DE3530046C2 - Äthylendiaminmonoamid-Derivate - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Aethylendiaminmono
amid-Derivate. Im speziellen betrifft sie die Verwendung
der Aethylendiaminmonoamide der allgemeinen Formel
worin R eine der Gruppen
bedeutet,
worin mindestens zwei der Substituenten R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff bedeuten und die beiden übrigen un abhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkyl oder Phenyloxy oder Phenylmethyloxy,
worin der Phenylrest gegebenenfalls durch Halogen, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy substituiert sein kann,
bedeuten. R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen bedeuten. R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nie der-Alkyl bedeuten, wobei mindestens einer von R⁸, R⁹ und R¹⁰ von Wasserstoff verschieden ist, R¹¹, R¹² und R¹³ unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen bedeuten, wobei mindestens einer von R¹¹, R¹² und R¹³ von Wasserstoff verschieden ist. R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁸ und R¹⁹ unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nieder-Alkyl, R¹⁷ Wasser stoff oder Halogen und R²⁰ und R²¹ unabhängig von einander je Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, sowie der pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze davon, bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, insbesondere bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von depressiven Zuständen und Parkinsonismus.
worin mindestens zwei der Substituenten R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff bedeuten und die beiden übrigen un abhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkyl oder Phenyloxy oder Phenylmethyloxy,
worin der Phenylrest gegebenenfalls durch Halogen, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy substituiert sein kann,
bedeuten. R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen bedeuten. R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nie der-Alkyl bedeuten, wobei mindestens einer von R⁸, R⁹ und R¹⁰ von Wasserstoff verschieden ist, R¹¹, R¹² und R¹³ unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen bedeuten, wobei mindestens einer von R¹¹, R¹² und R¹³ von Wasserstoff verschieden ist. R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁸ und R¹⁹ unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nieder-Alkyl, R¹⁷ Wasser stoff oder Halogen und R²⁰ und R²¹ unabhängig von einander je Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, sowie der pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze davon, bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, insbesondere bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von depressiven Zuständen und Parkinsonismus.
Diese Verbindungen sind generisch bereits aus beispiels
weise der US Patentschrift 4.034.106 bekannt, doch wurde
überraschenderweise gefunden, daß sie bei geringer Toxizi
tät interessante und therapeutisch verwertbare pharmakody
namische Eigenschaften aufweisen. In Tierversuchen konnte
nämlich gezeigt werden, daß die Verbindungen der obigen
Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureaddi
tionssalze Monoaminooxidase (MAO) hemmende Eigenschaften
besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin
die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze
bei der Verbesserung der Gesundheit.
Die von der vorliegenden Formel I umfaßten Verbin
dungen mit Ausnahme des in Acta Polon. Pharm. 39, 41 (1982)
beschriebenen N-(2-Aminoäthyl)pyridin-2-carboxamids, d. h.
die Aethylendiaminmonoamid-Derivate der allgemeinen Formel
worin R′ eine der Gruppen
bedeutet,
worin mindestens zwei der Substituenten R¹′, R²′, R3′ und R4′ Wasserstoff bedeuten und die beiden übrigen unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkyl oder Phenyloxy oder Phenyl methyloxy,
worin der Phenylrest gegebenenfalls durch Halogen, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy substituiert sein kann, bedeuten, wobei R¹′, R²′, R³′ und R⁴′ jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten. R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen bedeuten, R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig von einander je Wasserstoff, Halogen oder nieder-Alkyl be deuten, wobei mindestens einer von R⁸, R⁹ und R¹⁰ von Wasserstoff verschieden ist, R¹¹, R¹² und R¹³ unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen be deuten, wobei mindestens einer von R¹¹, R¹² und R¹³ von Wasserstoff verschieden ist, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁸ und R¹⁹ unabhängig voneinander je Wasser stoff, Halogen oder nieder-Alkyl, R¹⁷ Wasserstoff oder Halogen und R²⁰ und R²¹ unabhängig voneinander je Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, und ihre Säureadditionssalze sind noch neu und als solche ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
worin mindestens zwei der Substituenten R¹′, R²′, R3′ und R4′ Wasserstoff bedeuten und die beiden übrigen unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkyl oder Phenyloxy oder Phenyl methyloxy,
worin der Phenylrest gegebenenfalls durch Halogen, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy substituiert sein kann, bedeuten, wobei R¹′, R²′, R³′ und R⁴′ jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten. R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen bedeuten, R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig von einander je Wasserstoff, Halogen oder nieder-Alkyl be deuten, wobei mindestens einer von R⁸, R⁹ und R¹⁰ von Wasserstoff verschieden ist, R¹¹, R¹² und R¹³ unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen be deuten, wobei mindestens einer von R¹¹, R¹² und R¹³ von Wasserstoff verschieden ist, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁸ und R¹⁹ unabhängig voneinander je Wasser stoff, Halogen oder nieder-Alkyl, R¹⁷ Wasserstoff oder Halogen und R²⁰ und R²¹ unabhängig voneinander je Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, und ihre Säureadditionssalze sind noch neu und als solche ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist schließlich ein
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel
Ia und ihren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditions
salzen.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "nieder-
Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlen
wasserstoffreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen. d. h. Methyl,
Äthyl, n-Propyl und Isopropyl. Der Ausdruck "nieder-Alkoxy"
bezieht sich auf niedere Alkyläthergruppen, in denen der
Ausdruck "nieder-Alkyl" die obige Bedeutung besitzt. Der
Ausdruck "Halogen" umfaßt die vier Halogene Fluor, Chlor,
Brom und Jod. Der Ausdruck "Abgangsgruppe" be
deutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung bekannte Grup
pen, wie Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Arylsul
fonyloxy, wie etwa Tosyloxy, Alkylsulfonyloxy, wie etwa
Mesyloxy, und dergleichen.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verwendbare Säureadditions
salze" umfaßt Salze mit anorganischen und organischen Säu
ren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure,
Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methan
sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Solche
Salze können im Hinblick auf den Stand der Technik und unter
Berücksichtigung der Natur der in ein Salz zu überführenden
Verbindung durch jeden Fachmann ohne weiteres hergestellt
werden.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R die Gruppe (a), (f), (g) oder (h) bedeutet.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel
I, worin mindestens drei der Substituenten R¹, R², R³
und R⁴ Wasserstoff bedeuten und der vierte Substituent
Wasserstoff, Halogen, Amino, Hydroxy oder nieder-Alkoxy be
deutet.
Besonders bevorzugt sind auch solche Verbindungen der
Formel I, worin einer der Substituenten R¹⁶ und R¹⁷ bzw.
R¹⁸ und R¹⁹ Wasserstoff bedeutet und der andere Substi
tuent Wasserstoff oder Halogen bedeutet.
Aus dem obigen folgt, daß von den Verbindungen der
Formel I diejenigen besonders bevorzugt sind, worin R eine
der Gruppen (a), (f), (g) und (h) bedeutet, mindestens drei
der Substituenten R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff be
deuten und der vierte Substituent Wasserstoff, Halogen,
Amino, Hydroxy oder nieder-Alkoxy bedeutet, einer der Sub
stituenten R¹⁶ und R¹⁷ bzw. R¹⁸ und R¹⁹ Wasserstoff
bedeutet und der andere Substituent Wasserstoff oder Halogen
bedeutet.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:
N-(2-Aminoäthyl)-4-methoxypyridin-2-carboxamid
N-(2-Aminoäthyl)thiazol-2-carboxamid,
N-(2-Aminoäthyl)-4-brompyridin-2-carboxamid,
N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorpyridin-2-carboxamid,
N-(2-Aminoäthyl)-2-chlorthiazo-4-carboxamid,
N-(2-Aminoäthyl)-5-methylisoxazol-3-carboxamid,
N-(2-Aminoäthyl)-6-brompyridin-2-carboxamid,
N-(2-Aminoäthyl)-6-chlorpyridin-2-carboxamid
N-(2-Aminoäthyl)-5-brointhiazol-4-carboxamid,
N-(2-Aminoäthyl)-3-aminopyridin-2-carboxamid,
N-(2-Aminoäthyl)pyridin-2-carboxamid und
N-(2-Aminoäthyl)-5-chlorpyridin-2-carboxamid.
N-(2-Aminoäthyl)-4-methoxypyridin-2-carboxamid
N-(2-Aminoäthyl)thiazol-2-carboxamid,
N-(2-Aminoäthyl)-4-brompyridin-2-carboxamid,
N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorpyridin-2-carboxamid,
N-(2-Aminoäthyl)-2-chlorthiazo-4-carboxamid,
N-(2-Aminoäthyl)-5-methylisoxazol-3-carboxamid,
N-(2-Aminoäthyl)-6-brompyridin-2-carboxamid,
N-(2-Aminoäthyl)-6-chlorpyridin-2-carboxamid
N-(2-Aminoäthyl)-5-brointhiazol-4-carboxamid,
N-(2-Aminoäthyl)-3-aminopyridin-2-carboxamid,
N-(2-Aminoäthyl)pyridin-2-carboxamid und
N-(2-Aminoäthyl)-5-chlorpyridin-2-carboxamid.
Die Verbindungen der Formel Ia und deren pharmazeutisch
verwendbare Säureadditionssalze lassen sich erfindungsgemäß
herstellen, indem man
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R′ obige Bedeutung hat,
in Form der freien Säure oder in Form eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates hiervon mit Äthylendiamin umsetzt, oder - b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R′ obige Bedeutung hat, R²² Wasserstoff und
R²³ eine Abgangsgruppe bedeuten,
mit Ammoniak umsetzt, oder - c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R′ obige Bedeutung hat und R²⁴ einen in eine
Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet,
den Rest R²⁴ in die Aminogruppe überführt, oder - d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin mindestens zwei der Substituenten R2′′ R3′′ und
R4′′ Wasserstoff bedeuten und der dritte Wasserstoff,
Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-
Alkyl oder Phenyloxy,
worin der Phenylrest gegebenenfalls durch Halogen, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy substituiert sein kann,
bedeutet und R1′′ Phenylmethyloxy bedeutet,
die Phenylmethylgruppe abspaltet, und erwünschtenfalls, eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionsalz überführt.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Säuren der
Formel II kommen beispielsweise Halogenide, z. B. Chloride,.
symmetrische oder gemischte Anhydride, Ester, z. B. Methyl
ester, p-Nitrophenylester oder N-Hydroxysuccinimidester,
Azide und Amide, z. B. Imidazolide oder Succinimide, in
Betracht.
