DE3901151A1 - Stable pharmaceutical compositions of thienoimidazole derivatives and the oral use thereof as inhibitors of gastric acid secretion - Google Patents

Stable pharmaceutical compositions of thienoimidazole derivatives and the oral use thereof as inhibitors of gastric acid secretion

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Abstract

Pharmaceutical composition containin g a thieno[3,4-d]imidazole derivative of the formula I <IMAGE> in which R<1>-R<8> and T are as defined in the description, composed of a core containing the active substance of the formula I, of an intermediate layer and of an enteric outer layer.

Description

Verschiedene Thienoimidazol-Derivate, die sich aufgrund ihrer hemmenden Wirkung auf die Magensäuresekretion zur Behandlung verschiedener gastrointestinaler Erkrankungen eignen, werden in der EP-A-2 34 485, EP-A-2 01 094 und EP-A-2 37 248 beschrieben. Diese Substanzen sind sowohl in fester als auch in gelöster Form nicht sehr stabil; im neutralen und besonders im sauren Bereich neigen sie zur raschen Zersetzung.Various thienoimidazole derivatives, which due to their inhibitory effect on gastric acid secretion for treatment various gastrointestinal disorders in EP-A-2 34 485, EP-A-2 01 094 and EP-A-2 37 248 described. These substances are both solid and not very stable in dissolved form; in the neutral and especially in the acidic area, they tend to fast Decomposition.

Werden die obengenannten Substanzen in Zubereitung mit üblichen Hilfsstoffen gemischt, so kann es zu einer weiteren Verschlechterung der Stabilität kommen.Are the above substances in preparation with mixed with common excipients, so it can be one further deterioration of stability.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, oral applizierbare stabile Zubereitungen obengenannter Thienoimidazolderivate und Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen zur Verfügung zu stellen. Dies kann z. B. erreicht werden durch Überführung der Thienoimidazolderivate in ihre Salzform, wie z. B. das Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalz und/oder durch Zugabe basisch reagierender Zuschlagstoffe, wie die basisch reagierenden Salze wie jene von Calcium, Magnesium, Kalium oder Natrium, oder basisch reagierende organische Verbindungen. Ferner ist die Zubereitung vor dem Einfluß des sauren Mageninhalts durch eine Hülle eines magensaftresistenten Filmbildners zu schützen.The aim of the present invention is therefore, orally Applicable stable preparations of the above Thienoimidazole derivatives and process for the preparation of these To provide preparations. This can be z. B. be achieved by converting the Thienoimidazolderivate in their salt form, such as. As the lithium, sodium, potassium, Magnesium or calcium salt and / or by adding basic Reactive aggregates, such as the basic reacting Salts such as those of calcium, magnesium, potassium or sodium, or basic organic compounds. Further is the preparation before the influence of the acid stomach contents through an envelope of an enteric film former to protect.

Als geeignete Filmbildner kommen z. B. Celluloseacetatphthalat. Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Acrylharze wie die ®Eudragit L- und ®Eudragit S-Typen, Polyvinylacetatphthalat bzw. soweit erhältlich auch die wäßrigen Dispersionen dieser Filmbildner in Frage. As suitable film formers come z. B. Cellulose acetate phthalate. hydroxypropylmethylcellulose Hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, acrylic resins such as the ®Eudragit L and ®Eragragit S grades, Polyvinyl acetate phthalate or as far as the available aqueous dispersions of these film formers in question.  

Die genannten, als Hüllbestandteile einzusetzenden Filmbildner sind durch einen Gehalt an freien Carboxylgruppen gekennzeichnet. Es kann daher zu Wechselwirkungen dieser Filmbildner mit den Kernbestandteilen kommen, und zwar zum einen in der Form, daß die basischen Zuschlagstoffe im Kern mit den freien Carboxylgruppen der Filmbildner reagieren und diese solubilisieren und somit die Magensaftresistenz wenigstens teilweise aufheben, oder zum anderen, daß die mit den obengenannten Thienoimidazolderivaten nicht kompatiblen Filmbildner diese in Gegenwart von Feuchtigkeit bzw. nicht vermeidbaren Feuchtigkeitsspuren zersetzen.The above, to be used as Hüllbestandteile Film educators are characterized by a content of free Carboxyl groups characterized. It can therefore be too Interactions of these film formers with the Core constituents come, on the one hand in the form, that the basic aggregates are at the core with the free ones Carboxyl groups of the film formers react and these Solubilize and thus the enteric resistance at least partially cancel, or on the other hand, that with the above thienoimidazole derivatives incompatible Filmbildner this in the presence of moisture or not decompose avoidable traces of moisture.

Die beschriebenen Unverträglichkeitsreaktionen werden erfindungsgemäß dadurch vermieden, daß die Kerne der Zubereitungen vor dem Auftrag der Hülle aus magensaftresistenten Filmbildnern mit einer Zwischenschicht beaufschlagt werden, die die Wechselwirkungen unterbindet.The described incompatibility reactions are inventively avoided by the cores of the Preparations before the application of the shell enteric film educators with an intermediate layer be applied, which prevents the interactions.

Als Bestandteil der Zwischenschicht kommen in Frage hydrophile, nicht sauer reagierende Polymere, wie Polyethylenglykol, Polyvinylalkohole, Cellulosederivate und auch Zucker und Gelatine und auch wasserlösliche Salze der bereits als magensaftresistente Filmbildner genannten Polymeren.As part of the intermediate layer in question hydrophilic, non-acidic polymers, such as Polyethylene glycol, polyvinyl alcohols, cellulose derivatives and also sugar and gelatine and also water-soluble salts of already mentioned as a gastro-resistant film-maker Polymers.

In der Zwischenschicht können zur weiteren Verbesserung der absperrenden Wirkung basische, vorzugsweise schwer wasserlösliche Substanzen mit Pufferwirkung eingelagert werden. Geeignet sind z. B. Calcium- und Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid.In the intermediate layer can to further improve the occlusive effect basic, preferably heavy embedded water-soluble substances with buffer effect become. Suitable z. Calcium and magnesium carbonate, Magnesium oxide, magnesium hydroxide.

Die so stabilisierten Zubereitungen werden in Form von Tabletten oder Kapseln oder als Pellets, die aber auch in Kapseln gefüllt oder zu Tabletten verpreßt sein können, appliziert. The thus stabilized preparations are in the form of Tablets or capsules or as pellets, but also in Capsules can be filled or pressed into tablets, applied.  

Die vorliegende Erfindung betrifft oral zu applizierende pharmazeutische Zubereitungen eines Thieno[3,4-d]imidazol- Derivats der Formel IThe present invention relates to orally administered pharmaceutical preparations of a thieno [3,4-d] imidazole Derivatives of the formula I.

in welcher
T -S-, -SO- oder -SO₂-, vorzugsweise -SO- bedeutet,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂] x -C p H(2f+1-g) Hal q , vorzugsweise (C₁-C₈)- Fluoralkoxy, (C₁-C₈)-Fluoralkenyloxy, (C₁-C₈)- Fluoralkinyloxy, -OCF₂Cl oder -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)- Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)- Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl oder Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl bedeuten,
R³ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder eine andere physiologisch verträgliche, vorzugsweise im sauren Medium und/oder unter physiologischen Bedingungen abspaltbare Nim-Schutzgruppe wie z. B. (C₁-C₁₀)-Acyloxy- (C₁-C₆)-alkyl, vorzugsweise (C₁-C₁₀-Alkanoyloxy- (C₁-C₆)-alkyl, Benzoyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, Benzyloxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkyl oder (C₁-C₆)- Alkoxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkyl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl bedeuten,
R⁶ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₁-C₁₂)- Alkoxy, -O-[CH₂-] x C f H(2f+1-g) Fg, (C₁-C₁₂)-Alkoxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)- Alkylsulfinyl oder (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl bedeuten,
R⁷ Wasserstoff, Halogen (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, -O-[CH₂] x -C f H(2f+1-g) Fg, -NR′R′′, (C₁-C₁₂)-Alkoxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl oder (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl bedeuten, oder
einen substituierten (C₆-C₁₂)-Aryloxy- oder (C₇-C₁₁)- Aralkyloxy-Rest bedeutet, der 1, 2, 3, 4 oder 5 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen kann,
R⁵ und R⁶ gemeinsam für -[CH₂] i - stehen und R⁴, R⁷ und R⁸ wie oben definiert sind,
R′ und R′′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl oder (C₁-C₈)-Alkyl bedeuten oder
h 3, 4, 5 oder 6, vorzugsweise 4 bis 6 ist,
i 1, 2, 3 oder 4, vorzugsweise 1 bis 3 ist,
n 3 oder 4 ist,
f 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, vorzugsweise 1 bis 5 ist, und
g 0 oder 1 bis (2f+1) ist,
x 0, 1, 2, 3 oder 4, vorzugsweise 0 oder 1 ist,in which
T represents -S-, -SO- or -SO₂-, preferably -SO-,
R¹ and R² are identical or different and are hydrogen, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, (C₁-C₆) -alkyl, (C₁-C₆) -hydroxyalkyl, (C₁-C₆) -alkoxy, -O- [CH₂] x - C p H (2 f + 1 g) Hal q , preferably (C₁-C₈) fluoroalkoxy, (C₁-C₈) fluoroalkenyloxy, (C₁-C₈) fluoroalkynyloxy, -OCF₂Cl or -O-CF₂-CHFCl, ( C₁-C₆) - alkylmercapto, (C₁-C₆) -alkylsulfinyl, (C₁-C₆) -alkylsulfonyl, (C₁-C₆) -alkylcarbonyl, (C₁-C₆) -alkoxycarbonyl, carbamoyl, N- (C₁-C₄) -alkylcarbamoyl , N, N-di- (C₁-C₄) alkylcarbamoyl, (C₁-C₆) alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈) cycloalkyl, phenyl, benzyl, phenoxy, benzyloxy, anilino, N-methylanilino, phenylmercapto, phenylsulfonyl, phenylsulfinyl , Sulfamoyl, N- (C₁-C₄) alkylsulfamoyl or phenylmercapto, phenylsulfonyl, phenylsulfinyl, sulfamoyl, N- (C₁-C₄) -alkylsulfamoyl or N, N-di- (C₁-C₄) -alkylsulfamoyl,
R³ is hydrogen, (C₁-C₆) alkanoyl, (C₁-C₆) alkylcarbamoyl, (C₁-C₆) alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or another physiologically acceptable, preferably in acidic medium and / or cleavable under physiological conditions N in the protective group such as z. (C₁-C₁₀) acyloxy (C₁-C₆) alkyl, preferably (C₁-C₁₀ alkanoyloxy (C₁-C₆) alkyl, benzoyloxy (C₁-C₆) alkyl, benzyloxycarbonyloxy (C₁-C₆ ) -alkyl or (C₁-C₆) -alkoxycarbonyloxy- (C₁-C₆) -alkyl,
R⁴ and R⁵ are the same or different and denote hydrogen or (C₁-C₃) -alkyl,
R⁶ and R⁸ are the same or different and are hydrogen, halogen, trifluoromethyl, (C₁-C₁₂) -alkyl, (C₁-C₁₂) -alkoxy, -O- [CH₂-] x C f H (2 f + 1- g) Fg , (C₁-C₁₂) -alkoxy- (C₁-C₁₂) -alkyl, (C₁-C₁₂) -alkoxy- (C₁-C₁₂) -alkoxy, (C₇-C₁₁) -aralkyloxy, (C₁-C₁₂) -alkylmercapto, ( C₁-C₁₂) -alkylsulfinyl or (C₁-C₁₂) -alkylsulfonyl,
R⁷ is hydrogen, halo (C₁-C₁₂) -alkyl, (C₁-C₁₂) -alkoxy, -O- [CH₂] x -C f H (2 f + 1 g) Fg , -NR'R ", (C₁ to C g) -C₁₂) -alkoxy- (C₁-C₁₂) -alkyl, (C₁-C₁₂) -alkoxy- (C₁-C₁₂) -alkoxy, (C₇-C₁₁) -aralkyloxy, (C₁-C₁₂) -alkylmercapto, (C₁-C₁₂ ) Alkylsulfinyl or (C₁-C₁₂) alkylsulfonyl, or
a substituted (C₆-C₁₂) -aryloxy or (C₇-C₁₁) aralkyloxy radical which may carry 1, 2, 3, 4 or 5 identical or different substituents,
R⁵ and R⁶ together represent - [CH₂] i - and R⁴, R⁷ and R⁸ are as defined above,
R 'and R "are the same or different and are hydrogen, (C₆-C₁₂) -aryl or (C₁-C₈) -alkyl or
h is 3, 4, 5 or 6, preferably 4 to 6,
i is 1, 2, 3 or 4, preferably 1 to 3,
n is 3 or 4,
f is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, preferably 1 to 5, and
g is 0 or 1 to (2 f +1),
x is 0, 1, 2, 3 or 4, preferably 0 or 1,

bestehend ausconsisting of

  • a) einem Kern, in dem der Wirkstoff der Formel I oder dessen physiologisch verträgliches Salz im Gemisch mit einem oder mehreren gebräuchlichen Hilfsstoffen und gegebenenfalls einem weiteren, basisch reagierenden Hilfsstoff vorliegt,a) a nucleus in which the active ingredient of the formula I or its physiologically acceptable salt in admixture with a or more commonly used excipients and optionally another, basic reacting Excipient is present,
  • b) einer diesen Kern umgebenden Zwischenschicht, welche die Kernbestandteile von der unter c) definierten äußeren Schicht trennt und deren Wechselwirkung verhindert, undb) an intermediate layer surrounding this core, which the core components of the outer defined under c) Separates layer and prevents their interaction, and
  • c) einer magensaftresistenten äußeren Schicht .c) an enteric outer layer.

