DE3613739A1 - 8-(4-(4-(1-oxo-1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-8-azaspiro (4.5)decan-7,9-dion, diese verbindung enthaltendes pharmazeutisches mittel und verfahren zur herstellung dieser verbindung - Google Patents
8-(4-(4-(1-oxo-1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-8-azaspiro (4.5)decan-7,9-dion, diese verbindung enthaltendes pharmazeutisches mittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 8-[4-[4-(1-Oxo-1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion,
ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sowie ein diese Verbindung enthaltendes pharmazeutisches Mittel.
Bei der erfindungsgemäßen Verbindung handelt es sich um
das S-Oxid-Derivat einer antipsychotischen Benzisothiazol-Piperazinverbindung.
/' In der US-PS 4 411 901 (veröffentlicht am 25. Okt. 1983)
und in einer verwandten Ausscheidungsanmeldung, der US-PS 4 452 799 (veröffentlicht am 5. Juni 1984) sind
Benzisothiazole und Benzisoxazol-Piperazinderivate mit selektiven antipsychotischen Eigenschaften beschrieben.
Eine der bevorzugten Verbindungen, die mit BMY 13859 bezeichnet ist, hat die nachstehend gezeigte Struktur:
BMY 13859
(D
BMY 13859 wird derzeit klinisch untersucht und stellt ein vielversprechendes antipsychotisches Agens dar.
Bei der erfindungsgemäßen Verbindung handelt es sich
um das Sulfoxid von BMY 13859. Die erfindungsgemäße Verbindung ist mit BMY 20366 bezeichnet. Es ist von
zusätzlichem Interesse, daß zwischen BMY 13859 und der erfindungsgemäßen Verbindung eine Metabolismus-Umwandlung
stattzufinden scheint. Metabolismus-Umwandlungen von Sulfiden und SuIfoxiden sind bekannt. So berichten
Kwan und Heimlich/ Internat. J. of Pharmaceutics, 6, (1980)/ 237-241/ über Biotransformationen von Sulindac (2).
Sulindac
(2)
(2)
Im Falle des Sulindacs scheint lediglich der Sulfidmetabolit pharmakologisch aktiv zu sein. Dies unterscheidet
Sulindac vom erfindungsgemäßen Sulfoxidderivat. Die erfindungsgemäße Verbindung BMY 20366 ist ein selektiver
antipsychotischer Wirkstoff/ der ein anderes in vitro-Bindungsprofil besitzt als BMY 13859. Aufgrund
des Sulindac betreffenden Standes der Technik war es nicht zu erwarten/ daß das Sulfoxidderivat von BMY 13859/
nämlich BMY 20366, pharmakologisch aktiv ist.
Gegenstand der Erfindung ist somit 8-[4~[4—(1-Oxo-i,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro-[4.5]decan-7,9-dion
mit der nachstehend gezeigten Formel I:
S^ ^-N N- (CH2) 4-N
BMY 20366
Erfindungsgemäß sind auch alle pharmazeutisch verträgliehen
Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I umfaßt. Unter pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen
werden solche verstanden, bei denen das Anion nicht signifikant zur Toxizität oder pharmakologischen
Aktivität des Salzes beiträgt. Die Säureadditionssalze stellen somit pharmakologische Äquivalente der Base der
Verbindung der Formel I dar. Diese Salze werden im allgemeinen für medizinische Anwendungen bevorzugt/ da sie
in einigen Fällen physikalische Eigenschaften besitzen, aufgrund derer sie für pharmazeutische Formulierungen
besser geeignet sind. Dazu zählen beispielsweise die Löslichkeit/ das Fehlen von Hygroskopizität/ die
Komprimierbarkeit im Hinblick auf die Tablettenfertigung und die Kompatibilität mit anderen Bestandteilen, mit
denen die Substanz für pharmazeutische Zwecke zusammen eingesetzt wird. Die Salze stellt man auf übliche Weise
durch Vermischen der Base der Formel I mit der ausgewählten Säure her. Vorzugsweise bringt man Lösungen miteinander
in Kontakt/ wobei man einen Überschuß an üblicherweise eingesetzten inerten Lösungsmitteln verwendet.