Die Umsetzung einer Säure der Formel II oder eines reak
tionsfähigen funktionellen Derivates davon mit Äthylendia
min nach Variante a) des obigen Verfahrens, kann man nach
üblichen Methoden durchfahren. So kann man z. B. eine freie
Säure der Formel II mit Äthylendiamin in Gegenwart eines
Kondensationsmittels in einem inerten Lösungsmittel um
setzen. Wird ein Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid,
als Kondensationsmittel verwendet, so wird die Umsetzung
zweckmäßig in einem Alkancarbonsäureester, wie Äthylace
tat, einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem
chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder
Chloroform, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Ben
zol, Toluol oder Xylol, Acetonitril oder Dimethylformamid,
bei einer Temperatur zwischen etwa -20°C und der Raumtempe
ratur, vorzugsweise bei etwa 0°C, durchgeführt. Wird Phos
phortrichlorid als Kondensationsmittel verwendet, so wird
die Umsetzung zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie Pyri
din, bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und der Rück
flußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. In
einer anderen Ausführungsform der Variante a) wird Äthylen
diamin mit einem der weiter oben genannten reaktionsfähigen
funktionellen Derivate einer Säure der Formel II umgesetzt.
So kann man z. B. ein Halogenid, z. B. das Chlorid, einer
Säure der Formel II bei etwa 0°C mit Äthylendiamin in
Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Diäthyläther, umsetzen.
Die Verbindungen der Formel III sind beispielsweise
N-(2-Haloäthyl)carboxamide, wie N-(2-Chloräthyl)carboxamide,
N-(2-Methylsulfonyläthyl)carboxamide oder N-(2-p-Toluolsul
fonyläthyl)carboxamide und dergleichen.
Gemäß Variante b) kann man in an sich bekannter Weise
eine Verbindung der Formel III mit Ammoniak bei einer Tem
peratur zwischen etwa -40°C und 50°C, erwünschtenfalls in
Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd und dergleichen, um
setzen. Zweckmäßigerweise arbeitet man in Gegenwart eines
Lösungsmittels bei etwa Raumtemperatur.
Die Überführung des Restes R²⁴ in Amino gemäß Va
riante c) erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise in
Abhängigkeit von der Art des Restes R²⁴. Ist dieser ein
Amid, so erfolgt die Überführung zweckmäßig durch saure
oder basische Hydrolyse. Für die saure Hydrolyse verwendet
man vorteilhafterweise eine Lösung einer Mineralsäure, wie
Salzsäure, wäßriger Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phos
phorsäure und dergleichen, in einem inerten Lösungsmittel,
wie einem Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, einem
Äther, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan. Für die basische
Hydrolyse können wäßrige Lösungen von Alkalimetallhydroxy
den, wie Kali- oder Natronlauge, verwendet werden. Inerte
organische Lösungsmittel, wie sie oben für die saure Hydro
lyse genannt sind, können als Lösungsvermittler zugegeben
werden. Die Reaktionstemperatur kann für die saure und basi
sche Hydrolyse in einem Bereich von etwa Raum- bis Rück
flußtemperatur variiert werden, wobei man vorzugsweise bei
Siedetemperatur des Reaktionsgemisches oder wenig darunter
arbeitet. Ist R²⁴ Phthalimido, so kann neben der sauren
und basischen Hydrolyse auch eine Aminolyse mit einer wäß
rigen Lösung eines niederen Alkylamins, wie Methylamin oder
Äthylamin, durchgeführt werden. Als organisches Lösungs
mittel kann man ein niederes Alkanol, wie Äthanol, verwen
den. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur
durchgeführt. Eine dritte Methode zur Überführung von
Phthalimido in Amino besteht darin, daß man Verbindungen
der Formel IV mit Hydrazin in einem inerten Lösungsmittel,
wie Äthanol, einer Mischung aus Äthanol und Chloroform,
Tetrahydrofuran oder wäßrigem Äthanol umsetzt. Die Reak
tionstemperatur kann in einem Bereich von etwa Raumtempera
tur bis etwa 100°C variiert werden, wobei man vorzugsweise
bei Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels arbeitet.
Das entstandene Produkt kann mit verdünnter Mineralsäure
ausgeschüttelt werden und anschließend durch Basischstellen
der sauren Lösung erhalten werden. Der t-Butoxycarbonyl
aminorest wird zweckmäßig mit Trifluoressigsäure oder Amei
sensäure in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lö
sungsmittels bei etwa Raumtemperatur in die Aminogruppe
überführt, während die Überführung der Trichloräthoxycar
bonylaminogruppe mit Zink oder Cadmium unter sauren Bedin
gungen erfolgt. Die sauren Bedingungen werden zweckmäßig
dadurch erreicht, daß man die Reaktion in Essigsäure in
Gegenwart oder Abwesenheit eines zusätzlichen inerten
Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z. B. Methanol, durch
führt. Der Benzyloxycarbonylaminorest kann in bekannter
Weise durch saure Hydrolyse wie weiter oben beschrieben oder
hydrogenolytisch in die Aminogruppe überführt werden. Eine
Azidogruppe kann nach bekannten Methoden, beispielsweise mit
elementarem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie
Palladium/Kohle, Raney-Nickel oder Platinoxid
zur Aminogruppe reduziert werden. Eine Hexamethylentetram
moniumgruppe kann nach ebenfalls bekannten Methoden durch
saure Hydrolyse in die Aminogruppe überführt werden.
Die Abspaltung der Phenylmethylgruppe gemäß Variante d)
erfolgt nach an sich bekannten Methoden, zweckmäßigerweise
durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladium bei Raumtem
peratur oder durch Hydrolyse mit Trifluoressigsäure in Ge
genwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei
einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und 100°C,
vorzugsweise bei etwa 50°C.
Die in Variante a) als Ausgangsstoffe verwendeten Ver
bindungen der Formel II bzw. deren reaktionsfähige funktio
nelle Derivate sind bekannt oder können in Analogie zur Her
stellung der bekannten Verbindungen erhalten werden.
Die in Variante b) als Ausgangsstoffe verwendeten Ver
bindungen der Formel III sind ebenfalls bekannt oder Analoga
zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter
Weise hergestellt werden. So kann man beispielsweise eine
Verbindung der Formel II oder ein reaktionsfähiges funktio
nelles Derivat hiervon unter den für Variante a) angegebenen
Reaktionsbedingungen mit Äthanolamin umsetzen und das er
haltene N-(2-Hydroxyäthyl)carboxamid in an sich bekannter
Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem Halogenierungsmittel,
wie Phosphortrichlorid, Phosphortribromid. Phosphorpenta
chlorid, Phosphoroxychlorid und dergleichen, einem Arylsul
fonylhalogenid, wie Tosylchlorid, oder einem Alkylsulfonyl
halogenid, wie Mesylchlorid, in die erwünschte Verbindung
der Formel III überführen.
Die in Variante c) als Ausgangsstoffe verwendeten Ver
bindungen der Formel IV sind ebenfalls bekannt oder Analoga
zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter
Weise hergestellt werden. So kann man beispielsweise eine
Verbindung der Formel II oder ein reaktionsfähiges funktio
nelles Derivat hiervon unter den für Variante a) angegebenen
Reaktionsbedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
H₂N-CH₂-CH₂-R²⁴ V
worin R²⁴ obige Bedeutung hat,
umsetzen. Die Verbindungen der Formel V sind bekannt oder
können in Analogie zur Herstellung der bekannten Verbin
dungen erhalten werden.
Gemäß einem Alternativverfahren können die Verbindungen
der Formel IV, worin R²⁴ Phthalimido, Azido oder Hexa
methylentetrammonium bedeutet, auch durch Umsetzen einer
Verbindung der Formel III mit Phthalimidkalium, einem
Alkalimetallazid oder Hexamethylentetramin erhalten werden.
Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise unter den
für die Variante b) angegebenen Reaktionsbedingungen.
Die in Variante d) als Ausgangsstoffe verwendeten Ver
bindungen der Formel Ib fallen unter die Formel Ia und
können demnach nach den für die Herstellung dieser Verbin
dungen beschriebenen Methoden erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch
verwendbare Säureadditionssalze haben - wie bereits oben
erwähnt - Monoaminooxydase (MAO) hemmende Aktivität. Auf
Grund dieser Aktivität können die Verbindungen der Formel I
und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze zur
Behandlung von depressiven Zuständen und Parkinsonismus
verwendet werden.
Die MAO hemmende Aktivität der erfindungsgemäßen Ver
bindungen kann unter Verwendung von Standardmethoden be
stimmt werden. So wurden die zu prüfenden Präparate p.o. an
Ratten verabreicht. Zwei Stunden danach wurden die Tiere ge
tötet und die MAO hemmende Aktivität in Homogenaten des Ge
hirns nach der in Biochem. Pharmacol. 12 (1963) 1439-1441
beschriebenen Methode, jedoch unter Verwendung von Phen
äthylamin (2·10-5 Mol·1-1) anstelle von Tyramin als
Substrat, gemessen. Die so ermittelte Aktivität einiger
erfindungsgemäßer Verbindungen sowie deren Toxizität wird
aus den folgenden ED₅₀-Werten (µmol/kg, p.o. an der
Ratte) bzw. LD₅₀-Werten (mg/kg, p.o . . an der Maus) er
sichtlich:
Die Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeu
tisch verwendbare Säureadditionssalze können als Heil
mittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung
finden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z. B. in
Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und
Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspen
sionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber
auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder paren
teral, z. B. in Form von Injektionslösungen, erfolgen.
Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Drag´es
und Hartgelatinekapseln können die Verbindungen der Formel
I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze
mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen
Excipientien verarbeitet werden. Als solche Excipientien
kann man z. B. für Tabletten, Drag´es und Hartgelatinekap
seln, Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stea
rinsäure oder deren Salze etc. verwenden.
Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien
z. B. vegetabile Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige
Polyole etc.
Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich
als Excipientien z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invert
zucker, Glukose etc.
Für Injektionslösungen eignen sich als Excipientien
z. B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, vegetabile Öle
etc.
Für Suppositorien eignen sich als Excipientien z. B.
natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige
oder flüssige Polyole etc.
Die pharmazeutischen Präparate können daneben noch Kon
servierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisierungsmit
tel, Netzmittel, Emulgiermittel, Süßmittel, Färbemittel,
Aromatisierungsmittel, Salze zur Veränderung des osmoti
schen Druckes, Puffer, Überzugsmittel oder Antioxidantien
enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wert
volle Stoffe enthalten.
Erfindungsgemäß kann man Verbindungen der allgemeinen
Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureaddi
tionssalze bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von depressi
ven Zuständen und Parkinsonismus verwenden. Die Dosierung
kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist natürlich
in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten an
zupassen. Im allgemeinen dürfte bei oraler Verabreichung
eine Tagesdosis von etwa 10 bis 100 mg einer Verbindung der
allgemeinen Formel I angemessen sein, wobei aber die soeben
angegebene obere Grenze auch überschritten werden kann,
wenn sich dies als angezeigt erweisen sollte.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfin
dung erläutern, sie jedoch in keiner Weise einschränken.
Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Zu einer Suspension von 24,6 g (0,2 Mol) 2-Pyridincar
bonsäure und 19,9 ml (0,21 Mol) Chlorameisensäureäthylester
in 250 ml Methylenchlorid, werden bei 0° Innentemperatur
42 ml (0,3 Mol) Triäthylamin getropft. Nach beendeter Zugabe
(1 Stunde), tropft man bei 0-5° eine Lösung von 22,4 g
(0.22 Mol) Monoacetyläthylendiamin in 50 ml Methylenchlorid
zu. Das Reaktionsgemisch wird noch 30 Minuten bei 5° gerührt
und danach bei 0° mit 37%iger Salzsäure auf pH 2 gestellt.
Das Reaktionsgemisch wird filtriert, die saure, wäßrige
Phase abgetrennt und zweimal mit je 200 ml Methylenchlorid
gewaschen.
Die wäßrige Phase wird danach mit Natronlauge alkalisch
gestellt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die
Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrock
net und eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester umkris
tallisiert. Man erhält N-(2-Acetaminoäthyl)-2-pyridincar
boxamid, Smp. 96-99°.
12,0 g (0,058 Mol) N-(2-Acetaminoäthyl)-2-pyridincar
boxamid werden in 100 ml Alkohol und 116 ml 2N Salzsäure
suspendiert und über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Danach
wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck einge
engt, der feste Rückstand (13,4 g) mit Methanol aufgekocht,
abgekühlt, abgenutscht und getrocknet. Man erhält N-(2-
Aminoäthyl)pyridin-2-carboxamid-dihydrochlorid als weiße
Kristalle, Smp. 262° (Zers.).
Das Monoacetyläthylendiamin wurde nach J. Hill et al.
JACS 61 (1939), 822, hergestellt, Sdp. 124-127°/4 Pa.
6,0 g (35,7 mMol) 4-Nitro-2-pyridincarbonsäure werden in
300 ml abs. Tetrahydrofuran und 5,9 g (36,4 mMol) 1,1′-Car
bonyldiimidazol 4 Stunden bei 60° Badtemperatur gerührt. Da
nach fügt man 6,0 g (36,1 mMol) t-Butyl-(2-aminoäthyl)car
bamat zu und erhitzt 4 Stunden zum Rückfluß. Das Reaktions
gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und danach
zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die vereinigten
organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester kristalli
siert, wobei man t-Butyl-(2-(4-nitropyridin-2-carboxamido)
äthyl]carbamat als weiße Kristalle erhält, Smp. 130-131°.
In analoger Weise wie oben beschrieben werden erhalten:
- - Ausgehend von 4,0 g (23,8 mMol) 5-Nitro-2-pyridincarbon säure t-Butyl-[2-(5-nitropyridin-2-carboxamido)äthyl] carbamat, Smp. 141-142°.
- - Ausgehend von 4,0 g (19,8 mMol) 4-Brom-2-pyridincarbon säure t-Butyl-[2-(4-brompyridin-2-carboxamido)äthyl]car bamat, Smp. 134°.
- - Ausgehend von 8,0 g (39,6 mMol) 5-Brom-2-pyridincarbon säure t-Butyl-(2-(5-brompyridin-2-carboxamido)äthyl)car bamat, Smp. 118°.
- - Ausgehend von 16,0 g (79,2 mMol) 6-Brom-2-pyridincarbon säure t-Butyl-[2-(6-brompyridin-2-carboxamido)äthyl]car bamat, Smp. 108-109°.
- - Ausgehend von 10,0 g (63,5 mMol) 6-Chlor-2-pyridincar bonsäure t-Butyl-[2-(6-chlorpyridin-2-carboxamido) äthyl]carbamat, Smp. 114-115°.
- - Ausgehend von 1,4 g (7,3 mMol) 4,6-Dichlor-2-pyridincar bonsäure t-Butyl-[(2-(4,6-dichlorpyridin-2-carboxamido) äthyl]carbamat, Smp. 126-127°.
- - Ausgehend von 5,9 g (22,3 mMol) eines Gemisches von 3-Chlor-5-benzyloxy-2-pyridincarbonsäure und 5-Chlor-3- benzyloxy-2-pyridincarbonsäure und anschließendem Chro matographieren des Rohgemisches an Kieselgel t-Butyl- [2-(3-chlor-5-benzyloxy-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 127-130° und t-Butyl-[2-(5-chlor-3-benzyloxy-2-carboxamido)äthyl]car bamat, Smp. 130-133°.
- - Ausgehend von 1,6 g (6,7 mMol) 3-Methoxy-2-pyridincar bonsäure t-Butyl-[2-(3-methoxypyridin-2-carboxamido) äthyl]carbamat, Smp. 115°.
- - Ausgehend von 3,7 g (24,2 mMol) 4-Methoxy-2-pyridincar bonsäure t-Butyl-[2-(4-methoxypyridin-2-carboxamido) äthyl]carbamat, Smp. 106-107°.
- - Ausgehend von 28,2 g (206 mMol) 6-Methyl-2-pyridincar bonsäure t-Butyl-[2-(6-methylpyridin-2-carboxamido) äthyl]carbamat, Smp. 94-95°.
- - Ausgehend von 6,8 g (60 mMol) Oxazol-4-carbonsäure t-Butyl-[2-(oxazol-4-carboxamido)äthyl)]carbamat, Smp. 148-150°.
- - Ausgehend von 9,8 g (75,9 mMol) Thiazol-4-carbonsäure t-Butyl-[2-(thiazol-4-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 112-180°.
- - Ausgehend von 6,55 g (40 mMol) 2-Chlorthiazol-4-carbon säure t-Butyl-[2-(2-chlorthiazol-4-carboxamido)äthyl]) carbamat, Smp. 127-129°.
- - Ausgehend von 7,0 g (33,6 mMol) 5-Bromthiazol-4-carbon säure t-Butyl-[2-(5-bromthiazol-4-carboxamido)äthyl)]car bamat, Smp. 108-111°.
- - Ausgehend von 7,3 g (30 mMol) 5-Brom-2-chlorthiazol-4- carbonsäure t-Butyl-[2-(5-brom-2-chlorthiazol-4-carboxa mido)äthyl]carbamat, Smp. 142-144°.
- 7,0 g (22,6 mMol) t-Butyl-[2-(4-nitropyridin-2-carboxa mido)äthyl]carbamat werden mit 9 ml Methylenchlorid und 9 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Chlorwasserstoff in Äthanol ins Hydro chlorid übergeführt, und dieses aus Äthanol/Äther umkris tallisiert. Man erhält N-(2-Aminoäthyl)-4-nitropyridin-2- carboxamid-hydrochlorid als weiße Kristalle. Smp. 193-194°.
Das im ersten Absatz als Ausgangsmaterial verwendete
t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat wurde wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 600 ml (8,98 Mol) Äthylendiamin in 3 l Dioxan, 1,5 l Wasser und 90 g Magnesiumoxid werden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Dazu tropft man inert 20 Minuten eine Lösung von 327 g Di-t-butyl-dicarbonat in 1,5 l Dioxan. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raum temperatur gerührt, anschließend über Dicalit abgenutscht und unter vermindertem Druck eingeengt. Der schmierige Rück stand wird fünfmal mit je 500 ml Äther zum Rückfluß er hitzt und jedesmal abdekantiert, getrocknet und über Dicalit abgenutscht. Nach dem Einengen der ätherischen Lösung bleibt ein gelbes Öl als Rückstand, welches am Hochvakuum destil liert wird, wobei man t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat als farbloses Öl erhält, Sdp. 84-86°/46,5 Pa.
