DE3917232A1 - New N-aryl:methyl 4-amino-quinoline derivs - useful as gastrointestinal medicaments - Google Patents
New N-aryl:methyl 4-amino-quinoline derivs - useful as gastrointestinal medicamentsInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft neue 4-Arylmethylamino-2,3-dialkyl-chinoline sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten und daraus hergestellte Arzneimittel, insbesondere gegen Krankheiten, bei denen eine Herabsetzung der Magensäuresekretion die Heilung günstig beeinflußt.The invention relates to new 4-arylmethylamino-2,3-dialkyl quinolines and their use in fighting diseases and manufactured therefrom Medicines, especially for diseases in which one Decreasing gastric acid secretion has a beneficial effect on healing.
In J. Indian Chem. Soc 51 (1974), 880-882 wurden einige in 8-Position substituierte 2,3-Dialkyl-4-benzylaminochinoline mit potentiell amöbizider Wirkung beschrieben.In J. Indian Chem. Soc 51 (1974), 880-882, some were in the 8-position Substituted 2,3-dialkyl-4-benzylaminoquinolines with potentially amoicidal Effect described.
Aus dem weiteren Umfeld pharmakologisch aktiver 4-Aminochinoline mit stark variiertem Substitionsmuster am Chinolingerüst sind zu nennen:From the wider environment pharmacologically active 4-aminoquinolines with strong varied substitution pattern on the quinoline scaffold are:
In 2-Position unsubstituierte 4-Anilino- und 4-Benzylaminochinolin-3-yl- ketone und -carbonsäureester mit magensäuresektretionshemmender Wirkung wurden in US-P 43 43 804 sowie in der EP-OS 2 59 174 beschrieben.4-Anilino- and 4-benzylaminoquinolin-3-yl- unsubstituted in the 2-position ketones and carboxylic acid esters with gastric acid secretion-inhibiting effects were described in US-P 43 43 804 and in EP-OS 2 59 174.
In der nicht vorveröffentlichten Deutschen Patentanmeldung 39 08 767.0 werden 2-Alkyl-4-benzylamino-8-methoxichinoline beschrieben, die Hemmstoffe der K⁺/H⁺ATPase sind.In the unpublished German patent application 39 08 767.0 2-alkyl-4-benzylamino-8-methoxquinoline are described, the inhibitors are the K⁺ / H⁺ATPase.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel IIt has now been found that the compounds of the formula I according to the invention
in der
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe, die durch eine
Hydroxi- oder eine C₁-C₄-Alkoxigruppe substituiert sein kann,
R² eine C₁-C₆-Alkylgruppe,
R³ einen Naphthylrest oder eine Phenylgruppe der Formel (a)in the
R¹ is a hydrogen atom or a C₁-C₄-alkyl group which can be substituted by a hydroxyl or a C₁-C₄-alkoxy group,
R² is a C₁-C₆ alkyl group,
R³ is a naphthyl radical or a phenyl group of the formula (a)
worin
R⁷ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₃-Alkylgruppe, eine C₁-C₃-Alkoxigruppe,
ein Halogenatom, eine C₁-C₃-Alkylthiogruppe, eine Trifluormethylgruppe,
eine Nitrogruppe oder eine C₁-C₃-Alkoxicarbonylgruppe, R⁸ ein
Wasserstoffatom, eine C₁-C₃-Alkylgruppe, eine C₁-C₃-Alkoxigruppe oder ein
Halogenatom und n die Zahl 1 oder 2 darstellen,
R⁴ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₃-Alkylgruppe oder den Rest -CH₂-R³,
worin R³ obige Bedeutung besitzt,
R⁵ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxi-, Phenoxi-,
Phenyl-(C₁-C₃-alkyl)oxi- oder Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom,
R⁶ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₃-Alkyl-, oder C₁-C₃-Alkoxigruppe oder
ein Halogenatom bedeuten,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische
Wirkungen besitzen.wherein R⁷ is a hydrogen atom, a C₁-C₃-alkyl group, a C₁-C₃-alkoxy group, a halogen atom, a C₁-C₃-alkylthio group, a trifluoromethyl group, a nitro group or a C₁-C₃-alkoxicarbonyl group, R⁸ is a hydrogen atom, a C₁-C₃ -Alkylgruppe, a C₁-C₃-alkoxy group or a halogen atom and n represent the number 1 or 2,
R⁴ is a hydrogen atom, a C₁-C₃-alkyl group or the radical -CH₂-R³, in which R³ has the above meaning,
R⁵ is a hydrogen atom, a C₁-C₆ alkyl, C₁-C₆ alkoxy, phenoxy, phenyl (C₁-C₃ alkyl) oxi or trifluoromethyl group or a halogen atom,
R⁶ represents a hydrogen atom, a C₁-C₃-alkyl, or C₁-C₃-alkoxy group or a halogen atom,
and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological effects.