Falls R⁷ für einen substituierten (C₆-C₁₂)-Aryloxy- oder (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy-Rest steht, so ist ein Rest der FormelIf R⁷ is a substituted (C₆-C₁₂) -aryloxy or (C₇-C₁₁) -Aralkyloxy radical, so is a radical of the formula

bevorzugt, worin R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂-] x C f H(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, y=0, 1, 2, 3 oder 4, vorzugsweise 0 oder 1 bedeutet und x, f und g wie oben definiert sind.in which R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² and R¹³ are identical or different and are hydrogen, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, (C₁-C₆) -alkyl, (C₁-C₆) -alkoxy, -O- [CH₂-] x C f H (2 f + 1g ) Fg , -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆) alkylmercapto, (C₁-C₆) alkylsulfinyl, (C₁-C₆) alkylsulfonyl, (C₁-C₆) -alkyl -C₆) alkylcarbonyl, (C₁-C₆) alkoxycarbonyl, carbamoyl, N- (C₁-C₄) alkylcarbamoyl, N, N-di- (C₁-C₄) alkylcarbamoyl, (C₁-C₆) alkylcarbonyloxy, (C₃-C₆) alkylcarbamoyl; -C₈) -cycloalkyl, y = 0, 1, 2, 3 or 4, preferably 0 or 1 and x, f and g are as defined above.

Bevorzugt sind stabile pharmazeutische Zubereitungen von Thieno-[3,4-d]-imidazol-Derivaten der Formel I, worin
T vorzugsweise eine -SO-Gruppe bedeutet,
R₁ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, -O-[CH₂-] x C f H(2f+1-g)Fg oder (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl bedeuten,
R³ wie oben definiert ist,
R⁴ und R⁵ jeweils Wasserstoff bedeuten,
R⁶ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₃)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy und -O-[CH₂] x C f H(2f+1-g) Fg bedeuten,
R⁷ Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₅)-alkyl, einen fluorierten Alkoxyrest der Formel -O-[CH₂] x -C f H(2f+1-g)Fg, einen ein- oder mehrfach substituierten Benzyloxy-Rest oder einen ein- oder mehrfach substituierten Phenoxy-Rest bedeutet,
R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Nitro bedeuten und die übrigen Reste und Variablen wie oben definiert sind. Preference is given to stable pharmaceutical preparations of thieno [3,4-d] imidazole derivatives of the formula I in which
T is preferably an -SO group,
R₁ and R² are the same or different and are hydrogen, (C₁-C₃) -alkyl, halogen, (C₁-C₄) -alkoxy, -O- [CH₂-] x C f H (2 f + 1-g) Fg or ( C₁-C₄) alkoxycarbonyl,
R³ is as defined above
R⁴ and R⁵ are each hydrogen,
R⁶ and R⁸ are the same or different and denote hydrogen, halogen, (C₁-C₃) -alkyl, (C₁-C₆) -alkoxy and -O- [CH₂] x C f H (2 f + 1- g) Fg,
R⁷ is hydrogen, (C₁-C₃) alkyl, (C₁-C₈) alkoxy, (C₁-C₈) alkoxy (C₁-C₅) alkyl, a fluorinated alkoxy radical of the formula -O- [CH₂] x -C f H (2 f + 1- g) Fg , a mono- or polysubstituted benzyloxy radical or a mono- or polysubstituted phenoxy radical,
R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² and R¹³ are the same or different and are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, cyano, nitro and the remaining radicals and variables are as defined above.

Insbesondere sind aber stabile galenische Zubereitungen von Verbindungen der Formel I, worin
T wie oben definiert ist, vorzugsweise eine -SO-Gruppe bedeutet,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl bedeuten,
R³ Wasserstoff bedeutet,
R⁴ und R⁵ jeweils Wasserstoff bedeuten,
R⁶ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₃)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy bedeuten,
R⁷ Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl, (C₁-C₅)-Alkoxy, einen fluorierten Alkoxyrest der Formel -O-[CH₂] x C f H(2f+1-g)Fg, wobei x 1 bedeutet,
oder einen ein- oder mehrfach substituierten Benzyloxy- oder Phenoxy-Rest bedeutet,
R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R₁₃ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor und Trifluormethyl bedeuten,
bevorzugt.In particular, however, are stable galenic preparations of compounds of the formula I in which
T is as defined above, preferably an -SO group,
R¹ and R² are the same or different and denote hydrogen or (C₁-C₃) -alkyl,
R³ is hydrogen,
R⁴ and R⁵ are each hydrogen,
R⁶ and R⁸ are the same or different and are hydrogen, halogen, (C₁-C₃) -alkyl, (C₁-C₆) -alkoxy,
R⁷ is hydrogen, (C₁-C₃) alkyl, (C₁-C₅) -alkoxy, a fluorinated alkoxy group of the formula -O- [CH₂] x C f H (2f + 1-g) Fg where x is 1,
or a mono- or polysubstituted benzyloxy or phenoxy radical,
R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² and R₁₃ are the same or different and are hydrogen, fluorine, chlorine and trifluoromethyl,
prefers.

Ganz besonders bevorzugt sind stabile pharmazeutische Zubereitungen von
2-[4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyloxy)-2-picolylsulfinyl]- 1H-thieno[3,4-ol]imidazol und von
2-[3-Methoxy-4-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyloxy)-2- picolylsulfinyl]-1H-thieno[3,4-d]imidazol
zur oralen Anwendung als Magensäuresekretionshemmer. Very particular preference is given to stable pharmaceutical preparations of
2- [4- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyloxy) -2-picolylsulfinyl] -1H-thieno [3,4-ol] imidazole and of
2- [3-Methoxy-4- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyloxy) -2-picolylsulfinyl] -1H-thieno [3,4-d] imidazole
for oral use as a gastric acid secretion inhibitor.

Alkyl und davon abgeleitete Reste wie beispielsweise Alkoxy, Alkylmercapto, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aralkyl oder Alkanoyl können geradkettig oder verzweigt sein.Alkyl and radicals derived therefrom such as Alkoxy, alkylmercapto, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, Aralkyl or alkanoyl can be straight-chain or branched his.

(C₆-C₁₂)-Aryl ist beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder Biphenylyl, bevorzugt ist Phenyl.(C₆-C₁₂) -aryl is, for example, phenyl, naphthyl or Biphenylyl, preferably phenyl.

(C₇-C₁₁)-Aralkyl ist beispielsweise Benzyl oder Phenethyl, vorzugsweise Benzyl. Entsprechendes gilt für davon abgeleitete Reste wie Aralkyloxy.(C₇-C₁₁) -Aralkyl is for example benzyl or Phenethyl, preferably benzyl. The same applies to derived radicals such as aralkyloxy.

Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod.Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Geeignete Nim-Schutzgruppen R³ sind z. B. im Zusammenhang mit substituierten Picolylsulfinylbenzimidazolen in EP-A-1 76 308 und EP-A-2 21 041, für Thienoimidazolverbindungen in EP-A-2 34 485 beschrieben.Suitable N in protecting groups R³ are z. In connection with substituted picolylsulfinylbenzimidazoles in EP-A-1 76 308 and EP-A-2 21 041, for thienoimidazole compounds in EP-A-2 34 485.

Bevorzugte Nim-Schutzgruppen sind solche, die in Gegenwart von Säuren, vorzugsweise in einem pH-Bereich von etwa 1-6 und/oder unter physiologischen Bedingungen abgespalten werden können.Preferred N in protecting groups are those which can be cleaved in the presence of acids, preferably in a pH range of about 1-6 and / or under physiological conditions.

Gegebenenfalls vorhandene chirale C- und S-Atome können sowohl in der R- als auch in der S-Konfiguration vorkommen. In solchen Fällen liegen Verbindungen der Formel I in Form der reinen Enantiomeren oder als Stereoisomerengemisch (wie Enantiomerengemisch und Diastereomerengemisch) vor.Optionally existing chiral C and S atoms can occur in both the R and S configuration. In such cases, compounds of the formula I are present in Form of pure enantiomers or as a mixture of stereoisomers (as Enantiomerengemisch and Diastereomerengemisch) before.

Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem manCompounds of the formula I are prepared by

  • a) Verbindungen der Formel II in welcher R¹, R² und R³ wie oben definiert sind und
    X¹ i. eine Abgangsgruppe oder ii. -SH, -S-M⁺ oder -SO₂-M⁺ bedeutet,
    umsetzt mit Verbindungen der Formel III in welcher R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ wie oben definiert sind und
    X² im oben genannten Fall i. -SH, -S-M⁺ oder -SO₂-M⁺ und im oben genannten Fall ii. vorzugsweise eine Abgangsgruppe oder OH bedeutet, oder    a) compounds of the formula II in which R¹, R² and R³ are as defined above and
    X¹ i. a leaving group or ii. -SH, -S - M⁺ or -SO₂ - M⁺ means
    reacted with compounds of formula III in which R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ and R⁸ are as defined above and
    X² in the above case i. -SH, -S - M⁺ or -SO₂ - M⁺ and in the above case ii. preferably a leaving group or OH, or
  • b) Verbindungen der Formel IV, in welcher R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, umsetzt mit Verbindungen der Formel V in welcher R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ wie oben definiert sind und R für eine veresternde Gruppe steht,i. in Verbindungen der Formel I (eine) gegebenenfalls vorhandene -S-Gruppe(n) gewünschtenfalls zu(r) -SO- oder -SO₂-Gruppe(n) oxidiert,
    ii. in Verbindungen der Formel I (eine) gegebenenfalls vorhandene -SO-Gruppe(n) gewünschtenfalls zu(r) -SO₂-Gruppe(n) oxidiert,
    iii. Verbindungen der Formel I, worin R³ für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls acyliert, alkyliert oder aralkyliert,
    iv. Verbindungen der Formel I, worin R³ nicht Wasserstoff bedeutet, gewünschtenfalls verseift und
    v. Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt,
    wobei zwei oder mehr der Maßnahmen i.-iv. auch in einer an­ deren als der angegebenen Reihenfolge ausgeführt werden können.    b) compounds of the formula IV, in which R¹, R² and R³ are as defined above, reacted with compounds of formula V in which R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ and R⁸ are as defined above and R is an esterifying group, i. in compounds of the formula I (an) optionally present -S group (s), if desired, to (r) -SO or -SO₂ group (s) oxidized,
    ii. in compounds of the formula I (an) optionally present -SO group (s), if desired, to (r) -SO₂ group (s) oxidized,
    iii. Compounds of the formula I in which R³ is hydrogen, if desired acylated, alkylated or aralkylated,
    iv. If desired, compounds of the formula I in which R³ is not hydrogen are saponified and
    v. If desired, compounds of the formula I are converted into their physiologically tolerated salts,
    where two or more of the measures i.-iv. also in an order other than the specified order can be performed.

M⁺ steht für Kationen wie beispielsweise Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Alkylammonium-Ionen, insbesondere Natrium- oder Kalium-Ionen.M⁺ stands for cations such as alkali, Alkaline earth, ammonium or alkylammonium ions, in particular sodium or potassium ions.

Setzt man gemäß der hier bevorzugten Verfahrensvariante (a) Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III um, so steht X¹ oder X² für eine Abgangsgruppe, die nucleophil ablösbar ist, wie Cl, Br, I, -O-SO₂-CH₃, -O-SO₂-CF₃ oder -O-SO₂-(C₆H₄-pCH₃). If according to the preferred process variant (a) Compounds of the formula II with compounds of the formula III X¹ or X² is a leaving group which nucleophilic, such as Cl, Br, I, -O-SO₂-CH₃, -O-SO₂-CF₃ or -O-SO₂- (C₆H₄-pCH₃).  

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III oder deren Salzen erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Wasser, Methylenchlorid, Methanol, Ethanol, Aceton, Essigsäureethylester Toluol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Gemischen dieser Lösungsmittel zweckmäßigerweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, -carbonat, -alkoxid, -hydrid, -amid, Ammoniak, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin bei -20 bis +150°C, vorzugsweise bei 0-80°C.The reaction of a compound of formula II with a Compound of formula III or salts thereof takes place in one inert solvents such. As water, methylene chloride, Methanol, ethanol, acetone, ethyl acetate toluene, Tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide or mixtures of these solvents conveniently in the presence of an inorganic or organic base, such as. For example, sodium or potassium hydroxide, carbonate, alkoxide, hydride, amide, ammonia, triethylamine, Tributylamine, pyridine at -20 to + 150 ° C, preferably at 0-80 ° C.

