DE3920657A1 - Neue verbindungen, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Neue verbindungen, ihre herstellung und verwendung

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DE3920657A1 DE19893920657 DE3920657A DE3920657A1 DE 3920657 A1 DE3920657 A1 DE 3920657A1 DE 19893920657 DE19893920657 DE 19893920657 DE 3920657 A DE3920657 A DE 3920657A DE 3920657 A1 DE3920657 A1 DE 3920657A1
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piperazine
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Hans-Joerg Dr Treiber
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    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
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    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Aus der Literatur sind bereits eine große Zahl von Piperazinderivaten bekannt, wobei die bekanntesten Cinnamyl-substituierten Verbindungen, Cinnarizin und Flunarizin, Antihistamin-Eigenschaften, antiarrhythmische und cerebral-durchblutungsfördernde Eigenschaften aufweisen.
Zahlreiche andere Piperazine sind mit analgetischer, coronar-vasodilatierender oder blutdrucksenkender Wirkung beschrieben.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Verbindungen der Formel
in der der Rest R
ist, eine gute antiatherogene Wirkung besitzen.
Die Substanzen werden nach bekannten Methoden hergestellt.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann die Bildung von Atheromen in der Gefäßwand und das Fortschreiten bereits bestehender arteriosklerotischer Veränderungen gehemmt bzw. deren Regression gefördert werden.
Darüber hinaus können die neuen Substanzen auch zur Verhinderung von Restenosierungen und Reobliterationen nach Angioplastien und Bypass-Operationen eingesetzt werden.
Zum Nachweis ihrer Wirkung werden Massenkulturen und Klonkulturen von SMC und von arteriellen Endothelzellen (EC) mit den neuen Verbindungen in einer Konzentration von 2,2 × 10-5 M inkubiert. Bestimmt wird der Zuwachs an Zellen innerhalb von 9 Tagen bzw. das Wachstum von Klonen aus Einzelzellen innerhalb von 14 Tagen, wobei als Klon eine Gruppe von wenigstens 50 Zellen definiert ist. Als Maß für die Beeinflussung der Proliferation durch die Prüfsubstanzen dient in den Massenkulturen die relative Änderung (%) im Vergleich zu den Kontrollen. Die relative Klonierungseffizienz (RKE) ist die Zahl von Klonen in Kulturschalen mit behandelten Zellen pro Anzahl von Klonen in Kulturschalen der Kontrollgruppe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen selektiv die Proliferation von SMC in der Massenkultur um jeweils 35% (Tabelle 1) und der Klonkultur um 50% und 64% II (Tabelle 2). Auf die Proliferation von Endothelzellen sind die neuen Substanzen ohne Einfluß (Tabellen 1 und 2).
Tabelle 1
Antiatherogene Wirkung
Einfluß auf die Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen (SMC) und Endothelzellen (EC)
Tabelle 2
Antiatherogene Wirkung
Einfluß auf die relative Klonierungseffizienz (RKE)
a) Glatte Muskelzellen aus Kaninchenaorten
b) Endothelzellen aus Rinderaorten
Beispiele Beispiel 1 1-Cinnamyl-4-(1-phenyl)-cyclohexyl)-piperazin (I)
a) Zu dem aus 9,8 g (0,1 mol) Cyclohexanon und 10 g Natriumhydrogensulfit (in 35 ml Wasser gelöst) hergestellten Addukt fügte man bei 0-5°C innerhalb 20 min 20,2 g (0,1 mol) Cinnamylpiperazin und 6,8 g Kaliumcyanid (in 20 ml Wasser gelöst) und rührte die Mischung 24 h bei Raumtemperatur. Nach weiterem Stehenlassen im Kühlschrank fügte man Wasser zu, schüttelte mit Ether aus und erhielt nach Verdampfen des Ethers 27 g (90% d.Th.) 1-Cinnamyl-4-(1-Cyano)cyclohexyl-piperazin, Fp. 100°C.
b) Zu 0,3 Mol einer etherischen Lösung von Phenylmagnesiumbromid fügte man portionsweise das zuvor bereitete Aminonitril a) zu; erhitzte 6 h unter Rückfluß, zersetzte die Reaktionsmischung mit Ammoniumchloridlösung und erhielt aus der Etherlösung nach Verdampfen des Ethers die Rohbase, die aus Isopropanol umkristallisiert wurde.
Fp. 96-97°C, Kp. 0,4 mm 230-240°C
Mit isopropanolischer Salzsäure erhielt man das Di-Hydrochlorid (Zersetzung) ca. 290°C.
Beispiel 2 5-1-(4-E-Cinnamyl)-piperazinyl-2-isopropyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl-)valeronitril (II)
62,5 g (0,19 mcl) -Isopropyl-(3-chlorpropyl)-3,4,5-trimethoxyphenylacetonitril und 85 g (0,42 mol) 1-(E)-Cinnamylpiperazin wurde in 100 ml N,N′-Dimethylethylenharnstoff 4 Stunden auf 70°C erwärmt. Nach dem Erkalten wurde mit 500 ml Ether verdünnt und das ausgefallene 1-(E)-Cinnamylpiperazin-dihydrochlorid abgesaugt. Die Etherphase wurde zur Entfernung von überschüssiger Ausgangsbase mit 25 ml 10%iger Salzsäure extrahiert und anschließend noch zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Abziehen des Ethers wurde der ölige Rückstand in 500 ml Isopropanol aufgenommen und zur Ausfällung des Dihydrochlorids mit isopropanolischer Salzsäure versetzt. Nach Umkristallisation aus Isopropanol unter Zusatz von 1% Wasser isolierte man 90 g (83% d. Th.) Dihydrochlorid, Fp. 223-225°C.

Claims (1)

  1. Verbindungen der Formel in der der Rest R ist.
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