Ein Gemisch von 600 ml (8,98 Mol) Äthylendiamin in 3 l Dioxan, 1,5 l Wasser und 90 g Magnesiumoxid werden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Dazu tropft man inert 20 Minuten eine Lösung von 327 g Di-t-butyl-dicarbonat in 1,5 l Dioxan. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raum temperatur gerührt, anschließend über Dicalit abgenutscht und unter vermindertem Druck eingeengt. Der schmierige Rück stand wird fünfmal mit je 500 ml Äther zum Rückfluß er hitzt und jedesmal abdekantiert, getrocknet und über Dicalit abgenutscht. Nach dem Einengen der ätherischen Lösung bleibt ein gelbes Öl als Rückstand, welches am Hochvakuum destil liert wird, wobei man t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat als farbloses Öl erhält, Sdp. 84-86°/46,5 Pa.
In analoger Weise wie oben beschrieben wurde ausgehend
von 5,7 g (0,018 Mol) t-Butyl-[2-(5-nitropyridin-2-carboxa
mido)äthyl]carbamat, Smp. 141-142°, das N-(2-Aminoäthyl)-5-
nitropyridin-2-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 249-250°, er
halten.
10 g (49,5 mMol) 3-Brom-2-pyridincarbonsäure 80% (ent
hält 20% 5-Brom-2-pyridincarbonsäure) werden in 600 ml abs.
Tetrahydrofuran und 8,1 g (50 mMol) 1,1′-Carbonyldiimidazol
2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach gibt man 8,4 g
(52,4 mMol) t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat zu und erhitzt
weitere 4 Stunden zum Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird
unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird
zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die vereinig
ten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrock
net und eingeengt. Der Rückstand (9,7 g) wird mit Methylen
chlorid und Gemischen von Methylenchlorid und Essigester
(7 : 3 und 6 : 4) als Eluierungsmittel an Kieselgel chromato
graphiert. Die das erwünschte Produkt enthaltenden
Fraktionen werden gesammelt und eingedampft, und der
Rückstand wird aus Essigester/n-Hexan umkristallisiert. Man
erhält t-Butyl-[2-(3-brompyridin-2-carboxamido)äthyl]
carbamat als weiße Kristalle, Smp. 125-130°.
3,2 g (9,3 mMol) t-Butyl-[2-(3-brompyridin-2-carboxami
do)äthyl]carbamat werden mit 3,5 ml Methylenchlorid und
3,5 ml Trifluoressigsäure 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck einge
engt, der Rückstand in Äthanol gelöst und mit der äquimola
ren Menge äthanolischer Salzsäure versetzt. Das Hydrochlo
rid wird aus Methanol/Äther umkristallisiert, wobei man
N-(2-Aminoäthyl)-3-brompyridin-2-carboxamid-hydrochlorid als
weiße Kristalle erhält, Smp. 279°.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Brom-2-pyridincar
bonsäure 80% wurde durch Oxidation von 3-Brom-2-methylpyri
din gemäß R. Graf, J. Prakt. Chem., 133 (1932), 33, her
gestellt, welches seinerseits nach J. Abblard, Bull. Soc.
Chim. France (1972), 2466, hergestellt wurde.
In analoger Weise wie oben beschrieben wurden erhalten:
- - Ausgehend von 4,4 g (0,013 Mol) t-Butyl-[2-(4-brompyri din-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 134°, das N-(2- Aminoäthyl)-4-brompyridin-2-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 224-225°.
- - Ausgehend von 9,2 g (0,027 Mol) t-Butyl-[2-(5-brompyri din-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 118°, das N-(2- Aminoäthyl)-5-brompyridin-2-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 220-221°.
- - Ausgehend von 8,0 g (0,023 Mol) t-Butyl-[2-(6-brompyri din-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 108-109°, das N-(2-Aminoäthyl)-6-brompyridin-2-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 214-215°.
8,0 g (50,8 mMol) 4-Chlor-2-pyridincarbonsäure werden in
analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben mit t-Butyl-
(2-aminoäthyl)carbamat umgesetzt. Der nach der Aufarbeitung
erhaltene Rückstand (12,6 g) wird aus Essigester/n-Hexan um
kristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(4-chlorpyridin-2-car
boxamido)äthyl]carbamat als beige Kristalle erhält, Smp.
120-123°.
10,6 g (35,4 mMol) t-Butyl-[2-(4-chlorpyridin-2-carboxa
mido)äthyl]carbamat werden in analoger Weise wie in Beispiel
3, Absatz 2, beschrieben mit Trifluoressigsäure umgesetzt.
Der Rückstand wird in das Hydrochlorid übergeführt, welches
aus Methanol/Äther umkristallisiert wird, wobei man N-(2-
Aminoäthyl)-4-chlorpyridin-2-carboxamid-hydrochlorid als
beige Kristalle erhält, Smp. 228-229°.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlor-2-pyridin
carbonsäure wurde nach E. Matsumura et al., Bull. Chem. Soc.
Jap., 43 (1970), 3210, hergestellt.
In analoger Weise wie oben beschrieben wurden erhalten:
- - Ausgehend von 10,5 g (0,035 Mol) t-Butyl-[2-(6-chlorpy ridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 114-115°, das N-(2-Aminoäthyl)-6-chlorpyridin-2-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 223-224°.
- - Ausgehend von 1,7 g (0,005 Mol) t-Butyl-[2-(4,6-dichlor pyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 126-127°, das N-(2-Aminoäthyl)-4,6-dichlorpyridin-2-carboxamid-hydro chlorid, Smp. 197-199°.
- - Ausgehend von 1,6 g (5,34 mMol) t-Butyl-[2-(5-chlorpyri din-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 104-105°, das N-(2-Aminoäthyl)-5-chlorpyridin-2-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 193-195°.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 5-Chlor-2-pyridin
carbonsäure wurde nach J. Oehlke et al., Pharmazie 38 (9)
(1983), 591 und R. Graf, J. prakt. Chemie 133 (1932), 31,
hergestellt.
40,4 g (0,138 Mol) 3-Benzyloxy-2-pyridincarbonsäure
hydrochlorid-sesquihydrat und 30,0 g (0,185 Mol) 1,1′-Car
bonyldiimidazol werden in 600 ml Tetrahydrofuran 1 Stunde
bei 70° gerührt. Zu dieser Lösung tropft man dann 29,7 g
(0,185 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)äthylendiamin in 100 ml
Tetrahydrofuran und läßt weitere 2 Stunden bei 70° rühren.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtempera
tur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem
Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in Wasser auf
genommen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die über
Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden voll
ständig eingedampft, und der Rückstand aus Chloroform/n-
Hexan umkristallisiert, wobei man t-Butyl-(2-(3-benzyloxypy
ridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat erhält, Smp. 145-147°.
Eine Lösung von 8,0 g (0,022 Mol) t-Butyl-[2-(3-benzyl
oxypyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat in 100 ml Trifluor
essigsäure wird 1/2 Stunde bei 20° gerührt. Danach wird am
Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand
in Äthanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Methanol
(6 N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Äthanol
erhält man N-(2-Aminoäthyl)-3-benzyloxypyridin-2-carboxa
mid-dihydrochlorid, Smp. 139-142°.
In analoger Weise wie oben beschrieben wurde erhalten:
- - Ausgehend von 2,25 g (0,0055 Mol) t-Butyl-[2-(3-chlor-5- benzyloxypyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 127-130°, das N-(2-Aminoäthyl)-3-chlor-5-benzyloxy pyridin-2-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 223-225°.
- - Ausgehend von 2,0 g (0,0049 Mol) t-Butyl-[2-(3-{4- chlorbenzyloxy}pyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat das N-(2-Aminoäthyl)-3-(4-chlorbenzyloxy)pyridin-2-car boxamid-dihydrochlorid, Smp. 152-154°.
- - Ausgehend von 3,8 g (0,0099 Mol) t-Butyl-[2-(3-{4- methylbenzyloxy}pyridin-2-carboxamido)äthyl]carba mat, Smp. 139-141° das N-(2-Aminoäthyl)-3-(4-methyl benzyloxy)pyridin-2-carboxamid-dihydrochlorid, Smp. 227-228°.
- - Ausgehend von 5,0 g (0,012 Mol) t-Butyl-[2-(3-benzyl oxy-6-methylpyridin -2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 145-150° das N-(2-Aminoäthyl)-3-benzyloxy-6-methylpyri din-2-carboxamid-dihydrochlorid, Smp. 174-175°.
8,0 g (37,2 mMol) 3-Phenoxy-2-pyridincarbonsäure werden
in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben mit
t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat umgesetzt. Der nach der Auf
arbeitung erhaltene Rückstand (12 g) wird aus Äther umkri
stallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(3-phenoxypyridin-2-car
boxamido)äthyl]carbamat als weiße Kristalle erhält, Smp.
97-98°.
8,7 g (24,3 mMol) t-Butyl-[2-(3-phenoxypyridin-2-car
boxamido)äthyl]carbamat werden in analoger Weise wie in Bei
spiel 3, Absatz 2, beschrieben mit Trifluoressigsäure umge
setzt. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid überführt,
welches zweimal aus Äthanol/Äther umkristallisiert wird,
wobei man N-(2-Aminoäthyl)-3-phenoxypyridin-2-carboxamid
hydrochlorid als weiße Kristalle erhält, Smp. 180-186°.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Phenoxy-2-pyridin
carbonsäure wurde durch Verseifung mit Kaliumhydroxyd in
n-Butanol aus dem 3-Phenoxy-2-pyridincarbonitril herge
stellt, welches seinerseits nach US Patent Nr. 4,212,980 er
halten wurde, Smp. 120-121° (aus Esssigester/n-Hexan).
In analoger Weise wie oben beschrieben wurde erhalten:
- - Ausgehend von 5,0 g (20 mMol) 3-(2-Chlorphenoxy)pyridin -2-carbonsäure das t-Butyl-[2-(3-(2-chlorphenoxy)pyridin -2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 86-87°, welches seinerseits zum N-(2-Aminoäthyl)-3-(2-chlorphenoxy)pyri din-2-carboxamid-hydrochlorid (1,3 Mol) umgesetzt wird, weiße Kristalle, Smp. 117-123°.