Die Verbindungen der Formel II sind bekannte Verbindungen (siehe z. B. Gronowitz, "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Band 44, "Thiophene and its Derivatives", Parts 1-3, New York 1985-6) oder können in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Ringschluß entsprechend substituierter 2,3-, 3,4- oder 4,5-Diaminothiophene der oben definierten Formel IV mit entsprechenden Schwefelverbindungen wie Schwefelkohlenstoff (z. B. DE-A-31 32 167).The compounds of the formula II are known compounds (See, eg, Gronowitz, "The Chemistry of Heterocyclic Compounds ", Vol. 44," Thiophene and its Derivatives ", Parts 1-3, New York 1985-6) or can be analogous to known methods are prepared, for. B. by Ring closure corresponding substituted 2,3-, 3,4- or 4,5-diaminothiophenes of formula IV as defined above corresponding sulfur compounds such as carbon disulfide (eg DE-A-31 32 167).

Die hierfür benötigten 3,4-Diaminothiophene sind entweder literaturbekannt oder können in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden. Sie werden z. B. durch Reduktion entsprechend substituierter Amino­ nitrothiophene erhalten.The required 3,4-diaminothiophenes are either known from the literature or can be analogous to known methods are produced. They are z. B. by reduction of appropriately substituted amino obtained nitrothiophene.

In den bei Verfahrensvariante (b) eingesetzten Estern der Formel V steht R für eine veresternde Gruppe, vorzugsweise (C₁-C₆)-Alkyl oder Benzyl.In the esters used in process variant (b) of Formula V is R for an esterifying group, preferably (C₁-C₆) alkyl or benzyl.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V gemäß Verfahrensvariante (b) erfolgt analog der in Preston et al., Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds, Part 1, New York, Seiten 10-13 beschriebenen Verfahrensweisen. The reaction of a compound of formula IV with a Compound of the formula V according to process variant (b) is carried out analogously to that in Preston et al., Benzimidazoles and Congeneric Tricyclic Compounds, Part 1, New York, pages 10-13 procedures.  

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können, falls R³ Wasserstoff bedeutet, in physiologisch verträgliche Salze umgewandelt werden.The compounds of the formula I thus obtained can, if R³ is hydrogen, in physiologically acceptable Salts are converted.

Verbindungen der Formel I mit T= -S- können ferner mit geeigneten Oxidationsmitteln in solche mit T= -SO- oder -SO₂- umgewandelt werden. In gleicher Weise lassen sich auch -S-Gruppen in den Substituenten R¹, R² und R⁷ oxidieren.Compounds of the formula I where T = -S- can also be used with suitable oxidizing agents in those with T = -SO- or -SO₂- be converted. In the same way can be also -S groups in the substituents R¹, R² and R⁷ oxidize.

Diese Reaktion erfolgt in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, Toluol, Essigsäureethylester, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Wasser, Methanol, Ethanol oder Gemischen derselben bei -20°C bis +150°C vorzugsweise bei -10°C bis +40°C.This reaction takes place in a suitable, inert Solvents such. Methylene chloride, chloroform, Carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, toluene, Ethyl acetate, acetic acid, trifluoroacetic acid, Water, methanol, ethanol or mixtures thereof -20 ° C to + 150 ° C preferably at -10 ° C to + 40 ° C.

Als Oxidationsmittel kommen z. B. in Betracht: Wasserstoffperoxid, Persäuren und Perester wie Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Monoperphthalsäure, m-Chlorperbenzoesäure und deren Ester, Ozon, Distickstofftetroxid, Iodosobenzol, N-Chlorsuccinimid, 1-Chlorbenzotriazol, Natriumhypochlorit, Kaliumperoxodisulfat, t-Butylhypochlorit, Tetrabutylammoniumperjodat oder -permanganat, Natrium-meta-periodat, Selen- oder Mangandioxid, Cerammonnitrat, Chromsäure, Chlor, Brom, Diazabicyclo-[2.2.2]octan-Bromkomplex, Dioxandibromid, Pyridiniumperbromid, Sulfurylchlorid, 2-Arylsulfonyl-3- aryloxaziridine, Titantetraisopropylat/tert. Butylhydroperoxid (gegebenenfalls unter Zusatz von Dialkylester der (D)- bzw. (L)-Weinsäure und einer definierten Menge Wasser).As the oxidizing agent z. B. into consideration: Hydrogen peroxide, peracids and peresters such as Peracetic acid, trifluoroperacetic acid, monoperphthalic acid, m-chloroperbenzoic acid and its esters, ozone, Dinitrogen tetroxide, iodosobenzene, N-chlorosuccinimide, 1-chlorobenzotriazole, sodium hypochlorite, Potassium peroxodisulfate, t-butyl hypochlorite, Tetrabutylammonium periodate or permanganate, Sodium meta-periodate, selenium or manganese dioxide, Cerium ammonium nitrate, chromic acid, chlorine, bromine, Diazabicyclo- [2.2.2] octane-bromine complex, dioxane dibromide, Pyridinium perbromide, sulfuryl chloride, 2-arylsulfonyl-3 aryloxaziridine, titanium tetraisopropylate / tert. Butyl hydroperoxide (optionally with the addition of Dialkyl esters of (D) - or (L) -tartaric acid and a defined amount of water).

Ebenso können isolierte, ggf. immobilisierte oxidierende Enzyme oder Mikroorganismen als Oxidationsmittel Anwendung finden. Similarly, isolated, possibly immobilized oxidizing Enzymes or microorganisms as oxidizing agent application Find.  

Die Oxidationsmittel werden in äquimolaren Mengen, ggf. auch in einem geringen Überschuß von 5-10 Mol-% bei der Oxidation zu T= -SO- oder auch in größerem Überschuß und/ oder bei höherer Reaktionstemperatur eingesetzt, wenn eine Oxidation zu T= -SO₂- gewünscht wird.The oxidizing agents are in equimolar amounts, if necessary even in a slight excess of 5-10 mol% in the Oxidation to T = -SO- or in greater excess and / or used at a higher reaction temperature, if a Oxidation to T = -SO₂- is desired.

Die Erfindung betrifft weiterhin neue Zwischenprodukte der Formel III. Sie können nach dem Fachmann bekannten Methoden, wie sie beispielsweise in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds - Pyridine and its Derivatives", Pts. 2 and 3, E. Klingenberg Ed. Interscience Publishers, 1962, beschrieben sind, hergestellt werden.The invention further relates to novel intermediates of Formula III. They can be prepared by methods known to those skilled in the art, as described, for example, in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds - Pyridines and its Derivatives ", Pts. 2 and 3, E. Klingenberg Ed. Interscience Publishers, 1962, described are produced.

Neben der Synthese der Verbindungen der Formel III, wobei X² eine Abgangsgruppe bedeutet, aus Verbindungen der Formel III, worin X² eine Hydroxygruppe bedeutet, können die Verbindungen der Formel III, in der X² Chlor oder Brom bedeuten, z. B. durch Halogenierung der entsprechenden 2-Picoline mit N-Bromsuccinimid, Trichlorisocyanursäure (Chem. Ber. 120, 649-651 (1987)) oder anderen N-Halogenamiden wie N-Chlorphthalimid hergestellt werden.In addition to the synthesis of the compounds of formula III, wherein X² represents a leaving group, from compounds of Formula III, wherein X² represents a hydroxy group, can the compounds of the formula III in which X.sup.2 is chlorine or bromine mean, for. B. by halogenation of the corresponding 2-Picoline with N-bromosuccinimide, trichloroisocyanuric acid (Chem. Ber. 120, 649-651 (1987)) or others N-haloamides such as N-chlorophthalimide are produced.

Ohne die Erfindung auf die folgenden Beispiele zu begrenzen, sind nachstehend einige Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel III, in denen X² Hydroxy bedeutet, beschrieben. Deren Umwandlung in Verbindungen der Formel III, in denen X² eine Abgangsgruppe bedeutet, erfolgt nach Standardmethoden.Without limiting the invention to the following examples, Below are some manufacturing processes for Compounds of the formula III in which X 2 is hydroxyl, described. Their conversion into compounds of formula III, in which X² represents a leaving group is carried out after Standard methods.

Verbindungen der Formel III, in denen X² eine Hydroxygruppe, R⁶ und R⁸ gleich oder verschieden Wasserstoff oder Methyl, und R⁷ beispielsweise einen (C₁-C₁₂)-Alkoxyrest, einen fluorierten Alkoxyrest der Formel -O-[CH₂] x C f H(2f+1-g)Fg oder einen ein- oder mehrfach substituierten (C₆-C₁₂)- Aryloxy- oder (C₇-C₁₁)-Aralkyloxyrest bedeutet, werden aus Nitroverbindungen der Formel VI oder Halogenverbindungen der Formel VII erhalten. Compounds of the formula III in which X² is a hydroxyl group, R⁶ and R⁸ are identical or different, hydrogen or methyl, and R⁷ is, for example, a (C₁-C₁₂) -alkoxy radical, a fluorinated alkoxy radical of the formula -O- [CH₂] x C f H (2 f + 1- g) Fg or a mono- or polysubstituted (C₆-C₁₂) - aryloxy or (C₇-C₁₁) -Aralkyloxyrest are obtained from nitro compounds of the formula VI or halogen compounds of the formula VII.

Eine Verbindung der Formel VI oder VII wird in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Aceton, Methylethylketon, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder 1,3-Dimethyl-3,4,5,6- tetrahydro-2-(1H)-pyrimidinon, in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base wie beispielsweise Natriumhydroxid, -hydrogencarbonat, -carbonat, -hydrid, -propylat, Lithiumcarbonat, Kaliumhydroxid, -carbonat, -hydrid, -hydrogencarbonat oder Kalium-tert.butylat mit einem Alkohol der Formel R⁷H zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels zur Reaktion gebracht.A compound of formula VI or VII is in an inert Solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, Acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, dimethyl sulphoxide, Dimethylformamide, dimethylacetamide, Hexamethylphosphoric triamide or 1,3-dimethyl-3,4,5,6- tetrahydro-2- (1H) -pyrimidinone, in the presence of a organic or inorganic base such as Sodium hydroxide, bicarbonate, carbonate, hydride, propylate, lithium carbonate, potassium hydroxide, carbonate, hydride, bicarbonate or potassium tert-butylate with a Alcohol of formula R⁷H between 0 ° C and the boiling point of Solvent reacted.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel III aus Verbindungen der Formel VII, die beispielsweise durch Einwirkung von chlorierenden Agenzien wie z. B. Acetylchlorid, Thionylchlorid und Phosphoroxychlorid auf Verbindungen der Formel VI erhalten werden, kann gegenüber der Reaktion mit Verbindungen der Formel VI von Vorteil sein. The preparation of the compounds of formula III Compounds of formula VII, for example, by Influence of chlorinating agents such. B. Acetyl chloride, thionyl chloride and phosphorus oxychloride on Compounds of formula VI can be obtained opposite the reaction with compounds of formula VI is advantageous his.  

Ohne die Erfindung auf die im folgenden genannten Beispiele zu begrenzen, werden als Alkohol- bzw. Phenolkomponente z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Pentanol, Hexanol, 2,2,2-Trifluorethanol, 2,2,3,3-Tetrafluorpropanol, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropanol, 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutanol, 2,2,3,3,4,4,5,5- Octafluorpentanol, 4-Fluor-, 4-Chlor-, 4-Trifluormethyl-, 2,4-Difluor-, 3,5-Difluor-, 3,5-Dichlor-, 3,5-Bistrifluormethyl- und Pentafluorbenzylalkohol, 4-Fluor-, 4-Chlor-, 3-Trifluormethyl-, 2,4-Difluorphenol und Pentafluorphenol eingesetzt.Without the invention to the examples mentioned below are defined as alcohol or phenol component z. As methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, Pentanol, hexanol, 2,2,2-trifluoroethanol, 2,2,3,3-tetrafluoropropanol, 2,2,3,3,3-pentafluoropropanol, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutanol, 2,2,3,3,4,4,5,5- Octafluoropentanol, 4-fluoro, 4-chloro, 4-trifluoromethyl, 2,4-difluoro, 3,5-difluoro, 3,5-dichloro, 3,5-bis-trifluoromethyl- and pentafluorobenzyl-alcohol, 4-fluoro, 4-chloro, 3-trifluoromethyl, 2,4-difluorophenol and pentafluorophenol used.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel VIII werden mit Trifluoracetanhydrid bei 0°C oder mit Acetanhydrid, evtl. in Gegenwart einer Säure, wie z.B. Eisessig bei 80-120°C zu den Acetaten der Formel IX umgesetzt.The compounds of formula VIII thus obtained are with Trifluoroacetic anhydride at 0 ° C or with acetic anhydride, possibly in Presence of an acid, e.g. Glacial acetic acid at 80-120 ° C too implemented the acetates of the formula IX.

