DE2713197A1 - Paracetamol spray dried granulate - contg. 0.5-3 wt. per cent polyvinyl-pyrrolidone and less than 0.3 per cent water - Google Patents
Paracetamol spray dried granulate - contg. 0.5-3 wt. per cent polyvinyl-pyrrolidone and less than 0.3 per cent waterInfo
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Abstract
Description
Neues Paracetamol-Granulat New paracetamol granules
Die Erfindung betrifft sprühgetrocknetes Paracetamol-Granulat ohne Konservierungsmittel, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie seine Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.The invention relates to spray-dried paracetamol granules without Preservative, a process for its preparation, as well as its use for the manufacture of pharmaceuticals.
Es ist bereits bekannt geworden, Paracetamol aus wässriger Lösung unter Verwendung polymerer organischer Bindemittel sprühzutrocknen, wobei als notwendige Hilfsmittel noch Konservierungsmittel und bis zu 7 Gew.-% Stärke, Zucker oder entsprechende Stärke- und Zucker-Derivate zugesetzt werden müssen (vgl. DOS 22 41 960).It has already become known to take paracetamol from aqueous solution spray-dry using polymeric organic binders, with as necessary Auxiliaries or preservatives and up to 7% by weight of starch, sugar or equivalent Starch and sugar derivatives must be added (cf. DOS 22 41 960).
Der Zusatz der Stärkbzw. Zuckerkomponenten ist erforderlich um den Feuchtigkeitsgehalt des Granulates in den zur guten Tablettierung erforderlichen Grenzen von 0,4 bis 2 Gew.-% zu halten. Es ist allgemein bekannt, daß ein bestimmter Feuchtigkeitsbereich nicht unter- oder überschritten werden darf, weil sonst die Tablettierungseigenschaften eines zu trockenen oder zu feuchten Granulates nicht mehr so gut sind, daß das Granulat auf modernen Tablettiermaschinen verarbeitet werden kann. In der obengenannten Offenlegungsschrift wird ausdrücklich darauf hingewiesen, daß ein Paracetamol-Granulat mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,3 Ges.% außerhalb der zur Tablettenherstellung geeigneten Grenze liegt. Um technisch aufwendige, nachträgliche Befeuchtungs- oder Trocknungsschritte zu vermeiden, ist somit der Zusatz von bestimmten Mengen an Feuchthaltemitteln erforderlich.The addition of the starch or Sugar components is required around the Moisture content of the granules in the amount required for good tableting To keep limits of 0.4 to 2 wt .-%. It is common knowledge that a certain Moisture range not below or below may be exceeded, because otherwise the tabletting properties of a granulate that is too dry or too moist are no longer so good that the granulate can be processed on modern tablet machines can be. In the above publication it is expressly stated that that a paracetamol granules with a moisture content of 0.3 Ges.% Outside the limit suitable for tablet production is. To technically complex, subsequent Avoiding moistening or drying steps is therefore the addition of certain Quantities of humectants required.
Bei der Herstellung von Arzneizubereitungen gilt der allgemeine Grundsatz, daß eine Arzneizubereitung neben dem Wirkstoff eine möglichst geringe Anzahl von Hilfsstoffen enthalten soll. Im Hinblick auf mögliche Unverträglichkeiten oder Allergien ist die Anwesenheit von zusätzlichen Feuchthaltemitteln und Konservierungsmitteln als Nachteil anzusehen. Ein Granulat, welches solche Hilfs-und Zusatzstoffe nicht enthält und sowohl in seiner chemischen Stabilität als auch in seinen Tablettiereigenschaften alle vorteilhaften Eigenschaften der bekannten Granulate in sich vereinigt, stellt einen Fortschritt in der pharmazeutischen Technologie dar.In the production of medicinal preparations, the general principle applies, that a medicinal preparation in addition to the active ingredient as small a number of Should contain auxiliary substances. With regard to possible intolerances or allergies is the presence of additional humectants and preservatives to be seen as a disadvantage. A granulate that does not contain such auxiliaries and additives contains and both in its chemical stability and in its tabletting properties combines all the advantageous properties of the known granules, provides represents an advance in pharmaceutical technology.