Dazu zählen beispielsweise Ether, Wasser, Benzol,
Ethanol/ Ethylacetat und Acetonitril. Man kann die Salze auch nach jedem anderen in der Literatur beschriebenen
Standardverfahren herstellen/ das dem Fachmann gut bekannt ist. Zu den verwendbaren organischen Säuren
zählen Carbonsäuren/ wie Maleinsäure/ Essigsäure, Weinsäure, Propionsäure, Fumarsäure/ Isethionsäure/ Bernsteinsäure/
Pamosäure, Cyclaminsäure/ Pivalinsäure und dergleichen. Nützliche anorganische Säuren sind Halogenwasserstoff
säuren/ wie HCl/ HBr, HI, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren und dergleichen.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I kann man ohne Schwierigkeiten durch Oxidation von BMY 13859 herstellen.
Obgleich es möglich ist/ verschiedene oxidierende Arbeitsweisen einzusetzen, hat es sich als sehr
zweckmäßig erwiesen/ die Oxidation bei niedrigen Temperaturen mit einer Mischung aus Schwefel- und
Salpetersäure durchzuführen. Das Herstellungsverfahren ist im nachstehenden Schema 1 näher erläutert.
Schema 1
S y>— N N-
BMY 13859
kalt
H2SO4 HNO-,
- {CH2) 4"N
BMY 20366
iti erfindungsgemäße Verbindung ist ein psychotropes
Agc^ns mit selektiver antipsychotischer Aktivität mit
verminderten Nebenwirkungen. Dieses neuropharmakologiscfce Profil wurde auf Basis der folgenden in vivo=Tests
entwickelt, die in der nachstehenden Tabelle I näher erläutert sind.
Zur Bewertung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I eingesetzte in vivo-Tests
1. Ansprechen des bedingten Fluchtreflexes (CAR)s
Fähigkeit eines Arzneimittels, tranquilisierend zu wirken. Dies wird bestimmt durch die durch das Arzneimittel hervorgerufene Unterdrückung des Ansprechens
des bedingten Fluchtreflexes auf einen elektrischen Schock bei trainierten Ratten, die fasten mußten.
Literaturstelles Albert, Pharmacologist, 4, 152 (1962}?
Wu, et al, J. Med. Chem., 12, 876-881 (1969).
2. Inhibierung der durch Apomorphin-induzierten (APO) Stereotypie:
Bewertung einer Blockade der dopaminergen Aktivität bei Ratten, bestimmt durch Unterdrückung des durch den
Dopamin-Agonisten "Apomorphin" verursachten Verhaltens=
nt. syndroms.
Literaturstelle: Janssen, et al., Arzneimittel<,Forsch„,
17, 341 (1966).
2ο Katalepsie:
Anhand einer durch ein Arzneimittel induzierten Kata-
_ lepsie bei Ratten kann man Vorhersagen über mögliche
30
extrapyramidale Symptome (EPS) bei Menschen treffen„
Literaturstelle: Costall et al., Psychopharmacologia,
34, 233-241 (1974);
Berkson, J. Amer. Statist. Assoc, 48, 565-599 (1953).
4. Kataiepsieumkehr:
Fähigkeit eines Arzneimittels, die durch ein Neuro=
leptikum induzierte Katalepsie bei Ratten umzukehren.
Aufgrund des nach den oben erwähnten Tests erstellten neuropharmakologischen Profils besitzt die erfindungsge
mäße Verbindung der Formel I ein vielversprechendes antipsychotisches Potential, da diese Verbindung sowohl
beim CAR- als auch beim APO-Stereotypie-Test äußerst wirksam ist. Zusätzlich wurde festgestellt/ daß die erfindungsgemäße
Verbindung hinsichtlich der Induzierung von Katalepsie inaktiv ist (oral ED50
> 30 mg/kg). Die mit Hilfe der oben genannten in vivo-Tests für die Verbindung
der Formel I erhaltenen Ergebnisse ähneln denjenigen Ergebnissen, die mit BMY 13859 erhalten wurden.
Unterschiede im neuropharmakologischen Profil zwischen diesen beiden Agentien können mit Hilfe von in vitro-Rezeptorbindungstests
festgestellt werden. Einige Vergleichstests sind in der nachstehenden Tabelle II aufgeführt.