- - Ausgehend von 5,0 g (20 mMol) 3-(3-Chlorphenoxy)pyridin -2-carbonsäure das t-Butyl-[2-(3-(3-chlorphenoxy)pyridin -2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 86-87°, welches seinerseits zum N-(2-Aminoäthyl)-3-(3-chlorphenoxy)pyri din-2-carboxamid-hydrochlorid umgesetzt wird, weiße Kristalle (Alkohol), Smp. 160-161°.
- - Ausgehend von 5,0 g (20 mMol) 3-(4-Chlorphenoxy)pyri din-2-carbonsäure das t-Butyl-[2-(3-(4-chlorphenoxy) pyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 120-122°, welches seinerseits zum N-(2-Aminoäthyl)-3-(4-chlor phenoxy)pyridin -2-carboxamid-hydrochlorid (1,8 Mol) umgesetzt wird, weiße Kristalle (Alkohol), Smp. 226-229°.
- - Ausgehend von 5,0 g (20,4 mMol) 3-(3-Methoxyphenoxy) pyridin-2-carbonsäure das t-Butyl-[2-(3-(3-methoxy phenoxy)pyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 81-82°, welches seinerseits zum N-(2-Aminoäthyl) -3-(3-methoxyphenoxy)pyridin-2-carboxamid-hydrochlorid umgesetzt wird, weiße Kristalle (Alkohol/Äther), Smp. 142-143°.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten substituierten
3-Phenoxy-2-pyridincarbonsäuren wurden durch Verseifung mit
Kaliumhydroxid in n-Butanol aus den entsprechend substi
tuierten 3-Phenoxy-2-pyridincarbonitrilen hergestellt, wel
che ihrerseits nach US Patent Nr. 4.212.980 erhalten werden
können:
- - 3-(2-Chlorphenoxy)pyridin-2-carbonsäure, Smp. 122-123° (Essigester/n-Hexan);
- - 3-(3-Chlorphenoxy)pyridin-2-carbonsäure, Smp. 126-127° (Essigester/n-Hexan);
- - 3-(4-Chlorphenoxy)pyridin-2-carbonsäure, Smp. 136-137° (Essigester/n-Hexan) und
- - 3-(3-Methoxyphenoxy)pyridin-2-carbonsäure, Smp. 126° (Essigester/n-Hexan).
4,0 g (0,024 Mol) 3-Äthoxy-2-pyridincarbonsäure und
4,1 g (0,025 Mol) 1,1′-Carbonyldiimidazol werden in 250 ml
Tetrahydrofuran 2 Stunden bei 70° gerührt. Zu dieser Lösung
tropft man dann 4,1 g (0,025 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)
äthylendiamin in 20 ml Tetrahydrofuran und läßt weitere
2 Stunden bei 70° rühren.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtempera
tur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem
Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in Wasser aufge
nommen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die über Mag
nesiumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden voll
ständig eingedampft, und der Rückstand an Kieselgel mit 2-5%
Methanol in Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromato
graphiert und aus Methylenchlorid/n-Hexan kristallisiert,
wobei man t-Butyl-[2-(3-äthoxypyridin-2-carboxamido)äthyl]
carbamat erhält, Smp. 125-126°.
Eine Lösung von 5,1 g (0,016 Mol) t-Butyl-[2-(3-äthoxy
pyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat in 45 ml Trifluoressig
säure wird 1 Stunde bei 0° gerührt. Danach wird am Rota
tionsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in
Äthanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Äthanol (6 N)
versetzt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Diäthyläther
erhält man N-(2-Aminoäthyl)-3-äthoxypyridin-2-carboxamid
dihydrochlorid, Smp. 188-190°.
In analoger Weise wie oben beschrieben wurden erhalten:
- - Ausgehend von 0,7 g (0,0024 Mol) t-Butyl-[2-(3-methoxy pyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 115°. das N-(2-Aminoäthyl)-3-methoxypyridin-2-carboxamid-dihydro chlorid, Smp. 181-183°.
- - Ausgehend von 5,3 g (0,018 Mol) t-Butyl-[2-(4-methoxy pyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat,Smp. 106-107°, das N-(2-Aminoäthyl)-4-methoxypyridin-2-carboxamid-dihydro chlorid, Smp. 209-211°.
- - Ausgehend von 1,7 g (11,1 mMol) 6-Methoxy-2-pyridincar bonsäure das t-Butyl-[2-(6-methoxypyridin-2-carboxami do)äthyl]carbamat, Smp. 104-105°, welches seinerseits zum N-(2-Aminoäthyl)-6-methoxypyridin-2-carboxamid hydrochlorid umgesetzt wird, weiße Kristalle (Alko hol/Äther), Smp. 124-125°.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 6-Methoxy-2-pyri
dincarbonsäure wurde nach E.V. Brown und M.B. Shamhu, J.
Org. Chem., 36 (14) (1971), 2002, hergestellt, Smp. 129-130°.
4,4 g (0,025 Mol) 3-Methyl-2-pyridincarbonsäure und
4,4 g (0,027 Mol) 1,1′-Carbonyldiimidazol werden in 300 ml
Tetrahydrofuran 3 Stunden bei 70° gerührt. Zu dieser Lösung
tropft man dann 8,6 g (0,054 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)
äthylendiamin in 50 ml Tetrahydrofuran und läßt weitere
3 Stunden bei 70° rühren.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtempera
tur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem
Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in Wasser aufge
nommen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die über Mag
nesiumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden voll
ständig eingedampft, und der Rückstand aus Diisopropyläther
kristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(3-methylpyridin-2-car
boxamido)äthyl]carbamat erhält, Smp. 81-82°.
Eine Lösung von 5,0 g (0,018 Mol) t-Butyl-[2-(3-methyl
pyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat in 50 ml Trifluoressig
säure wird 1 Stunde bei 20° gerührt. Danach wird am Rota
tionsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in
Methanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Methanol (6 N)
versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Diäthyläther
erhält man N-(2-Aminoäthyl)-3-methylpyridin-2-carboxamid
hydrochlorid, Smp. 254-256°.
In analoger Weise wie oben beschrieben wurde ausgehend
von 2,0 g (0,007 Mol) t-Butyl-(2-(6-methylpyridin-2-carboxa
mido)äthyl]carbamat, Smp. 94-95°, das N-(2-Aminoäthyl)-6-
methylpyridin-2-carboxamid-dihydrochlorid erhalten, Smp.
218-222°.
10,0 g (54,9 mMol) 3-Methyl-4-nitro-2-pyridincarbonsäure
werden in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben mit
t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat umgesetzt. Der nach der Auf
arbeitung erhaltene Rückstand (17,8 g) wird aus Essigester
umkristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(3-methyl-4-nitropy
ridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat als weiße Kristalle er
hält, Smp. 133-134°.
14,6 g (45 mMol) t-Butyl-[2-(3-methyl-4-nitropyri
din-2-carboxamido)äthyl]carbamat werden in analoger Weise
wie in Beispiel 2, Absatz 2, beschrieben mit Trifluoressig
säure umgesetzt. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid
überführt, welches aus Methanol/Äther umkristallisiert
wird, wobei man N-(2-Aminoäthyl)-3-methyl-4-nitropyridin-
2-carboxamid-hydrochlorid als weiße Kristalle erhält, Smp.
204-205°.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Methyl-4-nitro-2-
pyridincarbonsäure wurde nach E. Matsumara et al., Bull.
Chem. Soc. Jap., 43 (1970), 3210, hergestellt.
9,2 g (53,6 mMol) 4-Chlor-3-methyl-2-pyridincarbon
säure werden in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben
mit t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat umgesetzt. Der nach der
Aufarbeitung erhaltene Rückstand (14,7 g) wird aus Essig
ester umkristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(4-chlor-3-
methylpyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat als weiße Kris
talle erhält, Smp. 134-135°.
12,5 g (39,8 mMol) t-Butyl-[2-(4-chlor-3-methylpyridin-
2-carboxamido)äthyl]carbamat werden in analoger Weise wie in
Beispiel 2, Absatz 2, beschrieben mit Trifluoressigsäure um
gesetzt. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid überführt,
welches aus Äthanol/Äther umkristallisiert wird, wobei man
N-(2-Aminoäthyl)-4-chlor-3-methylpyridin-2-carboxamid-hydro
chlorid als weiße Kristalle erhält. Smp. 180-181°.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlor-3-methyl-2-
pyridincarbonsäure wurde nach E. Matsumura et al., Bull.
Chem. Soc. Jap., 43, (1970), 3210, hergestellt.
In analoger Weise erhält man aus 3,3 g (17,59 mMol)
4-Chlor-5-methoxy-2-pyridincarbonsäure das t-Butyl-[2-(4-
chlor-5-methoxypyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat als
hellgelbe Kristalle (Essigester/n-Hexan), Smp. 132-133°,
welches seinerseits zum N-(2-Aminoäthyl)-4-chlor-5-methoxy
pyridin-2-carboxamid-hydrochlorid umgesetzt wird, weiße
Kristalle (Methanol/Äther), Smp. 256-257°.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlor-5-methoxy-
2-pyridincarbonsäure wurde wie folgt hergestellt:
- - Kojicsäure (5-Hydroxy-2-hydroxymethyl-4H-pyran-4-on) wird nach K.N. Campbell et al., J. Org. Chem., 15 (1950), 221, zum 2-Hydroxymethyl-5-methoxy-4H-pyran-4-on methyliert, danach nach J.W. Armit und T.J. Nolan, J. Chem. Soc. (1931), 3023, zum 2-Hydroxymethyl-5-methoxy-4-pyridon umgesetzt. Dieses wird nach K. Heyns und G. Vogelsang, Ber., 87 (1954), 13, mit Salpetersäure zur 5-Methoxy-pyridon-(4)-carbonsäu re-(2)- oxydiert und danach mit Thionylchlorid gekocht und anschließend verseift. Man erhält die 4-Chlor-5-methoxy-2- pyridincarbonsäure als orange Kristalle, Smp. 209°.