Es wurde gefunden, daß man ein rieselfähiges, staubfreies Paracetamol-Granulat erhält, wenn man eine wässrige 40 bis 60 ziege Paracetamol-Suspension, welche 0,5 bis 3 Gew.-% Polyvinylpyrrolidin (PVP) als Bindemittel enthält, bei einer Lösungsmitteltemperatur von 10 bis 700C in einem handelsüblichen Druckzerstäuber oder Scheibenzerstäuber sprühtrocknet, wobei das erhaltene Granulat weniger als 0,3 Gew.-% Wasser enthält.It has been found that a free-flowing, dust-free paracetamol granulate can be obtained obtained when an aqueous 40 to 60 goat paracetamol suspension, which 0.5 contains up to 3 wt .-% polyvinylpyrrolidine (PVP) as a binder, at a solvent temperature from 10 to 700C in a commercially available pressure atomizer or disk atomizer spray-dried, the granules obtained containing less than 0.3% by weight of water.
Das erhaltene, freifließende, staubfreie Mikrogranulat besteht weitgehend aus kugelförmigen Teilchen, deren mittlere Teilchengröße 80 bis 300/um, vorzugsweise 100 bis 150/um beträgt. Der Wassergehalt des Granulates liegt unter 0,3 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,05 und 0,2 Gew.-% und der Gehalt an PVP liegt zwischen 0,5 und 3 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 1 und 2 Gew.-%.The free-flowing, dust-free microgranulate obtained largely consists of spherical particles, the mean particle size of which is 80 to 300 μm, preferably Is 100 to 150 µm. The water content of the granulate is below 0.3% by weight, preferably between 0.05 and 0.2% by weight and the PVP content is between 0.5 and 3% by weight, preferably between 1 and 2% by weight.
Bei der Durchführung des Sprühtrocknungsverfahrens arbeitet man günstigerweise mit Eingangstemperaturen zwischen 150 bis 3000C und Ausgangstemperaturen zwischen 80 und 15o0C.The spray drying process is conveniently carried out with inlet temperatures between 150 and 3000C and outlet temperatures between 80 and 15o0C.
Es hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, die Sprühtrocknung in einer Inertgasatmosphäre und im Gleichstromverfahren durchzuführen.Spray drying has proven to be particularly advantageous to be carried out in an inert gas atmosphere and in the cocurrent process.
Das so erhaltene Paracetamol-Granulat zeigt überraschenderweise beste Tablettiereigenschaften. Hinsichtlich Festigkeit, Staubfreiheit, Dosiergenauigkeit, Mischungsstabilität und Bioverfügbarkeit zeigten die durchgeführten Untersuchungen, daß das erfindungsgemäße Granulat allen bisher bekannten Granulaten mindestens gleichwertig ist. Darüberhinaus besitzt es den Vorteil, keine zusätzlichen Konservierungs-und/oder Feuchthaltemittel zu enthalten, da Anwesenheit dieser Zuschlagsstoffe aus pharmakologischer Sicht als Nachteil anzusehen ist.The paracetamol granules obtained in this way surprisingly show the best Tableting properties. With regard to strength, freedom from dust, dosing accuracy, Mixture stability and bioavailability showed the tests carried out, that the granules according to the invention are at least equivalent to all previously known granules is. In addition, it has the advantage of no additional preservation and / or Contain humectants because of the presence of these additives from pharmacological View is to be regarded as a disadvantage.
Untersuchung der chemischen Stabilität haben gezeigt, daß Wassergehalte über 0,3 Gew.-% die Haltbarkeit des Wirkstoffs wesentlich beeinträchtigen. Untersuchte Proben, die 0,7 Gew.-% Feuchtigkeit enthielten, zeigten bereits nach kurzer Zeit eine Zersetzung des Wirkstoffs, die sich in einer Rotfärbung des Granulates äußert, während Vergleichsproben des Granulates mit einem Wassergehalt von 0,2 Gew.-% keinerlei Färbung zeigten.Investigations of the chemical stability have shown that water contents over 0.3% by weight significantly impair the shelf life of the active ingredient. Examined Samples containing 0.7% by weight of moisture showed after a short time decomposition of the active ingredient, which is expressed in a red coloration of the granules, while comparative samples of the granules with a water content of 0.2% by weight did not show any Staining showed.
