DE2806654A1

DE2806654A1 - (+,-)-cis-alpha- eckige klammer auf 3-(2,6-dimethyl-1-piperidinyl)-propyl eckige klammer zu-alpha-phenyl-2-pyridinmethanol

Info

Publication number: DE2806654A1
Application number: DE19782806654
Authority: DE
Inventors: Robert Willerton Fleming
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1977-02-25
Filing date: 1978-02-16
Publication date: 1978-08-31
Also published as: CA1096382A; ATA117078A; AT358040B; GB1581096A; ES467100A1; JPS6257632B2; FR2381761B1; JPS53105479A; FR2381761A1; PH13125A; DK143229C; DK143229B; DK73278A; BE864033A; CH635095A5; DE2806654C2

Description

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1A-50 412

Patentanmeldu ag

Aamelder: PARKE, DAVIS & COMPANY

Joseph Cainpau at the River Detroit, Michigaa 48232, USA

!Eitel: (+,-)-cis- c<-^3*-( 2,6-Dimethy 1-1-piperidiayl)-propyl7-c<-pheayl-2-pyridiamethaaol

6292

809835/0*6

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I)H-K. ν. IMCCII ΜΛΝΛ" I)U. ING. I). IiKIIHKNS i. IXiI. U. WOKTZ

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SCJi Λν\ΕΙΟ JiItSTHASSE 2 TELEFON (080) GO 20 51 TKLKX 5 24=070

TEIEOHAMMK :
PJlOTIiCTI¹ATHNT

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Anmelder: Parke Davis

Beschreibung

Die Verbindung betrifft (+,-)
piperidinyl)propyl7-c<-phenyl-2-pyridinmethanol und dessen Säureadditionssalze. Die Verbindungen sind pharmakologische Mittel, besonders antiarrhythmische Mittel. Sie können hergestellt werden durch Umsetzung von Pyridyllithium mit eis-y (2,6-Dimethylpiperidino)butyrophenon oder durch Umsetzung von cis-1-(3-iithiopropyl)-2,6-dimethylpiperidin mit 2-Benzoylpyridin. Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, enthaltend (+,-)-cis-iX -^3-(2,6-Dimethy1-1-piperidinyl)propyl7-c*-phenyl-2-pyridinmethanol und dessen Säureadditionssalze, die geeignet sind zur Behandlung von Herzarrhythmien.

Die Erfindung betrifft neue 1-Piperidin-butanol-Verbindungen und Verfahren zur ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft sie (+,-)-cis-pc -^5-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)propyl7-i?< -phenyl 2-pyridinmethanol der Formel

CHc

i>

dessen Säureadditionssalze Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten und die geeignet sind zur Behandlung von Herzarrhythmien.

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Die erfindungsgemäße Verbindung kann hergestellt v/erden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

II

mit einer Verbindung der Formel

Ill

in cis-Konfiguration.

Diese Umsetzung wird üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie Äther (Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethyläther usw), einem Kohlenwasserstoff (Benzol, Toluol, Hexan, Heptan usw.) oder Gemischendavon innerhalb von 1 bis 12 h bei -80 bis +1O⁰C, vorzugsweise innerhalb von 1 bis 2 h bei -60 bis -80⁰C und anschließend 1 bis 3 b bei -5 bis +5⁰C durchgeführt. Das bevorzugte Lösungsmittelsystem ist Tetrahydrofuran, gegebenenfalls im Gemisch mit Heptan.

Während mindestens 1 Mol Pyridyllithium (II) pro Mol Piperidinverbindung (III) angewandt werden sollte, ist ein Überschuß der Lithiumverbindung bevorzugt.

Das als Zwischenprodukt entstehende Metallderivat einer Verbindung der Formel I wird unter sauren Bedingungen (verdünnte, wäßrige Salzsäure, wäßriges Ammoniumchlorid, verdünnte, wäßrige Schwefelsäure usw.) neutralen oder basischen Bedingungen (verdünnte wäßrige Natriumhydroxidlösung, verdünnte wäßrige Kaliumhydroxidlösung usw.), vorzugsweise unter neutralen Bedingungen hydrolysiert.

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- tf- 1A-5O 412

Das Produkt kann in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz durch entsprechende Einstellung des pH-Wertes gewonnen werden.

