherheit bei, da die einfachere Zusammensetzung des Wirkstoffkonzentrates eine exaktere analytische Bestimmung der Hauptkomponenten und das Auffinden von potentiellen Verunreinigungen ermög­ licht.The extensive separation of ineffective accompanying substances also contributes to increasing drug safety, because the simpler composition of the active ingredient concentrate a more precise analytical determination of the main components and finding potential impurities light.

Schließlich ist es Aufgabe der Erfindung, die Möglichkeit zu schaffen, für eine gezielte Therapie die Komponenten Gink­ golide bzw. Bilobalid getrennt mit den Flavonglykosiden zu kombinieren, d. h. das Wirkprofil des Extraktes einerseits in Richtung anti-PAF-Wirkungen zu verschieben bzw. andererseits wirksamer gegen demyelinisierenden Neuropatien und Hirnödeme einzustellen.Finally, it is an object of the invention to the possibility create, for a targeted therapy the components Gink golide or bilobalide separately with the flavone glycosides combine, d. H. the active profile of the extract on the one hand in Shift towards anti-PAF effects or otherwise  more effective against demyelinating neuropathies and cerebral edema adjust.

Somit ist auch Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arznei­ mittel bereitzustellen, die vorstehende Möglichkeit zur ge­ zielten Kombination von Gikgoliden bzw. Bilobalid mit den Flavonglykosiden nutzen und, bei denen praktisch keine Ge­ fahr allergischer Reaktionen besteht und zwar aufgrund der Entfernung der Alkylphenol-Verbindungen.Thus, an object of the present invention, remedy to provide the above possibility to ge aimed combination of Gikgoliden and Bilobalid with the Use flavone glycosides and where practically no Ge allergic reactions exists because of the Removal of alkylphenol compounds.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Ginkgo biloba Extrakt aus Blättern von Ginkgo biloba mit einem Gehalt von 40 bis 60%, vorzugsweise 45 bis 55% Flavonglykosiden, 5,5-8,0%, insbesondere 7,0% Ginkgoliden A, B, C und J, 5,0-7,0%, vorzugsweise 6,0%, Bilobalid, weniger als 10% Pro­ anthocyanidinen und höchstens etwa 10 ppm Alkylphenol-Ver­ bindungen, vorzugsweise weniger als 1 ppm Alkylphenol-Ver­ bindungen.The invention thus relates to a Ginkgo biloba extract from leaves of Ginkgo biloba with a content of 40 to 60%, preferably 45 to 55% flavone glycosides, 5.5-8.0%, especially 7.0% ginkgolides A, B, C and J, 5.0-7.0%, preferably 6.0%, bilobalide, less than 10% pro anthocyanidins and at most about 10 ppm alkylphenol Ver bonds, preferably less than 1 ppm of alkylphenol Ver bonds.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Extrakt aus Blättern von Ginkgo biloba mit einem Gehalt von 40-60%, vorzugsweise 45-55%, Flavonglykosiden, 5,5-8,0%, vor­ zugsweise 7,0%, Ginkgoliden A, B, C und J, weniger als 0,5%, vorzugsweise weniger als 0,1% Bilobalid, weniger als 10% Proanthocyanidinen und höchstens etwa 10 ppm Alkylphe­ nol-Verbindungen, vorzugsweise weniger als 1 ppm Alkylphe­ nol-Verbindungen.Another object of the invention is an extract from Leaves of Ginkgo biloba with a content of 40-60%, preferably 45-55%, flavone glycosides, 5.5-8.0%, before preferably 7.0%, ginkgolides A, B, C and J, less than 0.5%, preferably less than 0.1% bilobalide, less than 10% proanthocyanidins and at most about 10 ppm alkylphe nol compounds, preferably less than 1 ppm Alkylphe nol compounds.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Extrakt aus Blät­ tern von Ginkgo biloba mit einem Gehalt von 40-60%, vor­ zugsweise 45 bis 55%, Flavonglykosiden, höchstens 0,1% Ginkgoliden, 5,0-7,0%, vorzugsweise 6,0% Bilobalid, we­ niger als 10% Proanthocyanidinen und höchstens etwa 10 ppm Alkylphenol-Verbindungen, vorzugsweise weniger als 1 ppm Al­ kylphenol-Verbindungen. Another object of the invention is an extract of leaves of Ginkgo biloba with a content of 40-60% preferably 45 to 55%, flavone glycosides, not more than 0,1% Ginkgolides, 5.0-7.0%, preferably 6.0% bilobalide, we less than 10% proanthocyanidins and at most about 10 ppm Alkylphenol compounds, preferably less than 1 ppm Al kylphenol compounds.  