Bevorzugte Bedeutungen von R¹ sind ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₃- Alkylgruppe, die durch eine Hydroxi- oder C₁-C₃-Alkoxigruppe substituiert sein kann; insbesondere bedeutet R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Hydroximethyl- oder (C₁-C₃-Alkoxi)-methylgruppe.Preferred meanings of R¹ are a hydrogen atom or a C₁-C₃- Alkyl group which is substituted by a hydroxyl or C₁-C₃ alkoxy group can be; in particular R 1 represents a hydrogen atom, a methyl, Hydroximethyl or (C₁-C₃ alkoxi) methyl group.
R² bedeutet vorzugsweise einen C₁-C₄-Alkylrest, insbesondere die Methylgruppe.R² preferably denotes a C₁-C₄ alkyl radical, in particular that Methyl group.
Bedeutet R³ einen Naphthylrest, so ist dies bevorzugt ein 1-Naphthylrest.If R³ is a naphthyl radical, this is preferably a 1-naphthyl radical.
Bedeutet R³ eine Phenylgruppe der Formel (a), so bedeutet R⁷ bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₃-Alkylgruppe, eine C₁-C₃-Alkoxigruppe oder ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.If R³ is a phenyl group of the formula (a), R⁷ is preferably a Hydrogen atom, a C₁-C₃ alkyl group, a C₁-C₃ alkoxy group or a Fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
R⁸ bedeutet bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxigruppe oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.R⁸ preferably denotes a hydrogen atom, a methyl or methoxy group or a fluorine, chlorine or bromine atom.
n bedeutet bevorzugt die Zahl 1. n is preferably the number 1.
Besonders bevorzugte Bedeutungen von R⁷ sind die Methyl- oder Methoxigruppe, ein Chlor- oder Bromatom.Particularly preferred meanings of R⁷ are the methyl or methoxy group, a chlorine or bromine atom.
Besonders bevorzugte Bedeutungen für R⁸ sind ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom. Particularly preferred meanings for R⁸ are a hydrogen or a Fluorine atom.
Bevorzugt ist R⁴ eine Methylgruppe oder insbesondere ein Wasserstoffatom.R⁴ is preferably a methyl group or in particular a hydrogen atom.
Bevorzugte Bedeutungen für R⁵ sind: eine C₁-C₃-Alkyl-, eine C₁-C₃-Alkoxi-, eine Benzyloxigruppe, insbesondere eine Methyl- oder eine Methoxigruppe.Preferred meanings for R⁵ are: a C₁-C₃-alkyl, a C₁-C₃-alkoxy, a benzyloxy group, especially a methyl or a methoxy group.