Das cis-)f-(2,6-Dimethylpiperidino)butyrophenon wird hergestellt durch Umsetzung eines Überschusses an cis-2,6-Dimethylpiperidin mit ^-Dblorbutyrophenon-äthylenketal in Gegenwart von Natriumiodid unter Rückflußtemperatur innerhalb von ungefähr 48 h und anschließende Hydrolyse des entstehenden Aminoketals mit wäßriger Salzsäure und anschließendem Alkalischmachen mit wäßrigem Natriumhydroxid.

Das ^-Chlorbutyrophenon-äthylenketal wird hergestellt durch Umsetzung von j^-Chlorbutyrophenon mit Äthylenglykol unter Verwendung von p—Toluolsulfonsäure als Katalysator. Die Umsetzung wird durchgeführt unter Anwendung von Benzol als Lösungsmittel und einer Wasserfalle an dem Reaktionssystem. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß erhitzt, bis die gewünschte Wassermenge gesammelt ist, anschließend die Säure neutralisiert und das Lösungsmittel entfernt.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Pormel

N-(CH₂J₃-Li

CHo
IV

in cis-Konfiguration mit 2-Benzoylpyridin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther (Diäthylather, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethyläther usw.) innerhalb von 4 bis 24 h bei O bis 6O⁰C. Die bevorzugten Reaktionsbedingungen bestehen in der Anwendung von !Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und einer Reaktionszeit von 12 bis 18 h bei einem Temperaturbereich von 20 bis 35°ö. 809835/0635

- Sr- 1A-5O 412

Es ist bevorzugt, ungefähr äquivalente Mengen des Lithiumderivats der Struktur IY und 2-Benzoylpyridin anzuwenden.

Das als Zwischenprodukt auftretende Metallderivat einer Verbindung der Formel I wird unter sauren (verdünnte wäßrige Salzsäure, wäßriges Ammoniumchlorid, verdünnte wäßrige Schwefelsäure usw.) neutralen oder basischen (verdünnte wäßrige Matriumhydroxidlösung, verdünnte wäßrige Kaliumhydroxidlösung usw.) Bedingungen, vorzugsweise unter neutralen Bedingungen hydrolysiert.

Das Produkt kann als freie Base oder als Säureadditionssalz durch geeignete Einstellung des pH-Wertes gewonnen werden.

Das cis-1-(3-Lithiopropyl)-2,6-dimethylpiperidin wird hergestellt durch Umsetzung von ein Äquivalent cis-1-(3-Ghlorpropyl)-2,6-dimethylpiperidin mit zwei Äquivalenten Lithium innerhalb von 6 h in Tetrahydrofuran. Nach Abfiltrieren wird die entstehende Lösung direkt mit Benzophenon umgesetzt.

Das cis-1-(3-Chlorpropyl)-2,6-dimethylpiperidin wird hergestellt durch Umsetzung von Thionylchlorid mit cis-2,6-Dimethyl-1-piperidinpropanol in Benzol bei einer Temperatur von O bis 5⁰G innerhalb von 30 min und anschließendem 2-stündigen Erhitzen auf Rückflußtemperatur. Das chlorierte Produkt wird als Hydrochlorid durch Abfiltriere ti gewonnene

Das cis-2,6-Dimethyl-1-piperidinpropanol wird hergestellt durch Umsetzung von 3-Brompropanol mit einem Überschuß an cis-2,6-Dimethylpiperidin in unter Rückfluß siedendem Xylol innerhalb von ungefähr 2 h. Das cis-2,6-Dimethy1-1-piperidinpropanol wird durch Destillation abgetrennt.

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Die freie Base der Formel I bildet Saureadditioassalze, die ebenfalls unter die Erfindung fallen mit einer Vielzahl von anorganischen und organischen Säuren. Typische Säureadditionssalze werden gebildet mit Säuren,, wie z.B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, SuIf amin-,. Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Oxal-, Benzoe -, Malein-, Äpfel-, Milch-, Glukon-, Naphthalin-iy^-disulfon-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon- und Pamoarsäure. Die freien Basen und ihre Salze sind durch Einstellung des pH-Wertes ineinander umwandelbar· Sie unterscheiden sich in den lösliehkeitseigenschaften, sind aber sonst für die erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent.