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Extrakte aus Blättern von Ginkgo biloba, das die in den Ansprüchen 4-7 geschilderten Verfahrensstufen umfaßt.The invention further relates to a process for the preparation These extracts from leaves of Ginkgo biloba, which are the in the claims 4-7 described process steps.

Im Gegensatz zu dem, in der DE-PS 17 67 098 beschriebenen Verfahren, wird der aus Ginkgo-Blättern mit einem Gehalt von mind. 1,4% Flavonglykosiden hergestellte wäßrig-alkoholi­ sche oder wäßrig-acetonische Rohextrakt nicht direkt einer Flüssig-Flüssig-Extraktion mit einem chlorierten aliphati­ schen Kohlenwasserstoff unterworfen, sondern nach dem Abde­ stillieren der organischen Lösungsmittelkomponente auf einen Gehalt von höchstens etwa 10%, vorzugsweise höchstens 5% (wobei bei den letzten Destillationsstufen gegebenenfalls Wasser zugesetzt wird, besonders im Falle der Verwendung von Methanol) wird die Hauptmenge der dabei ausfallenden lipo­ philen Bestandteile abfiltriert. Die Alkylphenol-Verbindun­ gen, das Chlorophyll, Fettsäurederivate und Biflavone fallen wegen ihrer geringen Löslichkeit in Wasser aus und können durch Filtration abgetrennt werden. Unter diesen Bedingungen bleiben die erwünschten Bestandteile des Ginkgo biloba Ex­ traktes in Lösung. Danach werden die Ginkgolide und das Bilobalid durch mehrstufige Flüssig-Flüssig-Extraktion mit einem Ester der Ameisensäure bzw. Essigsäure mit einem Sie­ depunkt unter 120°C gegebenenfalls unter Beimischung von bis zu 30 Vol.-% eines aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffs mit einem Siedepunkt von 60 bis 100°C aus der wäßrigen Extraktlösung abgetrennt. Die organischen Pha­ sen werden zur Abtrennung von Begleitstoffen mit Aktivkohle behandelt und die Ginkgolide aus den zur Trockene eingeeng­ ten Lösungen nach Auflösung in Äthanol/Wasser oder Metha­ nol/Wasser umkristallisiert. Aus den Mutterlaugen werden durch säulenchromatographische Trennung reines Bilobalid und weitere Mengen Ginkgolide erhalten.In contrast to that described in DE-PS 17 67 098 Procedure, which is made of ginkgo leaves containing at least 1.4% flavone glycosides prepared aqueous alcoholic or aqueous-acetone crude extract not directly one Liquid-liquid extraction with a chlorinated aliphati hydrocarbon, but after the Abde Stir the organic solvent component to a Content of at most about 10%, preferably at most 5% (where appropriate at the last distillation stages Water is added, especially in the case of using Methanol) is the main amount of thereby precipitating lipo filtered off philen constituents. The alkylphenol compound that chlorophyll, fatty acid derivatives and biflavones fall because of their low solubility in water and can be separated by filtration. In these conditions remain the desirable components of Ginkgo biloba Ex tract in solution. Then the ginkgolides and the Bilobalid by multi-stage liquid-liquid extraction with an ester of formic acid or acetic acid with a sieve Depunkt below 120 ° C, optionally with the addition of bis to 30% by volume of an aliphatic or cycloaliphatic Hydrocarbon having a boiling point of 60 to 100 ° C from the aqueous extract solution separated. The organic Pha be used to separate impurities with activated charcoal treated and the ginkgolides from the dried up solutions after dissolving in ethanol / water or metha nol / water recrystallized. Become from the mother liquors by column chromatography pure Bilobalid and additional amounts of ginkgolide were obtained.

Für die Herstellung eines Extraktes, der sowohl Ginkgolide als auch Bilobalid enthält, ist die Trennung dieser Verbin­ dungen voneinander nicht notwendig. Durch Abtrennung von Be­ gleitstoffen mit Hilfe einer Säulenchromatographie über für die Trennung von Molekülen mit Molekulargewichten unter 1000 geeigneten Gelen wird ein Ginkgolid/Bilobalid-Konzentrat hergestellt.For the preparation of an extract containing both ginkgolides as well as containing bilobalide, is the separation of this verb not necessary for each other. By separation of Be  lubricants using a column chromatography over for the separation of molecules with molecular weights below 1000 suitable gels is a ginkgolide / bilobalide concentrate manufactured.