R⁶ bedeutet bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxigruppe oder ein Chlor- oder Bromatom, insbesondere bedeutet R⁶ ein Wasserstoffatom.R⁶ preferably denotes a hydrogen atom, a methyl or methoxy group or a chlorine or bromine atom, in particular R⁶ represents a hydrogen atom.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt, indem ein Chinolin der Formel IIThe compounds of the invention are prepared by a Quinoline of the formula II
wobei X eine Abgangsgruppe wie ein Chlor- oder Bromatom oder eine Phenoxygruppe darstellt und R¹′, die Bedeutung von R¹ besitzt, wobei eine Hydroxygruppe durch eine geeignete übliche Schutzgruppe modifiziert sein kann, mit einem Amin der Formel R³-CH₂-NHR⁴ in üblicher Weise umgesetzt wird.where X is a leaving group such as a chlorine or bromine atom or a Phenoxy group and R¹ ', has the meaning of R¹, one Hydroxy group can be modified by a suitable conventional protective group can, implemented with an amine of the formula R³-CH₂-NHR⁴ in the usual way becomes.
Die Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Toluol, Xylol, Phenol, Ethanol, Butanol, Dimethylsulfoxid, Dimethylethylenharnstoff, Dimethylpropylenharnstoff, Pyrrolidon, N-Methylpyrrolidon, in Gemischen dieser Lösungsmittel oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators wie Kupfer- oder Bronzepulver oder Kupfer(I)-chlorid, bei Temperaturen zwischen 50 und 250°C, gegebenenfalls unter Druck, durchgeführt werden. Das Amin R³-CH₂NHR⁴ kann in äquimolekularer Menge oder im Überschuß eingesetzt werden.The reaction can be carried out in the presence of a solvent such as toluene, xylene, Phenol, ethanol, butanol, dimethyl sulfoxide, dimethylethylene urea, Dimethylpropyleneurea, pyrrolidone, N-methylpyrrolidone, in mixtures these solvents or in the absence of solvents, if appropriate in the presence of a catalyst such as copper or bronze powder or Copper (I) chloride, at temperatures between 50 and 250 ° C, if necessary under pressure. The amine R³-CH₂NHR⁴ can be in equimolecular Amount or used in excess.
Bevorzugt wird die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit dem Amin R³-CH₂NHR⁴ im Verhältnis 1 : 1 bis 1 : 10 in Gegenwart von Phenol bei Temperaturen von 100 bis 200°C durchgeführt.The reaction of the compounds of formula II with the amine is preferred R³-CH₂NHR⁴ in a ratio of 1: 1 to 1:10 in the presence of phenol at temperatures from 100 to 200 ° C.
Die Herstellung von 4-Aminochinolinen nach obigem Verfahren wurde in folgenden Literaturstellen beschrieben:The preparation of 4-aminoquinolines by the above method was described in described the following references:
J. Indian. Chem. Soc. 51 (1974), 880-882; G. Jones, Quinolines, Part I, John Wiley & Sons, London, New York, 1977, S. 547-550 u. dort zit. Lit.; J. Med. Chem. 14 (1971) 1060-1066; Chim. Therap. 1 (1966) 339-346; Eur. J. Med. Chem. 11 (1976) 561-565. J. Indian. Chem. Soc. 51: 880-882 (1974); G. Jones, Quinolines, Part I, John Wiley & Sons, London, New York, 1977, pp. 547-550 u. quote there Lit .; J. Med. Chem. 14 (1971) 1060-1066; Chim. Therapist 1 (1966) 339-346; Eur. J. Med. Chem. 11 (1976) 561-565.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Analogieverfahren in an sich bekannter Weise erhalten werden.The compounds of general formula II can by analogy can be obtained in a manner known per se.
Zur Darstellung der Verbindungen der Formel II siehe z. B. J. Indian. Chem. Soc. 51 (74), 880-882 und G. Jones (Ed) Quinolines, Part I, John Wiley & Sons, London, 1977: X=Cl : S. 391-398, X=Br: S. 404-406 X=OC₆H₅: S. 577-579.For the representation of the compounds of formula II see z. B. J. Indian. Chem. Soc. 51 (74), 880-882 and G. Jones (Ed) Quinolines, Part I, John Wiley & Sons, London, 1977: X = Cl: pp. 391-398, X = Br: pp. 404-406 X = OC₆H₅: Pp. 577-579.