Die erfindungsgemäßeη Verbindungen können in wasserfreier sowie in solvatisierter einschließlich hydratisierter 3?orm vorliegen. Im allgemeinen sind die hydratisierte und die mit pharmakologisch verträglichen !lösungsmitteln solvatisierten Formen der wasserfreien oder nicht solvatisierten Porm für die erfindungsgemäßen Zwecke äquivalent. Die erfindungsgemäßeη Verbindungen können als R— oder S-Isomere erhalten werden nach üblichen Auf^rennverfahren.

Die erfindungsgemäßeη Verbindungen sind neue wertvolle pharmakologische Mittel. Sie sind insbesondere antiarrhythmische Mittel. Die Aktivität dieser Verbindungen wird durch das folgende Verfahren sur Bestimmung der antiarrhythmischen Wirkung gezeigt.

Es wurde mit Hunden entsprechend dem Verfahren in Circulation 1, 1318 (1950) gearbeitet« (+,-)-cis-tf-^5-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)propyl7-#-phenyl-2-pyridinmethanol, Lidocain und Chinidin wurden intravenös untersucht, 19 bis 24 h nach Ligation der Koronararterie. Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde bestimmt durch den Grad der Umwandlung von ventrikulären ektopischen (unregelmäßigen) Schlägen in Sinusschläge. Die unten angegebene Tabelle zeigt die Ergebnisse des Versuchs für (+,-)-cis-<iK -£5-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)prqpyl7- * -phenyl-2-pyridinmethanol und die bekannten antiarrhythmischen Mittel lidokain und Chinidin.

809835/0635 - ⁶ -

Tabelie

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Verbindung Dosis *	Zeit nach	$-uale Umwand
	Verabrei	lung
	chung der
	Dosis
Lidocain 10 mg/kg i.v.	5 min	92
	20 min	0
	55 min	0
Ohinidin 20 mg/kg i.v.	5 min	66
	20 min	55
	55 min	41
(+,-O-cis-C*.- 5 mg/kg i.v.	2 min	91
/3-(2,6-Dimethyl-	20 min	76
1-piperidinyl)-	55 min	66
pr opyl7- O^phenyl-
2-pyr id inmetha nol

* berechnet als freie Base, untersucht in Form der Salze.

Die Erfindung betrifft außerdem pharmakologische Mittel, enthaltend (+,-)-cis-Ä -/3-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl)propyl7- «-phenyl-2-pyridinmethanol und dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, Einige typische Beispiele für pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze sind das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Gitrat, Pamoat, Acetat und Maleat.

Insbesondere sind (+,-)-cis-<* -£5-(2,6-Dimethyl-1-piperidinyl) propyl7-i*-phenyl-2~pyridinmethanol, dessen pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze außerordentlich günstig zur Regelung von Harzarrythmien bei Säugetieren, wie bei Katzen,

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- ^T- 1A-5O 412

AO

Hunden, Pferden, Menschen usw., wenn sie in Mengen von ungefähr 0,1 bis ungefähr 10 mg/kg Körpergewicht und Tag verabreicht werden, und es werden solche Dosen angewandt, daß insgesamt ungefähr 7 bis ungefähr 700 mg Wirkstoff/Person mit einem Körpergewicht von ungefähr 70 kg innerhalb von 24 h vorzugsweise in einzelnen Dosen verabreicht werden. Eine bevorzugte Dosierung besteht in 1 bis 5 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht und Tag, wobei die gesamte tägliche Dosis in 4 Einheiten aufgeteilt ist, die jeweils in entsprechenden Zeitintervallen eingenommen werden.

Die erfindungsgemäßeη Verbindungen können auf jede übliche Weise, wie oral, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden.

Erfindungsgemäße Mittel, die die notwendige Klarheit, Stabilität und Eignung zur parenteralen Verabreichung besitzen, werden erhalten durch lösen von 0,10 bis 10,0 Gew.-^ Wirkstoff in einem Träger, wie Wasser, einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol oder Gemischen davon. Neben Wasser sind besonders geeignet Glycerin, Propylenglykol und die Polyätbylenglykole. Die Polyäthylenglykole bestehen aus einem Gemisch von nicht-flüchtigen, normalerweise flüssigen Polyäthylenglykolen, die sowohl in Wasser als auch organischen Flüssigkeiten löslich sind und ein Molekulargewicht von ungefähr 200 bis ungefähr 1500 besitzen. Obwohl die in dem oben angegebenen Träger gölöste Wirkstoffmenge von 0,10 bis 20,0 Gew.-^schwankeη kann, ist es günstig, daß die angewandte Wirkstoff menge unter 1,0 bis ungefähr 10,0 Gew.-$> beträgt. Obwohl verschiedene Gemische der oben erwähnten, nicht flüchtigen Polyäthylenglykole angewandt werden,können, ist es günstig, ein Gemisch mit einem mittleren Molekulargewicht von ungefähr 200 bis ungefähr zu verwenden.