TABELLE II
20
20
In | Rezeptor- | vitro-Rezeptor-Bindung | IC50 | (nM) |
Bindungsstelle | Vorhersagekräftig | DU | ||
in bezug auf | BMY 13859 | Verbin | ||
dung I | ||||
dopaminerge | ||||
(D) | antipsychotische Wirk | 10 | > 1000 | |
Z | samkeit, EPS-Anfällig- | |||
serotoninerge | keit | 1 | 3 00 | |
(S2) | Fehlen von EPS (?) | |||
a-adrenerge | ||||
(Ci1) | Orthostase-Syndrom | 50 | 330 | |
Muscarin betreffend |
Palpitationen | » 1000 | » 1000 | |
trockener Mund, Verstopfung |
||||
Aus den in der oben gezeigten Tabelle II ersichtlichen Daten geht hervor, daß die Verbindung I zu weniger Nebenwirkungen
führt als BMY13859.
Es wurde mit Interesse festgestellt, daß, wenn man BMY 13859 entweder an Ratten oder an Menschen verabreicht,
eine Verbindung gebildet wird, die damit zusammen eluiert (HPLC). Die derzeit zur Verfügung stehenden
Informationen reichen nicht aus, um mit Sicherheit sagen zu können, daß die Verbindung I ein Metabolit von
BMY 13859 ist. Es wurde jedoch festgestellt, daß authentisches BMY 13859 nach Verabreichung der Verbindung
I an Ratten gebildet wird. Es ist daher durchaus möglich, daß eine Art chemische Umwandlung zwischen
BMY 13859 und der Verbindung I bei Säugetieren (Mensch und Tier) stattfindet, nachdem eines dieser Agentien
verabreicht worden ist. über derartige Umwandlungen ist schon früher berichtet worden, beispielsweise
für Sulindac, man vgl. die oben Ausführungen.
Dennoch unterscheiden sich die beiden Agentien BMY 13859 und die Verbindung I in ihren in vivo pharmakologisehen
Profilen aufgrund der unterschiedlichen Wirkungen in bezug auf Vertellungspharmakokinetik, Metabolismus
und Gewebeabsorption von der signifikanten chemischen wechselseiLigen Umwandlung. Bei dieser wechselseitigen
Umwandlung (interconversion) scheint es sich nicht um einen Gleichgewichtsprozeß zu handeln. Der verabreichte
Wirkstoff, entweder BMY 13859 oder BMY 20366 ist derjenige Wirkstoff, der im Blutplasma von Ratten vorwiegend
vorliegt. Die Konzentration dieses verabreichten Wirkstoffs ist 30 min nach der Gabe der Dosis mehrfach höher
als die Konzentration des anderen (umgewandelten) Wirkstoffs. In dieser Hinsicht stellt die Verbindung I ein
antipsychotisches Agens mit einem verbesserten neuro-
pharmakologischen Profil in bezug auf BMY 13859 dar.
Eine ausgewählte Verbindung, nämlich das nachstehend gezeigte Dioxid II, das einen weiteren vermeintlichen
Metaboliten darstellt, wurde synthetisiert und untersucht. Es wurde jedoch festgestellt, daß diese Verbindung
keine antipsychotische Aktivität besitzt.
j5 Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß die Verbindung
I psychotrope Eigenschaften besitzt, aufgrund derer diese Verbindung insbesondere zur Verwendung als antipsychotisches (neuroleptisches) Agens geeignet ist. Mit
der erfindungsgemäßen Verbindung lassen sich somit psychotische Zustände bei Säugetieren (Mensch und Tier) verbessern.
Dazu verabreicht man systemisch eine wirksame Dosis der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch
verträglichen Additionssalzes davon.
Die Verbindung I wird auf die gleiche Weise verabreicht und dosiert wie die Vergleichsverbindung Chlorpromazin,
man vgl. AMA Drug Evaluations, 4.Auflage (1980), Seiten 175-176. Obwohl die Dosierung und das Dosierungsschema in jedem Fall vom Fachmann sorgfältig gewählt
gO werden müssen, wobei das Alter, das Gewicht, der Zustand
des Patienten, der Verabreichungsweg und die Art und Schwere der Krankheit berücksichtigt werden müssen, beträgt
die tägliche Dosis etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 2 mg/kg, bei parenteraler Verab-
3g reichung. Bei oraler Verabreichung beträgt die Dosis etwa
1 bis etwa 50 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 30 mg/kg. In einigen Fällen kann ein ausreichender therapeutischer
Effekt mit niedrigeren Dosen erzielt werden, während in anderen Fällen höhere Dosen erforderlich sind. Der hier
verwendete Ausdruck "systemische Verabreichung" bezeichnet orale, rektale und parenterale, wie intramuskuläre,
intravenöse und subkutane Verabreichungswege. Wird eine erfindungsgemäße Verbindung oral verabreicht (bevorzugter
Verabreichungsweg), dann ist im allgemeinen eine größere Menge des Wirkstoffs erforderlich, um dieselbe Wirkung
zu erzielen wie mit einer geringeren, jedoch parenteral verabreichten Menge. In Übereinstimmung mit einer guten
klinischen Praxis ist es bevorzugt, die erfindungsgemäßen Verbindungen in Konzentrationen zu verabreichen, die zu
effektiven antipsychotischen (neuroleptischen) Wirkungen führen, ohne dabei schädliche oder unerwünschte Nebenwirkungen
hervorzurufen.