4-Phenoxychinoline können auch bei der Umsetzung der 4-Chlorchinoline mit Aminen R³-CH₂-NHR⁴ in Gegenwart von Phenol als Zwischenstufen nachgewiesen werden.4-phenoxyquinolines can also be used in the implementation of 4-chloroquinolines Amines R³-CH₂-NHR⁴ detected in the presence of phenol as intermediates will.
Die Amine der Formel R³-CH₂-NHR⁴ sind literaturbekannt, bzw. lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen (z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie Vol. 11/1, 4. Auflage 1957, G. Thieme Verlag Stuttgart).The amines of the formula R³-CH₂-NHR⁴ are known from the literature, or can be Manufacture by known methods (e.g. Houben-Weyl, methods of organic Chemie Vol. 11/1, 4th edition 1957, G. Thieme Verlag Stuttgart).
Gegebenenfalls werden die erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt. Eine Zusammenstellung üblicher physiologisch verträglicher Säuren kann aus Fortschritte der Arzneimittelforschung 1966, Deutschland, Schweiz, Birkhäuser Verlag, Bd. 10, S. 224-285 und J. Pharm. Sci., Bd. 66 (1977), S. 1-5 entnommen werden. Bevorzugt ist Salzsäure.If necessary, the compounds of the invention obtained in the Acid addition salt converted to a physiologically acceptable acid. A Compilation of common physiologically acceptable acids can be Advances in drug research 1966, Germany, Switzerland, Birkhäuser Verlag, Vol. 10, pp. 224-285 and J. Pharm. Sci., Vol. 66 (1977), P. 1-5 are taken. Hydrochloric acid is preferred.
Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, oder einem niederen Keton, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, oder einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können pharmazeutisch vertretbare wäßrige Lösungen von Säure-Additionsverbindungen der Aminoverbindungen der Formel I durch Auflösen der freien Basen in einer wäßrigen Säurelösung hergestellt werden.The acid addition salts are usually in a manner known per se by mixing the free base or its solutions with the corresponding one Acid or its solutions in an organic solvent, for example a lower alcohol, such as methanol, ethanol or propanol, or a lower ketone, such as acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone, or an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane receive. Mixtures of the above can be used for better crystal deposition Solvents are used. They can also be pharmaceutical acceptable aqueous solutions of acid addition compounds of the amino compounds of formula I by dissolving the free bases in one aqueous acid solution.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Wirkungen. Insbesondere hemmen sie die gastrointestinale K⁺/H⁺-ATPase und die Magensäuresekretion. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher zur Therapie aller Krankheiten, bei denen eine Herabsetzung der Magensäuresekretion die Heilung günstig beeinflußt, z. B. Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, Reflux-Ösophagitis, Zollinger-Ellison-Syndrom eingesetzt werden (vgl. Review über Hemmstoffe der K⁺/H⁺-ATPase: G. Sachs et al., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 28 (88) 269-284 u. dort zit. Lit.). The compounds of the invention and their salts with physiological compatible acids have valuable pharmacological effects. In particular, they inhibit gastrointestinal K⁺ / H⁺ ATPase and gastric acid secretion. The compounds of the invention can therefore Therapy of all diseases in which a decrease in gastric acid secretion affects the healing favorably, e.g. B. Ulcus ventriculi, Ulcus duodenal, gastritis, reflux esophagitis, Zollinger-Ellison syndrome are used (see review on inhibitors of K⁺ / H⁺-ATPase: G. Sachs et al., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 28 (88) 269-284 u. there quot. Lit.).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Arzneimittel zur oralen, rektalen oder intravenösen Applikation, die neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln die Verbindungen der Formel I oder deren Säureadditionssalze als Wirkstoff enthalten, sowie die Verwendung der neuen Verbindung und ihrer physiologisch verträglichen Salze bei der Behandlung der genannten Krankheiten.The present invention also relates to pharmaceuticals for oral, rectal or intravenous administration, which in addition to usual carrier and Diluents the compounds of formula I or their acid addition salts included as an active ingredient, as well as the use of the new Compound and its physiologically acceptable salts in the treatment of the diseases mentioned.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen.The pharmaceuticals of the invention are made with the usual solid or liquid carriers or diluents and the usual used pharmaceutical-technical auxiliaries according to desired type of application with a suitable dosage in known Manufactured way. The preferred preparations consist of one Dosage form that is suitable for oral application. Such Dosage forms are, for example, tablets, film-coated tablets, coated tablets, Capsules, pills, powders, solutions or suspensions or depot forms.
Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen, wie Injektionslösungen, in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.Of course, parenteral preparations such as injection solutions also come into consideration. Furthermore, as preparations, for example also called suppositories.
Entsprechende Tabletten können durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.Appropriate tablets can be obtained by mixing the active ingredient with known ones Auxiliaries, for example inert diluents such as dextrose, Sugar, sorbitol, mannitol, polyvinyl pyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as Magnesium stearate or talc and / or agents to achieve a depot effect such as carboxypolymethylene, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate. The tablets can also consist of several layers.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.Correspondingly, coated tablets can be coated analogously to the tablets manufactured cores with commonly used in dragee coatings Agents, for example polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, Talc, titanium dioxide or sugar. It can also Drageehülle consist of several layers, the above in the Tablets mentioned excipients can be used.
Lösungen und Suspensionen mit dem erfindungsgemäßen Wirkstoff können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanilin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsmittel wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsmittel wie p-Hydroxyibenzoate enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Solutions and suspensions with the active ingredient according to the invention can additionally taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or Sugar and z. B. flavorings such as vanilin or orange extract. You can also use suspending aids such as sodium carboxymethyl cellulose or contain preservatives such as p-hydroxyibenzoate. Capsules containing active ingredients can be produced, for example, by combining the active ingredient with an inert carrier such as lactose or Sorbitol, mixes and encapsulates in gelatin capsules.
Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen. Die Einzeldosierung liegt beim Menschen für die orale oder rektale Anwendung bei 10 bis 500 mg, für die i. v. Anwendung zwischen 0,01 und 0,5 mg/kg Körpergewicht.Suitable suppositories can be mixed for example with provided carriers such as neutral greases or polyethylene glycol or their derivatives. The individual dosage is in humans for oral or rectal Use at 10 to 500 mg, for the i. v. Application between 0.01 and 0.5 mg / kg body weight.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in der folgenden Testanordnung bestimmt:The effect of the compounds of the invention was shown in the following Test arrangement determines:
Die Mukosa eines frisch entnommenen Schweinemagens wurde im Eisbad in 0,25 M Saccharose, 20 mM Tris (Trishydroximethyl-amino-methan), 1 mM EGTA (Ethylenbis(oxiethylennitrilo)-tetraessigsäure) pH 7,0 homogenisiert und 20 min bei 20 000 xg zentrifugiert. Der Überstand wurde 60 min bei 100 000 xg zentrifugiert. Das erhaltene mikrosomale Pellet wurde mit 50 mM Tris + 2 mM MgCl₂ + 0,1 mM EGTA, pH 7,5, homogenisiert und bei -20°C portionsweise eingefroren. Die K⁺/H⁺-Aktivität wurde in 1-ml-Ansätzen mit folgender Zusammensetzung getestet: 50 mM Tris/HCl-Puffer, pH 7,5, 2 mM MgCl₂, 20 ⁵g Membran-Protein mit oder ohne Zugabe von 5 mM KCl. Die ATPase-Reaktion wurde gestartet durch Zugabe von Na₂ATP, Endkonzentration 2 mM, Reaktionszeit 15 min bei 37°C. Danach wurde durch Zugabe von 1 ml 20%iger Trichloressigsäure gestoppt. Die Bestimmung des freigesetzten Phosphats erfolgte nach der Methode von Sanui (Analyt. Biochem. 60, 1974, 489-504).The mucosa of a freshly removed pork stomach was removed in an ice bath 0.25 M sucrose, 20 mM Tris (trishydroximethylamino methane), 1 mM EGTA (Ethylene bis (oxyethylenenitrilo) tetraacetic acid) pH 7.0 and Centrifuged at 20,000 xg for 20 min. The supernatant was at 60 min 100,000 xg centrifuged. The microsomal pellet obtained was 50 mM Tris + 2 mM MgCl₂ + 0.1 mM EGTA, pH 7.5, homogenized and at -20 ° C frozen in portions. The K⁺ / H⁺ activity was measured in 1 ml batches tested the following composition: 50 mM Tris / HCl buffer, pH 7.5, 2 mM MgCl₂, 20 ⁵g membrane protein with or without the addition of 5 mM KCl. The ATPase reaction was started by adding Na₂ATP, final concentration 2 mM, reaction time 15 min at 37 ° C. Thereafter, by adding 1 ml 20% trichloroacetic acid stopped. The determination of the released Phosphate was made by the method of Sanui (Analyt. Biochem. 60, 1974, 489-504).