Aus der Wasserphase wird durch mehrstufige Flüssig-Flüssig- Extraktion mit einem mit Wasser nicht völlig mischbaren Al­ kanol mit 4 C-Atomen, d. h. alle isomeren Butanole mit Aus­ nahme von tert.-Butanol, bzw. einem mit Wasser nicht völlig mischbaren Alkanol mit 5 C-Atomen, d. h. alle isomeren Amyl­ alkohole bzw. Pentanole, ein Flavonkonzentrat mit mindestens 40% Flavonglykosiden hergestellt. Die Alkanol-Phasen können dabei zur Entfernung von gut wasserlöslichen Verbindungen mit dem Effekt der Anreicherung von Flavonverbindungen mehr­ mals mit kleinen Anteilen an Wasser gewaschen werden.From the water phase, multistage liquid-liquid Extraction with a water immiscible Al kanol with 4 C atoms, d. H. all isomeric butanols with out but not completely with tert-butanol, or one with water miscible alkanol with 5 C atoms, d. H. all isomeric amyl alcohols or pentanols, a flavone concentrate with at least 40% flavone glycosides produced. The alkanol phases can thereby for the removal of well water-soluble connections with the effect of enrichment of flavone compounds more be washed with small amounts of water.

Die weitere Verminderung der Alkylphenol-Verbindungen auf einen Gehalt von weniger als 10 ppm erfolgt in einer Nachentfettungsstufe dadurch, daß man eine wäßrig-äthanoli­ sche Lösung der jeweils entsprechend dem gewünschten Endpro­ dukt rekombinierten Extraktfraktionen, z. B. Flavonglykoside + Ginkgolide oder Flavonglykoside + Bilobalid, mit einem aliphatischen Kohlenwasserstoff mit einem Siedepunkt von 60 bis 100°C einer mehrstufigen Flüssig-Flüssig-Extraktion un­ terwirft.The further reduction of the alkylphenol compounds a content of less than 10 ppm takes place in one Nachentfettungsstufe characterized in that one aqueous Aethanoli cal solution of each according to the desired Endpro dukt recombined extract fractions, z. B. flavone glycosides + Ginkgolide or Flavonglykoside + Bilobalid, with one aliphatic hydrocarbon with a boiling point of 60 up to 100 ° C a multi-stage liquid-liquid extraction un terwirft.

Außerdem betrifft die Erfindung Arzneimittel, die nach An­ spruch 8 durch einen Gehalt an Ginkgo biloba Extrakt gekenn­ zeichnet sind.Moreover, the invention relates to medicaments, which after An claim 8 characterized by a content of Ginkgo biloba extract are drawn.

Zur Herstellung von Arzneimitteln können die Ginkgo-Extrakte in üblicher Weise verarbeitet werden, z. B. zu Lösungen, Dra­ gees, Tabletten oder Injektionspräparaten. Die Arzneimittel der Erfindung nach Beispiel 3 werden zur Behandlung von pe­ ripheren und cerebralen arteriellen Durchblutungsstörungen verwendet. For the production of medicines, the ginkgo extracts be processed in the usual way, for. To solutions, Dra gees, tablets or injectables. The medicines The invention of Example 3 are used to treat pe peripheral and cerebral arterial circulatory disorders used.  

Das Wirkstoffkonzentrat nach Beispiel 4 dient vorzugsweise zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen der Platelet­ activating factor (PAF) eine pathogenetische Rolle spielt.The active ingredient concentrate according to Example 4 is preferably used for the treatment of diseases in which the platelet activating factor (PAF) plays a pathogenetic role.

Das Wirkstoffkonzentrat nach Beispiel 5 wird vorzugsweise verwendet gegen demyelinisierende Neuropathien und Hirnöde­ me.The active ingredient concentrate according to Example 5 is preferably used against demyelinating neuropathies and brain wastes me.

Die Beispiele 1-7 erläutern die Erfindung.Examples 1-7 illustrate the invention.

Beispiel 1example 1

640 g getrocknete Blätter von Ginkgo biloba mit einem Gehalt an Flavonglykosiden von 1,5% werden in einer Mühle auf eine Korngröße von 1,5-4 mm zerkleinert. Mit 2600 kg 60 ge­ wichtsprozentigem wäßrigem Aceton wird bei 57-59°C 12stu­ fig perkoliert. Der wäßrig-acetonische Extrakt wird fil­ triert und unter vermindertem Druck auf einen Feststoffge­ halt von ca. 30% und höchstens etwa 5 Gew.-% Aceton ein­ geengt. Durch Zugabe von Wasser wird das Konzentrat auf das doppelte Volumen verdünnt und unter Rühren auf etwa 12°C ab­ gekühlt. Nach 1 Stunde bei dieser Temperatur wird der ent­ standene Niederschlag abzentrifugiert und die Lösung über ein Filter klarfiltriert.640 g of dried leaves of ginkgo biloba containing on flavone glycosides of 1.5% are in a mill on a Grit size of 1.5-4 mm crushed. With 2600 kg 60 ge percent by weight aqueous acetone is 12stu at 57-59 ° C. fig percolated. The aqueous-acetonic extract is fil triert and under reduced pressure to a Feststoffge contains about 30% and at most about 5 wt .-% acetone geengt. By adding water, the concentrate on the diluted double volumes and with stirring to about 12 ° C from cooled. After 1 hour at this temperature, the ent centrifuged down precipitate and the solution over a filter clear filtered.