Die folgenden Tabellen und Ausführungsbeispiele erläutern das erfindungsgemäße Sprühtrocknungsverfahren und die Weiterverarbeitung des erfindungsgemäßen Paracetamol-Granulates zur Arzneimittelspezialität.The following tables and working examples explain the invention Spray-drying process and the further processing of the paracetamol granules according to the invention to the drug specialty.
Beispiele zur Sprühtrocknung Beispiel 1 In 490 kg entmineralisiertem Wasser werden 10 kg Polyvinylpyrrolidon 25 unter Rühren gelöst. Danach werden 500 kg pulverförmiges Paracetamol eingerührt. Die Suspension wird mit einer Temperatur von 250C in einen Sprühturm über Druckdüsen zerstäubt. Zur Homogenisierung der Suspension wird der Dosierpumpe eine Kolloidmühle vorgeschaltet.Examples of spray drying Example 1 In 490 kg of demineralized 10 kg of polyvinylpyrrolidone 25 are dissolved in water with stirring. After that, 500 kg powdered paracetamol stirred in. The suspension is at a temperature atomized from 250C in a spray tower via pressure nozzles. To homogenize the suspension a colloid mill is connected upstream of the dosing pump.
Aufgrund der Staubexplosionsfähigkeit erfolgt die Sprühtrocknung in einem inertisierten System. Die Zulufttemperatur beträgt 2800C'die Ablufttemperatur 110OC.Due to the potential for dust explosion, spray drying takes place in an inerted system. The supply air temperature is 2800C the extract air temperature 110OC.
Das erhaltene Granulat hat Kugelform und einen Wassergehalt von o,1 %. Der mittlere Korndurchmesser beträgt ca. 13c sm.The granulate obtained has a spherical shape and a water content of 0.1 %. The mean grain diameter is approx. 13 cm.
Beispiel 2 Im 495 kg entmineralisiertem Wasser werden 5 kg Polyvinylpyrrolidon 25 unter Rühren gelöst. Danach werden 500 kg pulverförmiges Paracetamol eingerührt. Die Suspension wird mit mit einer Temperatur von 55 C in einem Sprühturm über Druckdüsen zerstäubt. Zur Homogenisierung der Suspension wird der Dosierpumpe eine Kolloidmühle vorgeschaltet.Example 2 5 kg of polyvinylpyrrolidone are added to 495 kg of demineralized water 25 dissolved with stirring. Then 500 kg of paracetamol in powder form are stirred in. The suspension is at a temperature of 55 C in a spray tower via pressure nozzles atomized. To homogenize the suspension, the dosing pump uses a colloid mill upstream.
Die Zulufttemperatur beträgt 2000C die Ablufttemperatur 95°C.The supply air temperature is 2000C and the exhaust air temperature is 95 ° C.
Das erhaltene kugelförmige Granulat hat einen Wassergehalt von o,2 % und einen mittleren Korndurchmesser von 150 sm.The spherical granules obtained have a water content of 0.2 % and an average grain diameter of 150 nm.
Beispiel 3 Analog Beispiel 1. Die Trocknung wird in einem Sprühturm mit Scheibenzerstäuber durchgeführt. Die Zulufttemperatur beträft 2000C, die Ablufttemperatur 1000C. Das erhaltene kugelförmige Granulat hat einen Wassergehalt von 0,1 , und einen mittleren Korndurchmesser von 120 jim.Example 3 Analogous to Example 1. The drying is carried out in a spray tower carried out with a disk atomizer. The supply air temperature is 2000C, the extract air temperature 1000C. The spherical granules obtained have a water content of 0.1, and an average grain diameter of 120 μm.
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