Durch Zugabe der erfindungsgemäßen Verbindungen in der obigen Testanordnung wird die K⁺/H⁺-ATPase gehemmt.By adding the compounds according to the invention in the above test arrangement the K⁺ / H⁺-ATPase is inhibited.
Eine Mischung aus 1 Äquivalent 4-Chlor-2,3-dimethylchinolin, 0,7 bis 10 Äquivalenten eines Amins der Formel R³CH₂NHR⁴ und 10-50 Gew.-% CuCl wurde unter Zusatz von 5 Äquivalenten Phenol 3 bis 8 h bei 140 bis 180°C im Autoklav erhitzt. Nach Abdestillation des Überschusses an Amin im Vakuum wurde der Rückstand mit Essigester versetzt und mehrmals mit wäßriger Weinsäurelösung extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit konz. NH₃ oder verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt. Dabei kristallisierte ein Teil der Wertprodukte aus, nach Absaugen und Waschen mit Wasser, Ether oder Essigester wurden die Kristalle getrocknet und mit Ether aufgekocht. Nach Absaugen und Trocknen erhielt man die erfindungsgemäßen Verbindungen. Falls aus der alkalischen wäßrigen Phase keine Kristalle ausfielen, wurde mit Essigester mehrmals extrahiert, die org. Phase mehrmals mit verd. NaOH und H₂O gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Durch Lösen der Substanzen in Ethanol, Zugabe von etherischem HCl und Fällen mit Ether wurden die Hydrochloride erhalten.A mixture of 1 equivalent of 4-chloro-2,3-dimethylquinoline, 0.7 to 10 equivalents of an amine of the formula R³CH₂NHR⁴ and 10-50 wt .-% CuCl was with the addition of 5 equivalents of phenol for 3 to 8 h at 140 to 180 ° C. heated in an autoclave. After distilling off the excess of amine in The residue was mixed with ethyl acetate and several times with extracted aqueous tartaric acid solution. The aqueous phase was concentrated. NH₃ or dilute sodium hydroxide solution made alkaline. It crystallized a part of the valuable products, after suction and washing with water, ether the crystals were dried and boiled with ether. After suction and drying, the compounds of the invention were obtained. If no crystals precipitated from the alkaline aqueous phase, was extracted several times with ethyl acetate, the org. Phase several times with dil. NaOH and H₂O washed, dried over Na₂SO₄ and on a rotary evaporator Free solvent. By dissolving the substances in ethanol, adding ethereal HCl and precipitation with ether gave the hydrochlorides.