Das Filtrat wird mit 1/3 seines Volumens Äthylacetat/n-Hexan 9 : 1 dreimal ausgerührt. Die organischen Phasen werden zweimal mit jeweils 20% ihres Volumens Wasser gewaschen, mit der 4-fachen Gewichtsmenge an Aktivkohle, bezogen auf ihren Feststoffgehalt, versetzt und 1 Stunde gerührt. Die Aktivkohle wird abfiltriert und mit wenig Äthylacetat nach­ gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden unter vermindertem Druck zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird in der 4-fachen Gewichtsmenge 50 Gew.-% Äthanol/Wasser bei Siedetemperatur gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung kri­ stallisieren die Ginkgolide als Gemisch aus: Menge 410 g. The filtrate is 1/3 of its volume of ethyl acetate / n-hexane 9: 1 stirred three times. The organic phases become washed twice with 20% of its volume of water, with 4 times the weight of activated carbon, based on their solids content, and stirred for 1 hour. The Activated carbon is filtered off and with little ethyl acetate after washed. The filtrate and washings are added brought to dryness reduced pressure. The residue will be in the 4-fold amount by weight of 50 wt .-% ethanol / water Boiling temperature dissolved. After cooling the solution kri stall the ginkgolides as a mixture: amount 410 g.  

Die Mutterlauge wird nach Abtrennung der Kristalle unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht und durch Säulen­ chromatographie über die 10-fache Gewichtsmenge an Kieselgel im Lösungsmittel Toluol/Aceton 88 : 12 Volumenteilen aufge­ trennt. Die Trennung wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Alle Durchläufe enthaltend Bilobalid werden sepa­ rat gesammelt, vereinigt und zur Trockne gebracht: 595 g Die Durchläufe enthaltend die Ginkgolide werden ebenfalls vereinigt und zur Trockne gebracht: 650 g.The mother liquor is after separation of the crystals under reduced pressure to dryness and through columns chromatography over 10 times the weight of silica gel in the solvent toluene / acetone 88: 12 parts by volume separates. The separation is done by thin layer chromatography tracked. All runs containing bilobalide are sepa collected, combined and brought to dryness: 595 g The runs containing the ginkgolides will also be combined and brought to dryness: 650 g.

Die Wasserphase aus der Flüssig-Flüssig-Extraktion mit Äthylacetat/n-Hexan wird unter vermindertem Druck von gelö­ stem Äthylacetat/n-Hexan befreit und dreimal mit 1/3 ihres Volumens n-Butanol extrahiert. Die vereinigten Butanol-Pha­ sen werden dreimal mit jeweils 20% ihres Volumens mit Was­ ser gewaschen. Das Butanol wird unter vermindertem Druck ab­ destilliert und nach Zugabe von Äthanol/Wasser vollständig destillativ entfernt. Der erhaltene Feststoff (11,2 kg) stellt das Ginkgoflavonkonzentrat dar mit einem Gehalt von ca. 54% Flavonglykosiden. Von diesem Ginkgoflavon-Konzentrat wird eine Lösung in 40 Gew.-% Äthanol/Wasser mit 5% Fest­ stoffgehalt hergestellt.The water phase from the liquid-liquid extraction with Ethyl acetate / n-hexane is dissolved under reduced pressure of ethyl acetate / n-hexane and three times with 1/3 of its Volume extracted n-butanol. The combined butanol-Pha They are treated three times, each with 20% of their volume, with What washed. The butanol is removed under reduced pressure distilled and completely after addition of ethanol / water removed by distillation. The obtained solid (11.2 kg) represents the ginkgo flavone concentrate containing about 54% flavone glycosides. From this ginkgo flavone concentrate is a solution in 40 wt .-% ethanol / water with 5% solid fabric content produced.

Beispiel 2Example 2

20 kg getrocknete Blätter von Ginkgo biloba mit einem Gehalt an Flavonglykosiden von 1,6% werden mit jeweils 140 kg 60 gewichtsprozentigem Aceton zweimal je 1 Stunde bei Rück­ flußtemperatur extrahiert. Die Extrakte aus beiden Extrak­ tionsstufen werden filtriert und unter vermindertem Druck auf einen Feststoffgehalt von ca. 30% konzentriert. Das Konzentrat wird mit Wasser auf ca. 15% verdünnt und unter Rühren auf etwa 12°C abgekühlt. Die überstehende Lösung wird von dem Niederschlag abdekantiert und klarfiltriert.20 kg of dried leaves of ginkgo biloba containing on flavone glycosides of 1.6% are 60 with 140 kg each percent by weight acetone twice for 1 hour each at reflux flow temperature extracted. The extracts from both Extrak tion stages are filtered and under reduced pressure concentrated to a solids content of about 30%. The Concentrate is diluted with water to about 15% and below Stirred to about 12 ° C cooled. The supernatant solution becomes Decanted from the precipitate and clarified.