Für therapeutische Zwecke wird die Verbindung I im allgemeinen
als pharmazeutisches Mittel verabreicht, das eine wirksame antipsychotische Menge der Verbindung der
Formel I (gereinigte pharmazeutische Form) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon
und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
Pharmazeutische Mittel, die zur Durchführung einer derartigen Behandlung geeignet sind, enthalten einen Hauptoder
Nebenanteil, z.B. 95 - 0,5%^der erfindungsgemäßen
Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger. Der Träger umfaßt einen oder mehrere Feststoffe,
Semi-Feststoffe oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe
und Formulierungsadjuvantien, die nicht-toxisch,
inert und pharmazeutisch verträglich sind. Derartige pharmazeutische Mittel stellen vorzugsweise Dosierungseinheiten dar, wie physikalisch diskrete Einheiten,
die eine vorbestimmte Menge des Arzneimittels enthalten,
die einem Teil oder einem Vielfachen der Dosis entspricht von der berechnet wurde, daß sie den gewünschten therapeutischen
Effekt erzielt. Die Dosierungseinheiten können ein bis vier oder mehr, einzelne Dosen oder in alternativer
Weise 1/2 bis 1/4 oder weniger einer einzelnen Dosis enthalten. Eine einzelne Dosis enthält vorzugsweise
eine so große Menge, die zur Erzielung des gewünschten therapeutischen Effekts dient/ und zwar nach
Verabreichung bei einer Anwendung einer oder mehrerer
IQ Dosierungseinheiten gemäß dem vorbestimmten Dosierungsschema, gewöhnlich 1/1, 1/2, 1/3 oder 1/4 der täglichen
Dosis, die einmal, zweimal, drei- oder viermal täglich verabreicht wird. Auch andere therapeutische Wirkstoffe
können zugegen sein. Pharmazeutische Mittel, die etwa
!5 1 - 500 mg des Wirkstoffs pro Einzeldosis bereitstellen,
sind bevorzugt. Die pharmazeutischen Mittel werden in üblicher Weise als Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver,
wäßrige oder ölige Suspensionen, Sirups, Elixiere und wäßrigen Lösungen bereitgestellt. Bevorzugte orale Mittel
liegen als Tabletten oder Kapseln vor und können übliche Excipienten enthalten. Dazu zählen Bindemittel (z.B.
Sirup, Acacia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon) , Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke,
Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z.B.
Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Silika),
disintegrierende Mittel (z.B. Stärke) und Benetzungsmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat).
Lösungen oder Suspensionen der Verbindung I mit üblichen pharmazeutischen Trägern werden für parenterale Mittel
eingesetzt. Dazu zählen beispielsweise wäßrige Lösungen für intravenöse Injektionen oder ölige Suspensionen für
intramuskuläre Injektionen. Derartige Mittel, welche über die gewünschte Klarheit, Stabilität und Eignung zur par-OR
enteralen Verwendung verfügen, erhält man/ indem man
0/1-10 Gew.-% der Verbindung der Formel I in Wasser oder einem Träger löst, welcher aus einem aliphatischen
Polyalkohol, beispielsweise Glyzerin , Propylenglykol,
oder Polyethylenglykolen oder Mischungen davon besteht.