Nach dieser Vorschrift wurden folgende Verbindungen der Formel I hergestellt:The following compounds of the formula I produced:
Eine Mischung aus 1 Äquivalent eines 4-Chlor-2,3-dimethylchinolins der Formel II, 0,7 bis 10 Äquivalenten eines Amins der Formel R³-CH₂NHR⁴ und 5 bis 20 Äquivalenten Phenol wurde 2 bis 8 h bei 120-150°C im Autoklav erhitzt. Nach Abdestillation des Überschusses an Amin R³CH₂NHR⁴ sowie von Phenol im Vakuum wurde mit Essigester versetzt und mehrmals mit wäßriger Weinsäurelösung extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit konz. NH₃ oder verdünnter NaOH alkalisch gestellt. Dabei kristallisierte ein Teil der Wertprodukte aus, nach dem Absaugen und Waschen mit Wasser, Ether oder Essigester wurden die Kristalle getrocknet und mit Ether aufgekocht. Nach Absaugen und Trocknen erhielt man die erfindungsgemäßen Verbindungen. Falls aus der alkalischen wäßrigen Phase keine Kristalle ausfielen, wurde mit Essigester mehrmals extrahiert, die org. Phase mehrmals mit verd. NaOH und H₂O gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Die Rohprodukte wurden mit Ether aufgekocht und das Produkt abgesaugt und getrocknet.A mixture of 1 equivalent of a 4-chloro-2,3-dimethylquinoline Formula II, 0.7 to 10 equivalents of an amine of the formula R³-CH₂NHR⁴ and 5 up to 20 equivalents of phenol was autoclave at 120-150 ° C for 2 to 8 h heated. After distilling off the excess of amine R³CH₂NHR⁴ and Phenol in vacuo was mixed with ethyl acetate and several times with aqueous Tartaric acid solution extracted. The aqueous phase was concentrated. NH₃ or diluted NaOH made alkaline. Part of the crystallized Valuable products, after suction and washing with water, ether or The crystals were dried in ethyl acetate and boiled with ether. To Suction and drying gave the compounds of the invention. If no crystals precipitated from the alkaline aqueous phase, was extracted several times with ethyl acetate, the org. Phase several times with dil. NaOH and H₂O washed, dried over Na₂SO₄ and on a rotary evaporator Free solvent. The raw products were boiled up with ether and that Aspirated and dried product.
Nach dieser Vorschrift wurden folgende Verbindungen der Formel I erhalten: The following compounds of the formula I were obtained according to this procedure:
R¹=R²=CH₃, R⁴=R⁶=H, R⁵=OCH₃R¹ = R² = CH₃, R⁴ = R⁶ = H, R⁵ = OCH₃
Analog den Beispielen 1 bis 3 können durch Umsetzung der entsprechenden 4-Chlor- oder 4-Bromchinoline der allgemeinen Formel II, X=Cl oder Br mit den Aminen R³-CH₂NHR⁴ folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden:Analogously to Examples 1 to 3 can be implemented by implementing the appropriate 4-chloro or 4-bromoquinolines of the general formula II, X = Cl or Br with the amines R³-CH₂NHR⁴ the following compounds of formula I are obtained:
R²=CH₃, R⁴=R⁶=H, R⁵=OCH₃R² = CH₃, R⁴ = R⁶ = H, R⁵ = OCH₃
Claims (9)
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₄-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxi- oder eine C₁-C₄-Alkoxigruppe substituiert sein kann,
R² eine C₁-C₆-Alkylgruppe,
R³ einen Naphthylrest oder eine Phenylgruppe der Formel (a) worin R⁷ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₃-Alkylgruppe, eine C₁-C₃- Alkoxigruppe, ein Halogenatom, eine C₁-C₃-Alkylthiogruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine C₁-C₃-Alkoxicarbonylgruppe, R⁸ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₃-Alkylgruppe, eine C₁-C₃-Alkoxigruppe oder ein Halogenatom und n die Zahl 1 oder 2 darstellen,
R⁴ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₃-Alkylgruppe oder den Rest -CH₂-R³, worin R³ obige Bedeutung besitzt,
R⁵ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxi-, Phenoxi-, Phenyl-(C₁-C₃-alkyl)oxi- oder Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom,
R⁶ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₃-Alkyl-, oder C₁-C₃-Alkoxigruppe oder ein Halogenatom bedeuten, sowie deren physiologisch verträglichen Salze. 1. Compounds of formula I. in the
R¹ is a hydrogen atom or a C₁-C₄-alkyl group which can be substituted by a hydroxyl or a C₁-C₄-alkoxy group,
R² is a C₁-C₆ alkyl group,
R³ is a naphthyl radical or a phenyl group of the formula (a) wherein R⁷ represents a hydrogen atom, a C₁-C₃-alkyl group, a C₁-C₃-alkoxy group, a halogen atom, a C₁-C₃-alkylthio group, a trifluoromethyl group, a nitro group or a C₁-C₃-alkoxy carbonyl group, R⁸ represents a hydrogen atom, a C₁-C₃ -Alkylgruppe, a C₁-C₃-alkoxy group or a halogen atom and n represent the number 1 or 2,
R⁴ is a hydrogen atom, a C₁-C₃-alkyl group or the radical -CH₂-R³, in which R³ has the above meaning,
R⁵ is a hydrogen atom, a C₁-C₆ alkyl, C₁-C₆ alkoxy, phenoxy, phenyl (C₁-C₃ alkyl) oxi or trifluoromethyl group or a halogen atom,
R⁶ represents a hydrogen atom, a C₁-C₃-alkyl, or C₁-C₃-alkoxy group or a halogen atom, and their physiologically tolerable salts.