5,5 g (0,040 Mol) 3-Aminopyridin-2-carbonsäure und 6,8 g
(0,042 Mol) 1,1′-Carbonyldiimidazol werden in 120 ml Tetra
hydrofuran 1 Stunde bei 70° gerührt. Zu dieser Lösung tropft
man dann 6,75 g (0,042 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)äthylendia
min in 10 ml Tetrahydrofuran und läßt weitere 2 Stunden bei
70° rühren.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtempera
tur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem
Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in Wasser aufge
nommen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die über Mag
nesiumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden voll
ständig eingedampft, und der Rückstand an Kieselgel mit
Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert. Man er
hält t-Butyl-[2-(3-aminopyridin-2-carboxamido)äthyl]carba
mat, Smp. 103-105°.
Eine Lösung von 2,8 g (0,010 Mol) t-Butyl-(2-(3-amino
pyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat in 50 ml Trifluoressig
säure wird 1 Stunde bei 0° gerührt. Danach wird am Rota
tionsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in
Methanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Methanol (6 N)
versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Diäthyläther
erhält man N-(2-Aminoäthyl)-3-aminopyridin-2-carboxamid
dihydrochlorid, Smp. 222-225°.
4,9 g (0,014 Mol) N-(2-Aminoäthyl)-3-benzyloxypyridin-
2-carboxamid -dihydrochlorid werden in 70 ml eines 1:1-Ge
misches von Äthanol und Wasser mit 0,5 g Palladium auf Ak
tivkohle (10% Pd) 1 Stunde bei 20° und Normaldruck hydriert.
Anschließend filtriert man den Katalysator ab, engt das
Filtrat am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck auf
das halbe Volumen ein, worauf nach Zugabe von Diäthyläther
N-(2-Aminoäthyl)-3-hydroxy-2-pyridincarboxamid-dihydrochlorid
auskristallisiert, Smp. 256-258°.
In analoger Weise erhält man ausgehend von 0,6 g
(0,0016 Mol) N-(2-Aminoäthyl)-3-benzyloxy-6-methylpyridin
-2-carboxamid-dihydrochlorid, Smp. 174-175°, (Beispiel 5),
das N-(2-Aminoäthyl)-3-hydroxy-6-methylpyridin-2-carboxa
mid-dihydrochlorid, Smp. 237-243°.
Eine Lösung von 1,95 g (0,0048 Mol) t-Butyl-[2-(3-
benzyloxy-5-chlorpyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp.
130-133°, in 30 ml Trifluoressigsäure wird 7 Stunden bei 50°
gerührt. Danach wird am Rotationsverdampfer zur Trockene
eingedampft, der Rückstand in Methanol gelöst und mit Chlor
wasserstoff in Methanol (6 N) versetzt. Nach Umkristallisie
ren aus Methanol erhält man N-(2-Aminoäthyl)-3-hydroxy-5-
chlorpyridin-2-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 220-223°.
Eine Lösung von 25,0 g (0,2 Mol) Pyrazincarbonsäure in
300 ml Methylenchlorid und 20,1 ml (0,21 Mol) Chlorameisen
säureäthylester wird bei 0° innerhalb von einer 1/2 Stunde
tropfenweise mit 31 ml (0,22 Mol) Triäthylamin versetzt.
Nach einer 1/2 Stunde tropft man die erhaltene Lösung bei 0°
zu 68 ml (1 Mol) Äthylendiamin in 200 ml Methylenchlorid
und läßt 1 Stunde ohne externe Kühlung weiterrühren. Danach
wird das ausgefallene Material abfiltriert, und das Filtrat
am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Isopropanol um
kristallisiert, wobei man N-(2-Aminoäthyl)pyrazin-2-carboxa
mid-hydrochlorid erhält, Smp. 205-207°.
2,1 g (0,013 Mol) 5-Chlorpyrazin-2-carbonsäure und 2,3 g
(0,014 Mol) 1,1′-Carbonyldiimidazol werden in 10 ml Tetra
hydrofuran 3/4 Stunden bei 70 gerührt. Zu dieser Lösung
tropft man dann 2,2 g (0,014 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)
äthylendiamin in 5 ml Tetrahydrofuran und läßt eine weitere
Stunde bei 70° rühren.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtempera
tur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem
Druck eingeengt, in verdünnter Salzsäure (0,1 N) gelöst und
dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die über Magnesium
sulfat getrockneten Methylenchloridextrakte werden vollstän
dig eingedampft, und der Rückstand an Kieselgel mit Methy
lenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man
t-Butyl-[2-(5-chlorpyrazin-2-carboxamido)äthyl]carbamat er
hält.
Eine Lösung von 1,6 g (0,0053 Mol) t-Butyl-[2-(5-chlor
pyrazin-2-carboxamido)äthyl]carbamat in 6 ml Trifluoressig
säure wird 20 Minuten bei 20° gerührt. Danach wird am Rota
tionsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in
Methanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Methanol (6 N)
versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Diäthyläther
erhält man N-(2-Aminoäthyl)-5-chlorpyrazin-2-carboxamid
hydrochlorid, Smp. 225°.
21,0 g (0,11 Mol) 5-Brom-2-furancarbonsäure werden in
650 ml Toluol und 40 ml (0,55 Mol) Thionylchlorid suspen
diert und 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktions
lösung wird danach eingeengt, wobei man als Rückstand
5-Brom-2-furancarbonsäurechlorid erhält.
Zu einer auf 0° vorgekühlten Lösung von 11,0 g
(0,108 Mol) Monoacetyläthylendiamin in 250 ml Methylenchlo
rid und 18 ml (0,129 Mol) Triäthylamin, tropft man innert
20 Minuten bei 0-8° eine Lösung von 22,6 g (0,108 Mol)
5-Brom-2-furancarbonsäurechlorid in 100 ml Methylenchlorid.
Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur ge
rührt, abgenutscht und mit Methylenchlorid gewaschen. Man
erhält N-(2-Acetaminoäthyl)-5-brom-2-furancarboxamid als
hellbeige Kristalle, Smp. 175-176°.
22,2 g (0,08 Mol) N-(2-Acetaminoäthyl)-5-brom-2-furan
carboxamid, 150 ml Äthanol und 160 ml 2 N Salzsäure werden
22 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktions
gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält
21,4 g beige Kristalle, welche in einem Gemisch von 750 ml
Äthanol und 100 ml Methanol zum Rückfluß erhitzt werden.
Die Suspension wird danach mit äthanolischer Salzsäure auf
pH 2 gestellt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermin
dertem Druck auf ein Volumen von ca. 300 ml eingeengt, wobei
Kristallisation eintritt. Man kühlt auf 5° und nutscht das
Kristallisat ab. Nach dem Trocknen erhält man 5-Brom-N-(2-
aminoäthyl)-2-furancarboxamid-hydrochlorid als hellbeige
Kristalle, Smp. 174-175°.
In analoger Weise wie in Beispiel 16 beschrieben erhält
man aus 43 g (0,2 Mol) 5-Brom-2-thiophencarbonsäure weiße
Kristalle, welche in 500 ml Äthanol zum Rückfluß erhitzt
und über Nacht bei 2° gekühlt werden. Nach dem Abnutschen
und Trocknen erhält man N-(2-Acetaminoäthyl)-5-brom-2-thio
phencarboxamid als weiße Kristalle, Smp. 244-245°.
In analoger Weise wie in Beispiel 1, Absatz 3, beschrie
ben, wird N-(2-Acetaminoäthyl)-5-brom-2-thiophencarboxamid
mit Salzsäure umgesetzt. Der Rückstand wird in Alkohol ge
löst (pH 1), filtriert und unter vermindertem Druck auf ca.
300 ml eingeengt. Nach dem Kühlen auf 5° wird abgenutscht
und getrocknet, wobei man nach Umkristallisieren aus Ätha
nol 5-Brom-N-(2-aminoäthyl)-2-thiophencarboxamid-hydrochlo
rid als weiße Kristalle erhält, Smp. 221-222°.
10,0 g (70,3 mMol) 5-Methyl-2-thiophencarbonsäure werden
in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben mit
t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat umgesetzt. Nach der Aufarbei
tung erhält man als Rückstand ein gelbliches Öl (20,6 g),
welches in Essigester gelöst und über 100 g Kieselgel filt
riert wird. Die reinen Fraktionen werden vereinigt und ein
geengt. Der Rückstand (15,9 g Öl) wird aus Essigester/n-
Hexan kristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(5-methylthio
phen-2-carboxamido)äthyl]carbamat als weiße Kristalle er
hält, Smp. 109-110°.
14,9 g (52,4 mMol) t-Butyl-[2-(5-methylthiophen-2-
carboxamido)äthyl]carbamat werden in analoger Weise wie in
Beispiel 2, Absatz 2, beschrieben, mit Trifluoressigsäure
umgesetzt. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid überführt,
welches aus Äthanol/Äther umkristallisiert wird, wobei man
N-(2-Aminoäthyl)-5-methylthiophen-2-carboxamid-hydrochlorid
als leicht beige Kristalle erhält, Smp. 161-162°.
3,1 g (0,024 Mol) 5-Methyloxazol-4-carbonsäure und 4,0 g
(0,024 Mol) 1,1′-Carbonyldiimidazol werden in 30 ml Tetra
hydrofuran 1 Stunde bei 70° gerührt. Zu dieser Lösung tropft
man dann 3,9 g (0,024 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)äthylendiamin
in 15 ml Tetrahydrofuran und läßt eine weitere 1/2 Stunde
bei 20° rühren.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtempera
tur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem
Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in Wasser aufge
nommen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die über Mag
nesiumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden voll
ständig eingedampft, und der Rückstand aus Chloroform/n-
Hexan kristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(5-methyloxazol-
4-carboxamido)äthyl]carbamat erhält.