Deren alkalische Hydrolyse mit Alkalihydroxiden oder -carbonaten in Methanol, Ethanol, Wasser oder ähnliches führt zu den Verbindungen der Formel III, in denen X² Hydroxy bedeutet.Their alkaline hydrolysis with alkali metal hydroxides or carbonates in methanol, ethanol, water or the like leads to the compounds of formula III in which X² Hydroxy means.

Verbindungen der Formel III, in denen X² eine Hydroxygruppe, R⁶ ein Alkoxyrest und R⁸ Wasserstoff bedeutet, können nach folgendem Verfahren hergestellt werden.Compounds of the formula III in which X 2 is a hydroxyl group, R⁶ is an alkoxy radical and R⁸ is hydrogen, may be following process.

Maltol X alkyliert man beispielsweise mit einem Alkylhalogenid RaX in Gegenwart von Silberoxid oder mit Fluoralkyltriflaten zu 3-Alkoxy-pyran-4-onen, die mit wäßrigem Ammoniak zu 2-Methyl-3-alkoxy-4-pyridonen der Formel XI umgesetzt werden (J. Org. Chem. 29, 776 (1964)).For example, Maltol X is alkylated with one Alkyl halide RaX in the presence of silver oxide or with Fluoralkyltriflaten to 3-alkoxy-pyran-4-ones, which with aqueous ammonia to 2-methyl-3-alkoxy-4-pyridone of Formula XI (J. Org. Chem. 29, 776 (1964)).

Mit einem halogenierten Agenz, z. B. POCl₃, werden die Verbindungen der Formel XI in 2-Methyl-3-alkoxy-4-chlor­ pyridine überführt, aus denen mit einem Alkohol R⁷H in Gegenwart einer Base 4-Alkoxyderivate erhalten werden.With a halogenated agent, for. B. POCl₃, the Compounds of formula XI in 2-methyl-3-alkoxy-4-chloro pyridine converted from which with an alcohol R⁷H in Presence of a base 4-alkoxy derivatives can be obtained.

Vorteilhaft ist die Reaktion der analogen N-Oxide XIII mit Alkoholaten zu Verbindungen der Formel XIV.The reaction of the analogous N-oxides XIII with is advantageous Alcoholates to compounds of formula XIV.

Die zur Anwendung kommenden substituierten Alkohole und Phenole sind vorstehend genannt.The substituted alcohols used and Phenols are mentioned above.

Verbindungen der Formel XI können in Gegenwart von Silberoxid auch direkt zu Verbindungen der Formel XV alkyliert werden.Compounds of formula XI can in the presence of Silver oxide also directly to compounds of formula XV be alkylated.

Verbindungen der Formel I können weiterhin dadurch erhalten werden, daß in analoger Art und Weise anstelle von Maltol X das isomere 5-Hydroxy-2-methyl-4-­ pyranon der Formel XVIII, das z. B. wie in J. Chem. Soc. 1956, 2558, beschrieben, aus Kojic-Säure XVI hergestellt wird, eingesetzt werden.Compounds of formula I may further characterized be obtained that in an analogous manner instead of maltol X, the isomeric 5-hydroxy-2-methyl-4- pyranone of the formula XVIII, z. As described in J. Chem. Soc. 1956, 2558, prepared from Kojic acid XVI will be used.

Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dialkoxy-2-picolinen und 4,5-Dialkoxy-2-picolinen sind auch in den EP-A-1 66 287 und EP-A-2 08 452 beschrieben.Process for the preparation of 3,4-dialkoxy-2-picolines and 4,5-dialkoxy-2-picolines are also disclosed in EP-A-1 66 287 and US Pat EP-A-2 08 452.

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.The novel compounds of the formula I and their salts have valuable pharmacological properties.

Sie hemmen deutlich die Magensäuresekretion und weisen darüber hinaus eine ausgezeichnete Magen- und Darmschutzwirkung auf.They significantly inhibit gastric acid secretion and exhibit in addition, an excellent stomach and Intestinal protective effect on.

Unter "Magen- und Darmschutz" wird in diesem Zusammenhang die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten, insbesondere gastrointestinaler entzündlicher Krankheiten und Läsionen (wie z. B. Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, hyperazider oder medikamentös bedingter Reizmagen) verstanden, die beispielsweise durch Mikroorganismen, Bakterientoxine, Medikamente (z. B. Antiphlogistika und Antirheumatika), Chemikalien (z. B. Ethanol), Magensäure oder Streßsituationen verursacht werden können.Under "stomach and intestinal protection" is in this context the prevention and treatment of gastrointestinal Diseases, especially gastrointestinal inflammatory Diseases and lesions (such as gastric ulcer, ulcer duodenal, gastritis, hyperacid or drug-induced Irritable stomach) understood, for example, by Microorganisms, bacterial toxins, medicines (eg. Anti-inflammatory drugs and anti-inflammatory drugs), chemicals (eg. Ethanol), stomach acid or stressful situations can be.

Aufgrund ihrer ausgezeichneten Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Zubereitungen für den Einsatz in der Human- und Veterinärmedizin hervorragend geeignet, wobei sie insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten des Magens und Darms und solcher Krankheiten, die auf einer überhöhten Magensäuresekretion beruhen, verwendet werden.Because of their excellent properties are the preparations according to the invention for use in the Human and veterinary medicine ideally suited, whereby in particular for the treatment and prophylaxis of  Diseases of the stomach and intestines and of such diseases, which are based on excessive gastric acid secretion, be used.

Es wurde gefunden, daß auch die Colon-H⁺/K⁺-ATPase (vgl. Gustin, Goodman, J. Biol. Chem. 256 [1981] 10651-10656) in vitro stark durch Verbindungen gehemmt wird, die beim Behandeln der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit Säure (z. B. mit Natriumacetat/HCl-Puffer mit einem pH-Wert von etwa 4-5,5) entstehen. Solche Umwandlungsprodukte können sich auch in vivo bei der Passage der Verbindungen der Formel I durch den Magen-Darm-Trakt bilden. In welchem Umfang sie gebildet werden, hängt vom Substitutionsmuster und vom pH ab.It has also been found that the colon H⁺ / K⁺-ATPase (cf. Gustin, Goodman, J. Biol. Chem. 256 [1981] 10651-10656) in is greatly inhibited by compounds that are found in the Treating the compounds of the formula I according to the invention with acid (eg with sodium acetate / HCl buffer with a pH of about 4-5.5). Such conversion products may also be in vivo at the passage of the compounds Formula I through the gastrointestinal tract. In which The extent to which they are formed depends on the substitution pattern and from the pH.

Der Colon-H⁺/K⁺-ATPase wird ein entscheidender Einfluß auf das Elektrolytgleichgewicht an der Darmschleimhaut zugeschrieben. Colon-H⁺/K⁺-ATPase-Hemmer, wie die oben genannten, können daher in dieses Gleichgewicht eingreifen und zur Behandlung von Krankheiten mit gestörtem Elektrolytgleichgewicht dienen.The colon H⁺ / K⁺-ATPase will have a decisive influence on the Electrolyte balance attributed to the intestinal mucosa. Colon H⁺ / K⁺-ATPase inhibitors such as those mentioned above can therefore intervene in this balance and for treatment Diseases with disturbed electrolyte balance serve.

Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Zubereitungen bei der Behandlung von Durchfallerkrankungen. Beispiele solcher Krankheiten sind entzündliche Darmerkrankungen, wie Cholera, Paratyphus, Reisediarrhoe oder andere Formen der sekretorischen Diarrhoe, aber auch colitis ulcerosa, Morbus Crohn und regionale Enteritis.The invention therefore also relates to the use of preparations according to the invention in the treatment of Diarrheal diseases. Examples of such diseases are inflammatory bowel disease, such as cholera, paratyphoid, Traveler's diarrhea or other forms of secretory diarrhea, but also colitis ulcerosa, Crohn's disease and regional Enteritis.

Beispiel AExample A 2-[4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyloxy)-2-picolyl­ sulfinyl]-1H-thieno[3,4-d]imidazol2- [4- (2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyloxy) -2-picolyl sulfinyl] -1H-thieno [3,4-d] imidazole a) 4-Nitro-2-picoline-N-oxida) 4-nitro-2-picoline-N-oxide

163,5 g (1,5 mol) 2-Methylpyridin-N-oxid wurden unter Eiskühlung in ca. 250 ml 98%ige Schwefelsäure eingetragen. Bei Raumtemperatur tropft man 250 ml 100%ige Salpetersäure zu und erwärmte anschließend vorsichtig unter intensivem Rühren auf ca. 80°C Kolbeninnentemperatur. Bei dieser Temperatur ca. 3 h nachrühren.163.5 g (1.5 mol) of 2-methylpyridine N-oxide were added Ice cooling in about 250 ml of 98% sulfuric acid registered. At room temperature, 250 ml of 100% nitric acid are added dropwise then heated gently under intense Stirring to about 80 ° C internal bulb temperature. At this Stir temperature for approx. 3 hours.

Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung auf ca. 1 l Eis gegossen und mit konzentrierter NaOH-Lösung neutralisiert (unter wirksamer Kühlung und intensivem Rühren). Der sich abscheidende gelbe Kristallbrei wurde abgesaugt, mit wenig Eiswasser gewaschen und getrocknet.
Fp.: 156°C; Ausbeute: 186 g (80%);
Dünnschichtchromatogramm: einheitlich
(Rf im Laufmittelgemisch EE/CH₃OH 3 : 1 ca. 0,5)After cooling to room temperature, the solution was poured onto about 1 liter of ice and neutralized with concentrated NaOH solution (with effective cooling and vigorous stirring). The precipitating yellow crystal slurry was filtered off, washed with a little ice water and dried.
Mp: 156 ° C; Yield: 186 g (80%);
Thin-layer chromatogram: uniform
(Rf in eluent mixture EE / CH₃OH 3: 1 about 0.5)

b) 4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyloxy)-2-picolin-N-oxidb) 4- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyloxy) -2-picoline N-oxide

15,4 g (0,1 mol) 4-Nitro-2-picolin-N-oxid wurden in ca. 150 ml Dimethylformamid mit 0,3 mol (41,4 g) gepulvertem, wasserfreiem K₂CO₃ (Pottasche) sowie 23 g 96%igem 4,4,4,3,3,2,2-Heptafluorbutanol-Aldrich (0,11 mol) unter Rühren auf ca. 70°C Innentemperatur erwärmt. Nach 4 h wurden weitere 13,8 g K₂CO₃ zugesetzt, ohne jedoch eine vollständige Umsetzung zu bewirken. Nach 6 h wurde die Heizquelle entfernt und nach dem Abkühlen vom Salz filtriert.15.4 g (0.1 mol) of 4-nitro-2-picoline N-oxide were dissolved in approx. 150 ml of dimethylformamide with 0.3 mol (41.4 g) of powdered, Anhydrous K₂CO₃ (potash) and 23 g 96% pure 4,4,4,3,3,2,2-heptafluorobutanol-Aldrich (0.11 mol) under Stirring heated to about 70 ° C internal temperature. After 4 h were another 13.8 g K₂CO₃ added, but without a to achieve full implementation. After 6 hours, the Heat source removed and after cooling from the salt filtered.