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Neben dem Wirkstoffkönnen die parenteraleh lösungen nach der Erfindung verschiedene"Konservierungsmittel enthalten, die angewandt werdeli können, um eine bakterielle oder PiIzinfektiqn zu verhindern. Die Konservierungsmittel, die für derartige Zwecke angewandt werden können, sind z.B. Benzylalkohol, Myristyi- y-r-picoliniumehlorld, Phenylquecksilbernitrat, Benzalkoniumchlorid, Phenäthylalkohol, p-Chlorphenyl-.^-glyeerinäther, Methyl- und Propylparabene und Thimerosal» Aus praktischen Gründen ist es auch günstig, Antioxidantien anzuwenden. Geeignet Antioxidantien sind z.B. Natriumbisulfit, Hatriummetabisulfit und Natriumformaldehydsulfoxylat. Im allgemeinen werden ungefähr 0,05 bis ungefähr 0,2 fo Antioxidans angewandt.

Die bevorzugte Konzentration an Wirkstoff beträgt 1 bis 50 mg/ ml in den fertigen Mitteln, wenn diese zur intramuskulären Injektion angewandt werden sollen. Sie sind auch geeignet zur intravenösen Verabreichung, wenn sie mit Wasser oder Verdünnungsmitteln verdünnt werden, wie sie bei intravenösen Mitteln angewandt werden,, wie isotonischer Glukoselösung in entsprechenden Mengen, iür diesen Zweck werden Anfangskonzentrationen bis herab zu ungefähr 0,5"bis 25 mg/ml Wirkstoff verwendet. Die Mittel sind auch geeignet zur oralen Verabreichung, wenn sie mit Trinkwasser verdünnt werden.

Die.erfindungsgemäßen wirksamen Verbindungen können auch oral verabreicht werden, z.B. zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder einem vom Körper aufnehmbaren Träger oder sie können in hart- oder weichschalige Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten gepreßt oder direkt der Nahrung zugesetzt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßeη Verbindungen zusammen mit Excipientien zu Tabletten, Pastillen, Kapseln,' Elixieren, Suspensionen, Sirupen, in Oblaten, Kaugummis u.a. verarbeitet werden. Solche Mittel und Zubereitungen sollten mindestens 0,1 fi Wirkstoff enthalten.

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Der prozentuale Gehalt in den Mitteln und Zubereitungen kann natürlich variiert werden und kann günstigerweise zwischen ungefähr 5 bis ungefähr 75 i° oder darüber, je Gewichtseinheit, liegen. Die Menge an Wirkstoff in solchen therapeutisch geeigneten Mitteln oder Zubereitungen wird so gewählt, daß man eine geeignete Dosis erhält. Bevorzugte Mittel und Zubereitungen gemäß der Erfindung werden so hergestellt, daß eine orale Dosiseinheit zwischen ungefähr 1 und 200 mg Wirkstoff enthält.

Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln u.a. können auch die folgenden Bestandteile enthalten: ein Bindemittel, wie Gummitraganth, Akazia, Maisstärke oder Gelatine, ein Excipiens, wie Dicalciumphosphat, ein Zerfallmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure u.a., ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, ein Süßmittel, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin oder einen GeschmackS3fcoff, wie Pfefferminz, Gaultheriaöl oder Kirscharoma· Wenn die Dosierungsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den oben angegebenen Substanzen einen flüssigen Träger, wie ein fettes Öl, enthalten. Verschiedene andere Substanzen können als Überzugsmassen vorhanden sein oder um die physikalische Form der Dosiseinheit auf andere Weise zu modifizieren, z.B. können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen werden«, Ein Sirup oder Elixier kann die oben angegebenen Verbindungen, Saccharose als Süßmittel, Methyl-und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff, wie Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten,, Natürlich sollte jede Substanz, die zur Herstellung der Dosiseinheiten angewandt wird, pharmazeutisch rein und im wesentlichen in der angewandten Menge nichttoxisch sein«