Das Filtrat wird mit 1/3 seines Volumens Äthylacetat dreimal extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit je­ weils 20% ihres Volumens Wasser gewaschen und unter vermin­ dertem Druck zur Trockene gebracht: 132 g Rückstand.The filtrate is mixed with 1/3 of its volume of ethyl acetate three times extracted. The organic phases are twice each  because 20% of its volume is washed with water and reduced in volume The final pressure brought to dryness: 132 g of residue.

Die Substanz wird in 400 ml 52 gewichtsprozentigem Äthanol gelöst und auf eine Säule aufgegeben, die mit 1000 g eines hydroxypropylierten Dextrangels (Sephadex LH-20®) gefüllt ist. Mit 52 gewichtsprozentigem Äthanol wird eluiert und Fraktionen von jeweils 80 ml werden getrennt aufgefangen. Die Trennung wird mittels Dünnschichtchromatographie ver­ folgt. Alle von Begleitstoffen freie Fraktionen, die Ginkgo­ lide und Bilobalid enthalten, werden vereinigt. Das Lösungs­ mittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die ausgefallenen Substanzen werden durch Zugabe von 1 Liter 95 Gew.-% Äthanol in Lösung gebracht. Der Feststoffgehalt und der Gehalt an Ginkgoliden und Bilobalid wird bestimmt.The substance is dissolved in 400 ml of 52% by weight ethanol and applied to a column filled with 1000 g of a hydroxypropylated dextran gel (Sephadex LH-20®). With 52 weight percent ethanol is eluted and fractions of 80 ml each are collected separately. The separation is followed by thin layer chromatography ver. All adjunct free fractions containing ginkgo lide and bilobalide are pooled. The solvent is distilled off under reduced pressure and the precipitated substances are brought into solution by adding 1 liter of 95 wt .-% ethanol. The solids content and the content of ginkgolides and bilobalide are determined.

Die Wasserphase aus der Flüssig-Flüssig-Extraktion mit Äthylacetat wird unter vermindertem Druck von gelöstem Äthylacetat befreit und dreimal mit jeweils 1/3 ihres Volu­ mens Butan-2-ol extrahiert. Die vereinigten organischen Pha­ sen werden dreimal mit jeweils 20% ihres Volumens Wasser gewaschen. Das Butan-2-ol wird unter vermindertem Druck ab­ destilliert und nach Zugabe von wenig Äthanol und Wasser vollständig destillativ entfernt. Der Rückstand (320 g Fla­ vonkonzentrat) wird in 4 kg 40 Gew.-% wäßrigem Äthanol ge­ löst.The water phase from the liquid-liquid extraction with ethyl acetate is freed from dissolved ethyl acetate under reduced pressure and extracted three times with in each case 1/3 of its volume Butan-2-ol. The combined organic phases are washed three times with 20% each of their volume of water. The butan-2-ol is distilled off under reduced pressure and removed completely by distillation after addition of a little ethanol and water. The residue ( 320 g Fla vonkonzentrat) is dissolved in 4 kg 40 wt .-% aqueous ethanol ge.

Beispiel 3Example 3 Extrakt mit 50% Ginkgoflavonglykosiden, 7% Ginkgoliden A, B, C und J und 6% BilobalidExtract with 50% ginkgo flavonglycosides, 7% ginkgolides A, B, C and J and 6% bilobalide

Die Lösung von 320 g Flavonkonzentrat in 4 kg 40 Gew.-% wäß­ rigem Äthanol nach Beispiel 2 wird gemischt mit der analy­ tisch ermittelten Menge an Ginkgolid-Bilobalid-Lösung nach Beispiel 2, die ca. 26 g Ginkgolide und 22 g Bilobalid ent­ hält. Die Gesamtlösung wird fünfmal mit jeweils 2 Liter n- Heptan extrahiert. Die Wasserphase wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Trockenextrakt im Vakuum bei 60°C nach­ getrocknet, über ein Sieb zerkleinert und homogen gemischt. Ausbeute: 359 g.The solution of 320 g of flavone concentrate in 4 kg 40 wt .-% aq The crude ethanol according to Example 2 is mixed with the analy table of ginkgolide bilobalide solution Example 2, the approx. 26 g ginkgolides and 22 g bilobalide ent holds. The total solution is washed five times with 2 liters each.  Extracted heptane. The water phase is under reduced Concentrated pressure, the dry extract in vacuo at 60 ° C after dried, crushed on a sieve and mixed homogeneously. Yield: 359 g.