Bei den Polyethylenglykolen handelt es sich um eine Mischung aus nicht-flüchtigen, im allgemeinen flüssigen,
Polyethylenglykolen, die sowohl in Wasser als auch in anorganischen Flüssigkeiten löslich sind und die Molekulargewichte
von etwa 200 - 1 500 besitzen.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert. Dabei sind alle Temperaturangaben auf
0° bezogen, sofern nichts anderes angegeben ist. Die kernmagnetischen Resonanzdaten (NMR) betreffen die chemi-
,J- sehen Verschiebungen (6) , ausgedrückt in parts per million
(ppm) gegenüber Tetramethylsilan (TMS) als Standard. Die für die verschiedenen Verschiebungen bei den H-NMR-Daten
angegebene relative Fläche bezeichnet die Zahl an Wasserstoffatomen eines bestimmten funktionellen Typs im
Molekül. Die Art der Verschiebungen hinsichtlich der Multiplizität ist wie folgt angegeben:breites Singulett(bs) /Singulett(s)
Multiplett (m), Doublett (e), Doublett von Doubletten (dd),
Triplett (t) oder Quartett (q). Folgende Abkürzungen wurden verwendet: DMSO-dg-Perdeuterodimethylsulfoxid, CDCl3
(Deuterochloroform), ansonsten übliche Abkürzungen.
Von den Infrarot-(IR) Spektraldaten sind nur solche Absorptionen (Wellenzahl, cm ) angegeben, die für die
Identifizierung funktioneller Gruppen von Bedeutung sind. Die IR-Aufnahmen wurden unter Verwendung von Kaliumbromid
(KBr) als Verdünnungsmittel angefertigt.
γ/ ■
8-l4— L 4—(1-0XO-1^-benzisothiazol-S-yl)-1-piperazinyl]
butyl]-8-azaspiro[4/5]decan-7/9-dion (BMY 20366)
BMY 13959 (in Form des Hydrochlorides) kann man nach der
von Temple et al in den oben genannten Patentschriften beschriebenen Arbeitsweise herstellen, auf die hiermit
Bezug genommen wird.
BMY 13859 (in Form des Hydrochloridsalzes/ 12 g; 0,025
Mol) rührt man bei Raumtemperatur in 36 ml Schwefelsäure. Nach 2 bis 3-stündigem Rühren ist das Hydrochloridsalz
vollständig gelöst und man kühlt die erhaltene Lösung (Eis/Salzbad) auf -2 . Man tropft dann eine Mischung
verdünnter Salpetersäure (12 ml HNO3 und 12 ml H2O) zu.
Man reguliert die Zugabe derart, daß die Reaktionstemperatur unterhalb 5°C bleibt. Nach vollständiger Zugabe
rührt man die Reaktionsmischung eine weitere 1/2 h. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, indem man sie auf
Eis gibt und diese saure Mischung dann mit festem Na-CO.,
basisch macht. Die basische Mischung extrahiert man mit Methylenchlorid und trocknet die Extrakte über MgSO4.
Anschließend filtriert man und engt im Vakuum ein, wobei man 11 g eines Rückstandes erhält. Den Rückstand löst man
in 60 ml heißem Ethanol, filtriert und läßt abkühlen. Nach mehreren Tagen filtriert man den sich langsam abscheidenden
Feststoff ab und trocknet, wobei man 6,5 g (57%) eines beigen Feststoffs mit Schmp. 149 - 151°C
erhält.
5 Analyse für C24H32N4O3S:
C | ,13 | 7 | H | N | ,29 | % | |
berechnet: | 63 | ,77 | 7 | ,06 | 12 | ,36 | % |
gefunden: | 62 | ,13 | 12 | ||||
NMR(DMSO-d6): 1,49 (12,m); 2,37 {2,m); 2,56 (4,m); 2,65
(4,s); 3,70 (2,t) L7,0 Hz]) ; 3,99 (4,m);
7,75 (2,m); 8,15 (2,m)
15 IR (KBr): 670, 1070, 1130, 1265, 1360, 1445, 1525, 1670,
1720, 2950.
Claims (5)
1.
Patentansprüche
8-[4-[4-(1-Oxo-1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]
butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion der folgenden Formel I
und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
Hydrochlorid
bei unter etwa 5 C oxidiert, und
gewünschtenfalls zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Salze das erhaltene Base-Endprodukt mit
einer organischen oder anorganischen Säure umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2,dadurch g e kennzeichnet,
daß man die Oxidation mit einer Mischung aus Schwefelsäure und Salpetersäure
durchführt. 5
4. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Verbindung
nach Anspruch
5. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 4 in Form einer Dosierungseinheit zur systemischen Verabreichung
an einen Säuger, dadurch gekennzeichnet, daß es 1 - 500 mg einer Verbindung
gemäß Anspruch 1 enthält.
Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Linderung unerwünschter psychotischer Zustände bei
Säugern.
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