DE2528365A1

DE2528365A1 - PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 1,3-BIS (2-CHLORAETHYL) -1-NITROSOURA

Info

Publication number: DE2528365A1
Application number: DE19752528365
Authority: DE
Inventors: Donald E Sharp; William H Yanko
Original assignee: US Department of Health and Human Services
Current assignee: US Department of Health and Human Services
Priority date: 1974-11-13
Filing date: 1975-06-25
Publication date: 1976-05-20
Also published as: GB1469381A; FR2291187B1; SE7504719L; AU8007675A; FR2291187A1; US4028410A; CH598204A5; JPS5156414A; CA1082223A

Description

The Government of the United States vertreten durch the Secretary of the Department of Health, Education and Welfare Washington, DC
USAThe Government of the United States represented by the Secretary of the Department of Health, Education and Welfare Washington, DC
United States

Verfahren zur Herstellung von 1,3-bis(2-Chloräthyl)-1-Nitrosoharnstoff.Process for the preparation of 1,3-bis (2-chloroethyl) -1-nitrosourea.

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 1,3-bis(2-Chloräthyl)-1-Nitrosoharnstoff, der auch als BCNU (NSC 409962) bekannt ist. Die sich ergebende Verbindung ist von großem Interesse und wurde in den letzten Jahren zur Krebs-Chemotherapie verwendet. Das erfindungsgemäße Verfahren sieht eine solche Herstellung und Wiedergewinnung von BCNU vor, wobei dieses erfindungsgemäße Verfahren hinsichtlich Ertrag und Reinheit gegenüber bekannten Verfahren vorteilhaft ist:The invention relates to a process for the preparation of 1,3-bis (2-chloroethyl) -1-nitrosourea, which is also called BCNU (NSC 409962) is known. The resulting compound is of great interest and has been used in recent years used for cancer chemotherapy. The method of the invention provides for such manufacture and recovery of BCNU, this process according to the invention being advantageous over known processes in terms of yield and purity is:

H H ClCH₀CH-N-C-N-CH₀CH_nClHH ClCH ₀ CH-NCN-CH ₀ CH _n Cl

^N2°3 ^N 2 ° 3

NO H
ιNO H
ι

609821/0967609821/0967

_₂_ 7528365_ ₂ _ 7528365

Folgende Patente befassen sich mit der Herstellung von Nitrosoverbindungen: US Patente 2,491,709; 2,683,696 und 3,111,865.The following patents deal with the production of nitroso compounds: US Patents 2,491,709; 2,683,696 and 3,111,865.

Ferner wurden bereits bekannte Verfahren zur Herstellung von BCNU unter Verwendung von wässriger Ameisensäure und Natriumnitrid oder salpetriger Säure mit dem erfindungsgemäßen Verfahren verglichen und es wurde festgestellt, daß der Ertrag des erfindungsgemäßen Verfahrens höher lag als bei den bekannten Verfahren, und es wurde ferner festgestellt, daß durch das erfindungsgemäße Verfahren die bisherigen Schwierigkeiten mit Nebenprodukten und Verunreinigungen minimiert wurden. Darüber hinaus ist das erfindungsgemäße Verfahren einfacher und kann auch leichter durchgeführt werden.Furthermore, processes for producing BCNU using aqueous formic acid and sodium nitride have already been known or nitrous acid compared with the method of the invention and it was found that the yield of the method according to the invention was higher than the known method, and it was also found that by the invention Processes that have minimized previous difficulties with by-products and impurities. About that In addition, the method according to the invention is simpler and can also be carried out more easily.

Bei der Nitrosierung gemäß bekannten Verfahren unter Verwendung von wässriger Ameisensäure bildet das BCNU-ErZeugnis einen einen niedrigen Schmelzpunkt aufweisenden Feststoff, der schwer zu handhaben ist. Die Erträge des wässrigen Verfahrens sind ungefähr 60%. Im Vergleich dazu verwendet das erfindungsgemäße Verfahren N^O- wasserfrei, wobei der Ertrag an Rohverbindung nahezu quantitativ ist und das Produkt einfach rekristallisiert werden kann.When nitrosated according to known methods using aqueous formic acid, the BCNU product forms one a low melting point solid that is difficult to handle. The yields of the aqueous process are about 60%. In comparison, the method according to the invention uses N ^ O anhydrous, the yield of crude compound is almost quantitative and the product can be easily recrystallized.