Eine Lösung von 4,5 g (0,017 Mol) t-Butyl-(2-(5-methyl
oxazol-4-carboxamido)äthyl)carbamat in 20 ml Trifluoressig
säure wird 1/4 Stunde bei 20° gerührt. Danach wird am Rota
tionsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in
Methanol aufgenommen und mit Chlorwasserstoff in Methanol
(6N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält
man N-(2-Aminoäthyl)-5-methyloxazol-4-carboxamid-hydro
chlorid, Smp. 225°.
In analoger Weise wie oben beschrieben wurde ausgehend
von 9,6 g (0,037 Mol) t-Butyl-(2-(oxazol-4-carboxamido)
äthyl]carbamat, Smp. 148-150°, das N-(2-Aminoäthyl)oxazol-
4-carboxamid-hydrochlorid erhalten, Smp. 222-224°.
9,8 g (0,076 Mol) Thiazol-2-carbonsäure und 12,3 g
(0,076 Mol) 1,1′-Carbonyldiimidazol werden in 35 ml Tetra
hydrofuran 1 Stunde bei 70° gerührt. Zu dieser Lösung tropft
man dann 12,2 g (0,076 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)äthylendi
amin in 20 ml Tetrahydrofuran und läßt eine weitere 1/2
Stunde bei 70° rühren.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtempera
tur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem
Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in Wasser aufge
nommen und dreimal mit Essigester extrahiert. Die über Mag
nesiumsulfat getrockneten Essigesterextrakte werden voll
ständig eingedampft, wobei man t-Butyl-[2-(thiazol-2-carbo
xamido)äthyl]carbamat erhält.
Eine Lösung von 16,5 g (0,060 Mol) t-Butyl-[2-(thiazol-
2-carboxamido)äthyl]carbamat in 50 ml Trifluoressigsäure
wird 1/2 Stunde bei 20° gerührt. Danach wird am Rotations
verdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Metha
nol aufgenommen und mit Chlorwasserstoff in Methanol (6N)
versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man
N-(2-Aminoäthyl)thiazol-2-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 220°.
In analoger Weise wie oben beschrieben wurden erhalten:
- - Ausgehend von 11,8 g (0,043 Mol) t-Butyl-[2-(thiazol-4- carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 112-118°, das N-(2- Aminoäthyl)thiazol-4-carboxamid-dihydrochlorid, Smp. 206-209°.
- - Ausgehend von 9,15 g (0,030 Mol) t-Butyl-[2-(2-chlor thiazol-4-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 127-129°, das N-(2-Aminoäthyl)-2-chlorthiazol-4-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 158-160°.
- - Ausgehend von 7,0 g (0,034 Mol) t-Butyl-[2-(5-bromthia zol-4-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 108-111°, das N-(2-Aminoäthyl)-5-bromthiazol-4-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 281-283°.
- - Ausgehend von 8,7 g (0,022 Mol) t-Butyl-[2-(5-brom-2- chlorthiazol -4-carboxamido)äthyl]carbamat, Smp. 142-144°, das N-(2-Aminoäthyl)-5-brom-2-chlorthiazol -4-carboxamid-hydrochlorid, Smp. 222-225°.
1,4 g (0,011 Mol) 5-Methylisoxazol-3-carbonsäure und
1,8 g (0,011 Mol) 1,1′-Carbonyldiimidazol werden in 10 ml
Tetrahydrofuran 1 Stunde bei 70° gerührt. Zu dieser Lösung
tropft man dann 1,8 g (0,011 Mol) N-(t-Butoxycarbonyl)
äthylendiamin in 3,5 ml Tetrahydrofuran und läßt eine wei
tere Stunde bei 20° rühren.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtempera
tur abgekühlt und am Rotationsverdampfer unter vermindertem
Druck auf ca. 1/4 des Volumens eingeengt, in Wasser aufge
nommen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die über Mag
nesiumsulfat getrockneten Chloroformextrakte werden voll
ständig eingedampft, und der Rückstand aus Chloroform/n-
Hexan kristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(5-methylisoxa
zol-3-carboxamido)äthyl]carbamat erhält.
Eine Lösung von 2,6 g (0,010 Mol) t-Butyl-[2-(5-methyl
isoxazol-3-carboxamido)äthyl]carbamat in 14 ml Trifluores
sigsäure wird 1/2 Stunde bei 20° gerührt. Danach wird am
Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, der Rückstand
in Methanol aufgenommen und mit Chlorwasserstoff in Methanol
(6N) versetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Diäthyl
äther erhält man N-(2-Aminoäthyl)-5-methylisoxazol-3-carbo
xamid-hydrochlorid, Smp. 208°.
10,0 g (81,23 mMol) Pyridin-2-carbonsäure werden in
150 ml Toluol suspendiert und mit 17,7 ml (244 mMol)
Thionylchlorid und 3 Tropfen Dimethylformamid während
2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird unter vermin
dertem Druck zur Trockene eingedampft, dann mit Toluol ver
dünnt und nochmals zur Trockene eingedampft. Man erhält das
Picolinsäurechlorid als dunkelgrüne Kristalle, die direkt in
die nächste Stufe eingesetzt werden.
15,4 ml (254 mMol) Äthanolamin werden mit 30 ml
Dimethylformamid unter Argon vorgelegt und auf 0-5° abge
kühlt. Dazu tropft man bei 0-10° eine Lösung von 11,3 g
(63,48 mMol) Picolinsäurechlorid in 100 ml Dimethylformamid
und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Das Dimethylforma
mid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rück
stand wird in Methylenchlorid gelöst und von den unlöslichen
Teilen abfiltriert, danach an Kieselgel chromatographiert;
Eluationsmittel: Methylenchlorid, danach Methylenchlorid/-
Methanol (9 : 1). Man erhält N-(2-Hydroxyäthyl)pyridin-2-car
boxamid als gelbes Öl.
3,0 g (18,0 mMol) N-(2-Hydroxyäthyl)pyridin-2-carboxamid
werden mit 20 ml Methylenchlorid und 2,5 ml (17,9 mMol) Tri
äthylamin in einem Rundkolben vorgelegt und auf 0-5° abge
kühlt. Dazu tropft man unter gutem Kühlen bei 0-5° eine
Lösung von 1,4 ml (18 mMol) Methansulfochlorid in 30 ml
Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden
bei 0-5° gerührt und danach zu 30 ml (0,44 Mol) Ammoniak
conc. (25%) bei 0-5° getropft. Man rührt das Reaktionsge
misch über Nacht bei Raumtemperatur und engt danach unter
vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in Methylenchlo
rid gelöst, mit 2N Salzsäure extrahiert und mit Wasser ge
waschen. Die wäßrigen Extrakte werden vereinigt, mit Na
tronlauge conc. (28%) basisch gestellt und 3 mal mit Me
thylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden
über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Man erhält ein gelbes Öl, welches zur weiteren Reinigung an
Kieselgel chromatographiert wird. Als Eluationsmittel wird
zunächst Essigester, danach ein Essigester/Alkohol-Gemisch
und schließlich Alkohol verwendet. Man erhält N-(2-Amino
äthyl)pyridin-2-carboxamid, welches gemäß Dünnschicht
chromatographie mit der in Beispiel 1 beschriebenen
Verbindung identisch ist.
| Beispiel A | |
| Gelatinesteck-Kapsel à 5 mg | |
| Zusammensetzung | |
| 1. N-(2-Aminoäthyl)-4-brompyridin-2-carboxamid-hydrochlorid | 5,75 mg*) |
| 2. Milchzucker pulv. | 80,25 mg |
| 3. Maisstärke | 40,00 mg |
| 4. Talk | 2,60 mg |
| 5. Magnesiumstearat | 0,40 mg |
| 6. Milchzucker krist. | 110,00 mg |
| Kapselfüllgewicht | 240,00 mg |
*) entspricht 5 mg Base
1-5 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm
Maschenweite gesiebt. Danach wird 6 zugefügt und gemischt.
Diese abfüllfertige Mischung wird in Gelatinesteckkapseln
geeigneter Größe (z. B. Nr. 2) mit einem Einzelfüllgewicht
von 240 mg abgefüllt.
| Beispiel B | |
| Tablette à 5 mg | |
| Zusammensetzung | |
| 1. N-(2-Aminoäthyl)-4-brompyridin-2-carboxamid-hydrochlorid | 5,75 mg*) |
| 2. Milchzucker pulv. | 104,25 mg |
| 3. Maisstärke | 45,00 mg |
| 4. Polyvinylpyrrolidon K 30 | 15,00 mg |
| 5. Maisstärke | 25,00 mg |
| 6. Talk | 4,50 mg |
| 7. Magnesiumstearat | 0,50 mg |
| Tablettengewicht | 200,00 mg |
*) entspricht 5 mg Base
1-3 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm
Maschenweite gesiebt. Diese Pulvermischung wird mit einer
alkoholischen Lösung von 4 befeuchtet und geknetet. Die
feuchte Masse wird granuliert, getrocknet und auf eine
geeignete Korngröße zugerüstet. Dem getrockneten Granulat
werden nacheinander 5, 6 und 7 zugefügt und gemischt. Die
preßfertige Mischung wird zu Tabletten geeigneter Größe
mit einem Sollgewicht von 200 mg verpreßt.
| Beispiel C | |
| Gelatinesteck-Kapsel à 10 mg | |
| Zusammensetzung | |
| 1. N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorpyridin-4-carboxamid-hydrochlorid | 11,82 mg*) |
| 2. Milchzucker pulv. | 74,18 mg |
| 3. Maisstärke | 40,00 mg |
| 4. Talk | 3,60 mg |
| 5. Magnesiumstearat | 0,40 mg |
| 6. Milchzucker krist. | 110,00 mg |
| Kapselfüllgewicht | 240,00 mg |
*) entspricht 10 mg Base
1-5 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm
Maschenweite gesiebt. Danach wird 6 zugefügt und gemischt.