Der Rückstand wurde mit wenig DMF gewaschen. Die gesamte Menge an DMF wurde im Vakuum der Ölpumpe am Rotationsverdampfer bei ca. 40°C Badtemperatur abdestilliert, der Rückstand in H₂O/Essigester aufgenommen und erschöpfend extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na₂SO₄ anhydr. getrocknet, eingeengt und der ölig, kristalline Rückstand über Kieselgel mit EE/CH₃OH 3 : 1 filtriert. Man isolierte nach Einengen der Produktfraktionen 22,7 g der gewünschten Verbindung sowie 3,5 g des Eduktes.
Ausbeute: 74%; Fp.: 65°C;
Dünnschichtchromatogramm: einheitlich
(Rf im Laufmittelgemisch EE/CH₃OH 3 : 1 ca. 0,25)The residue was washed with a little DMF. The entire amount of DMF was distilled off in a vacuum of the oil pump on a rotary evaporator at about 40 ° C bath temperature, the residue taken up in H₂O / ethyl acetate and extracted exhaustively. The organic phase was anhydr. Na₂SO₄. dried, concentrated and the oily, crystalline residue on silica gel with EE / CH₃OH 3: 1 filtered. After concentration of the product fractions, 22.7 g of the desired compound and 3.5 g of the educt were isolated.
Yield: 74%; Mp .: 65 ° C;
Thin-layer chromatogram: uniform
(R f in eluent mixture EE / CH₃OH 3: 1 about 0.25)

c) 2-Chlormethyl-4-(2,2,3,3,4,4,4)-heptafluorbutyloxy­ pyridinc) 2-Chloromethyl-4- (2,2,3,3,4,4,4) -heptafluorobutyloxy pyridine

49,1 g der Verbindung des Beispiels 1b) wurden in ca. 450 ml Acetanhydrid bei etwa 90°C Kolbeninnentemperatur 1 h gerührt. Dünnschichtchromatographische Reaktionskontrolle zeigte vollständigen Umsatz des N-Oxids zum Acetat an. Das Reaktionsmedium wurde im Vakuum der Wasserstrahlpumpe bei ca. 40°C Badtemperatur mit Hilfe eines Rotationsverdampfers entfernt, der braune ölige Rückstand in ca. 500 ml CH₃OH aufgenommen und mit einer Lösung aus 12 g NaOH in ca. 50 ml H₂O versetzt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur zeigte DC-Kontrolle die quantitative Verseifung des Acetats. Das Lösemittelgemisch wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in CH₂Cl₂ aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde nach dem Trocknen mit Na₂SO₄ anhydr. filtriert und im Vakuum eingeengt (Rotationsverdampfer). Den Rückstand löste man in ca. 500 ml CHCl₃ und versetzte unter Rühren tropfenweise mit 50 ml Thionylchlorid. Nach beendigter Zugabe wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen das Gemisch im Vakuum am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ aufgenommen, erneut eingeengt und sodann mit Diisopropylether ausgerührt.
Man erhielt ca. 39 g (67%) beigefarbene Kristalle.
Fp.: 98-101°C.49.1 g of the compound of Example 1b) were stirred in about 450 ml of acetic anhydride at about 90 ° C internal bulb temperature for 1 h. Thin-layer chromatographic reaction control indicated complete conversion of the N-oxide to the acetate. The reaction medium was removed in a vacuum of the water jet pump at about 40 ° C bath temperature with the aid of a rotary evaporator, the brown oily residue in about 500 ml CH₃OH added and treated with a solution of 12 g of NaOH in about 50 ml H₂O. After stirring for 2 h at room temperature, TLC control showed quantitative saponification of the acetate. The solvent mixture was removed in vacuo, the residue taken up in CH₂Cl₂ and washed with water. The organic phase was anhydr after drying with Na₂SO₄. filtered and concentrated in vacuo (rotary evaporator). The residue was dissolved in about 500 ml CHCl₃ and added dropwise with stirring with 50 ml of thionyl chloride. After completion of the addition, the mixture was heated under reflux for 1 h and after cooling, the mixture was concentrated in vacuo on a rotary evaporator. The residue was taken up with CH₂Cl₂, concentrated again and then triturated with diisopropyl ether.
About 39 g (67%) of beige crystals were obtained.
Mp: 98-101 ° C.

d) 2-[4-(2,2,3,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyloxy)-2-picolyl­ mercapto]-1H-thieno[3,4-d]imidazold) 2- [4- (2,2,3,3,3,4,4,4-heptafluorobutyloxy) -2-picolyl mercapto] -1H-thieno [3,4-d] imidazole

Zu einer Natriummethylatlösung (aus 8,2 g Na und ca. 300 ml CH₃OH bereitet) fügt man 18,7 g Thieno[3,4-d]imidazol-2- thiol und tropfte unter Rühren eine Lösung von 43,8 g 2-Chlormethyl-4-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyloxy)-pyridin­ hydrochlorid in ca. 100 ml CH₃OH hinzu. Nach 1 h Erhitzen unter Rückfluß zeigte die DC-Kontrolle die vollständige Umsetzung der Edukte an. Die Reaktionslösung wurde eingeengt (im Vakuum der Wasserstrahlpumpe, am Rotationsverdampfer) bei ca. 40°C Badtemperatur. Man nahm den Rückstand in Methylenchlorid auf und wusch mit Wasser aus. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄ anhydr.) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 43 g (80%); Fp.: 117°C.To a sodium methylate solution (prepared from 8.2 g of Na and about 300 ml of CH₃OH) is added 18.7 g of thieno [3,4-d] imidazole-2-thiol and added dropwise with stirring, a solution of 43.8 g of 2- Chloromethyl-4- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyloxy) pyridine hydrochloride in about 100 ml CH₃OH added. After refluxing for 1 h, TLC control indicated complete reaction of the starting materials. The reaction solution was concentrated (in a vacuum of the water jet pump, on a rotary evaporator) at about 40 ° C bath temperature. The residue was taken up in methylene chloride and washed with water. The organic phase was dried (Na₂SO₄ anhydr.) And concentrated in vacuo. The residue was triturated with diisopropyl ether, filtered off with suction and dried.
Yield: 43 g (80%); Mp .: 117 ° C.

e) 2-[4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyloxy)-2-picolyl­ sulfinyl]-1H-thieno[3,4-d]imidazole) 2- [4- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyloxy) -2-picolyl sulfinyl] -1H-thieno [3,4-d] imidazole

40,0 g der Mercaptoverbindung aus Beispiel 1d) wurden in ca. 800 ml Methylenchlorid gelöst und mit 500 ml eines Phosphatpuffers (ca. pH 7) versetzt. Zu dieser wirksam gerührten Suspension tropfte man bei ca. 0°C Innentemperatur eine Lösung von 20 g 77%iger meta-Chlorbenzoesäure in ca. 150 ml CH₂Cl₂. Man ließ 10 min bei der Temperatur nachrühren, kontrollierte den Persäureumsatz mit Jodstärkepapier und trennte nach dem negativen Ergebnis des Tests die organische und wäßrige Phase. Die wäßrige Phase wurde mit ca. 100 ml CH₂Cl₂ extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, mit Na₂SO₄ anhydr. getrocknet und auf ca. 100 ml Restvolumen am Rotationsverdampfer im Vakuum eingeengt. Durch Zugabe von ca. 800 ml Diisopropylether vervollständigte man die bereits einsetzende Kristallisation. Man nutschte ab und trocknete bis zur Gewichtskonstanz.
Ausbeute ca. 32 g (76%); Fp.: 140°C (Zers.). 40.0 g of the mercapto compound from Example 1d) were dissolved in about 800 ml of methylene chloride and mixed with 500 ml of a phosphate buffer (about pH 7). To this effectively stirred suspension was added dropwise at about 0 ° C internal temperature, a solution of 20 g of 77% meta-chlorobenzoic acid in about 150 ml CH₂Cl₂. The mixture was stirred for 10 min at the temperature, the peracid conversion was controlled with iodine starch paper and separated after the negative result of the test, the organic and aqueous phase. The aqueous phase was extracted with about 100 ml of CH₂Cl₂, the organic phases combined, with Na₂SO₄ anhydr. dried and concentrated to about 100 ml residual volume on a rotary evaporator in vacuo. The addition of about 800 ml of diisopropyl ether completed the already onset of crystallization. It was filtered off with suction and dried to constant weight.
Yield about 32 g (76%); Mp .: 140 ° C (decomp.).

Beispiel 1: FilmtablettenkerneExample 1: Film tablet cores

1. 2-[4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyloxy)-2-picolylsulfinyl]-1H-thieno-[3,4-d]imidazol|300 g1. 2- [4- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyloxy) -2-picolylsulfinyl] -1H-thieno [3,4-d] imidazole | 300g 2. Lactose2. lactose 1 200 g1 200 g 3. Calciumcarbonat3. Calcium carbonate 300 g300 g 4. Hydroxypropylmethylcellulose4. Hydroxypropylmethylcellulose 50 g50 g 5. Natriumcarboxymethylstärke5. Sodium carboxymethyl starch 50 g50 g 6. Mikrokristalline Cellulose6. Microcrystalline cellulose 100 g100 g 7. Magnesiumstearat7. Magnesium stearate 20 g 20 g 2 020 g2 020 g

Die Bestandteile 1.-3. wurden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von 4. granuliert. Anschließend wurden die Bestandteile 5.-7. dem getrockneten Granulat zugemischt und die gesamte Masse zu Kernen mit dem Endgewicht 202 mg verpreßt.The ingredients 1.-3. were mixed and with one granulated aqueous solution of 4th Subsequently, the Ingredients 5.-7. added to the dried granules and the entire mass to cores with the final weight Pressed 202 mg.

Beispiel 2: FilmtablettenkerneExample 2: Film tablet cores

1. 2-[4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyloxy)-2-picolylsulfinyl]-1H-thieno-[3,4-d]imidazol|300 g1. 2- [4- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyloxy) -2-picolylsulfinyl] -1H-thieno [3,4-d] imidazole | 300g 2. Lactose2. lactose 1 200 g1 200 g 3. Magnesiumcarbonat3. Magnesium carbonate 300 g300 g 4. Hydroxypropylcellulose4. Hydroxypropylcellulose 50 g50 g 5. Natriumcarboxymethylstärke5. Sodium carboxymethyl starch 50 g50 g 6. Mikrokristalline Cellulose6. Microcrystalline cellulose 100 g100 g 7. Magnesiumstearat7. Magnesium stearate 20 g 20 g 2 020 g2 020 g

Die Herstellung der Kerne erfolgte analog Beispiel 1. The cores were produced analogously to Example 1.  

Beispiel 3: Umhüllung der Kerne aus Beispiel 1 bzw. 2Example 3: Envelope of the Cores from Example 1 or 2

A. ZwischenschichtA. Interlayer 1. Gelatine1. gelatin 2,7 g2.7 g 2. Saccharose2. sucrose 54 g54 g 3. Stärkesirup3. Corn syrup 20 g20 g 4. Wasser4. Water 20 g20 g 5. Talkum5. Talc 70 g70 g 6. Caciumcarbonat6. Cacium carbonate 50 g50 g B. Magensaftresistente Schicht @B. enteric layer @ 7. Hydroxypropylmethylcellulosephthalat HP 557. Hydroxypropylmethyl cellulose phthalate HP 55 500 g500 g 8. Citronensäuretriethylester8. Citric acid triethyl ester 100 g100 g 9. Aceton9. acetone 2500 g2500 g 10. Isopropylalkohol10. Isopropyl alcohol 2 500 g2 500 g

2020 g der Kerne aus Beispiel 1 oder 2 wurden mit einzelnen Portionen einer Lösung von 1., 2. und 3. in 4. befeuchtet und danach jeweils mit einzelnen Portionen einer Mischung aus 5. und 6. bestreut. Danach wurden die so beschichteten Tabletten mit einer Lösung von 7. und 8. in 9. und 10. besprüht2020 g of the cores from Example 1 or 2 were used with individual portions of a solution of 1st, 2nd and 3rd in 4. moistened and then each with individual portions of one Mix of 5th and 6th sprinkled. After that, they were like that coated tablets with a solution of 7th and 8th in 9th and 10th sprayed

Beispiel 4: Umhüllung der Kerne aus Beispiel 1 und 2Example 4: Encapsulation of the Cores of Examples 1 and 2

A. ZwischenschichtA. Interlayer 1. Hydroxypropylmethylcellulose E 51. Hydroxypropylmethylcellulose E 5 60 g60 g 2. ®Eudragit E 30 D 30% Dispersion2. ®Eudragit E 30 D 30% dispersion 20 g20 g 3. Wasser3. Water 600 g600 g B. Magensaftresistente Schicht @B. enteric layer @ 4. ®Eudragit L 30 D 30% Dispersion4. ®Eudragit L 30 D 30% dispersion 1 670 g1 670 g 5. Dibutylphthalat5. dibutyl phthalate 50 g50 g 6. Wasser6. Water 2 000 g2,000 g

2020 g der Kerne aus Beispiel 1 oder 2 wurden zunächst mit einer Mischung aus 1.-3. und anschließend mit einer Mischung aus 4.-6. besprüht.2020 g of the cores from Example 1 or 2 were initially with a mixture of 1.-3. and then with a Mixture of 4.-6. sprayed.

Beispiel 5: Herstellung von PelletsExample 5: Production of pellets

1. Non Pareilles|1 500 g1. Non Pareilles | 1 500 g 2. 2-[4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyloxy)-2-picolylsulfinyl]-1H-thieno-[3,4-d]imidazol2. 2- [4- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyloxy) -2-picolylsulfinyl] -1H-thieno [3,4-d] imidazole 300 g300 g 3. Calciumcarbonat3. Calcium carbonate 100 g100 g 4. Hydroxypropylmethylcellulose4. Hydroxypropylmethylcellulose 50 g50 g 5. Wasser5. Water 2 000 g2,000 g Zwischenschicht @interlayer @ 6. Hydroxypropylmethylcellulose6. Hydroxypropylmethylcellulose 20 g20 g 7. Calciumcarbonat7. Calcium carbonate 5 g5 g 8. Wasser8. Water 300 g300 g Magensaftresistente Schicht @Enteric layer @ 9. Celluloseacetatphthalat (Aquateric® Pulver)9. Cellulose acetate phthalate (Aquateric® powder) 100 g100 g 10. Triacetin10. Triacetin 30 g30 g 11. Polyethylenglycolsorbitanmonooleat (20 Mol Ethylenoxid) (Tween® 80)11. Polyethylene glycol sorbitan monooleate (20 moles of ethylene oxide) (Tween® 80) 1 g1 g 12. Wasser12. Water 750 g750 g

Eine Suspension aus 2.-5. wurde auf Non Pareilles 1. aufgesprüht. Auf die so beaufschlagten, anschließend getrockneten Pellets wurde eine Suspension aus 6.-8. aufgetragen. Als äußerste Schicht wurde danach eine Dispersion aus 9.-12. aufgetragen.A suspension of 2.-5. was on Non Pareilles 1. sprayed. On the so acted on, then dried pellets was a suspension of 6.-8. applied. The outermost layer was then one Dispersion from 9.-12. applied.