Beispiel 4Example 4 Extrakt mit 50% Ginkgoflavonglykosiden und 7% Ginkgoliden A, B, C und JExtract with 50% ginkgo flavone glycosides and 7% ginkgolides A, B, C and J

200 kg Lösung des Flavonkonzentrates nach Beispiel 1 werden mit einer Lösung enthaltend 750 g Ginkgolide A, B, C und J (erhalten nach Beispiel 1) in 50 kg 95 Gew.-% Äthanol ge­ mischt. Diese Mischung wird 5 mal mit 80 Liter n-Heptan aus­ gerührt. Die Wasserphase wird unter vermindertem Druck kon­ zentriert und im Vakuum durch Mikrowellenstrahlung getrock­ net. Ausbeute: 10,3 kg.200 kg solution of the flavone concentrate of Example 1 are with a solution containing 750 g ginkgolides A, B, C and J. (obtained according to Example 1) in 50 kg 95 wt .-% ethanol Ge mixed. This mixture is made up 5 times with 80 liters of n-heptane touched. The water phase is kon under reduced pressure centered and dried in a vacuum by microwave radiation net. Yield: 10.3 kg.

Beispiel 5Example 5 Extrakt mit 50% Ginkgoflavonglykosiden und 6% BilobalidExtract with 50% ginkgo flavone glycosides and 6% bilobalide

1,88 kg Lösung des Flavonkonzentrates nach Beispiel 1 werden mit einer Lösung von 6 g Bilobalid (frei von Ginkgoliden, erhalten nach Beispiel 1) in ca. 500 ml 95 Gew.-% Äthanol gemischt und diese Lösung wird 5 mal mit 1/3 ihres Volumens Cyclohexan ausgeschüttelt. Die Wasserphase wird unter ver­ mindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Trockenextrakt wird im Vakuum bei 60°C nachgetrocknet, über ein Sieb zer­ kleinert und homogen gemischt. Ausbeute: 98,3 g.1.88 kg solution of the flavone concentrate of Example 1 are with a solution of 6 g bilobalid (free of ginkgolides, obtained according to Example 1) in about 500 ml of 95 wt .-% ethanol mixed and this solution is 5 times with 1/3 of its volume Shaken out cyclohexane. The water phase is under ver reduced pressure to dryness. The dry extract is dried in vacuo at 60 ° C, on a sieve zer smaller and homogeneously mixed. Yield: 98.3 g.

Beispiel 6Example 6 Lösung zum Einnehmen:Oral solution: 100 ml Lösung enthalten: @100 ml solution contain: @ Ginkgo biloba Wirkstoffkonzentrat nach Beispielen 3-5Ginkgo biloba active ingredient concentrate according to Examples 3-5 2,0 g2.0 g Äthanolethanol 50,0 g50.0 g entmineralisiertes Wasser addemineralised water ad 100,0 ml100.0 ml

Beispiel 7Example 7 Überzogene Tabletten:Coated tablets: 1 Tablette enthält: @1 tablet contains: @ Ginkgo biloba Wirkstoffkonzentrat nach Beispielen 3-5Ginkgo biloba active ingredient concentrate according to Examples 3-5 20,00 mg20.00 mg mikrokristalline Cellulosemicrocrystalline cellulose 50,00 mg50.00 mg Milchzuckerlactose 40,00 mg40.00 mg kolloidale Kieselsäurecolloidal silica 12,50 mg12.50 mg Talcumtalcum 2,25 mg2.25 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 0,25 mg0.25 mg Hydroxypropylmethylcellulosehydroxypropyl methylcellulose 8,00 mg8.00 mg Eisenoxid-PigmentIron oxide pigment 0,05 mg0.05 mg Talcumtalcum 0,25 mg 0.25 mg Gewicht einer überzogenen Tablette ca.Weight of a coated tablet approx. 133,30 mg133.30 mg

Claims (8)