Es seien nunmehr die Ausgangsmaterialien des erfindungsgemäßen Verfahrens behandelt.The starting materials of the process according to the invention will now be treated.

Der Harnstoff wird in guten Qualitäten, und zwar vorzugsweise chemisch rein, verwendet und die verwendete Harnstoffmenge ist die Basis,auf der die Mengen des Nitrosierungsmittels berechnet werden. Das Ausgangsmaterial 1,3-bis(2-Chloräthyl)-Harnstoff ist im Handel verfügbar und kann ebenfalls ohne weiteres aus Phosgen und Äthylenimin hergestellt werden.The urea is used in good qualities, preferably chemically pure, and the amount of urea used is the basis on which the amounts of the nitrosating agent are calculated will. The starting material 1,3-bis (2-chloroethyl) urea is commercially available and can also be readily prepared from phosgene and ethyleneimine.

Distickstofftrioxyd (N-O.,) . Eine wirkungsvolle Reaktion (Reaktion mit hohem Wirkungsgrad) wurde beobachtet, wo dieses Nitrosierungsmittel verwendet wurde, und zwar an Stelle derDinitrogen trioxide (N-O.,). A powerful response (High efficiency reaction) was observed where this nitrosating agent was used in place of the

609821/0967609821/0967

bekannten Verwendung von wässrigem NaNC^- Es wurde ebenfalls festgestellt, daß aus stöchiometrisehen Gründen ein Überschuß an Nitrosierungsmittel im Bereich von 10 bis 200% und vorzugsweise 10-20%, basierend auf Harnstoff, erforderlich ist, um die Reaktion nach rechts zu drücken und eine zufriedenstellende Vollendung zu erhalten. Ferner ist es aus der Literatur - Cotton, Advanced Inorganic Chemistry, Interscience, 1972, Seite 357 bekannt, daß dieses Oxyd in einem reinen Zustand nur bei niedrigen Temperaturen existiert und es wird daher die Reaktion bei Nitrosierungstemperaturen von ungefähr O⁰C bis -20°C durchge führt.known use of aqueous NaNC ^ - It has also been found that, for stoichiometric reasons, an excess of nitrosating agent in the range of 10 to 200% and preferably 10-20% based on urea is required to push the reaction to the right and a to obtain satisfactory completion. Furthermore, it is known from the literature - Cotton, Advanced Inorganic Chemistry, Interscience, 1972, page 357 that this oxide exists in a pure state only at low temperatures and therefore the reaction will take place at nitrosation temperatures of approximately ⁰ ° C. to -20 ° C carried out.

Das Lösungsmittel. Im Gegensatz zu bekannten Verfahren wird die erfindungsgemäße Reaktion in einem organischen Milieu durchgeführt. Das bevorzugte, nicht wässrige Lösungsmittel gehört zur chlorierten Art und ist beispielsweise Methylendichlorid. Weiterhin gehören zu den bevorzugten Verbindungen verwandte halogenierte Verbindungen, wie beispielsweise Äthylendichlorid, Nitroverbindungen, wie beispielsweise Nitromethan, Azetonnitril .und einfache Äther, wie beispielsweise Äthyläther. Zu anderen weniger bevorzugten, aber verwendbaren Verbindungen gehören Ester, wie beispielsweise Äthylazetat, einfache Ketone, wie beispielsweise Azeton und Chloroform. Zu vermeidende Lösungsmittel sind Olefine, nicht gesättigte Äther und andere ungesättigte Verbindungen, Amine, Malonatester, Säureanhydride und Lösungsmittel, die mit dem Reaktionsmittel N^O- und dem Harnstoff und auch dem Erzeugnis Nitrosoharnstoff reagieren würden. Allgemein sollte das Lösungsmittel einen niedrigen Siedepunkt (weniger als 120 C und vorzugsweise weniger als 1OO°C) besitzen.The solvent. In contrast to known processes, the reaction according to the invention takes place in an organic medium carried out. The preferred non-aqueous solvent is of the chlorinated type and is, for example, methylene dichloride. The preferred compounds also include related halogenated compounds such as Ethylene dichloride, nitro compounds such as nitromethane, acetonitrile. And simple ethers such as Ethyl ether. Other less preferred but useful compounds include esters such as Ethyl acetate, simple ketones such as acetone and chloroform. Solvents to be avoided are olefins, not saturated ethers and other unsaturated compounds, amines, malonate esters, acid anhydrides and solvents that with the reactant N ^ O- and the urea and also the Would react with product nitrosourea. Generally should the solvent have a low boiling point (less than 120 ° C and preferably less than 100 ° C).

BCNU 1,3-bis(2-Chloräthyl)-1-Nitrosoharnstoff ist ein Medikament aus einer Gruppe von relativ neuen Medikamenten, die gegen Krebs verwendet werden, und wurde seit 1972 von dem "National Cancer Institute" in den U.S.A. untersucht, und zwar zur Anwendung gegen Gehirntumore, Colonkrebs, die Hodgkins'sehe Krankheit, Lungenkrebs und Multiple Myeloma. Die WirkungsartBCNU 1,3-bis (2-chloroethyl) -1-nitrosourea is a drug from a group of relatively new drugs that are used against cancer, and has been published since 1972 by the National Cancer Institute "in the U.S.A. for application against brain tumors, colon cancer, the Hodgkins see Disease, lung cancer and multiple myeloma. The mode of action

609821/0967609821/0967

von BCNU (NSC 409962) ist die eines Alkylierungsmittels. Ein derartiges Alkylierungsmittel ist für schnell sich ausbreitende Zellen schädlich, wie sie in vielen Tumoren vorhanden sind, und diese Wirkung ist als antineoplastische Aktivität bekannt.from BCNU (NSC 409962) is that of an alkylating agent. One such alkylating agent is for rapidly spreading Cells harmful as they are found in many tumors and this effect is called antineoplastic Activity known.

Beispiel 1
1,3-Bis(2-Chloräthyl)-1-Nitrosoharnstoff . example 1
1,3-bis (2-chloroethyl) -1-nitrosourea.

Eine Suspension von 1,11 mMol (O,2o5 g) von 1,3-bis (2-Chloräthyl)Harnstoff in 8 ml Methylendichlorid wurde bei -10°C mit Distickstofftrioxyd in 20%igem Überschuß gegenüber dem Theoretischen gesättigt. Die heterogene Mischung änderte sich allmählich in eine grüne homogene Lösung. Das Methylendichlorid wurde verdampft und der Rest wurde mit 3 χ 10 ml Hexan extrahiert. Die Verdampfung von Hexan ergab 0,1773 g Öl, welches das Roh-BCNU (NSC 409962) war. Der in Hexan unlösliche Teil, 0,0649 g, wurde mit Benzol behandelt und ergab 0,020 g von 1,3-bis (2-Chloräthyl)Harnstoff, der benzolunlöslich war. Die benzollöslichen Bestandteile wurden durch eine Siliziumoxydsäule (·1 χ 10 cm) bearbeitet, und es wurden 0,0245 g Roh-BCNU erhalten. Die kombinierten Fraktionen des Rohprodukts ergaben 0,2018 g (85,1%).A suspension of 1.11 mmol (0.2o5 g) of 1,3-bis (2-chloroethyl) urea in 8 ml of methylene dichloride was at -10 ° C saturated with dinitrogen trioxide in a 20% excess over the theoretical. The heterogeneous mix changed gradually turning into a green homogeneous solution. The methylene dichloride was evaporated and the remainder was with 3 χ 10 ml Hexane extracted. Evaporation of hexane gave 0.1773 g of oil, which was the crude BCNU (NSC 409962). The insoluble in hexane Part, 0.0649 g, was treated with benzene to give 0.020 g of 1,3-bis (2-chloroethyl) urea, which is benzene-insoluble was. The benzene solubles were processed through a silica column (x 1 × 10 cm) and were Obtained 0.0245 g of raw BCNU. The combined fractions of the crude product were 0.2018 g (85.1%).

Um das Produkt auszuwerten, wurde der obige Rohstoff aus Hexan umkristallisiert (rekristallisiert), um einen ersten Ertrag zu erhalten, und das aus diesem ersten Ertrag erhaltene Infrarotspektrum war identisch mit dem des bekannten BCNU. Eine Dünnschichtchromatographie (Benzol auf Siliziumoxyd) ergab einen einzigen Fleck R_f 0,35 (blau, 254 m^A.) .To evaluate the product, the above raw material was recrystallized (recrystallized) from hexane to obtain a first crop, and the infrared spectrum obtained from this first crop was identical to that of the known BCNU. Thin-layer chromatography (benzene on silicon oxide) gave a single spot R _f 0.35 (blue, 254 m ^ A.).

Beispiel 2
Vergleichsbeispiel Example 2
Comparative example

Eine kalte Lösung aus 0,2346 g (3,4 mMol) Natriumnitrit in 2 ml Wasser wurde langsam einer gerührten Lösung von 0,2727 g (1,47 mMol) 1,3-bis(2-Chloräthyl)Harnstoff in 2 ml 88% Ameisen-A cold solution of 0.2346 g (3.4 mmol) of sodium nitrite in 2 ml of water was slowly added to a stirred solution of 0.2727 g (1.47 mmol) of 1,3-bis (2-chloroethyl) urea in 2 ml of 88% ant

609821/0967609821/0967

säure bei 0° hinzugefügt. Nach 2 Stunden bei 0 wurden 0,1449 g (46,0%) einer festen ölphase entnommen. Das Infrarotspektrum dieser Fraktion stimmte nicht mit demjenigen von BCNU überein. Nach 2 Tagen bildete sich langsam eine kleine Menge an kristallinem BCNU in dieser ölphase. Ein Methylendichloridextrakt der wässrigen Phase ergab 0,0943 g (30,0%) eines gelblichen Öls, dessen Infrarotspektrum mit dem einer bekannten Probe von BCNU übereinstimmte. Die Behandlung dieses Öls mit 5 ml Hexan und Abkühlung auf 0 ergab kristallines BCNU, welches bei Erwärmung auf Umgebungstemperatur ein öl bildete.acid added at 0 °. After 2 hours at 0 0.1449 g (46.0%) of a solid oil phase were removed. The infrared spectrum this faction disagreed with that of BCNU. After 2 days a small amount slowly formed of crystalline BCNU in this oil phase. A methylene dichloride extract the aqueous phase gave 0.0943 g (30.0%) of a yellowish oil, the infrared spectrum of which with that of a known one BCNU sample matched. Treatment of this oil with 5 ml of hexane and cooling to 0 gave crystalline BCNU which formed an oil when heated to ambient temperature.

Example 3

Eine kalte Aufschlemmung bei —15 C des 1,3-bis(2-Chloräthyl)Harnstoffs (2,ο mMol) in 8 ml Methylendichlorid wurde mit einem kleinen Überschuß von N₃O₃ behandelt. Der 1,3-bis(2-Chloräthyl) Harnstoff ist in dem kalten Methylendichlorid fast unlöslich, wohingegen das BCNU-Produkt recht löslich ist. Die Behandlung des Harnstoffs mit N_o0_ änderte somit die Aufschlemmung in eine homogene Lösung. Die- Verdampfung des Methylendichlorids ergab einen quantitativen Ertrag an Roh-BCNU. Die Reinigung durch Siliziumoxydsäulenchromatographie ergab 93,4% Ertrag und die Umkristallisierung aus Benzol/Heptan ergab 85,2% Ertrag an reinem BCNU.A cold slurry at -15 C of the 1,3-bis (2-chloroethyl) urea (2.0 mmol) in 8 ml of methylene dichloride was treated with a small excess of N ₃ O ₃ . The 1,3-bis (2-chloroethyl) urea is almost insoluble in the cold methylene dichloride, whereas the BCNU product is quite soluble. The treatment of the urea with N _o 0_ thus changed the slurry into a homogeneous solution. Evaporation of the methylene dichloride gave a quantitative yield of crude BCNU. Purification by silica column chromatography gave 93.4% yield and recrystallization from benzene / heptane gave 85.2% yield of pure BCNU.

Zusammenfassend kann man also sagen, daß die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 1,3-bis(2-Chloräthyl)-1-Nitrosoharnstoff (BCNU) durch Nitrosierung von 1,3-bis(2-Chloräthyl)-Harnstoff angibt, wobei als ein Nxtrosxerungsmxttel Distickstofftrioxyd (N₃O₃) in molarem Überschuß des Theoretischen verwendet wird, wobei der molare Überschuß von N₃O₃ im Bereich von 10 bis 200% und vorzugsweise im Bereich von 10-20% liegt. Die Nxtrosxerungsreaktxon wird in üblicher Weise in der Kälte von 0 bis -20°C durchgeführt und es wird ein nicht wässrigesIn summary, it can be said that the invention provides a process for the preparation of 1,3-bis (2-chloroethyl) -1-nitrosourea (BCNU) by nitrosating 1,3-bis (2-chloroethyl) urea, with as an Nxtrosxerungsmxttel dinitrogen trioxide (N ₃ O ₃ ) is used in a molar excess of the theoretical, the molar excess of N ₃ O ₃ in the range of 10 to 200% and preferably in the range of 10-20%. The Nxtrosxerungsreaktxon is carried out in the usual way in the cold from 0 to -20 ° C and it is a non-aqueous

609821 /0967609821/0967

Lösungsmittel benutzt. Das bevorzugte nicht wässrige Lösungsmittel gehört zur chlorierten Art und ist beispielsweise Methylendichlorid. Andere bevorzugte Lösungsmittel sind verwandte halogenierte Verbindungen, Wie beispielsweise Äthylendichlorid, Nitro-Verbindungen, wie beispielsweise Nitromethan, Azetonnitril und einfache Äther, wie beispielsweise Äthyläther. Andere weniger bevorzugte, aber arbeitsfähige Verbindungen sind Ester, wie beispielsweise Äthylazetat, einfache Ketone, wie beispielsweise Azeton und Chloroform. Zu vermeidende Lösungsmittel sind Olefine, ungesättigte Äther und andere ungesättigte Verbindungen, Amine, Malonatester, Säureanhydride und Lösungsmittel, die mit dem Reaktionsmittel N~0_ und dem Harnstoff und auch dem Erzeugnis Nitrosoharnstoff reagieren würden.Solvent used. The preferred non-aqueous solvent belongs to the chlorinated type and is, for example, methylene dichloride. Other preferred solvents are related halogenated compounds such as ethylene dichloride, nitro compounds such as nitromethane, Acetonitrile and simple ethers such as ethyl ether. Other less preferred but workable compounds are esters such as ethyl acetate, simple ketones such as acetone and chloroform. To avoid Solvents are olefins, unsaturated ethers and other unsaturated compounds, amines, malonate esters, acid anhydrides and solvents that react with the reactant N ~ 0_ and the Urea and also the product nitrosourea would react.

609821/0967609821/0967

Claims

EXPECTATIONS

Process for the preparation of 1,3-bis (2-chloroethyl) -1-nitrosourea, characterized in that 1,3-bis (2-chloroethyl) urea is mixed with an excess of nitrous oxide in the cold at 0 ° C to -20 ° CJ
see reactant reacts.

in the cold at 0 ° C to -20 ° C in the presence of an organic

2. The method according to claim 1, characterized in that the solvent is at least one of the following; Methylene dichloride, Nitromethane, ethylene dichloride, acetonitrile and ethyl ether.

3. The method according to claim 1, characterized in that the solvent is methylene dichloride.

4. The method according to claim 1, characterized in that the excess of the nitrous oxide used as the reactant is in the range of about 10-200%.

5. The method according to claim 1, characterized in that the excess of the dinitrogen used as the reactant ftrioxyds is in the range of about 10-20%.

609821/0967609821/0967