Beispiel 6: Herstellung von PelletsExample 6: Production of pellets

1. 2-[4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyloxy)-2-picolylsulfinyl]-1H-thieno-[3,4-d]imidazol|300 g1. 2- [4- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyloxy) -2-picolylsulfinyl] -1H-thieno [3,4-d] imidazole | 300g 2. Mikrokristalline Cellulose2. Microcrystalline cellulose 400 g400 g 3. Lactosemonohydrat3. Lactose monohydrate 600 g600 g 4. Magnesiumcarbonat4. Magnesium carbonate 200 g200 g 5. Hydroxypropylcellulose5. Hydroxypropylcellulose 10 g10 g Zwischenschicht @interlayer @ 6. Hydroxypropylmethylcellulose6. Hydroxypropylmethylcellulose 20 g20 g 7. Magnesiumcarbonat7. Magnesium carbonate 4 g4 g 8. Talkum8. talc 4 g4 g 9. Wasser9. Water 300 g300 g Magensaftresistente Schicht @Enteric layer @ 10. Hydroxypropylmethylcellulosephthalat HP 5510. Hydroxypropylmethyl cellulose phthalate HP 55 300 g300 g 11. Citronensäuretriethylester11. Citric acid triethyl ester 60 g60 g 12. Isopropylalkohol12. isopropyl alcohol 1 500 g1 500 g 13. Aceton13. acetone 1 500 g1 500 g

Die Bestandteile 1.-5. wurden gemischt, mit einer ausreichenden Menge Wasser zu einem Teig verarbeitet und mittels Walzenextruder zu Stränglingen von 1 mm Stärke verarbeitet. Diese wurden anschließend mittels eines Spheronizers zu Pellets weiterverarbeitet und getrocknet. The ingredients 1.-5. were mixed, with one sufficient amount of water is processed into a dough and by roller extruder to strand rods of 1 mm thickness processed. These were then using a Spheronizers further processed into pellets and dried.  

Auf die getrockneten Pellets wurde danach eine Suspension aus den Bestandteilen 6.-9. als Zwischenschicht durch Sprühen aufgebracht. The dried pellets were then subjected to a suspension the ingredients 6.-9. as an intermediate layer by spraying applied.

Nach erneuter Trocknung wurde die magensaftresistente Schicht als Lösung der Bestandteile 10.-13. aufgesprüht.After renewed drying, the enteric layer became as a solution of the ingredients 10.-13. sprayed.

In analoger Weise zu den Beispielen 1.-6. können statt 2-[4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyloxy)-2-picolylsulfinyl]- 1H-thieno[3,4-d]imidazol die in den Beispielen B-F genannten Verbindungen Verwendung finden, welche analog Beispiel A hergestellt wurden:In an analogous manner to Examples 1.-6. can take place 2- [4- (2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyloxy) -2-picolylsulfinyl] - 1H-thieno [3,4-d] imidazole that in Examples B-F compounds mentioned which find analogous Example A were prepared:

Beispiel BExample B

2-[4-(2,2,2-Trifluorethyloxy)-2-picolylsulfinyl]-1H- thieno[3,4-d]imidazol, Fp.: 132-136°C (Zers.)2- [4- (2,2,2-trifluoroethyloxy) -2-picolylsulfinyl] -1H- thieno [3,4-d] imidazole, mp. 132-136 ° C (Zers.)

Beispiel CExample C

2-[4-(2,2,3,3,4,4,5,5-Octafluorpentyloxy)-2-picolyl­ sulfinyl]-1H-thieno[3,4-d]imidazol, Fp.: 116-119°C (Zers.)2- [4- (2,2,3,3,4,4,5,5-Octafluorpentyloxy) -2-picolyl sulfinyl] -1H-thieno [3,4-d] imidazole, mp. 116-119 ° C (dec.)

Beispiel DExample D

2-[4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyloxy)-2-picolylsulfinyl]- 4,6-dimethyl-1H-thieno[3,4-d]imidazol, Fp.: 147°C (Zers.)2- [4- (2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyloxy) -2-picolylsulfinyl] - 4,6-dimethyl-1H-thieno [3,4-d] imidazole, m.p .: 147 ° C (dec.)

Beispiel EExample E

2-[4-(2,2,3,3-Tetrafluorpropyloxy)-2-picolylsulfinyl]-1H- thieno[3,4-d]imidazol, Fp.: 152°C (Zers.)2- [4- (2,2,3,3-Tetrafluorpropyloxy) -2-picolylsulfinyl] -1H- thieno [3,4-d] imidazole, mp .: 152 ° C (decomp.)

Beispiel FExample F

2-[4-(2,2,3,3,3-Pentafluorpropyloxy)-2-picolylsulfinyl]-1H- thieno[3,4-d]imidazol, Fp.: 148-152°C (Zers.) 2- [4- (2,2,3,3,3-Pentafluorpropyloxy) -2-picolylsulfinyl] -1H- thieno [3,4-d] imidazole, mp.: 148-152 ° C (Zers.)  

Beispiel GExample G

2-[3-Methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-picolylsulfinyl]-1H- thieno[3,4-d]imidazol2- [3-methoxy-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-picolylsulfinyl] -1H- thieno [3,4-d] imidazole

a) 2-Methyl-3-methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin- N-oxida) 2-Methyl-3-methoxy-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) pyridine N-oxide

Zu 20 ml Trifluorethanol gab man bei -20°C unter Rühren und Stickstoffatmosphäre portionsweise 6,7 g Kalium-tert.- Butylat. Nach Erwärmung auf 0°C wurden portionsweise 5,2 g 2-Methyl-3-methoxy-4-chlor-pyridin-N-oxid hinzugegeben. Man erwärmte 3 Stunden unter Rückfluß, ließ auf Raumtemperatur abkühlen, gab weitere 3,45 g Kalium-tert.-Butylat zu und erwärmte 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen gab man 40 ml Wasser zum Reaktionsgemisch, extrahiert mit Dichlormethan, trocknete über MgSO₄ und befreite im Vakuum vom Lösungsmittel. Das erhaltene ölige Rohprodukt wurde weiter umgesetzt.To 20 ml of trifluoroethanol was added at -20 ° C with stirring and Nitrogen atmosphere in portions 6.7 g of potassium tert. Butoxide. After warming to 0 ° C were added in portions 5.2 g 2-Methyl-3-methoxy-4-chloro-pyridine-N-oxide added. you heated under reflux for 3 hours, allowed to warm to room temperature Cool, added an additional 3.45 g of potassium tert-butylate and heated 2 hours under reflux. After cooling, they gave 40 ml of water to the reaction mixture, extracted with Dichloromethane, dried over MgSO₄ and freed in vacuo from the solvent. The resulting oily crude product was implemented further.

b) 3-Methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-hydroxy-methyl­ pyridinb) 3-Methoxy-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-hydroxy-methyl pyridine

8 g der Titelverbindung aus Beispiel G a) wurden in 16 ml Eisessig gelöst und unter Rühren bei 80°C mit 24 ml Acetanhydrid versetzt. Man erhitzte 2 Stunden auf 110°C, kühlt sodann auf 80°C und tropfte 40 ml Methanol zur Reaktionsmischung. Anschließend wurde im Vakuum eingeengt, der ölige Rückstand zu 75 ml 2 N methanolischer NaOH hinzugegeben und 30 Minuten gerührt. Nach Behandeln mit Aktivkohle und Filtration wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet (MgSO₄), eingeengt und der Rückstand mit Diisopropylether behandelt.
Farblose Kristalle, Fp. 107-108°C. 8 g of the title compound from Example G a) were dissolved in 16 ml of glacial acetic acid and treated with stirring at 80 ° C with 24 ml of acetic anhydride. The mixture was heated for 2 hours at 110 ° C, then cooled to 80 ° C and added dropwise 40 ml of methanol to the reaction mixture. It was then concentrated under reduced pressure, the oily residue was added to 75 ml of 2 N methanolic NaOH and stirred for 30 minutes. After treatment with activated charcoal and filtration was concentrated in vacuo, the residue treated with 50 ml of water, extracted with dichloromethane, dried (MgSO₄), concentrated and the residue treated with diisopropyl ether.
Colorless crystals, mp 107-108 ° C.

c) 3-Methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-chlormethyl-pyridin­ hydrochloridc) 3-Methoxy-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-chloromethyl-pyridine hydrochloride

Zu einer Mischung aus 3,9 g des vorstehenden Produkts und 100 ml Dichlormethan tropfte man bei 0°C eine Lösung aus 6,0 ml Thionylchlorid in 15 ml Dichlormethan und rührte sodann 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man vertrieb das Lösungsmittel und brachte den Rückstand mit Diisopropylether zur Kristallisation.
Farblose Kristalle, Fp. 166-168°C.To a mixture of 3.9 g of the above product and 100 ml of dichloromethane was added dropwise at 0 ° C a solution of 6.0 ml of thionyl chloride in 15 ml of dichloromethane and then stirred for 2 hours at room temperature. The solvent was removed and the residue was crystallized with diisopropyl ether.
Colorless crystals, mp 166-168 ° C.

d) 2-(3-Methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-picolylmercapto)- 1H-thieno[3,4-d]imidazol-dihydrochloridd) 2- (3-Methoxy-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-picolylmercapto) - 1H-thieno [3,4-d] imidazole dihydrochloride

1,0 g 2-Mercapto-thieno[3,4-d]imidazol und 1,9 g des vorstehenden Produktes wurden in 60 ml Ethanol etwa 1 Stunde auf 60°C erwärmt, anschließend 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Behandlung mit Aktivkohle, Abfiltrieren, Einengen brachte man den Rückstand mit Aceton zur Kristallisation. Fp. ab 188°C (Zers.).1.0 g of 2-mercaptothieno [3,4-d] imidazole and 1.9 g of the above product was about 1 in 60 ml of ethanol Hour heated to 60 ° C, then 1.5 hours to Reflux heated. After treatment with activated charcoal, Filtration, concentration brought with the residue Acetone for crystallization. Mp from 188 ° C (decomp.).

e) 2-(3-Methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-picolylmercapto)- 1H-thieno[3,4-d]imidazole) 2- (3-methoxy-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-picolylmercapto) - 1H-thieno [3,4-d] imidazole

2,1 g der Titelverbindung aus Beispiel G d) wurden nach dem Suspendieren in 80 ml Methanol bei Raumtemperatur unter Rühren mit 4 ml Triethylamin versetzt. Man rührte die so erhaltene Lösung etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur, schlämmte mit Aktivkohle auf, filtrierte und engte im Vakuum ein. Beim Versetzen mit Wasser kristallisierte das farblose Produkt. Fp. 147-148°C.2.1 g of the title compound from Example G d) were after suspending in 80 ml of methanol at room temperature while stirring with 4 ml of triethylamine. One stirred the solution thus obtained for about 1 hour at room temperature, Clotted with charcoal, filtered and concentrated in vacuo on. When mixed with water, this crystallized colorless product. Mp 147-148 ° C.

f) 2-(3-Methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-picolylsulfinyl)- 1H-thieno[3,4-d]imidazolf) 2- (3-Methoxy-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-picolylsulfinyl) - 1H-thieno [3,4-d] imidazole

Zu 0,75 g der Titelverbindung aus Beispiel G e) wurden im Zweiphasengemisch aus 80 ml Methylenchlorid und 40 ml wäßriger KH₂PO₄/Na₂HPO₄-Pufferlösung (pH=7,5) unter Rühren bei 0 bis 5°C 0,42 g m-Chlorperbenzesäure (85%) in 10 ml Methylenchlorid hinzugetropft. Nach etwa 30 Minuten wurde die organische Phase abgetrennt, getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Diethylether zur Kristallisation gebracht. Fp. 135-137°C.To 0.75 g of the title compound of Example G e) were added in the two-phase mixture of 80 ml of methylene chloride and 40 ml  aqueous KH₂PO₄ / Na₂HPO₄ buffer solution (pH = 7.5) under Stirring at 0 to 5 ° C 0.42 g of m-chloroperbenzoic acid (85%) added dropwise in 10 ml of methylene chloride. After about 30 Minutes, the organic phase was separated, dried, concentrated and the residue with diethyl ether crystallized. Mp 135-137 ° C.