1. Extrakt aus Blättern von Ginkgo biloba mit einem Gehalt von 40-60%, vorzugsweise 45-55% Flavonglykosiden, 5,5-8,0%, insbesondere 7,0% Ginkgoliden A, B, C und J, 5,0-7,0%, insbesondere 6,0% Bilobalid, weniger als 10% Proanthocyanidinen und höchstens etwa 10 ppm Alkyl­ phenol-Verbindungen, vorzugsweise weniger als 1 ppm Al­ kylphenol-Verbindungen.1. Extract of leaves of Ginkgo biloba containing from 40-60%, preferably 45-55% flavone glycosides, 5.5-8.0%, especially 7.0% ginkgolides A, B, C and J, 5.0-7.0%, especially 6.0% bilobalide, less than 10% proanthocyanidins and at most about 10 ppm alkyl phenolic compounds, preferably less than 1 ppm Al kylphenol compounds. 2. Extrakt aus Blättern von Ginkgo biloba mit einem Gehalt von 40-60%, vorzugsweise 45-55% Flavonglykosiden, 5,5-8,0%, insbesondere 7,0% Ginkgoliden A, B, C und J, weniger als 0,5%, vorzugsweise weniger als 0,1% Bilobalid, weniger als 10% Proanthocyanidinen und höchstens etwa 10 ppm Alkylphenol-Verbindungen, vorzugs­ weise weniger als 1 ppm Alkylphenol-Verbindungen.2. Extract from leaves of Ginkgo biloba containing from 40-60%, preferably 45-55% flavone glycosides, 5.5-8.0%, especially 7.0% ginkgolides A, B, C and J, less than 0.5%, preferably less than 0.1% Bilobalid, less than 10% proanthocyanidins and at most about 10 ppm of alkylphenol compounds, preferably less than 1 ppm of alkylphenol compounds. 3. Extrakt aus Blättern von Ginkgo biloba mit einem Gehalt von 40-60%, vorzugsweise 45-55% Flavonglykosiden, höchstens 0,1% Ginkgoliden, 5,0-7,0%, insbesondere 6,0% Bilobalid, weniger als 10% Proanthocyanidinen und höchstens etwa 10 ppm Alkylphenol-Verbindungen, vorzugs­ weise weniger als 1 ppm Alkylphenol-Verbindungen.3. Extract from leaves of ginkgo biloba containing from 40-60%, preferably 45-55% flavone glycosides, at most 0.1% ginkgolides, 5.0-7.0%, in particular 6.0% bilobalid, less than 10% proanthocyanidins and at most about 10 ppm of alkylphenol compounds, preferably less than 1 ppm of alkylphenol compounds. 4. Verfahren zur Herstellung eines Flavonkonzentrates aus Blättern von Ginkgo biloba mit einem Gehalt von 40-60%, vorzugsweise 45-55%, Flavonglykosiden dadurch gekennzeichnet, daß man :
  • a) frische oder getrocknete grüne Blätter von Ginkgo biloba mit einem hohen Gehalt an Flavonglykosiden mit wasserhaltigem Aceton, einem wasserhaltigen Alkanol bis 3 C-Atomen oder wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von 40 bis 100°C extrahiert.
  • b) aus dem Extrakt die Hauptmenge des organischen Lö­ sungsmittels auf einen Gehalt von höchstens 10%, vor­ zugsweise höchstens 5% abtrennt, wobei bei den letz­ ten Destillationsstufen gegebenenfalls Wasser zuge­ setzt wird,
  • c) die verbleibende, konzentrierte wäßrige Lösung mit Wasser auf einen Feststoffgehalt von 15-20% ver­ dünnt, unter Rühren abkühlt, auf eine Temperatur unter 25°C, vorzugsweise von etwa 10 bis 12°C, bis zur Bil­ dung eines Niederschlages stehen läßt und den entstan­ denen Niederschlag, bestehend aus den in Wasser schwer löslichen lipophilen Bestandteilen abtrennt,
  • d) die verbleibende wäßrige Lösung mit einem Ester der Ameisen- oder Essigsäure mit einem Siedepunkt unter 120°C, vorzugsweise Äthylacetat, oder Gemischen dieser Ester mit einem aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff mit einem Siedepunkt von etwa 60-100°C im Verhältnis 9 : 1 bis 7 : 3 mehrstufig extra­ hiert,
  • e) aus der verbleibenden wäßrigen Lösung gelösten Ester und gegebenenfalls Kohlenwasserstoff destillativ ent­ fernt,
  • f) die erhaltene Lösung mit einem mit Wasser nicht misch­ baren C-4 oder C-5 Alkanol, vorzugsweise n-Butanol, extrahiert,
  • g) die Butanol- bzw. Pentanol-Phasen mit mehreren Portio­ nen Wasser wäscht,
  • h) danach die Alkanol-Phasen konzentriert und Restmengen von Lösungsmittel durch Zugabe von Äthanol und Wasser vollständig azeotrop abdestilliert.
4. A process for preparing a flavone concentrate from leaves of Ginkgo biloba with a content of 40-60%, preferably 45-55%, Flavonglykosiden characterized in that
  • a) fresh or dried green leaves of Ginkgo biloba with a high content of flavone glycosides with hydrous acetone, a water-containing alkanol to 3 C-atoms or anhydrous methanol at a temperature of 40 to 100 ° C extracted.
  • b) the main amount of the organic solvent is separated from the extract to a content of not more than 10%, preferably not more than 5%, water optionally being added at the last distillation stages,