Diese abfüllfertige Mischung wird in Gelatinesteckkapseln
geeigneter Größe (z. B. Nr. 2) mit einem Einzelfüllgewicht
von 240 mg abgefüllt.
| Beispiel D | |
| Tablette à 5 mg | |
| Zusammensetzung | |
| 1. N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorpyridin-2-carboxamid-hydrochlorid | 11,82 mg*) |
| 2. Milchzucker pulv. | 103,18 mg |
| 3. Maisstärke | 40,00 mg |
| 4. Polyvinylpyrrolidon K 30 | 15,00 mg |
| 5. Maisstärke | 25,00 mg |
| 6. Talk | 4,50 mg |
| 7. Magnesiumstearat | 0,50 mg |
| Tablettengewicht | 200,00 mg |
*) entspricht 10 mg Base
1-3 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm
Maschenweite gesiebt. Diese Pulvermischung wird mit einer
alkoholischen Lösung von 4 befeuchtet und geknetet. Die
feuchte Masse wird granuliert, getrocknet und auf eine
geeignete Korngröße zugerüstet. Dem getrockneten Granulat
werden nacheinander 5, 6 und 7 zugefügt und gemischt. Die
preßfertige Mischung wird zu Tabletten geeigneter Größe
mit einem Sollgewicht von 200 mg verpreßt.
Wenn man nach den in den Beispielen A-D beschriebenen
Verfahren arbeitet, können aus den folgenden, ebenfalls
bevorzugten Verbindungen Tabletten und Kapseln hergestellt
werden:
N-(2-Aminoäthyl)-2-chlorthiazol-4-carboxamid hydrochlorid,
N-(2-Aminoäthyl)-3-aminopyridin-2-carboxamid dihydrochlorid,
N-(2-Aminoäthyl)pyridin-2-carboxamid-dihydrochlorid und
N-(2-Aminoäthyl)-5-chlorpyridin-2-carboxamid-hydro chlorid,
N-(2-Aminoäthyl)-2-chlorthiazol-4-carboxamid hydrochlorid,
N-(2-Aminoäthyl)-3-aminopyridin-2-carboxamid dihydrochlorid,
N-(2-Aminoäthyl)pyridin-2-carboxamid-dihydrochlorid und
N-(2-Aminoäthyl)-5-chlorpyridin-2-carboxamid-hydro chlorid,
Claims (18)
1. Aethylendiaminmonoamid-Derivate der allgemeinen
Formel
worin R′ eine der Gruppen
bedeutet,
worin mindestens zwei der Substituenten R1′, R2′, R3′ und R4′ Wasserstoff bedeuten und die beiden übrigen unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkyl oder Phenyloxy oder Phenyl methyloxy,
worin der Phenylrest gegebenenfalls durch Halogen, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy substituiert sein kann, bedeuten, wobei R1′, R2′, R3′, und R4′ jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen bedeuten, R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nieder-Alkyl bedeuten, wobei mindestens einer von R⁸, R⁹ und R¹⁰ von Wasserstoff verschieden ist, R¹¹, R¹² und R¹³ unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halo gen bedeuten, wobei mindestens einer von R¹¹, R¹² und R¹³ von Wasserstoff verschieden ist, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁸ und R¹⁹ unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nieder-Alkyl, R¹⁷ Wasser stoff oder Halogen und R²⁰ und R²¹ unabhängig von einander je Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.
worin mindestens zwei der Substituenten R1′, R2′, R3′ und R4′ Wasserstoff bedeuten und die beiden übrigen unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkyl oder Phenyloxy oder Phenyl methyloxy,
worin der Phenylrest gegebenenfalls durch Halogen, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy substituiert sein kann, bedeuten, wobei R1′, R2′, R3′, und R4′ jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen bedeuten, R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nieder-Alkyl bedeuten, wobei mindestens einer von R⁸, R⁹ und R¹⁰ von Wasserstoff verschieden ist, R¹¹, R¹² und R¹³ unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halo gen bedeuten, wobei mindestens einer von R¹¹, R¹² und R¹³ von Wasserstoff verschieden ist, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁸ und R¹⁹ unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nieder-Alkyl, R¹⁷ Wasser stoff oder Halogen und R²⁰ und R²¹ unabhängig von einander je Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, sowie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R′ die Gruppe
(a′) und drei der Substituenten R1′, R2′, R3′ und
R4′ Wasserstoff und der vierte Substituent Halogen,
Amino, Hydroxy oder nieder-Alkoxy bedeuten.
3 . Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R′ die Gruppe
(f) oder (g) und einer der Substituenten R¹⁶ und R¹⁷
bzw. R¹⁸ und R¹⁹ Wasserstoff und der andere Substituent
Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
4. N-(2-Aminoäthyl)-4-metnoxypyridin-2-carboxamid.
5. N-(2-Aminoäthyl)thiazol-2-carboxamid.
6. N-(2-Aminoäthyl)-4-brompyridin-2-carboxamid.
7. N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorpyridin-2-carboxamid.
8. N-(2-Aminoäthyl)-2-chlorthiazol-4-carboxamid.
9. N-(2-Aminoäthyl)-5-methylisoxazol-3-carboxamid.
10. N-(2-Aminoäthyl)-6-brompyridin-2-carboxamid.
11. N-(2-Aminoäthyl)-6-chlorpyridin-2-carboxamid.
12. N-(2-Aminoäthyl)-5-bromthiazol-4-carboxamid.
13. N-(2-Aminoäthyl)-3-aminopyridin-2-carboxamid.
14. N-(2-Aminoäthyl)-5-chlorpyridin-2-carboxamid.
15. Verwendung der Äthylendiaminmonoamid-Derivate der allgemeinen
Formel
worin R eine der Gruppen
bedeutet,
worin mindestens zwei der Substituenten R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff bedeuten und die beiden übrigen unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkyl oder Phenyloxy oder Phenylmethyloxy,
worin der Phenylrest gegebenenfalls durch Halogen, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy substituiert sein kann, bedeuten. R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen bedeuten, R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander je Wasserstoff. Halogen oder nieder-Alkyl bedeuten, wobei mindestens einer von R⁸, R⁹ und R¹⁰ von Wasserstoff verschieden ist, R¹¹, R¹² und R¹³ unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen bedeuten, wobei mindestens einer von R¹¹, R¹² und R¹³ von Wasserstoff verschieden ist, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁸ und R¹⁹ unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nieder-Alkyl,. R¹⁷ Wasserstoff oder Halogen und R²⁰ und R²¹ unabhängig voneinander je Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten,
sowie der pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze davon bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, insbesondere bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von depressiven Zuständen und Parkinsonismus.
worin mindestens zwei der Substituenten R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff bedeuten und die beiden übrigen unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkyl oder Phenyloxy oder Phenylmethyloxy,
worin der Phenylrest gegebenenfalls durch Halogen, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy substituiert sein kann, bedeuten. R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen bedeuten, R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander je Wasserstoff. Halogen oder nieder-Alkyl bedeuten, wobei mindestens einer von R⁸, R⁹ und R¹⁰ von Wasserstoff verschieden ist, R¹¹, R¹² und R¹³ unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Halogen bedeuten, wobei mindestens einer von R¹¹, R¹² und R¹³ von Wasserstoff verschieden ist, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁸ und R¹⁹ unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen oder nieder-Alkyl,. R¹⁷ Wasserstoff oder Halogen und R²⁰ und R²¹ unabhängig voneinander je Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten,
sowie der pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze davon bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von Krankheiten, insbesondere bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von depressiven Zuständen und Parkinsonismus.
16. Verwendung einer in einem der Ansprüche 1-14
definierten Verbindung gemäß Anspruch 15.
17. Verwendung von N-(2-Aminoäthyl)pyridin-2-carboxamid
bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von depressiven
Zuständen und Parkinsonismus.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in
Anspruch 1 definierten Formel Ia sowie von pharmazeutisch
verwendbaren Säureadditionssalzen davon, dadurch gekenn
zeichnet, daß man
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R′ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Form der freien Säure oder in Form eines reaktionsfähi gen funktionellen Derivates hiervon mit Äthylendiamin um setzt, oder
- b) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R′ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R²² Wasserstoff und R²³ eine Abgangsgruppe bedeuten, mit Ammoniak umsetzt, oder
- c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R′ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R²⁴ einen in eine Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, den Rest R²⁴ in die Aminogruppe überführt, oder
- d) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin mindestens zwei der Substituenten R2′′, R3′′
und R4′′ Wasserstoff bedeuten und der dritte Wasser
stoff, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, nieder-Alkoxy,
nieder-Alkyl oder Phenyloxy,
worin der Phenylrest gegebenenfalls durch Halogen, nieder-Alkyl oder nieder-Alkoxy substituiert sein kann,
bedeutet und R1′′ Phenylmethyloxy bedeutet, die Phenylmethylgruppe abspaltet, und erwünschtenfalls. eine erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendba res Säureadditionssalz überführt.
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| US5204482A (en) * | 1988-07-28 | 1993-04-20 | Hoffman-Laroche Inc. | Compounds for treating and preventing cognitive diseases and depression and methods of making same |
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| US5545658A (en) * | 1991-03-26 | 1996-08-13 | Hoffman-La Roche Inc. | Amino acid derivatives |
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| US6667327B2 (en) * | 2002-02-04 | 2003-12-23 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridine amido derivatives |
| CA2543287A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-05-06 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors |
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| WO2008010796A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Renaissance Medicine, Llc | Process for preparing pyridine-2-carboxamides and intermediates therefor |
| WO2008010794A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Renaissance Medicine, Llc | Pharmaceutical preparations of crystalline lazabemide |
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|---|---|---|---|---|
| GB451304A (en) * | 1934-07-07 | 1936-08-04 | Karl Merck | Process for the manufacture of new derivatives of pyrazinemonocarboxylic acid |
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| GB1509300A (en) * | 1975-12-05 | 1978-05-04 | Ici Ltd | Ethanolamine derivatives |
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