R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R⁵ eine C₁-C₃-Alkyl-, eine C₁-C₃-Alkoxi- oder eine Benzyloxigruppe,
R⁶ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder Methoxigruppe bedeuten, sowie ihre physiologisch verträglichen Salze.3. Compounds according to claim 2, wherein R² is a C₁-C₄ alkyl radical, R³ is a 1-naphthyl group or a phenyl group of the formula (a) in the R⁷ is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a C₁-C₃-alkyl or a C₁-C₃ alkoxy group, R⁸ is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl or Methoxy group means and n stands for the number 1.
R⁴ represents a hydrogen atom or a methyl group,
R⁵ is a C₁-C₃-alkyl, a C₁-C₃-alkoxy or a benzyloxy group,
R⁶ is a hydrogen, chlorine or bromine atom or a methyl or methoxy group, and their physiologically tolerable salts.
R⁴ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,
R⁵ eine C₁-C₃-Alkyl-, eine C₁-C₃-Alkoxi- oder eine Benzyloxigruppe,
R⁶ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl- oder Methoxigruppe bedeuten, sowie ihre physiologisch verträglichen Salze. 5. Compounds according to claim 4, wherein R² is a C₁-C₄ alkyl radical, R³ is a 1-naphthyl group or a phenyl group of the formula (a) in the R⁷ is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a C₁-C₃-alkyl or a C₁-C₃ alkoxy group, R⁸ is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a methyl or Means methoxy group and n stands for the number 1,
R⁴ is a hydrogen atom or the methyl group,
R⁵ is a C₁-C₃-alkyl, a C₁-C₃-alkoxy or a benzyloxy group,
R⁶ is a hydrogen, chlorine or bromine atom or a methyl or methoxy group, and their physiologically tolerable salts.
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-
1989
- 1989-05-26 DE DE19893917232 patent/DE3917232A1/en not_active Withdrawn
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7175854B2 (en) | 2000-12-07 | 2007-02-13 | Altana Pharma Ag | Pharmaceutical preparation comprising an active dispersed on a matrix |
| US7951398B2 (en) | 2000-12-07 | 2011-05-31 | Nycomed Gmbh | Pharmaceutical preparation comprising an active dispersed on a matrix |
| US7951397B2 (en) | 2002-02-20 | 2011-05-31 | Nycomed Gmbh | Oral dosage form containing a PDE 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyrrolidon as excipient |
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| US8536206B2 (en) | 2003-03-08 | 2013-09-17 | Takeda Gmbh | Process for the preparation of roflumilast |
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| US8663694B2 (en) | 2005-03-16 | 2014-03-04 | Takeda Gmbh | Taste masked dosage form containing roflumilast |
| JP2010536829A (en) * | 2007-08-22 | 2010-12-02 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | 4-Benzylaminoquinolines, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| JP2018525379A (en) * | 2015-08-03 | 2018-09-06 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | Heterocyclic compounds useful as modulators of TNF alpha |
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