  • c) the remaining, concentrated aqueous solution with water to a solids content of 15-20% ver thins, cooled with stirring, to a temperature below 25 ° C, preferably from about 10 to 12 ° C, to Bil tion of a precipitate can stand and the entstan which precipitate, consisting of the sparingly soluble in water lipophilic components,
  • d) the remaining aqueous solution with an ester of formic acid or acetic acid having a boiling point below 120 ° C, preferably ethyl acetate, or mixtures of these esters with an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon having a boiling point of about 60-100 ° C in the ratio 9: 1 up to 7: 3 multi-level extra hiert,
  • e) by distillation from the remaining aqueous solution dissolved ester and optionally hydrocarbon removed ent,
  • f) extracting the resulting solution with a water-immiscible C 4 or C 5 alkanol, preferably n-butanol,
  • g) washing the butanol or pentanol phases with several portions of water,
  • h) then concentrated the alkanol phases and distilled off residual amounts of solvent by the addition of ethanol and water completely azeotropically.
5. Verfahren zur Herstellung eines Ginkgolid/Bilobalid-Kon­ zentrates, dadurch gekennzeichnet, daß man den gemäß An­ spruch 4 Absatz (d) mit Äthylacetat bzw. Äthylace­ tat/Kohlenwasserstoff erhaltenen Extrakt zur Entfernung von Begleitstoffen mit Aktivkohle behandelt oder die Be­ gleitstoffe durch Säulenchromatographie über Kieselgel oder ein für die Trennung von Substanzen mit einem Mole­ kulargewicht kleiner als 1000 geeigneten Gel wie z. B. Se­ phadex LH-20R abtrennt. 5. A process for the preparation of a Ginkgolide / Bilobalid con centrate, characterized in that the treated according to claim 4 paragraph (d) with ethyl acetate or Äthylace / hydrocarbon extract for the removal of impurities with activated carbon or the Be lubricants by column chromatography on silica gel or a gel for the separation of substances with a molecular weight less than 1000 suitable gel such. Se Sephadex LH-20 R separates. 6. Verfahren zur Herstellung von reinem Bilobalid und bilo­ balid-freiem Ginkgolid-Gemisch, dadurch gekennzeichnet, daß man den gemäß Anspruch 4, Absatz (d) mit Ester bzw. Ester/Kohlenwasserstoff erhaltenen Extrakt zur Entfernung von Begleitstoffen mit Aktivkohle behandelt und danach die Ginkgolide auskristallisiert und aus den Mutterlaugen reines Bilobalid und weitere Ginkgolide durch Auftrennung mittels Säulenchromatographie gewinnt.6. Process for the preparation of pure bilobalide and bilo balid-free ginkgolide mixture, characterized in that according to claim 4, paragraph (d) with ester or Ester / hydrocarbon derived extract for removal treated by accompanying substances with activated charcoal and afterwards the ginkgolides crystallized and from the mother liquors pure bilobalide and other ginkgolides by separation by column chromatography. 7. Verfahren zur Herstellung der Extrakte gemäß den Ansprü­ chen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) die wäßrig-alkoholischen Lösungen von Flavonkonzentrat gemäß Anspruch 4 nach Zugabe von alkoholischen Lösun­ gen von Ginkgoliden + Bilobalid - Konzentrat gemäß An­ spruch 5 oder reinen Ginkgoliden oder reinem Bilobalid gemäß Anspruch 6 zur Entfernung von Alkylphenol-Ver­ bindungen bis auf einen Gehalt von 10 ppm, vorzugs­ weise 1 ppm, mit einem aliphatischen oder cycloalipha­ tischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von etwa 60 bis 100°C extrahiert,
  • b) die Wasserphase unter vermindertem Druck konzentriert und bei einer Temperatur von 60-80°C bis zu einem Wassergehalt von weniger als 5% zu einem Trockenex­ trakt trocknet.
7. A process for the preparation of the extracts according to the Ansprü Chen 1-3, characterized in that
  • a) the aqueous-alcoholic solutions of flavone concentrate according to claim 4 after the addition of alcoholic solu conditions of ginkgolides + bilobalide concentrate according to claim 5 or pure ginkgo or pure bilobalide according to claim 6 for the removal of alkylphenol Ver compounds up to a content of 10 ppm, preferably 1 ppm, extracted with an aliphatic or cycloaliphatic solvent having a boiling point of about 60 to 100 ° C,
  • b) the water phase is concentrated under reduced pressure and dried at a temperature of 60-80 ° C to a water content of less than 5% to a dry extract.
8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Ginkgo biloba Extrakt nach einem der Ansprüche 1-3 oder er­ hältlich nach einem der Ansprüche 4-7.8. Medicines characterized by a content of ginkgo Biloba extract according to any one of claims 1-3 or he according to any one of claims 4-7.
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