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

- 10 -

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yar- u-50 412

Beispiel 1

Bei -78⁰C wurden 180 ml einer 1,6 m-Lösung von Butyllithium in Heptan unter Rühren zu 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff gerührt, während eine Lösung von 43 g 2-Brompyridin in 50 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben wurde, wobei die Temperatur unter -65⁰O gehalten wurde« Nach 1-stündigem Rühren wurde das Gemisch mit einer lösung von 65 g cis-^-(2,6-Dimethylpiperidino)-butyrophenon in 70 ml Tetrahydrofuran 10 min

behandelt und eine weitere Stunde bei -65 bis -75⁰G gerührt. Das Gemisch wurde innerhalb von 2 h unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt und dann mit 30 ml Wasser behandelt. Die überstehende organische Schicht wurde von dem festen Niederschlag abdekantiert und unter vermindertem Druck auf ungefähr 1/3 ihres vorigen Yolumens eingeengt. Der Rückstand wurde in 2,5 1 kalte, verdünnte, wäßrige Natriumhydroxidlösung gegossen. Der entstehende Niederschlag von (+,-J-cis-ot-^-^o-Dimethyl-i-piperidiny^propyl/- <X-phenyl-2-pyridinmethanol wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ip. 70 bis 71⁰C nach Umkristallisieren aus Petroläther. .

Wenn das Produkt aus wäßrigem Methanol umkristallisiert wurde, erhielt man ein Monohydrat, Pp. 101 bis 102⁰C.

Das Monohydrochlorid wurde hergestellt durch Lösen der wasserfreien Base in 2-propanol und Zugabe einer äquivalenten Menge einer 10 $-igen Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in 2-Propanol, anschließendes Verdünnen mit Äther und Abfiltrieren des Niederschlags, Ep. 171 bis 172⁰C.

Zw is ch e npr 0 dukt e

a) cis-/"-(2,6-Dimebhy!piperidino)butyrophenon

Ein Gemisch VJtx 6U) g j--Ohlorbutyrophenon-äthylenketaL, 700 g cis-2,'6-Dimethy !piperidin und 16 g Natriumiodid wurde

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48 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit 1 1 wasserfreiem Äther verdünnt und zur Entfernung von cis~2,6-Dimethylpiperidinhydrochlorid filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 1 1 Äther gewaschen und das Filtrat und die Waschflüssigkeiten zusammengegeben. Die entstehende Ätherlösung wurde fünfmal mit je 500 ml Wasser gewaschen und dann mit einer Lösung von 300 ml konzentrierter Salzsäure ⁱⁿ5 1 Wasser extrahiert. Der saure Auszug wurde mit 500 ml Äther gewaschen, dann auf 70 bis 80⁰C erhitzt und innerhalb von 16h auf Raumtemperatur abgekühlt. Die entstehende Lösung wurde mit 50 ?S-iger Matriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 500 ml Äther extrahiert und der Auszug mit der organischen Schicht zusammengegeben. Die vereinigten Auszüge wurde/ieinige Male mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt eis-j"-(2,6-Dimethylpiperidino)butyrophenon; Kp. 138 bis 141°C/O,1 mm.

b) ^-Ghlorb.utyrophenon-äthylen-ketal

Ein Gemisch von 500 g y—Ohlorbutyrophenon, 225 g Äthylenglykol, 10 g p-Toluolsulfonsäure und 1,5 1 Benzol wurde unber einem Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt, bis sich kein Wassex mehr ansammelte. Die entstehende Lösung wurde abgekühlt, mit 10 ml Triäthylamin neutralisiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt j^-Chlorbutyrophenonäthylenketal, das ohne weitere Reinigung verwendet werden konnte. (Das reine Produkt siedete bei 100 bis 118°C/0,1 bis 0,8 mm und schmolz bei 57 bis 59⁰O)

Beispiel

Eine Lösung von 18,^CJ g cis-1-( 3-Chlorpropyl)-2,6-dimethylpiperidin in 50 niL Tufcrahydrofuran wurde unter Sticks fcoffatmosphäre unter Rühren zu einem Gemisch voii 1,4 g Lithiumdraht und 50 niL Tetrahydrofuran innerhaLb von 2 h zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch v/eitere 4 h unter Stickstoff