Beispiel HExample H

2-[3-Methoxy-4-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyloxy)-2- picolylsulfonyl]1H-thieno[3,4-d]-imidazol
(Herstellung analog Beispiel A oder G)2- [3-Methoxy-4- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyloxy) -2-picolylsulfonyl] -1H-thieno [3,4-d] imidazole
(Preparation analogous to Example A or G)

Beispiel 7: FilmtablettenkerneExample 7: Film tablet cores

1. 2-[3-Methoxy-4-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyloxy)-2-picolylsulfinyl]--1H-thieno[3,4-d]imidazol|300 g1. 2- [3-Methoxy-4- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyloxy) -2-picolylsulfinyl] -1H-thieno [3,4-d] imidazole | 300g 2. Lactose2. lactose 1 200 g1 200 g 3. Calciumcarbonat3. Calcium carbonate 300 g300 g 4. Hydroxypropylmethylcellulose4. Hydroxypropylmethylcellulose 50 g50 g 5. Natriumcarboxymethylstärke5. Sodium carboxymethyl starch 50 g50 g 6. Mikrokristalline Cellulose6. Microcrystalline cellulose 100 g100 g 7. Magnesiumstearat7. Magnesium stearate 20 g 20 g 2 020 g2 020 g

Die Bestandteile 1.-3. wurden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von 4. granuliert. Anschließend wurden die Bestandteile 5.-7. dem getrockneten Granulat zugemischt und die gesamte Masse zu Kernen mit dem Endgewicht 202 mg verpreßt. The ingredients 1.-3. were mixed and with one granulated aqueous solution of 4th Subsequently, the Ingredients 5.-7. added to the dried granules and the entire mass to cores with the final weight of 202 mg pressed.  

Beispiel 8: FilmtablettenkerneExample 8: Film tablet cores

1. 2-[3-Methoxy-4-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyloxy)-2-picolylsulfinyl]--1H-thieno[3,4-d]imidazol|300 g1. 2- [3-Methoxy-4- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyloxy) -2-picolylsulfinyl] -1H-thieno [3,4-d] imidazole | 300g 2. Lactose2. lactose 1 200 g1 200 g 3. Magnesiumcarbonat3. Magnesium carbonate 300 g300 g 4. Hydroxypropylcellulose4. Hydroxypropylcellulose 50 g50 g 5. Natriumcarboxymethylstärke5. Sodium carboxymethyl starch 50 g50 g 6. Mikrokristalline Cellulose6. Microcrystalline cellulose 100 g100 g 7. Magnesiumstearat7. Magnesium stearate 20 g 20 g 2 020 g2 020 g

Die Herstellung von Filmtablettenkernen erfolgte sinngemäß wie in Beispiel 1.The production of film tablet cores was carried out analogously as in Example 1.

Beispiel 9: Umhüllung der Kerne aus Beispiel 7 bzw. 8Example 9: Encapsulation of the cores from Example 7 or 8

A. ZwischenschichtA. Interlayer 1. Gelatine1. gelatin 2,7 g2.7 g 2. Saccharose2. sucrose 54 g54 g 3. Stärkesirup3. Corn syrup 20 g20 g 4. Wasser4. Water 20 g20 g 5. Talkum5. Talc 70 g70 g 6. Calciumcarbonat6. Calcium carbonate 50 g50 g B. Magensaftresistente Schicht @B. enteric layer @ 7. Hydroxypropylmethylcellulosephthalat HP 557. Hydroxypropylmethyl cellulose phthalate HP 55 500 g500 g 8. Citronensäuretriethylester8. Citric acid triethyl ester 100 g100 g 9. Aceton9. acetone 2 500 g2 500 g 10. Isopropylalkohol10. Isopropyl alcohol 2 500 g2 500 g

2020 g der Tabletten aus Beispiel 7 oder 8 wurden mit einzelnen Portionen einer Lösung von 1., 2. und 3. in 4. befeuchtet und danach jeweils mit einzelnen Portionen einer Mischung aus 5. und 6. bestreut. Danach wurden die so beschichteten Tabletten mit einer Lösung von 7. und 8. in 9. und 10. besprüht.2020 g of the tablets from Example 7 or 8 were with individual portions of a solution of 1st, 2nd and 3rd in 4. moistened and then each with individual portions of one Mix of 5th and 6th sprinkled. After that, they were like that coated tablets with a solution of 7 and 8. sprayed in 9th and 10th.

Beispiel 10: Umhüllung der Kerne aus Beispiel 7 bzw. 8Example 10: Envelope of the Cores from Example 7 or 8

A. ZwischenschichtA. Interlayer 1. Hydroxypropylmethylcellulose E 51. Hydroxypropylmethylcellulose E 5 60 g60 g 2. ®Eudragit E 30 D 30% Dispersion2. ®Eudragit E 30 D 30% dispersion 20 g20 g 3. Wasser3. Water 600 g600 g B. Magensaftresistente Schicht @B. enteric layer @ 4. ®Eudragit L 30 D 30% Dispersion4. ®Eudragit L 30 D 30% dispersion 1 670 g1 670 g 5. Dibutylphthalat5. dibutyl phthalate 50 g50 g 6. Wasser6. Water 2 000 g2,000 g

2020 g der Tabletten aus Beispiel 7 oder 8 wurden zunächst mit einer Mischung aus 1.-3. und anschließend mit einer Mischung aus 4.-6. besprüht und getrocknet.2020 g of the tablets of Example 7 or 8 were first with a mixture of 1.-3. and then with a mixture of 4.-6. sprayed and dried.

Beispiel 11: Herstellung von PelletsExample 11: Production of pellets

1. Non Pareilles|1 500 g1. Non Pareilles | 1 500 g 2. 2-[3-Methoxy-4-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyloxy)-2-picolylsulfinyl]--1H-thieno[3,4-d]imidazol2. 2- [3-Methoxy-4- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyloxy) -2-picolylsulfinyl] -1H-thieno [3,4-d] imidazole 300 g300 g 3. Calciumcarbonat3. Calcium carbonate 100 g100 g 4. Hydroxypropylmethylcellulose E 54. Hydroxypropylmethylcellulose E 5 50 g50 g 5. Wasser5. Water 2 000 g2,000 g Zwischenschicht @interlayer @ 6. Hydroxypropylmethylcellulose6. Hydroxypropylmethylcellulose 20 g20 g 7. Calciumcarbonat7. Calcium carbonate 5 g5 g 8. Wasser8. Water 300 g300 g Magensaftresistente Schicht @Enteric layer @ 9. Aquateric® Pulver9. Aquateric® powder 100 g100 g 10. Triacetylglycerin (Triacetin)10. triacetylglycerol (triacetin) 30 g30 g 11. ®Tween 8011. ®Tween 80 1 g1 g 12. Wasser12. Water 750 g750 g

Eine Suspension aus 2.-5. wurde auf Non Pareilles 1. aufgesprüht. Auf die so beaufschlagten, anschließend getrockneten Pellets wurde eine Suspension aus 6.-8. aufgetragen. Als äußerste Schicht wurde danach eine Dispersion aus 9.-12. aufgetragen.A suspension of 2.-5. was on Non Pareilles 1. sprayed. On the so acted on, then dried pellets was a suspension of 6.-8. applied. The outermost layer was then one Dispersion from 9.-12. applied.

Beispiel 12: Herstellung von PelletsExample 12: Production of pellets

1. 2-[3-Methoxy-4-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyloxy)-2-picolylsulfinyl]--1H-thieno[3,4-d]imidazol|300 g1. 2- [3-Methoxy-4- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyloxy) -2-picolylsulfinyl] -1H-thieno [3,4-d] imidazole | 300g 2. Mikrokristalline Cellulose2. Microcrystalline cellulose 400 g400 g 3. Lactosemonohydrat3. Lactose monohydrate 600 g600 g 4. Magnesiumcarbonat4. Magnesium carbonate 200 g200 g 5. Hydroxypropylcellulose5. Hydroxypropylcellulose 10 g10 g Zwischenschicht @interlayer @ 6. Hydroxypropylmethylcellulose6. Hydroxypropylmethylcellulose 20 g20 g 7. Magnesiumcarbonat7. Magnesium carbonate 4 g4 g 8. Talkum8. talc 4 g4 g 9. Wasser9. Water 300 g300 g Magensaftresistente Schicht @Enteric layer @ 10. Hydroxypropylmethylcellulosephthalat HP 5510. Hydroxypropylmethyl cellulose phthalate HP 55 300 g300 g 11. Citronensäuretriethylester11. Citric acid triethyl ester 1 500 g1 500 g 12. Isopropylalkohol12. isopropyl alcohol 1 500 g1 500 g 13. Aceton13. acetone 1 500 g1 500 g

Die Bestandteile 1.-5. wurden gemischt, mit einer ausreichenden Menge Wasser zu einem Teig verarbeitet und mittels Walzenextruder zu Stränglingen von 1 mm Stärke verarbeitet. Diese wurden anschließend mittels eines Spheronizers zu Pellets weiterverarbeitet und getrocknet.The ingredients 1.-5. were mixed, with one sufficient amount of water is processed into a dough and by roller extruder to strand rods of 1 mm thickness processed. These were then using a Spheronizers further processed into pellets and dried.

Auf die getrockneten Pellets wurde danach eine Suspension aus den Bestandteilen 6.-9. als Zwischenschicht durch Sprühen aufgebracht.The dried pellets were then subjected to a suspension the ingredients 6.-9. as an intermediate layer by spraying applied.

Nach erneuter Trocknung wurde die magensaftresistente Schicht als Lösung der Bestandteile 10.-13. aufgesprüht.After renewed drying, the enteric layer became as a solution of the ingredients 10.-13. sprayed.

In analoger Weise zu den Beispielen 7-12 können statt 2-[3-Methoxy-4-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutoxy)-2- picolylsulfinyl]-1H-thieno[3,4-d]imidazol die in den Beispielen G, H und I-N genannten Verbindungen Verwendung finden:In an analogous manner to Examples 7-12 can take place 2- [3-methoxy-4- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutoxy) -2- picolylsulfinyl] -1H-thieno [3,4-d] imidazole used in the Examples G, H and I-N compounds use Find:

Beispiel Iexample I

2-[3-Methoxy-4-(2,2,2-trifluorethyloxy)-2-picolylsulfinyl]- 1H-thieno[3,4-d]imidazol2- [3-methoxy-4- (2,2,2-trifluoroethyloxy) -2-picolylsulfinyl] - 1H-thieno [3,4-d] imidazole

Beispiel Kexample K

2-[3-Methoxy-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)-2-picolyl­ sulfinyl]-1H-thieno[3,4-d]imidazol 2- [3-methoxy-4- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxy) -2-picolyl sulfinyl] -1H-thieno [3,4-d] imidazole  

Beispiel LExample L

2-[3-Methoxy-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)-2-picolyl­ sulfinyl]-1H-thieno[3,4-d]imidazol2- [3-methoxy-4- (2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy) -2-picolyl sulfinyl] -1H-thieno [3,4-d] imidazole

Beispiel Mexample M

2-[4-(3,4-Bistrifluormethylbenzyloxy)-2-picolylsulfinyl]- 1H-thieno[3,4-d]imidazol2- [4- (3,4-Bistrifluormethylbenzyloxy) -2-picolylsulfinyl] - 1H-thieno [3,4-d] imidazole

Beispiel Nexample N

2-[4-(4-Trifluormethylphenoxy)-2-picolysulfinyl]-1H- thieno[3,4-d]imidazol2- [4- (4-trifluoromethylphenoxy) -2-picolysulfinyl] -1H- thieno [3,4-d] imidazole

Claims (11)

1. Arzneimittelzubereitung enthaltend ein Thieno[3,4-d] imidazol-Erivat der allgemeinen Formel I in welcher
T -S-, -SO- oder -SO₂-, vorzugsweise -SO- bedeutet,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂] x -C p H(2f+1-g) Hal q , vorzugsweise (C₁-C₈)- Fluoralkoxy, (C₁-C₈)-Fluoralkenyloxy, (C₁-C₈)- Fluoralkinyloxy, -OCF₂Cl oder -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)- Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)- Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl oder Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl bedeuten,
R³ Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkanoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder eine andere physiologisch verträgliche, vorzugsweise im sauren Medium und/oder unter physiologischen Bedingungen abspaltbare Nim-Schutzgruppe wie z. B. (C₁-C₁₀)-Acyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, vorzugsweise (C₁-C₁₀-Alkanoyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, Benzoyloxy- (C₁-C₆)-alkyl, Benzyloxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkyl oder (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkyl bedeutet,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl bedeuten,
R⁶ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₁-C₁₂)- Alkoxy, -O-[CH₂-] x C f H(2f+1-g) Fg, (C₁-C₁₂)-Alkoxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)- Alkylsulfinyl oder (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl bedeuten,
R⁷ Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, -O-[CH₂] x -C f H(2f+1-g) Fg, -NR′R′′, (C₁-C₁₂)-Alkoxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl oder (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl bedeuten, oder
einen substituierten (C₆-C₁₂)-Aryloxy- oder (C₇-C₁₂) Aralkyloxy-Rest bedeutet, der 1, 2, 3, 4 oder 5 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen kann,
R⁵ und R⁶ gemeinsam für -[CH₂] i - stehen und R⁴, R⁷ und R⁸ wie oben definiert sind,
R′ und R′′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl oder (C₁-C₈)-Alkyl bedeuten oder
h 3, 4, 5 oder 6, vorzugsweise 4 bis 6 ist,
i 1, 2, 3 oder 4, vorzugsweise 1 bis 3 ist,
n 3 oder 4 ist,
f 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, vorzugsweise 1 bis 5 ist und
g 0 oder 1 bis (2f+1) ist,
x 0, 1, 2, 3 oder 4, vorzugsweise 0 oder 1 ist,
dadurch gekennzeichnet, daß diese aus
  • a) einem Kern, in dem der Wirkstoff der Formel I oder dessen physiologisch verträgliches Salz im Gemisch mit einem oder mehreren gebräuchlichen Hilfsstoffen und gegebenenfalls einem weiteren, basisch reagierenden Hilfsstoff vorliegt,
  • b) einer diesen Kern umgebenden Zwischenschicht, welche die Kernbestandteile von der unter c) definierten äußeren Schicht trennt und deren Wechselwirkung verhindert, und
  • c) einer magensaftresistenten äußeren Schicht besteht.
1. A pharmaceutical preparation comprising a thieno [3,4-d] imidazole derivative of the general formula I. in which
T represents -S-, -SO- or -SO₂-, preferably -SO-,
R¹ and R² are identical or different and are hydrogen, halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, (C₁-C₆) -alkyl, (C₁-C₆) -hydroxyalkyl, (C₁-C₆) -alkoxy, -O- [CH₂] x - C p H (2 f + 1 g) Hal q , preferably (C₁-C₈) fluoroalkoxy, (C₁-C₈) fluoroalkenyloxy, (C₁-C₈) fluoroalkynyloxy, -OCF₂Cl or -O-CF₂-CHFCl, ( C₁-C₆) - alkylmercapto, (C₁-C₆) -alkylsulfinyl, (C₁-C₆) -alkylsulfonyl, (C₁-C₆) -alkylcarbonyl, (C₁-C₆) -alkoxycarbonyl, carbamoyl, N- (C₁-C₄) -alkylcarbamoyl , N, N-di- (C₁-C₄) alkylcarbamoyl, (C₁-C₆) alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈) cycloalkyl, phenyl, benzyl, phenoxy, benzyloxy, anilino, N-methylanilino, phenylmercapto, phenylsulfonyl, phenylsulfinyl , Sulfamoyl, N- (C₁-C₄) alkylsulfamoyl or phenylmercapto, phenylsulfonyl, phenylsulfinyl, sulfamoyl, N- (C₁-C₄) -alkylsulfamoyl or N, N-di- (C₁-C₄) -alkylsulfamoyl,
R³ is hydrogen, (C₁-C₆) alkanoyl, (C₁-C₆) alkylcarbamoyl, (C₁-C₆) alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or another physiologically acceptable, preferably in acidic medium and / or cleavable under physiological conditions N in the protective group such as z. (C₁-C₁₀) acyloxy (C₁-C₆) alkyl, preferably (C₁-C₁₀ alkanoyloxy (C₁-C₆) alkyl, benzoyloxy (C₁-C₆) alkyl, benzyloxycarbonyloxy (C₁-C₆ ) -alkyl or (C₁-C₆) -alkoxycarbonyloxy- (C₁-C₆) -alkyl,
R⁴ and R⁵ are the same or different and denote hydrogen or (C₁-C₃) -alkyl,
R⁶ and R⁸ are the same or different and are hydrogen, halogen, trifluoromethyl, (C₁-C₁₂) -alkyl, (C₁-C₁₂) -alkoxy, -O- [CH₂-] x C f H (2 f + 1- g) Fg , (C₁-C₁₂) -alkoxy- (C₁-C₁₂) -alkyl, (C₁-C₁₂) -alkoxy- (C₁-C₁₂) -alkoxy, (C₇-C₁₁) -aralkyloxy, (C₁-C₁₂) -alkylmercapto, ( C₁-C₁₂) -alkylsulfinyl or (C₁-C₁₂) -alkylsulfonyl,
R⁷ is hydrogen, halogen, (C₁-C₁₂) -alkyl, (C₁-C₁₂) -alkoxy, -O- [CH₂] x -C f H (2 f + 1- g) Fg , -NR'R '', ( C₁-C₁₂) -alkoxy- (C₁-C₁₂) -alkyl, (C₁-C₁₂) -alkoxy- (C₁-C₁₂) -alkoxy, (C₇-C₁₁) -aralkyloxy, (C₁-C₁₂) -alkylmercapto, (C₁-C₁₂) -alkyl C₁₂) alkylsulfinyl or (C₁-C₁₂) alkylsulfonyl, or
a substituted (C₆-C₁₂) -aryloxy or (C₇-C₁₂) aralkyloxy radical which may carry 1, 2, 3, 4 or 5 identical or different substituents,
R⁵ and R⁶ together represent - [CH₂] i - and R⁴, R⁷ and R⁸ are as defined above,
R 'and R "are the same or different and are hydrogen, (C₆-C₁₂) -aryl or (C₁-C₈) -alkyl or
h is 3, 4, 5 or 6, preferably 4 to 6,
i is 1, 2, 3 or 4, preferably 1 to 3,
n is 3 or 4,
f is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, preferably 1 to 5, and
g is 0 or 1 to (2 f +1),
x is 0, 1, 2, 3 or 4, preferably 0 or 1,
characterized in that these
  • a) a nucleus in which the active ingredient of the formula I or its physiologically acceptable salt is present in admixture with one or more customary excipients and optionally one further, basic-reacting auxiliary substance,
  • b) an intermediate layer surrounding this core, which separates the core constituents from the outer layer defined under c) and prevents their interaction, and
  • c) an enteric outer layer.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die im Kern enthaltene, alkalisch reagierende Komponente eine basisch reagierende Verbindung von Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium ist.2. Preparation according to claim 1, characterized in that the alkaline component contained in the core a basic reacting compound of sodium, potassium, Magnesium or calcium is. 3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zwischenschicht Zucker, Gelatine, Stärkesirup, Talkum und/oder Calciumcarbonat enthält. 3. Preparation according to claim 1, characterized in that the intermediate layer sugar, gelatin, corn syrup, Talc and / or calcium carbonate contains.   4. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zwischenschicht Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon enthält.4. Preparation according to claim 1, characterized in that the intermediate layer hydroxypropyl methylcellulose, Hydroxypropylcellulose or polyvinylpyrrolidone contains. 5. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Zwischenschicht neben anderen in Umhüllungen üblichen Hilfsstoffen noch Hilfsstoffe mit Puffereigenschaften enthält.5. Preparation according to claim 4, characterized in that the interlayer next to other usual in wraps Excipients still adjuvants with buffering properties contains. 6. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere Hülle Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Polyvinylacetatphthalat oder Copolymerisaten aus Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester enthält.6. Preparation according to claim 1, characterized in that the outer shell cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinyl acetate phthalate or copolymers Methacrylic acid and methyl methacrylate contains. 7. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin
T, wie in Anspruch 1 definiert ist, vorzugsweise eine -SO-Gruppe bedeutet,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl, Halogen, (C₁-C₄)-Alkoxy, -O-[CH₂-] x C f H(2f+1-g) Fg oder (C₁-C₃)-Alkoxycarbonyl bedeuten,
R³ wie oben definiert ist,
R⁴ und R⁵ jeweils Wasserstoff bedeuten,
R⁶ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₃)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy und -O-[CH₂] x C f H(2f+1-g) Fg,
R⁷ Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₅)-alkyl, einen fluorierten Alkoxyrest der Formel -O-[CH₂] x -C f H(2f+1-g) Fg, einen ein- oder mehrfach substituierten Benzyloxy-Rest oder einen ein- oder mehrfach substituierten Phenoxy-Rest bedeutet,
R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Nitro bedeuten und die übrigen Reste und Variablen wie oben definiert sind.7. A preparation according to any one of claims 1 to 6, containing a compound of formula I, wherein
T, as defined in claim 1, preferably represents an -SO group,
R¹ and R² are the same or different and are hydrogen, (C₁-C₃) -alkyl, halogen, (C₁-C₄) -alkoxy, -O- [CH₂-] x C f H (2 f + 1- g ) Fg or ( C₁-C₃) alkoxycarbonyl,
R³ is as defined above
R⁴ and R⁵ are each hydrogen,
R⁶ and R⁸ are the same or different and are hydrogen, halogen, (C₁-C₃) -alkyl, (C₁-C₆) -alkoxy and -O- [CH₂] x C f H (2 f + 1 g ) Fg ,
R⁷ is hydrogen, (C₁-C₃) alkyl, (C₁-C₈) alkoxy, (C₁-C₈) alkoxy (C₁-C₅) alkyl, a fluorinated alkoxy radical of the formula -O- [CH₂] x -C f H (2 f + 1- g ) Fg , a mono- or polysubstituted benzyloxy radical or a mono- or polysubstituted phenoxy radical,
R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² and R¹³ are the same or different and are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, cyano, nitro and the remaining radicals and variables are as defined above. 8. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin
T vorzugsweise eine -SO-Gruppe bedeutet,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C₁-C₃)-Alkyl bedeuten,
R³ Wasserstoff bedeutet,
R⁴ und R⁵ jeweils Wasserstoff bedeuten,
R⁶ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₃)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy bedeuten,
R⁷ Wasserstoff, (C₁-C₃)-Alkyl, (C₁-C₅)-Alkoxy, einen fluorierten Alkoxyrest der Formel -O-[CH₂] x C f H(2f+1-g) Fg, wobei x 1 bedeutet,
oder einen ein- oder mehrfach substituierten Benzyloxy- oder Phenoxy-Rest bedeutet,
R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor und Trifluormethyl bedeuten, oder deren physiologisch verträgliches Salz. 8. A preparation according to any one of claims 1 to 7, containing a compound of formula I, wherein
T is preferably an -SO group,
R¹ and R² are the same or different and denote hydrogen or (C₁-C₃) -alkyl,
R³ is hydrogen,
R⁴ and R⁵ are each hydrogen,
R⁶ and R⁸ are the same or different and are hydrogen, halogen, (C₁-C₃) -alkyl, (C₁-C₆) -alkoxy,
R⁷ is hydrogen, (C₁-C₃) alkyl, (C₁-C₅) -alkoxy, a fluorinated alkoxy group of the formula -O- [CH₂] x C f H (2f + 1-g) Fg where x is 1,
or a mono- or polysubstituted benzyloxy or phenoxy radical,
R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² and R¹³ are the same or different and are hydrogen, fluorine, chlorine and trifluoromethyl, or their physiologically acceptable salt. 9. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, enthaltend 2-[4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyloxy)-2-picolyl­ sulfinyl]-1H-thieno[3,4-d]imidazol oder dessen physiologisch verträgliches Salz.9. Preparation according to one of claims 1 to 8, comprising 2- [4- (2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyloxy) -2-picolyl sulfinyl] -1H-thieno [3,4-d] imidazole or its physiologically acceptable salt. 10. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, enthaltend 2-[3-Methoxy-4-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyloxy)-2- picolylsulfonyl]-1H-thieno[3,4-d]imidazol oder dessen physiologisch verträgliches Salz.10. A preparation according to any one of claims 1 to 8, comprising 2- [3-methoxy-4- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyloxy) -2- picolylsulfonyl] -1H-thieno [3,4-d] imidazole or its physiologically acceptable salt. 11. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff zusammen mit dem Träger und gegebenenfalls weiteren Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine für die Weiterverarbeitung geeignete Form bringt, diese mit einer ersten Zwischenschicht und anschließend einer magensaftresistenten äußeren Schicht versieht.11. A method for producing a preparation according to a of claims 1 to 10, characterized in that one the active ingredient together with the carrier and optionally other additives or excipients in one for the Further processing brings this form with a first intermediate layer and then one gastro-resistant outer layer provides.
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EP0519144A1 (en) * 1991-06-21 1992-12-23 Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri Sanayi A.S. New galenic process for omeprazole containing pellets
WO2005107721A2 (en) 2004-05-07 2005-11-17 Altana Pharma Ag Pharmaceutical dosage form comprising pellets as well as its manufacturing process
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US8758817B2 (en) 2003-05-08 2014-06-24 Takeda Gmbh Dosage form containing (S)-pantoprazole as active ingredient

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