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gerührt, das überschüssige Lithium manuell entfernt und eine Lösung von 18,3 g 2-Benzoylpyridin in 100 ml Tetrahydrofuran unter Rühren innerhalb von 2 h zugetropft. Das Gemisch wurde 16h gerührt und dann mit 5 ml Wasser behandelt. Die organische Phase wurde von dem festen Niederschlag abdekantiert und unter vermindertem Druck auf ungefähr 1/4 des vorherigen Volumens eingeengt. Die Lösung wurde in 400 ml Wasser gegossen, mit Essigsäure angesäuert und mit Äther gewaschen. Die saure, wäßrige Lösung wurde mit wäßriger Hatriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt (+,-J-cis-^-^j-(2,6-Dimethy1-1-piperidinyl)propyl7-/--phenyl-2-pyridinmethanol; Pp. (Monohydrat) 100 bis 102⁰C nach Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol.

Zwischenprodukte

a) cis-1-(3-.Chlorpropyl)-2,6-dimethylpiperidin

Eine Lösung von 171 g cis-2,6-Dimethy1-1-piperidinpropanol in 4Ö0 ml Benzol wurde unter Rühren auf 0 bis 5⁰C gekühlt und 143 g Thionylchlorid innerhalb von 30 min zugetropft. Das Gemisch wurde dann 2 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 1 1 Äther verdünnt. Der entstandene Niederschlag von cis-1-(3-Chlorpropyl)-2,6-dimethylpiperidinhydrochlorid wurde abfiltriert, Fp. 173 bis 174⁰C nach Umkristallisieren aus 2-Propanol-äther. Die freie Base wurde je nach Bedarf hergestellt durch Lösen des Hydrochlorids in einer möglichst geringen Menge V/asser, Abkühlen und Zugabe eines geringen Überschusses von 50 $-iger wäßriger Natriumhydroxidlösung. Die freie Base wurde sofort mit einzelnen Anteilen Benzol extrahiert. Die Auszüge wurden zusammengegeben, getrocknet und eingedampft, wobei man die freie Base cis-1-(3-Chlorpropyl)-2,6-dimethylpiperidin erhielt.

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b) cis-2, 6-Dimethyl-1-piperidinpropanol

Eine Lösung von 460 g cis-2,6-Dimethy!piperidin in 300 ml Xylol wurde 15 min mit 278 g 3-Brompropanol bebandelt. Das Gemisch wurde unter Rühren 2 h unter Rückfluß erhitzt und dann unter Rühren 16 h abgekühlt. Das Gemisch wurde filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt cis-2,6-Dimethyl-1-piperidnpropanol; Kp. 147 bis 149°C/25 mm.

Beispiel 3 Herstellung des Mittels für

Kapseln Bestandteil mg/Kapsel

piperidinyl)propyl7-^ -phenyl-

2-pyridinmethanol-hydrοchlorid 200

Stärke 80

Magnesiumstearat 5

Der Wirkstoff, die Stärke und das Magnesiumstearat wurden miteinander vermischt und 285 mg des Gemisches jeweils in eine Kapsel geeigneter Größe gefüllt.

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Claims

IMt. INO. F. WUKSTIIOKK

I)K-K. ν. l'KCH.UANX

J)It. JiVt;. I). 75KIHiCiVN

I)IPI.. IX(J. K. (JOKTZ

PATENTANWÄLTE

SOOO ΜΐίΚΠΙΚΝ 9Ο SCJII W KIO K IiST Ιί ASS K 2 TiCT₄ISKON (OSi)) CG 2031 τκγ,εχ 5 24-070

τι·:μ:«ηλμ μ κ :

JlCNCHEN

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Anmelder: Parke Davis

Pate ntansprüehe

(+,-)-cis- £?<-^""3-(2,6-Dimethyl-1-piperidiayl)-propyl7-CK-phenyl-2-pyridininethanol und dessen Säureadditionssalze.
2.

Verbindung nach Anspruch 1 in Form des Hydrochloride.
3· Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Pyridyllithium mit einer Verbindung der Formel

Il

in eis-Konfiguretion umsetzt oder b) eine Verbindung der IOrmel

in cis-Konfiguratioa mit 2-Benzoylpyridin umsetzt, das entstehende Zv/ischenprodukt hydrolysiert und das Produkt als freie Base oder Säureadditionssalz isoliert.

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4. Arzneimittel zur Behandlung von Arrhythmien, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 als Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutisch geeigneten Trägern und/oder Zusätzen enthält.
5. Mittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es 1 bis 200 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthält.