DE2500249A1

DE2500249A1 - AMINES, THE METHOD OF MANUFACTURING THEIR PRODUCTS AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEY

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Publication number: DE2500249A1
Application number: DE19752500249
Authority: DE
Inventors: Peter Bernhard Berntsson; Gustav Benny Roger Samuelsson
Original assignee: Hassle AB
Current assignee: Hassle AB
Priority date: 1974-01-29
Filing date: 1975-01-04
Publication date: 1975-07-31
Also published as: DK137122B; IE41131L; CH614933A5; AT336037B; CS185673B2; ATA61675A; HK66980A; DK24375A; SU584761A3; SE419754B; MY8100207A; DD119222A5; HU168520B; NL7501044A; GB1495422A; IE41131B1; FI750053A; JPS50106930A; NO750098L; CS185700B2

Description

Dr. Hans-Heinrich Willräth ο-κ Wiesbaden ^ Jan. 1975 Dr. Dieter Weber - *g£Lj n/wh Dipl-Phys. Klaus Seiffert Z"^mvv"- Dr. Hans-Heinrich Willräth ο- κ Wiesbaden ^ Jan. 1975 Dr. Dieter Weber - * g £ Lj n / wh Dipl-Phys. Klaus Seiffert Z " ^mvv " -

PATENTANWÄLTEPATENT LAWYERS

KH 401-1KH 401-1

AB Hässle, S-431 20 Mölndal 1AB Hässle, S-431 20 Mölndal 1

Amine, Verfahren zu Ihrer Herstellung und sie enthaltende ArzneimittelAmines, processes for their preparation and medicinal products containing them

Priorität; Patentanmeldung Nr. 7401096-8 vom 29. Januar 1974 in Schweden Priority; Patent Application No. 7401096-8 filed January 29, 1974 in Sweden

Die Erfindung betrifft neue Amine der allgemeinen Formel IThe invention relates to new amines of the general formula I.

OCh₀CHCH₀NHCH(CH,), OHOCh ₀ CHCH ₀ NHCH (CH,), OH

OCh₂CH₂NHCOOROCh ₂ CH ₂ NHCOOR

worin R eine Methylgruppe oder Äthylgruppe bedeutet, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.wherein R represents a methyl group or an ethyl group, and a process for their preparation.

Die neuen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie die ß-Rezeptoren des Herzens, was sich bei der Bestimmung des Tachycardieantagonismus nach einerThe new compounds have valuable pharmacological properties. So they block the ß-receptors of the heart, what when determining the tachycardia antagonism after a

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Fnnkfait/Mda 47«-«« Bnkt DmdMr BMk AG, WtaArfw. Komm Mt. Fnnkfait / Mda 47 «-« «Bnkt DmdMr BMk AG, WtaArfw. Come on Mt.

intravenösen Injektion von O,5,ug/kg d/1-Isoproterenolsulphat bei anästhesierten Katzen mit einer intravenösen Dosis von 0,002 bis 2 mg/kg zeigen läßt. Somit blockieren diese Verbindungen die vaskulären ß-Rezeptoren, was sich mit der Bestimmung des Gefäßerweiterungsantagonismus nach einer intravenösen Injektion von 0,5 .ug/kg d/.l-Iscprcterenolsulphat bei anästhesierten Katzen mit einer intravenösen Dosis von 3 mg/kg oder mehr zeigen läßt.intravenous injection of 0.5 ug / kg d / 1-isoproterenol sulphate in anesthetized cats with an intravenous dose of 0.002 to 2 mg / kg. Thus these connections block the vascular ß-receptors, which is related to the determination of the vasodilator antagonism after an intravenous injection of 0.5 .g / kg d / .l-iscprcterenol sulphate in anesthetized Cats exposed to an intravenous dose of 3 mg / kg or more.

Die neuen Verbindungen können als cardioselektive Antagonisten adrenergischer ß-Rezeptorstimulantien verwendet werden, wie bei der Behandlung von Arrhythmien und Angina pectoris. Man kann sie auch als wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer brauchbarer Verbindungen, besonders pharmazeutisch aktiver Verbindungen benutzen.The new compounds can act as cardioselective antagonists adrenergic β-receptor stimulants can be used, as at the treatment of arrhythmias and angina pectoris. They can also be used as valuable intermediates in the manufacture of others useful compounds, especially pharmaceutically active compounds.

Die neuen Verbindungen kann man nach an sich bekannten Methoden erhalten. So wird nach einer Methode (Methode a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIThe new compounds can be obtained by methods known per se. So according to one method (method a) a connection of the general formula II

X¹
y-O-CH₂-CH-CH₂-Z (II)X ¹
yO-CH ₂ -CH-CH ₂ -Z (II)

worin R die obige Bedeutung hat, X eine Hydroxylgruppe bedeutet, Z eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe bedeutet oder X und Z zusammengenommen eine Epoxygruppe bilden, mit Isopropylamin umgesetzt.wherein R has the above meaning, X is a hydroxyl group, Z is a reactive esterified hydroxyl group or X and Z taken together form an epoxy group, reacted with isopropylamine.

Eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe ist besonders eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefel-A reactive esterified hydroxyl group is particularly one with a strong inorganic or organic acid, preferably a hydrohalic acid such as hydrochloric acid, Hydrobromic acid or hydroiodic acid, or sulfuric

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säure oder einer starken organischen SuIfonsäure, wie Benzolsulf onsäure, 4-Bromsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroslgruppe. Somit ist Z vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod.acid or a strong organic sulfonic acid such as benzene sulf onic acid, 4-bromosulfonic acid or 4-toluenesulfonic acid, esterified Hydrosl group. Thus, Z is preferably chlorine, bromine or iodine.

Diese Umsetzung erfolgt auf ähnliche Weise. Bei der Verwendung eines reaktiven Esters als Ausgangsmaterial findet die Herstellung vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuß eines Amins statt. Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat und Kaliumtertiärbutylat.This implementation is done in a similar way. When using A reactive ester as starting material is preferably prepared in the presence of a basic condensing agent and / or with an excess of an amine. Suitable basic condensing agents are, for example, alkali hydroxides, such as sodium or potassium hydroxide, alkali carbonates, such as potassium carbonate, and alkali alcoholates such as sodium methylate, Potassium ethylate and potassium tertiary butylate.

Nach einer anderen Methode (Methode b) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIAccording to another method (method b), a compound of the general formula III

ROCONHCh₂CH₂O-^ ^-0-CH₂CHOHCH₂-NH₂ (III)ROCONHCh ₂ CH ₂ O- ^ ^ -0-CH ₂ CHOHCH ₂ -NH ₂ (III)

worin R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVwherein R has the above meaning with a compound of the general Formula IV

Z-CH CT (IV)Z-CH CT (IV)

CH₃ CH ₃

umgesetzt.implemented.

Diese Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kodensationsmittels und/oder eines Oberschusses eines Amins. Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkalialkoholate, vorzugsweise Natriumoder Kaliumalkoholat, oder auch Alkalicarbonate, wie Natriumoder Kaliumcarbonat.This reaction takes place in the usual way, preferably in the presence a basic coding agent and / or an excess of an amine. Suitable basic condensing agents are, for example, alkali metal alcoholates, preferably sodium or potassium alcoholate, or also alkali metal carbonates, such as sodium or Potassium carbonate.

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Bei noch einer anderen Methode (Methode c) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VIn yet another method (method c), a compound of the general formula V

ROCONHCh₂CH₂O-/ y-OE (V)ROCONHCh ₂ CH ₂ O- / y-OE (V)

worin R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIwherein R has the above meaning with a compound of the general Formula VI

X¹ X ¹

, .CH., .CH.

Z-CH₀CH-CH₀-NH-CH^" ³ (VI)Z-CH ₀ CH-CH ₀ -NH-CH ^ " ³ (VI)

CH₃ CH ₃

umgesetzt, worin X und Z die gleiche Bedeutung wie oben haben.implemented, wherein X and Z have the same meaning as above.

Diese Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. In jenen Fällen, wo reaktive Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden, kann die Verbindung der Formel V zweckmäßig in der Form ihres Methallphenolates, wie Alkaliphenolates, vorzugsweise Natriumphenolates, verwendet werden, oder man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise eines Kondensationsmittels, das ein Salz der Verbindung der Formel V bilden kann, wie ein Alkalialkoholat.This implementation takes place in the usual way. In those cases where reactive esters are used as starting material, the Compound of the formula V expediently in the form of its metal phenolate, such as alkali phenolates, preferably sodium phenolates, are used, or one works in the presence of one acid-binding agent, preferably a condensing agent which can form a salt of the compound of formula V, such as a Alkali alcoholate.

Nach einer weiteren Methoden (Methode d) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIAccording to a further method (method d), a compound of the general formula VII

CH₀-N-CH(CH^)₀ (VII)CH ₀ -N-CH (CH ^) ₀ (VII)

HO-CH-CH₂ HO-CH-CH ₂

umgesetzt.implemented.

Nach noch einer anderen Methode (Methode e) kann man einen Rest von einer Verbindung der obigen Formel I, worin R die angegebene obige Bedeutung hat und worin das Stickstoffatom oder die Stickstoffatome der Aminogruppe oder Aminogruppen und/oder dieAccording to yet another method (method e), a radical of a compound of the above formula I, in which R is the specified has the above meaning and in which the nitrogen atom or the nitrogen atoms of the amino group or amino groups and / or the

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Hydroxylgruppe einen abspaltbaren Rest daran gebunden tragen, abspalten.Hydroxyl group carry a detachable residue bound to it, split off.

Solche abspaltbaren Reste sind besonders jene, die durch SoI-volyse, Reduktion, Pyrolyse oder Fermentierung abgespalten werden können.Such cleavable residues are especially those that are cleaved off by sol volysis, reduction, pyrolysis or fermentation can be.

Durch Solvolyse abspaltbare Reste sind vorzugsweise durch Hydrolyse oder Ainmonolyse abspaltbare Reste.Residues that can be split off by solvolysis are preferably radicals that can be split off by hydrolysis or monolysis.

Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise ein Acylrest, der,-wenn er vorhanden ist, eine funktionell variierte Carboxygruppe ist, wie beispielsweise ein Oxycarbonylrest, wie ein Alkoxycarbonylrest, z.B. ein Tertiärbutoxycarbonylrest oder ÄthoxycarbonyIrest, ein Aralkoxycarbonylrest, wie Phenylniederalkoxycarbonylrest, z.B. ein Carbobenzyloxyrest, ein Halogencarbonylrest, z.B. ein Chlorcarbonylrest« weiterhin ein Arylsulfonylrest, wie der Toluolsulfonylrest oder Brombenzolsulfonylrest, und gegebenenfalls ein halogenierter, wie fluorierter, Niederalkanoylrest, wie Forray1-, Acetyl- oder Trifluoracetylrest, oder ein Benzylrest oder eine Cyanogruppe oder ein SiIylrest, wie ein TrimethylsiIylrest.Residues that can be split off by hydrolysis are, for example, an acyl radical which, if present, has a functionally varied one Is a carboxy group, such as an oxycarbonyl group, such as an alkoxycarbonyl group, e.g. a tertiary butoxycarbonyl group or Ethoxycarbony radical, an aralkoxycarbonyl radical, such as phenyl-lower alkoxycarbonyl radical, for example a carbobenzyloxy radical, a halocarbonyl radical, for example a chlorocarbonyl radical, or an arylsulfonyl radical, such as the toluenesulfonyl radical or bromobenzenesulfonyl radical, and optionally a halogenated, such as fluorinated, lower alkoxyl radical, or a halogenated, such as fluorinated, lower alkoxyl radical Benzyl radical or a cyano group or a SiIylrest, such as a Trimethylsilylrest.

von den oben erwähnten Resten, die an die Hydroxylgruppen gebunden sind und durch Hydrolyse abspaltbar sind, werden vorzugsweise die OxycarbonyIreste und die NiederalkanoyIreste oder die Benzoylreste verwendet.Of the above-mentioned radicals which are bonded to the hydroxyl groups and can be split off by hydrolysis, the oxycarbony radicals and the lower alkanoyl radicals are preferred or the benzoyl radicals are used.

Neben den oben erwähnten Resten werden auch doppelt gebundene Reste verwendet, die an der Aminogruppe durch Hydrolyse abspaltbar sind, wie Alkyliden- oder Benzylidenreste oder eine Phosphorylidengruppe, wie eine Triphenylphosphorylidengruppe, wobei dann das Stickstoffatom eine positive Ladung bekommt.In addition to the residues mentioned above, double bonds are also used Used radicals which can be split off from the amino group by hydrolysis, such as alkylidene or benzylidene radicals or a phosphorylidene group, such as a triphenylphosphorylidene group, in which case the nitrogen atom receives a positive charge.

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An der Hydroxylgruppe und der Aminogruppe durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind außerdem zweibindige Reste, wie sie im Falle von substituiertem Methylen vorkommen. Als Substituenten an den Methylresten können irgendwelche organischen Reste verwendet werden, wobei es bei der Hydrolyse gleichgültig ist, welche Verbindung der Substituent an dem Methylenrest ist. Als Methylensubstituenten können beispielsweise aliphatische oder aromatische Reste, wie Alkylgruppen, wie sie oben erwähnt sind, Arylreste, wie Phenyl oder Pyridyl; verwendet werden. Die Hydrolyse kann in irgendeiner üblichen Weise durchgeführt werden, zweckmäßig in einem basischen oder vorzugsweise in einem sauren Medium.Cleavable at the hydroxyl group and the amino group by hydrolysis In addition, radicals are double-bonded radicals, as occur in the case of substituted methylene. As a substituent any organic radicals can be used on the methyl radicals, whereby it is immaterial in the case of hydrolysis, which compound is the substituent on the methylene residue. As methylene substituents, for example, aliphatic or aromatic radicals, such as alkyl groups, as mentioned above, aryl radicals, such as phenyl or pyridyl; be used. The hydrolysis can be carried out in any conventional manner, suitably in a basic or preferably in an acidic one Medium.

Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren Resten sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel VIIICompounds with residues that can be split off by hydrolysis are also the compounds of the general formula VIII

ROCONHCh₀CH₀O-C' 7-0-CH₀-CH—CH- _n„ (VIII)ROCONHCh ₀ CH ₀ OC '7-0-CH ₀ -CH — CH- _n " (VIII)

\_CH Y ^H3\ _CH Y ^H 3

0 N-CH \ ' \_CH 0 N-CH \ ' \ _CH

worin R die obige Bedeutung hat und Y eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe bedeutet.wherein R has the above meaning and Y is a carbonyl or thiocarbonyl group means.

Die Hydrolyse erfolgt in analoger Weise, wie in Gegenwart eines hydrolysierenden Mittels, wie in Gegenwart eines sauren Mittels, wie verdünnter Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder in Gegenwart basischer Mittel, wie von Alkalihydroxiden, z.B. Natriumhydroxid. Oxycarbonylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in geeigneter Weise mit Hilfe saurer Mittel, wie mit Hilfe von Halogenwasserstoff säure, zweckmäßig mit Bromwasserstoffsäure, abgespaltenThe hydrolysis is carried out in a manner analogous to that in the presence of a hydrolyzing agent, as in the presence of an acidic agent, such as dilute mineral acids, e.g. sulfuric acid or hydrohalic acid, or in the presence of basic agents, such as alkali hydroxides, e.g., sodium hydroxide. Oxycarbonyl radicals, arylsulfonyl radicals and cyano groups can be used in a suitable manner Way with the help of acidic agents, such as with the help of hydrohalic acid, expediently with hydrobromic acid

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werden. Vorzugsweise kann die Abspaltung unter Verwendung von verdünnter Bromwasserstoffsäure stattfinden, zweckmäßig in einem Gmisch mit Essigsäure. Cyanogruppen werden vorzugsweise mit Hilfe von Bromwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur abgespalten, wie in siedender Bromwasserstoffsäure nach der "Bromcyanmethode" (von Braun). Außerdem kann beispielsweise ein Tertiärbutoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen durch eine Behandlung mit einer geeigneten Säure« wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden. Saure Mittel werden vorzugsweise bei einer Hydrolyse von Verbindungen der Formel VIII verwendet.will. The cleavage can preferably be carried out using take place dilute hydrobromic acid, expediently in one Mix with acetic acid. Cyano groups are preferably with Split off with the help of hydrobromic acid at elevated temperature, as in boiling hydrobromic acid according to the "cyanogen bromide method" (of Brown). In addition, for example, a tertiary butoxycarbonyl radical can pass under anhydrous conditions a treatment with a suitable acid «such as trifluoroacetic acid, be split off. Acidic agents are preferably used in hydrolysis of compounds of Formula VIII.

Durch Ammonolyse abspaltbare Reste sind besonders die Halogencarbonylreste, wie der Chlorcarbonylrest. Die Ammonolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, wie mit Hilfe eines Amins, das wenigstens ein an das Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom enthält, wie ein Mono- oder Diniederalkylamin, wie Methylamin oder Dimethylamin, oder besonders Ammoniak, vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur. Anstelle von Ammoniak kann man auch ein Mittel verwenden, welches Ammoniak abgibt, wie Hexamethylentetramin.Residues that can be split off by ammonolysis are in particular the halogenocarbonyl radicals, like the chlorocarbonyl radical. The ammonolysis can be carried out in a conventional manner, such as with the aid of a Amine which contains at least one hydrogen atom bonded to the nitrogen atom, such as a mono- or di-lower alkylamine, such as methylamine or dimethylamine, or especially ammonia, preferably at an elevated temperature. Instead of ammonia one can also use an agent that releases ammonia, such as hexamethylenetetramine.

Durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise ein «i-Arylalkylrest, wie ein Berizylrest, oder ein A-Aralkoxycarbonylrest, wie ein Benzyloxycarboxylrest, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, besonders durch katalytisch aktivierten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren, z.B. Raneynickel. Weitere durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind 2-Halogenalkoxycarbonylreste, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbohylreste oder 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylreste, die in üblicherRadicals which can be split off by reduction are, for example, an α-arylalkyl radical, such as a berizyl radical, or an A-aralkoxycarbonyl radical, such as a benzyloxycarboxyl radical, which can be split off in the customary manner by hydrogenolysis, in particular by catalytically activated hydrogen, such as by hydrogen in the presence of hydrogenation catalysts, e.g. Raney nickel. Further radicals which can be split off by hydrogenolysis are 2-haloalkoxycarbonyl radicals, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbohyl radicals or 2-iodoethoxy or 2,2,2-tribromethoxycarbonyl radicals , which are commonly used

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Weise abgespalten werden können, zweckmäßig durch Reduktion mit einem Metall (mit sogenanntem naszierendem Wasserstoff). Naszierender Wasserstoff kann durch den Einfluß eines Metalles oder von Metallegierungen, wie Amalgam, auf Verbindungen, welche Wasserstoff abgeben, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, erhalten werden, wobei besonders Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure verwendet werden können. Hydrogenolyse von 2-Halogenalkoxycarbonylresten kann weiterhin unter Verwendung von Chrom oder Chrom-(II)-Verbindungen, wie Chrom-(II)-chlorid oder Chrom-(II)-acetat, stattfinden.Wise can be split off, expediently by reduction with a metal (with so-called nascent hydrogen). Nascent hydrogen can be caused by the influence of a metal or metal alloys, such as amalgam, on compounds which Giving off hydrogen, such as carboxylic acids, alcohols or water, are obtained, in particular zinc or zinc alloys together can be used with acetic acid. Hydrogenolysis of 2-haloalkoxycarbonyl radicals can also be used of chromium or chromium (II) compounds, such as chromium (II) chloride or chromium (II) acetate.

Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie eine Toluolsulfonylgruppe, sein, die in üblicher Weise durch Reduktion unter Verwendung von naszierendem Wasserstoff abgespalten werden kann, wie beispielsweise mit Hilfe eines Alkälimetalles, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak, und zweckmäßig kann diese Gruppe von einem Stickstoffatom abgespalten werden. Bei der Durchführung der Reduktion hat man darauf zu achten, daß keine anderen reduzierenden Gruppen beeinflußt werden.A residue that can be split off by reduction can also be an arylsulfonyl group, such as a toluenesulfonyl group, which can be produced in a conventional manner by reduction using nascent hydrogen can be split off, for example with the aid of an alkali metal, such as lithium or sodium, in liquid Ammonia, and this group can expediently be split off from a nitrogen atom. When performing the reduction care must be taken that no other reducing groups are influenced.

Durch Pyrolyse abspaltbare Reste, besonders vom Stickstoffatom abspaltbare Reste, sind substituierte Carbamoylgruppen. Geeignete Substituenten sind beispielsweise Niederalkylgruppen oder Arylniederalkylgruppen, wie Methyl oder Benzyl, oder Arylgruppen, wie Phenyl. Die Pyrolyse erfolgt in üblicher Weise, wobei man auf andere thermisch empfindliche Gruppen achten muß.Residues that can be split off by pyrolysis, especially from the nitrogen atom Removable radicals are substituted carbamoyl groups. Suitable substituents are, for example, lower alkyl groups or Aryl lower alkyl groups such as methyl or benzyl, or aryl groups such as phenyl. The pyrolysis is carried out in the usual way, with one has to watch out for other thermally sensitive groups.

Durch Fermentierung abspaltbare, besonders vom Stickstoffatom abspaltbare Reste, sind substituierte, jedoch zweckmäßig unsub-Cleavable by fermentation, especially from the nitrogen atom cleavable radicals are substituted, but appropriately unsub-

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stituierte Carbamoylgruppen. Geeignete Substituenten sind beispielsweise Niederalkylgruppen oder Arylniederalkylgruppen, wie Methyl oder Benzyl, oder Arylreste, wie Phenyl. Die Fermentierung erfolgt in üblicher Weise, wie beispielsweise mit Hilfe des Enzyms Urease oder mit Hilfe von Sojabohnenextrakt bei etwa 20° C oder leicht erhöhter Temperatur.substituted carbamoyl groups. Suitable substituents are, for example Lower alkyl groups or aryl lower alkyl groups, such as Methyl or benzyl, or aryl radicals such as phenyl. The fermentation takes place in the usual way, such as with the help of Enzyme urease or with the help of soybean extract at about 20 ° C or slightly higher temperature.

Außerdem (Methode f) kann auch eine Schiffsche Base der Formel IX oder XIn addition (method f), a Schiff base of the formula IX or X can also be used

O OH ^ -0-CH₀-CH-CH=N-CH^ ³ (IX) ^XCHO OH ^ -0-CH ₀ -CH-CH = N-CH ^ ³ (IX) ^X CH

O ^- CH -0-CH₀-CH-CH₀-NeC^ ³ (X)O ^ - CH -0-CH ₀ -CH-CH ₀ -NeC ^ ³ (X)

oder ein zyklisches Tautomeres der Formel XI, das der Verbindung der Formel X entspricht,or a cyclic tautomer of the formula XI which corresponds to the compound of the formula X,

R0C0NHCH_oCH_o0-^ ^-0-CH₀-CH-CH₀ (XI)R0C0NHCH _o CH _o 0- ^ ^ -0-CH ₀ -CH-CH ₀ (XI)

O NHO NH

reduziert werden, wobei R die obige Bedeutung hat und die Verbindungen der Formeln X und XI auch zusammen vorkommen können. Diese Reduktion erfolgt in üblicher Weise, wie unter Verwendung eines Dileichtmetallhydrids, wie Natriumbrohydrid, Lithiumaluminiumhydrid, mit einem Hydrid, wie Boran, mit Ameisensäure oder mit Hilfe katalytischer Hydrierung, wie mit Wasserstoff in Gegenwart von Raneynickel. Bei der Reduktion hat man darauf zu achten, daß andere Gruppen nicht angegriffen werden.are reduced, where R has the above meaning and the compounds of the formulas X and XI can also occur together. This reduction is carried out in the usual way, such as when using a light metal hydride such as sodium bromohydride, lithium aluminum hydride, with a hydride such as borane, with formic acid or with the aid of catalytic hydrogenation, such as with hydrogen in the presence of Raney nickel. When it comes to reduction, you have to go towards it make sure that other groups are not attacked.

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Nach noch einer anderen Methode (Methode g) wandelt man in einer Verbindung der Formel XIIAnother method (method g) converts into a compound of the formula XII

O OH _CH O OH _CH

-0-CH₂-CH-CH₂-NH-CH^ ³ (XII)-0-CH ₂ -CH-CH ₂ -NH-CH ^ ³ (XII)

₂ein
worin X /in einen Rest ROCONHCH₂Ch₂O mit der obigen Bedeutung ₂ a
wherein X / in is a radical ROCONHCH ₂ Ch ₂ O with the above meaning

umwandelbarer Rest ist, X in ROCONHCh₂CH₂O um. Ein inconvertible residue, X is converted to ROCONHCh ₂ CH ₂ O. An in

ROCONHCH₂Ch₂O umwandelbarer Rest X² ist beispielsweise ein Rest Z-CH₂CH₂O, worin Z die obige Bedeutung hat. Eine Verbin-ROCONHCH ₂ Ch ₂ O convertible radical X ² is, for example, a radical Z — CH ₂ CH ₂ O, in which Z has the above meaning. A connection

2 dung XII mit einem solchen Rest Z-CH₂CH₃O als X kann mit einer Verbindung ROCONH₂ in an sich bekannter Weise umgesetzt werden. So kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII2 dung XII with such a radical Z-CH ₂ CH ₃ O as X can be reacted with a compound ROCONH ₂ in a manner known per se. So you can use a compound of the general formula XIII

0CH₃ -OCH₂CHOHCH₂Nh-CH (XIII)0CH ₃ -OCH ₂ CHOHCH ₂ Nh-CH (XIII)

CH₃ CH ₃

mit einer Verbindung ROCONH₂ umsetzen, worin R und Z die obige Bedeutung haben. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise wie bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Isopropylamin nach der Methode a.react with a compound ROCONH ₂ , in which R and Z have the above meaning. The reaction takes place in the customary manner as in the reaction of a compound of the formula II with isopropylamine according to method a.

Ein Rest X², der in ROCONHCH₂Ch₂O überführbar ist, ist beispielsweise der Rest H₂NCH₂CH₃O. Eine Verbindung XII mit einem sol-A radical X ² that can be converted into ROCONHCH ₂ Ch ₂ O is, for example, the radical H ₂ NCH ₂ CH ₃ O. A compound XII with a sol-

2
chen Rest H₂NCH₂CH₂O als X kann in üblicher Weise mit einer Verbindung ROCOCl umgesetzt werden. So kann eine Verbindung der Formel XIV2
Chen radical H ₂ NCH ₂ CH ₂ O as X can be reacted in the usual way with a compound ROCOCl. For example, a compound of the formula XIV

CH,CH,

H₂N-CH₂CH₂O-r ^-OCH₂CHOHCH₂Nh-CH (XIV)H ₂ N-CH ₂ CH ₂ Or ^ -OCH ₂ CHOHCH ₂ Nh-CH (XIV)

^^=Z^ CH₃ ^ ^{= Z} ^ CH ₃

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mit einer Verbindung ROCOCl umgesetzt werden, worin R die obige Bedeutung hat. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, wie beispielsweise nach der Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Isopropylamin nach der Methode a.be reacted with a compound ROCOCl, in which R has the above meaning. The implementation takes place in the usual way, such as, for example after the reaction of a compound of formula II with isopropylamine by method a.

Ein in ROCONHCH₂Ch₂O überführbarer Rest X² ist beispielsweise ein Rest Z-CONHCH₂CH₂O. Eine Verbindung XII mit einem solchen Rest Z -CONHCH₂CH₂O kann in üblicher Weise mit einer VerbindungA radical X ^{2 which} can be converted into ROCONHCH ₂ Ch ₂ O is, for example, a radical Z-CONHCH ₂ CH ₂ O. A compound XII with such a radical Z -CONHCH ₂ CH ₂ O can be mixed with a compound in the customary manner

2 122 12

R-Z umgesetzt werden, wobei eine der Gruppen Z und Z eine Hydroxylgruppe und die andere Z mit der obigen Bedeutung ist.R-Z are implemented, where one of the groups Z and Z is a Is hydroxyl group and the other Z is as defined above.

So kann man eine Verbindung der Formel XVSo you can a compound of formula XV

» ■ ■»■ ■

OCH₃ -OCH₀CHOHCh₀NH-CH (XV)OCH ₃ -OCH ₀ CHOHCh ₀ NH-CH (XV)

CH₃ CH ₃

mit einer Verbindung R-OH umsetzen, worin R und Z die obige Bedeutung haben. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, wie bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Isopropylamin nach der Methode a.react with a compound R-OH, wherein R and Z the above Have meaning. The reaction takes place in the customary manner, as in the reaction of a compound of the formula II with isopropylamine according to the method a.

Eine Verbindung der Formel XII mit einer Hydroxylgruppe als RestA compound of formula XII containing a hydroxyl group

2
X kann in üblicher Weise mit einer Verbindung ROCONHCH₂Ch₂-Z umgesetzt werden, worin Z die obige Bedeutung hat. So kann man eine Verbindung der Formel XVI2
X can be reacted in the customary manner with a compound ROCONHCH ₂ Ch ₂ -Z, in which Z has the above meaning. So you can use a compound of the formula XVI

OCH, • 3 -OCH₂CHOHCh₂NH-CH (XVI)OCH, • 3 -OCH ₂ CHOHCh ₂ NH-CH (XVI)

CH₃ CH ₃

mit einer Verbindung ROCONHCH₂Ch₂-Z umsetzen, worin R und Z die obige Bedeutung haben. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, wie nach der Reaktion einer Verbindung der Formel II mit Isopropylamin gemäß der Methode a.react with a compound ROCONHCH ₂ Ch ₂ -Z, in which R and Z have the above meanings. The reaction takes place in the customary manner, as after the reaction of a compound of the formula II with isopropylamine according to method a.

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Auch kann man (Methode h) auf geeignete Weise ein Amin der Formel XVIIYou can also use an amine (method h) in a suitable manner Formula XVII

OCH-, • 3 -OCH₉COCH₀NH-CH (XVII)OCH-, • 3 -OCH ₉ COCH ₀ NH-CH (XVII)

CH₃ hydrieren.Hydrogenate CH ₃ .

In üblicher Weise können die Substituenten der Verbindungen in dem Endprodukt variiert werden, oder es können Substituenten in die erhaltenen Verbindungen eingeführt, von ihnen abgespalten oder in andere Substituenten überführt werden, und zwar alles in üblicher Weise.In the usual way, the substituents of the compounds in the end product can be varied, or there can be substituents introduced into the compounds obtained, cleaved from them or converted into other substituents, namely everything in the usual way.

So ist es möglich, C=C-Doppelbindungen oder C=C-Dreifachbindungen in C-C-Einfachbindungen katalytisch mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie von Platin, Palladium oder Nickel, wie Raneynickel, zu hydrieren. Dabei hat man zu bachten, daß nicht auch andere reduzierbare Gruppen reduziert werden.So it is possible to have C = C double bonds or C = C triple bonds in C-C single bonds catalytically with the aid of hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as platinum, To hydrogenate palladium or nickel, such as Raney nickel. One has to take care that other reducible groups are not also reduced will.

In erhaltenen Verbindungen, die eine C=C-Dreifachbindung enthalten, kann diese außerdem in eine C=C-Doppelbindung überführt und gegebenenfalls stereospezifisch in eine C=C-cis- oder C=C-trans-Doppelbindung hydriert werden. Die Hydrierung einer C=C-Dreifachbindung in eine C=C-Doppelbindung kann beispielsweise unter Verwendung von einem Mol Wasserstoff in Gegenwart eines weniger aktiven Hydrierkatalysators, wie Eisen oder Palladium, wie Raney-Eisen oder Palladium mit Bariumsulfat, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden. Die Hydrierung einer C=C-cis-Doppelbindung kann beispielsweise zwischenIn compounds obtained that contain a C = C triple bond, this can also be converted into a C = C double bond and optionally stereospecifically into a C = C-cis or C = C-trans double bond are hydrogenated. The hydrogenation of a C =C triple bond into a C =C double bond can, for example using one mole of hydrogen in the presence of a less active hydrogenation catalyst such as iron or palladium, such as Raney iron or palladium with barium sulfate, preferably at elevated temperature. The hydrogenation a C = C-cis double bond can, for example, between

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einem Mol Wasserstoff und einem desaktivierten Katalysator, wie Palladium auf Aktivkohle und in Gegenwart von Chinolin, Palladium auf Calciumcarbonat in Gegenwart von Bleisalzen oder Raneynickel, stattfinden. Die Hydrierung einer C=C-trans-Doppelbindung kann mit Hilfe von Natrium in flüssigem Ammoniak stattfinden, wobei im Hinblick auf andere reduzierbare Gruppen kürzere Reaktionszeiten und kein Überschuß an Reduktionsmittel verwendet werden und gegebenenfalls ein Ammoniurahalogenid, wie Amraoniumchlorid, als Katalysator zugesetzt wird.one mole of hydrogen and a deactivated catalyst such as Palladium on activated carbon and in the presence of quinoline, palladium on calcium carbonate in the presence of lead salts or Raney nickel. The hydrogenation of a C = C-trans double bond can take place with the aid of sodium in liquid ammonia, with shorter reaction times and no excess of reducing agent being used with regard to other reducible groups and optionally an ammonium halide such as Ammonium chloride, is added as a catalyst.

Bei der oben erwähnten Reduktion hat man darauf zu achten, daß keine anderen reduzierbaren Gruppen reduziert werden.In the case of the above-mentioned reduction, care must be taken that no other reducible groups are reduced.

Die oben erwähnten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander in irgendeiner Stufenfolge durchgeführt werden.The above-mentioned reactions can optionally be carried out simultaneously or be carried out sequentially in any sequence of steps.

Die oben erwähnten Reaktionen werden in an sich bekannter Weise in Anwesenheit oder Abwesenheit Von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder katalytischen Mitteln bei niedriger Temperatur, Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls in einem geschlossenen'Kessel durchgeführt.The above-mentioned reactions are carried out in a manner known per se in the presence or absence of diluents, condensing agents and / or catalytic agents at lower Temperature, room temperature or elevated temperature and optionally carried out in a closed'Kessel.

Je nach den Verfahrensbedingungen und dem Ausgangsmaterial erhält man das Endprodukt entweder in freier Form oder in der Form seines Säureadditionssalzes, welches innnerhalb des Erfindungsgedankens liegt. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze sowie auch Hemiamino-, Sesquiamino- oder Polyhydrate erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Heise In freie Verbindungen überführt werden, indem man beispielsweise basische Mit-Depending on the process conditions and the starting material, the end product is obtained either in free form or in the form its acid addition salt, which is within the scope of the invention. For example, basic, neutral or mixed salts as well as hemiamino-, sesquiamino- or polyhydrates can be obtained. The acid addition salts of the new Compounds can be converted into free compounds in a manner known per se by, for example, basic Mit-

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tel, wie Alkali, oder Ionenaustauscher verwendet. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die geeignete therapeutisch verträgliche Salze bilden. Solche Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alizyklische, aromatische oder heterozyklische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure oder Pyruvsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Antranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsaure, Äthylensulfonsäuren, Halogenbenzolsulf onsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthy!sulfonsäuren oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.tel, such as alkali, or ion exchangers are used. on the other hand the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. In the production of acid addition salts those acids are preferably used which form suitable therapeutically acceptable salts. Such acids are for example hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, Glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid or pyruvic acid, phenylacetic acid, benzoic acid, p-aminobenzoic acid, antranilic acid, p-hydroxybenzoic acid, salicylic acid or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, Hydroxyethanesulfonic acid, ethylene sulfonic acids, halobenzenesulf onic acid, toluenesulfonic acid, naphthy! sulfonic acids or Sulfanilic acid, methionine, tryptophan, lysine or arginine.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie beispielsweise Picrate, können als Reinigungsmittel der erhaltenen freien Base dienen, wenn man die freien Basen in ihre Salze überführt, diese abtrennt und die Basen dann aus den Salzen wieder freisetzt. Im Hinblick auf die enge Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in der freien Form und in der Form ihrer Salze soll bei den obigen Ausführungen und bei den nachfolgenden Ausführungen der Begriff der freien Verbindung auch jeweils die entsprechenden Salze einschließen, wenn dies möglich ist.These or other salts of the new compounds, such as Picrates, can serve as a cleaning agent for the free base obtained if the free bases are converted into their salts, this separates and the bases are then released again from the salts. In terms of the close relationship between the new Compounds in the free form and in the form of their salts are intended in the above statements and in the following statements the term “free compound” also includes the corresponding salts in each case, if possible.

Die Erfindung betrifft auch jede Ausführungsform des Verfahrens, bei der man von irgendeiner als Zwischenprodukt in irgendeinerThe invention also relates to any embodiment of the method, in which one of any as an intermediate in any

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Verfahrensstufe erhaltenen Verbindung ausgeht und nur noch die restlichen Verfahrensstufen ausführt oder bei der man das Verfahren in irgendeiner Stufe abbricht oder bei der man unter den Reaktionsbebindungen ein Ausgangsmaterial bildet oder bei der eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in der Form ihres Salzes vorliegt.Process stage obtained compound goes out and only the carries out remaining process steps or in which the process is terminated at any stage or in which one under the Reaction bonds forms a starting material or in the a reaction component is optionally in the form of its salt.

So kann man einen Aldehyd der allgemeinen Formel (XVIII)So you can an aldehyde of the general formula (XVIII)

ROCONHCh₂CH₂O-/ y-0-CH₂CHOHCHO (XVIIIJROCONHCh ₂ CH ₂ O- / y-O-CH ₂ CHOHCHO (XVIIIJ

worin R die obige Bedeutung hat, mit Isopropylamin in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie eines der oben erwähnten, umsetzen. Dabei erhält man eine Verbindung der Formel IX als Zwischenprodukt, welches dann nach der Erfindung reduziert wird.wherein R has the above meaning, with isopropylamine in the presence of a suitable reducing agent, such as one of those mentioned above, realize. A compound of the formula IX is obtained as an intermediate product, which is then reduced according to the invention will.

Außerdem kann man in an sich bekannter Weise ein Amin der Formel III mit Aceton in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie eines der oben erwähnten, umsetzen. Dabei erhält man eine Verbindung der Formeln X oder XI als Zwischenprodukt, das dann nach der Erfindung reduziert wird.In addition, you can in a known manner, an amine of the formula III with acetone in the presence of a suitable reducing agent, like one of the above. One obtains a compound of the formulas X or XI as an intermediate, which is then reduced according to the invention.

Die neuen Verbindungen können je nach der Auswahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens als optische Antipoden oder Racemat oder, wenn sie wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, als ein Isomerengemisch (Raceraatgemisch) vorliegen. The new compounds can be made depending on the selection of the starting materials and the method as optical antipodes or racemate or when they have at least two asymmetric carbon atoms contained, exist as a mixture of isomers (mixture of racers).

Die Isomerengemische (Racematgemische), die man erhält, können je nach den physikalisch-chemischen Unterschieden der Komponenten mit Hilfe der Chromatographie und/oder durch fraktionierteThe isomer mixtures (racemic mixtures) that are obtained can vary depending on the physico-chemical differences between the components by means of chromatography and / or by fractionated

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Kristallisation in ihre beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate getrennt werden.Crystallization into its two stereoisomers (diastereomers) pure racemates can be separated.

Die erhaltenen Racemate können nach bekannten Methoden aufgetrennt werden, wie durch ümkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe eines Mikroorganismus oder durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, welche Salze der Verbindung bilden, und Trennung der so erhaltenen Salze, wie etwa mit Hilfe ihrer unterschiedlichen Löslichkeit in den Diastereoisomeren, aus denen die Antipoden unter dem Einfluß eines geeigneten Mittels freigesetzt werden können. Geeignete optisch aktive Säuren sind beispielsweise die L- und die D-Form von Weinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chinasäure. Vorzugsweise wird der aktiviere Teil der beiden Antipoden isoliert.The racemates obtained can be separated by known methods be, as by recrystallization from an optically active solvent, with the help of a microorganism or by Reaction with optically active acids which form salts of the compound and separation of the salts thus obtained, such as with the help of their different solubility in the diastereoisomers that make up the antipodes under the influence of a suitable Can be released by means. Suitable optically active acids are, for example, the L- and D-form of tartaric acid, Di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphor sulfonic acid or quinic acid. The activated part of the two antipodes is preferably isolated.

Zweckmäßig werden solche Ausgangsmaterialien für die Durchführung der Umsetzungen nach der Erfindung verwendet, die zu Gruppen von Endprodukten führen, die besonders erwünscht sind, wie speziell die oben beschriebenen und bevorzugten Endprodukte.Appropriately, those starting materials are used for carrying out the reactions according to the invention which give rise to groups of end products that are particularly desirable, such as specifically the end products described above and preferred.

Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, wenn sie neu sein sollten, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.

Bei klinischer Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das eine aktive Komponente entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionssalz? wie als Hydrochlorid, Lactat, Acetat, SuIfamat oder dergleichen, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger ent-In clinical use, the compounds of the invention become usually administered orally, rectally or by injection in the form of a pharmaceutical preparation containing a active component either as a free base or as a pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salt? how as hydrochloride, lactate, acetate, sulfamate or the like, in Connection with a pharmaceutically acceptable carrier

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hält. Wenn hier die neuen Verbindungen nach der Erfindung erwähnt werden, soll es sich dabei entweder um die freie Aminbase oder, die Säureadditionssalze der freien Base handeln, selbst wenn die Verbindungen allgemein oder speziell beschrieben sind, vorausgesetzt, daß der Begleittext, in welchem solche Ausdrücke verwendet werden, wie beispielsweise in den Ausführungsbeispielen, diese breite Bedeutung zuläßt. Der Träger kann ein festes, halb festes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate sind ein weiteres Ziel der Erfindung. Gewöhnlich liegt die Menge an aktiver Verbindung zwischen 0,1 und 95 Gewichts-% des Präparates, zweckmäßig zwischen 0,5 und 20 Gewichts-% bei Präparaten für Injektion und zwischen 2 und 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung. holds. Whenever the new compounds according to the invention are mentioned here, it should either be the free amine base or, the acid addition salts of the free base act, even if the compounds are described generally or specifically, provided that the accompanying text in which such expressions are used, for example in the exemplary embodiments, this broad meaning allows. The carrier can be a solid, semi-solid, or liquid diluent or a Be capsule. These pharmaceutical preparations are another object of the invention. Usually the amount of active compound will be between 0.1 and 95% by weight of the preparation, expediently between 0.5 and 20% by weight for preparations for injection and between 2 and 50% by weight for preparations for oral administration.

Bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der vorliegenden Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine sowie mit Antireibungsmitteln, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglycolwachsen oder dergleichen vermischt und zu Tabletten verpreßt werden, wenn überzogene Tabletten bzw. Dragees erwünscht sind, kann der oben hergestellte Drageekern mit konzentrierter Zuckerlösung überzogen werden. Diese Lösung kann auch beispielsweise Gummi ara- . bicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthalten. Außerdem können die Tabletten mit einem in einem leicht flüch-In the manufacture of pharmaceutical preparations containing a compound according to the present invention, in the form of dosage units for oral administration, the selected Connection to a solid, powdery carrier, such as with lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, such as potato starch, corn starch or amylopectin, cellulose derivatives or gelatin as well as with anti-friction agents such as magnesium stearate, Calcium stearate, polyethylene glycol waxes or the like mixed and compressed into tablets if coated Tablets or dragees are desired, the above can Manufactured tablet cores are coated with concentrated sugar solution. This solution can also, for example, rubber ara. bicum, gelatin, talc, titanium dioxide or the like. In addition, the tablets can be

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tigen organischen Lösungsmittel oder Losungsmittelgemisch aufgelösten Lack überzogen werden. Zu diesem überzug kann ein Farbstoff zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten unterschiedlich aktiver Verbindungen oder unterschiedlicher Mengen der aktiven Verbindung zu unterscheiden.term organic solvent or solvent mixture dissolved Varnish to be coated. A coloring agent can be added to this coating to make it slightly different between tablets of active compounds or different amounts of the active compound.

Bei der Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder bei der Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln wird die aktive Verbindung mit einem pflanzlichen öl vermischt. Harte Gelatinekapseln können Granalien der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.When making soft gelatin capsules (pearl-shaped closed Capsules), which consist of gelatin and, for example, glycerine, or in the production of similar closed ones Capsules, the active compound is mixed with a vegetable oil. Hard gelatin capsules can contain granules of the active Connection in combination with a solid, powdery carrier material, such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch (such as potato starch, corn starch or amylopectin), cellulose derivatives or contain gelatin.

Dosxerungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einem pflanzlichen öl oder Paraffinöl enthalten.Dosage units for rectal administration can be prepared in the form of suppositories containing the active substance contained in a mixture with a neutral fat base, or they can be made in the form of gelatin rectal capsules containing the active substance mixed with a vegetable oil or paraffin oil.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,2 Gewichts-% bis etwa 2O Gewichts-% der beschriebenen aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zukker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Wenn erwünscht, können solche flüssigen Präparate auch Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.Liquid preparations for oral administration may be in the form of syrups or suspensions, such as Solutions that are about 0.2% by weight to about 20% by weight of those described contain active substance, the remainder being sugar and a mixture of ethanol, water, glycerine and propylene glycol consists. If desired, such liquid preparations can also contain coloring agents, flavoring agents, saccharin and carboxymethyl cellulose Contained as a thickener.

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Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Verbindung, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 Gewichts-% bis etwa 0,10 Gewichts-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und in Ampullen unterschiedlicher Dosierungseinheiten abgefüllt werden.Solutions for parenteral administration by injection can be used as an aqueous solution of a water-soluble pharmaceutically acceptable salt of the active compound, preferably in a concentration of about 0.5% by weight to about 0.10% by weight, getting produced. These solutions can also contain stabilizing agents and / or buffering agents and are in ampoules different dosage units can be filled.

Die Herstellung pharmazeutischer Tabletten für perorale Verwendung geschieht nach folgender Methode:The manufacture of pharmaceutical tablets for oral use happens according to the following method:

Die festen Substanzen werden auf eine bestimmte Teilchengröße gemahlen oder gesiebt. Das Bindemittel wird homogenisiert und in einer bestimmten Lösungsmittelmenge suspendiert. Die therapeutische Verbindung und erforderliche Hilfsmittel werden unter kontinuierlichem und konstantem Mischen mit der Bindemittellösung vermischt und so befeuchtet, daß die Lösung gleichförmig in der Masse verteilt ist, ohne daß irgendwelche Teile überfeuchtet werden. Die Lösungsmittelmenge wird gewöhnlich so eingestellt, daß die Masse eine Konsistenz erhält, die an feuchten Schnee erinnert. Das Befeuchten des Pulvergemisches mit. Bindemittellösung bewirkt; daß die Teilchen sich etwas zu Aggregaten ansammeln,und das wirkliche Granulierverfahren erfolgt in solcher Weise, daß die Masse durch ein Sieb in der Form eines Netzes aus rostfreiem Stahl mit einer Maschengröße von etwa 1 mm gepreßt wird. Die Masse wird dann in dünnen Schichten auf einem Blech zum Trocknen in einer Trockenkammer ausgebreitet. Das Trocknen erfolgt während 10 Stunden und hat sorgfältig eingestellt zu werden, da der Feuchtigkeitsgehalt des Granulates von äußerster Wichtigkeit für das anschließende Verfahren und dieThe solid substances are ground or sieved to a certain particle size. The binder is homogenized and suspended in a certain amount of solvent. The therapeutic connection and required resources are below continuous and constant mixing with the binder solution mixed and wetted so that the solution is uniform is distributed in the mass without any parts being over-moistened. The amount of solvent is usually adjusted so that that the mass has a consistency that is reminiscent of damp snow. Moistening the powder mixture with. Binder solution causes; that the particles collect somewhat into aggregates, and the actual granulation process takes place in such aggregates Way that the mass through a sieve in the form of a stainless steel mesh with a mesh size of about 1 mm is pressed. The mass is then spread out in thin layers on a tray to dry in a drying chamber. That Drying takes place for 10 hours and has carefully adjusted because the moisture content of the granules is of the utmost importance for the subsequent process and the

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Beschaffenheit der Tabletten ist. Trocknen in einer Wirbelschicht kann ebenfalls angewendet werden. In diesem Fall wird die Masse nicht auf ein Blech gegeben, sondern in einen Behälter mit einem Netzboden gegossen.Texture of the tablets is. Drying in a fluidized bed can also be used. In this case it will the mass is not placed on a tray, but poured into a container with a mesh bottom.

Nach der Trockenstufe werden die Granalien derart gesiebt, daß man die erwünschte Teilchengröße bekommt. Unter bestimmten Umständen muß Pulver entfernt werden.After the drying stage, the granules are sieved to obtain the desired particle size. Under certain circumstances powder must be removed.

Zu dem sogenannten Fertiggemisch werden zerteilende Mittel, Schmiermittel und Antihaftmittel zugegeben. Nach diesem Vermischen soll die Masse ihre richtige Zusammensetzung für die Tablettierungsstufe haben.Dividing agents, lubricants and non-stick agents are added to the so-called ready-mixed mixture. After this mixing the mass should have its correct composition for the tableting stage.

Die gereinigte Tablettenpresse wird mit einem bestimmten Satz von Stempeln und Preßwerkzeugen versehen, worauf die geeignete Einstellung für das Gewicht der Tabletten und den Kompressionsgrad ausgetestet wird. Das Gewicht der Tablette ist entscheidend für die Größe der Dosierung in jeder Tablette und wird berechnet ausgehend von der Menge des therapeutischen Mittels in den Granalien. Der Kompressionsgrad beeinflußt die Größe der Tablette, ihre Festigkeit und ihre Fähigkeit, in Wasser zu zergehen. Besonders bezüglich der beiden letzteren Eigenschaften bedeutet die Auswahl des Kompressionsdruckes (0,5 bis 5 t) etwas von einer Ausgleichstufe, Wenn die richtige Einstellung erreicht ist, beginnt die Tablettenherstellung, die mit einer Geschwindigkeit von 20.OCX) bis 200.000 Tabletten je Stunde erfolgt. Das Pressen der Tabletten erfordert unterschiedliche Zeiten und hängt von der Größe des Ansatzes ab.The cleaned tablet press is fitted with a certain set of punches and pressing tools, whereupon the appropriate one Setting for the weight of the tablets and the degree of compression is tested. The weight of the tablet is crucial for the size of the dosage in each tablet and is calculated based on the amount of the therapeutic agent in the granules. The degree of compression affects the size of the tablet, its strength and its ability to dissolve in water. The choice of compression pressure (0.5 to 5 t) means something, especially with regard to the latter two properties From a leveling stage, when the correct setting is reached, tablet production begins at one speed from 20.OCX) to 200,000 tablets per hour. The pressing of the tablets requires different times and depends on the size of the approach.

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Die Tabletten werden von anhaftendem Pulver in einer speziellen Apparatur befreit und dann in geschlossenen Packungen gelagert, bis s.ie abgegeben werden.The tablets are made of adhesive powder in a special Equipment released and then stored in closed packs until they are handed over.

Viele Tabletten, besonders jene, die rauh oder bitter sind, werden mit einem Überzug versehen. Dies bedeutet, daß sie mit einer Zuckerschicht oder irgendeinem anderen geeigneten Material überzogen werden.Many tablets, especially those that are rough or bitter, are coated. This means that they are using a layer of sugar or any other suitable material.

Die Tabletten werden gewöhnlich mit Maschinen mit einer elektronischen Zähleinrichtung abgepackt. Die unterschiedlichen Pakkungsarten bestehen aus Glas- oder Kunststoffdosen, doch auch aus Schachteln, Röhren und speziellen Dosierungspackungen.The tablets are usually packed on machines with an electronic counter. The different types of packaging consist of glass or plastic cans, but also from boxes, tubes and special dosage packs.

Die Tagesdosis der aktiven Substanz variiert und hängt von der Verabreichungsart ab, doch liegt sie nach einer allgemeinen Regel bei 100 bis 400 mg/Tag aktive Substanz bei peroraler Verabreichung und bei 5 bis 20 mg/Tag bei intravenöser Verabreichung.The daily dose of the active substance varies and depends on the person Mode of administration, but according to a general rule it is 100 to 400 mg / day of active substance for peroral administration and 5 to 20 mg / day for intravenous administration.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Temperaturen sind in ihnen als Celsiusgrade angegeben.The following examples serve to further illustrate the invention. Temperatures are given in them as degrees Celsius.

Beispiel 1example 1

4,1 g 1,2-Epoxy-3-/4·-(methoxycarbonylaminoäthoxy)-phenoxy_7 -propan wurden mit 4,1 ml Isopropylamin und 2,5 ml Isopropanol vermischt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 2 ία Salzsäure aufgelöst, und das Gemisch wurde zweimal mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Ein-4.1 g of 1,2-epoxy-3- / 4 · (methoxycarbonylaminoethoxy) -phenoxy_7-propane were mixed with 4.1 ml of isopropylamine and 2.5 ml of isopropanol. The mixture was refluxed for 3 hours and evaporated to dryness. The residue was dissolved in 2α hydrochloric acid dissolved and the mixture was washed twice with ether. The aqueous phase was made alkaline with sodium hydroxide and extracted with methylene chloride. After drying and

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dampfen wurde der Rückstand in Äthylacetat aufgelöst, und HCl enthaltender Äther wurde bis zum pH-Wert 4 zugesetzt. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und isoliert, nachdem es aus Aceton umkristallisiert worden war. 2,6g 2-Isopropylamino-3-/4'-(2-methoxycarbonylaminoäthoxy)-phenoxy_7-propanol-2-hydrochlorid wurden erhalten. F. = 108° C. Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestimmt.evaporating the residue was dissolved in ethyl acetate and HCl containing ether was added to pH 4. The hydrochloride was filtered off and isolated after being recrystallized from acetone. 2.6 g of 2-isopropylamino-3- / 4 '- (2-methoxycarbonylaminoethoxy) -phenoxy_7-propanol-2-hydrochloride were received. M.p. = 108 ° C. The structure was determined by NMR spectroscopy certainly.

OCh₉CHCH₉NHCH (CH-.) ₉
OHOCh ₉ CHCH ₉ NHCH (CH-.) ₉
OH

OCH₂CH₂NHCOOCh₃ OCH ₂ CH ₂ NHCOOCh ₃

Example 2

Das in Beispiel 1 angegebene Rohmaterial wurde folgendermaßen hergestellt. 20,0 g N,N-Dibenzyl-2-chloräthylaminhydrochlorid und 27,6 g Kaliumcarbonat wurden in 250 ml Acetonitril miteinander vermischt. Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, und 13,8 g 4-Benzyloxyphenol wurden zugesetzt, worauf das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde, während es gerührt wurde. Nach dem Filtrieren und Eindampfen wurde der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Es wurden so 18,4 g 1-(N,N-Dibenzylamino)-2-(4'-benzyloxyphenoxyj-äthan erhalten. Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestimmt.The raw material given in Example 1 was produced as follows. 20.0 g of N, N-dibenzyl-2-chloroethylamine hydrochloride and 27.6 g of potassium carbonate were mixed together in 250 ml of acetonitrile. The mixture was refluxed for 15 minutes heated and 13.8 g of 4-benzyloxyphenol was added, whereupon the mixture was refluxed for 5 hours while stirring. After filtering and evaporation, the Recrystallized residue from petroleum ether. This gave 18.4 g of 1- (N, N-dibenzylamino) -2- (4'-benzyloxyphenoxy-ethane). The structure was determined by NMR spectroscopy.

Das erhaltene Produkt wurde in 185 ml 95 %-igem Äthanol aufgelöst, und 5,5 ml konzentrierte Salzsäure wurden zugesetzt. Nach dem Hydrieren über Pd/C-Katalysator, Filtrieren, Eindampfen und Umkristallisieren aus Isopropanol/Äther wurden 5,8g 4-Amino- äthoxyphenol erhalten. F. = 175° C. Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestimmt. The obtained product was dissolved in 185 ml of 95% ethanol and 5.5 ml of concentrated hydrochloric acid was added. After hydrogenation over a Pd / C catalyst, filtration, evaporation and recrystallization from isopropanol / ether, 5.8 g of 4- aminoethoxyphenol were obtained. F. = 175 ° C. The structure was determined by NMR spectroscopy.

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Das erhaltene 4-Aminoäthoxyphenol und 6,3 g Natriumbicarbonat wurden in 25 ml Wasser miteinander vermischt und auf einem Eisbad gekühlt. 5,3 g Chlorameisensäuremethylester wurden unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wurde getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene diacylierte Produkt wurde dann über Nacht mit einer 2 m Natronlauge hydrolysiert. Das Gemisch wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Verdampfen bekam man als ein gelbes öl 3,9 g 4-Methoxcarbonylaminoäthoxyphenol. Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestimmt.The 4-aminoethoxyphenol obtained and 6.3 g of sodium bicarbonate were mixed together in 25 ml of water and cooled on an ice bath. 5.3 g of methyl chloroformate were under Stir added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then extracted with methylene chloride. The methylene chloride phase was dried and evaporated. The diacylated product thus obtained was then overnight with a 2 m Sodium hydroxide hydrolyzed. The mixture was acidified with hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. After drying and evaporation gave 3.9 g of 4-methoxycarbonylaminoethoxyphenol as a yellow oil. The structure was determined by NMR spectroscopy.

Das so erhaltene p-Methoxycarbonylaminoäthoxyphenol wurde in 30 ml Epichlorhydrin aufgelöst, und 1,8 g Kaliumcarbonat wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen wurden 4,1 g 1,2-Epoxy-3-(4^l-methoxycarbonylaminoäthoxyphenoxy)-propanol-2 als ein öl erhalten, das kristallisierte. F. = 65° C. Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestimmt.The p-methoxycarbonylaminoethoxyphenol thus obtained was dissolved in 30 ml of epichlorohydrin, and 1.8 g of potassium carbonate was added. The mixture was refluxed for 2 hours. After filtration and evaporation, 4.1 g of 1,2-epoxy-3- (4 ^l -methoxycarbonylaminoethoxyphenoxy) -propanol-2 were obtained as an oil which crystallized. F. = 65 ° C. The structure was determined by NMR spectroscopy.

OCH₀CH—CH₀
• ² \ / ² OCH ₀ CH-CH ₀
• ² \ / ²

OCH₂CH₂NHCOOCh₃ OCH ₂ CH ₂ NHCOOCh ₃

Example 3 (method b)

10 g 4-(2-Methoxycarbonylaminoäthoxy)-phenylglycidylather in 100 ml Äthanol wurden mit gasförmigem Ammoniak gesättigt, und das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem siedenden Was10 g of 4- (2-methoxycarbonylaminoethoxy) phenylglycidyl ether in 100 ml of ethanol was saturated with gaseous ammonia, and the mixture was in an autoclave on a boiling water

509831/0909509831/0909

serbad 4 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in Äthylacetat aufgelöst, und HCl-Gas wurde eingeführt. Sodann wurde das Hydrochlorid ausgefällt, abfiltriert und in 50 ml Äthanol gelöst, zu dem Isopropylamin und,15 g K₂CO₃ zugesetzt worden waren. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven 10 Stunden auf 130 C erhitzt, worauf das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit 100 ml 2 η HCl und 100 ml Ätherserbad heated for 4 hours. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in ethyl acetate and HCl gas was introduced. The hydrochloride was then precipitated, filtered off and dissolved in 50 ml of ethanol to which isopropylamine and 15 g of K ₂ CO ₃ had been added. The mixture was heated to 130 ° C. in an autoclave for 10 hours, whereupon the solvent was evaporated and the residue was treated with 100 ml of 2 HCl and 100 ml of ether

mit vermischt wurde. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und/2 η NaOH alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die Lösungsmittelphase wurde über K₂CO₃ getrocknet, worauf 1-Isopropylamin-3-/4-(2methoxycarbonylaminoäthoxy)-phenoxy^7-propanol-2 in sein Hydrochlorid umgewandelt wurde, indem HCl enthaltender Äther bis pH 4 eingeleitet wurde, und das Hydrochlorid wurde dann aus Aceton umkristallisiert. F. = 108° C.was mixed with. The aqueous phase was separated off and / 2 η NaOH made alkaline and extracted with ethyl acetate. The solvent _{phase was dried over K 2} CO ₃ , whereupon 1-isopropylamine-3- / 4- (2methoxycarbonylaminoethoxy) -phenoxy ^ 7-propanol-2 was converted into its hydrochloride by introducing HCl-containing ether to pH 4, and the hydrochloride was then recrystallized from acetone. F. = 108 ° C.

Example 4 (method c)

2,4 g Na wurden in 100 ml Äthanol aufgelöst, worauf 19,0 g 4-(2-Methoxycarbonylaminoäthoxy)-phenol und 15,5 g 1-Isopropylamino-3-chlorpropanol-2 zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem siedenden Wasserbad 15 Stunden erhitzt. Darauf wurde es filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2 η HCl sauer gemacht und mit Äther extrahiert, worauf die wäßrige Phase mit 2 η NaOH alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert wurde. Das Äthylacetat wurde über MgSO. getrocknet, und das 1-(Isopropylamino-3-/4-(2-methoxycarbonylaminoäthoxy)-phenoxy7-propanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 in sein Hydrochlorid überführt. F. = 107° c.2.4 g of Na were dissolved in 100 ml of ethanol, whereupon 19.0 g of 4- (2-methoxycarbonylaminoethoxy) phenol and 15.5 g of 1-isopropylamino-3-chloropropanol-2 were added. The mixture was heated in an autoclave on a boiling water bath for 15 hours. It was then filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was made acidic with 2η HCl and extracted with ether, whereupon the aqueous phase was made alkaline with 2η NaOH and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate was over MgSO. dried, and the 1- (isopropylamino-3- / 4- (2-methoxycarbonylaminoethoxy) -phenoxy7-propanol-2 was converted into its hydrochloride according to Example 1. F. = 107 ° C.

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Example 5 (method e)

Gemäß Beispiel 4 wurde N-Benzy 1-1 -isopropylamino-3-/4- (2-methoxycarbonylaminoäthoxy)-phenoxy/-propanol-2 aus 4- (2-Methoxycarbony laminoäthoxy)-phenol und N-Benzyl-i-isopropylamino-3-chlorpropanol-2-p-hydroxybenzoat hergestellt. 10 g der so erhaltenen Verbindung wurden in 100 ml Äthanol aufgelöst, 0,5 g Pd/C-Katalysator (10 %-ig) wurden zugesetzt, und die Hydrierung erfolgte, bis die berechnete Menge Wasserstoff absorbiert war. Nach dem Filtrieren wurde das Gemisch zur Trockne eingedampft, und das als Rückstand erhaltene 1-Isopropylamino-3-2?-(2-roethoxycarbonylaminoäthoxy)-phenoxy_7-propanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 in sein Hydrochlorid umgewandelt. F. = 108 C.According to Example 4, N-Benzy 1-1 -isopropylamino-3- / 4- (2-methoxycarbonylaminoethoxy) -phenoxy / -propanol-2 from 4- (2-methoxycarbonylaminoethoxy) phenol and N-benzyl-i-isopropylamino-3-chloropropanol-2-p-hydroxybenzoate manufactured. 10 g of the compound thus obtained were dissolved in 100 ml of ethanol, 0.5 g of Pd / C catalyst (10%) was added and hydrogenation proceeded until the calculated amount of hydrogen was absorbed. After this Filtration, the mixture was evaporated to dryness, and the 1-isopropylamino-3-2? - (2-roethoxycarbonylaminoethoxy) -phenoxy_7-propanol-2 obtained as residue was converted into its hydrochloride according to Example 1. F. = 108 C.

Example 6 (method f)

11 g 1-Amino-S-/^-(2-methoxycarbonylaminoäthoxy)-phenoxy^ propanol-2, hergestellt gemäß Beispiel 3, wurden in 80 ml Methanol aufgelöst, das 5 g Aceton enthielt. Die Lösung wurde auf einem Eisbad gekühlt,und 10 g Natriumborhydrid wurden in kleinen Anteilen zugesetzt. Die Temperatur ließ man auf Raumtemperatur ansteigen, und nach 1 Stunde wurden 200 ml H₃O zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wurde über K₂CO₃ getrocknet, und die Verbindung i-Isopro-7 pylamino-3-/4- (2-methoxy carbony laminoäthoxy) -phenoxy_7-propanol-2 wurde durch Einführung von HCl enthaltendem Äther bis pH 4 in ihr Hydrochlorid umgewandelt, der Niederschlag wurde isoliert und aus Aceton umkristallisiert. P. = 108 C.11 g of 1-amino-S - / ^ - (2-methoxycarbonylaminoethoxy) -phenoxy ^ propanol-2, prepared according to Example 3, were dissolved in 80 ml of methanol which contained 5 g of acetone. The solution was cooled on an ice bath and 10 grams of sodium borohydride was added in small portions. The temperature was allowed to rise to room temperature and after 1 hour 200 ml of H ₃ O were added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate phase was _{dried over K 2} CO ₃ , and the compound i-Isopro-7-pylamino-3- / 4- (2-methoxy carbony laminoethoxy) -phenoxy_7-propanol-2 was added to pH 4 by introducing ether containing HCl into it Hydrochloride converted, the precipitate was isolated and recrystallized from acetone. P. = 108 C.

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Example 7 (method g)

10 g i-Isopropylamino-S-^i-(2-chloräthoxyphenox^7-propanol-2, 8 g Methoxycarbonylamin und 15 g K₃COo wurden in 1OO ml Acetonitril vermischt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, während gerührt wurde. Filtration und Eindampfen ergab rohes 1-Isopropylamino-3-/4-(2-methoxycarbonylaminoäthoxy)-phenoxyy-propanol, das in Äthylacetat gelöst und durch Einführen von HCl enthaltendem Äther in sein Hydrochlorid umgewandelt wurde. Der Niederschlag wurde aus Aceton umkristallisiert. F. = 108 C.10 g of i-isopropylamino-S- ^ i- (2-chloroethoxyphenox ^ 7-propanol-2, 8 g of methoxycarbonylamine and 15 g of K ₃ COo were mixed in 100 ml of acetonitrile and refluxed for 5 hours while stirring. Filtration and Evaporation gave crude 1-isopropylamino-3- / 4- (2-methoxycarbonylaminoethoxy) -phenoxyy-propanol, which was dissolved in ethyl acetate and converted to its hydrochloride by bubbling in HCl-containing ether. The precipitate was recrystallized from acetone, mp = 108 C.

Example 8 (method d)

0/116 Mol 4-Methoxycarbonylaminoäthoxyphenol wurden mit 0,080 Mol i-Isopropyl-3-acetidinol, 0,500 Mol Benzylalkohol und 0,003 Mol KOH vermischt. Das Gemisch wurde bei 140° C 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, während gerührt wurde, und dann gekühlt und mit 2 m HCl extrahiert. Die wäßrige Phase wurde alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen wurde der Rückstand in Äther aufgelöst, und zu der Lösung wurde HCl enthaltender Äther zugesetzt. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Man erhielt das Hydrochlorid von 1-Isopropylamino-3-/4'-(2-methoxycarbony laminoäthoxy)-phenoxyy-propanol-2. F. = 108 C.0/116 moles of 4-methoxycarbonylaminoethoxyphenol were with 0.080 Moles of i-isopropyl-3-acetidinol, 0.500 moles of benzyl alcohol and 0.003 moles of KOH mixed. The mixture was refluxed at 140 ° C for 6 hours while stirring, and then cooled and extracted with 2 M HCl. The aqueous phase was made alkaline and then extracted with chloroform. After drying and evaporation, the residue was dissolved in ether, and ether containing HCl was added to the solution. The hydrochloride was filtered off and washed with acetone. The hydrochloride of 1-isopropylamino-3- / 4 '- (2-methoxycarbony laminoethoxy) -phenoxyy-propanol-2. F. = 108 C.

Example 9

Ein Sirup, der 2 % (Gewicht je Volumen) aktive Substanz enthielt, wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:A syrup containing 2% (weight per volume) active substance was prepared from the following ingredients:

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1-Isopropylamin-3-/4'-(2-methoxycarbony1-aminoäthoxy)-phenox^7-propanol-2.HCl 2,0 g1-Isopropylamine-3- / 4 '- (2-methoxycarbony1-aminoethoxy) -phenox ^ 7-propanol-2.HCl 2.0 g

Saccharin 0,6 gSaccharin 0.6 g

Zucker 30,0gSugar 30.0g

Glycerin 5,0 gGlycerin 5.0 g

Geschmacksstoff 0,1 gFlavor 0.1 g

Äthanol 96 %-ig 1O,O mlEthanol 96% 10.0 ml

Destilliertes Wasser auf 100,0 mlDistilled water to 100.0 ml

Zucker, Saccharin und das Äthersalz wurden in 60 g warmem Wasser gelöst. Nach dem Kühlen wurden Glycerin und eine Lösung der Geschmacksstoffe in Äthanol zugegeben. Zu dem Gemisch wurde dann Wasser bis zu 100 ml zugesetzt.Sugar, saccharin and the ether salt were dissolved in 60 g of warm water. After cooling, glycerin and a solution of the Flavors added in ethanol. Water was then added to the mixture up to 100 ml.

Die oben angegebene aktive Substanz wurde auch durch andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze ersetzt.The active substance given above was also used by others replaces pharmaceutically acceptable acid addition salts.

Example 10

1 -Isopropylamino-S-Vl · - (2-methoxycarbonylaminoä thoxy) -phenoxy_7~ propanol-2-hydrochlorid (250 g) wurde mit Lactose (175,8 g), Kartoffelstärke (169,7 g) und kolloidaler'Kieselsäure (32 g) vermischt. Das Gemisch wurde mit einer 10 %-igen Lösung von Gelatine befeuchtet und durch ein 12 Maschen-Sieb granuliert. Nach dem Trocknen wurden Kartoffelstärke (160 g), Talkum (50 g) und Magnesiumstearat (5 g) zugemischt, und das so erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten (10.000) verpreßt, die 25 mg der Substanz enthielten. Die Tabletten wurden auf dem Markt mit einer Bruchlinie verkauft, um eine andere Dosierung als 25 mg oder Vielfaches davon zu ergeben, wenn sie zerbrochen wurden.1 -Isopropylamino-S-VI - (2-methoxycarbonylaminoethoxy) -phenoxy_7- propanol-2-hydrochloride (250 g) was mixed with lactose (175.8 g), Potato starch (169.7 g) and colloidal silica (32 g) mixed together. The mixture was washed with a 10% solution of Gelatin moistened and granulated through a 12 mesh sieve. After drying, potato starch (160 g), talc (50 g) and magnesium stearate (5 g) mixed in, and the mixture thus obtained was compressed into tablets (10,000) containing 25 mg of the substance. The tablets were on the market with a Break line sold to make a dosage other than 25 mg or multiples thereof when broken.

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Example 11

Granalien wurden aus 1-Isopropylamino-3-/4-(2-methoxycarbonylaminoäthoxy)-phenoxy_7-propanol-2-hydrochlorid (250 g) , Lactose (175,9 g) und einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (25 g) hergestellt. Nach der Trockenstufe wurden die Granalien mit Talkum (25 g), Kartoffelstärke (40 g) und Magnesiumstearat (2,50 g) vermischt und zu 10.000 bikonvexen Tabletten verpreßt. Diese Tabletten wurden zunächst mit einer 10 %-igen alkoholischen Lösung von Schellack und danach mit einer wäßrigen Lösung, die 45 % Saccharose, 5 % Gummi arabicum, 4 % Gelatine und 0,2 % Farbstoff enthielt, überzogen. Talkum und Puderzucker wurden verwendet, um nach den ersten fünf überzügen zu pudern. Der Überzug wurde dann mit einem 66 %-igen Zuckersirup beschichtet und mit einer 10 %-igen Carnaubawachslösung in Tetrachlorkohlenstoff poliert.Granules were made from 1-isopropylamino-3- / 4- (2-methoxycarbonylaminoethoxy) -phenoxy_7-propanol-2-hydrochloride (250 g), lactose (175.9 g) and an alcoholic solution of polyvinylpyrrolidone (25 g). After the drying stage, the granules were made with talc (25 g), potato starch (40 g) and magnesium stearate (2.50 g) mixed and compressed into 10,000 biconvex tablets. These tablets were initially made with a 10% strength alcoholic solution of shellac and then with an aqueous solution containing 45% sucrose, 5% gum arabic, 4% gelatin and containing 0.2% dye, coated. Talc and powdered sugar were used to coat after the first five powder. The coating was then coated with a 66% sugar syrup and with a 10% carnauba wax solution in Polished carbon tetrachloride.

Example 12

i-Isopropylamino-3-,/4- (2-methoxycarboylaminoäthoxy) -phenoxy_7~ propanol-2-hydrochlorid (1 g) , Natriumchlorid (0,8 g) und Ascorbinsäure (0,1 g) wurden in einer ausreichenden Menge destillierten Wassers aufgelöst, um 100 ml einer Lösung zu ergeben. Diese Lösung, die 10 mg aktive Substanz je Milliliter enthielt, wurde zum Füllen von Ampullen verwendet, die dann sterilisiert wurden, indem sie 20 Minuten auf 120° C erhitzt wurden.i-Isopropylamino-3 -, / 4- (2-methoxycarboylaminoethoxy) -phenoxy_7 ~ propanol-2-hydrochloride (1 g), sodium chloride (0.8 g) and ascorbic acid (0.1 g) was dissolved in a sufficient amount of distilled water to make 100 ml of a solution. These Solution containing 10 mg of active substance per milliliter was used to fill ampoules, which were then sterilized by heating them to 120 ° C for 20 minutes.

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Claims

1. Amine der allgemeinen Formel1. Amines of the general formula

OCH₂CHCh₂NHCH(CH₃) OHOCH ₂ CHCh ₂ NHCH (CH ₃ ) OH

(D(D

OCh₂CH₂NHCOOROCh ₂ CH ₂ NHCOOR

worin R eine Methylgruppe oder Äthylgruppe bedeutet, und deren therapeutisch verträgliche Salze.wherein R represents a methyl group or ethyl group, and their therapeutically acceptable salts.

2. Amine und deren Salze nach Anspruch 1 in der Form ihrer rechts drehenden oder links drehenden optischen Antipoden.2. amines and their salts according to claim 1 in the form of their right rotating or left rotating optical antipodes.

3. 1-Isopropylamino-3-/4'-(2-methoxycarbonylaminoäthoxy)-phenoxy/-propanol-2 und dessen therapeutisch verträgliche Salze.3. 1-Isopropylamino-3- / 4 '- (2-methoxycarbonylaminoethoxy) -phenoxy / -propanol-2 and its therapeutically acceptable salts.

4. Verfahren zur Herstellung von Aminen und deren Salzen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man4. Process for the preparation of amines and their salts according to Claim 1 to 3, characterized in that one

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIa) a compound of the general formula II

OX¹ -0-CH₀-CH-CH₀-Z (II)OX ¹ -0-CH ₀ -CH-CH ₀ -Z (II)

worin R die obige Bedeutung hat, X eine Hydroxylgruppe und Z eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe bedeutet oder X und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit Isopropylamin umsetzt oderwherein R has the above meaning, X is a hydroxyl group and Z denotes a reactive esterified hydroxyl group or X and Z together form an epoxy group, reacts with isopropylamine or

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIb) a compound of the general formula III

ROCONHCH₂Ch₂O-^ y-0-CH₂CHOHCh₂^NH₂ (III)ROCONHCH ₂ Ch ₂ O- ^ y-0-CH ₂ CHOHCh ₂ ^ NH ₂ (III)

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wherein R has the above meaning with a compound of the general formula IV

Z-CH (IV)

CH ₃

wherein Z has the above meaning, converts or

c) a compound of the general formula V

ROCONHCh ₂ CH ₂ O- / y-OH (V)

wherein R has the above meaning with a compound of the general formula VI

X ¹ CH ₃

Z-CH ₂ -CH-CH ₂ -NH-CH (VI)

CH ₃

wherein Z and X have the above meaning, converts or

d) a compound of the general formula V.

ROCONHCH ₂ Ch ₂ O- / ^ -0H (V)

wherein R has the above meaning with a compound of the general formula VII

CH ₀ -N-CH (CH ₇ ) ₀ (VII)

HO-CH CH ₂

implements or

e) of a compound of the formula I.

OCH ₀ CHCh ₀ NHCH (CH ₇ ) _o

Ii ^0H

OCH ₂ Ch ₂ NHCOOR 50983 1/0909

wherein R has the above meaning and wherein the nitrogen atom or the nitrogen atoms of the amino group or groups and / or the hydroxyl group carries a cleavable radical bonded to it, cleaves off this radical or f) a Schiff base of one of the formulas IX or X

O CH

-0-CH ₀ -CH-CH = n-ch ^ (ix)

^CH 3

OH

-CH ₉ -N = C

CH

ROCONHCH ₀ Ch ₀ OV VO-CH ₀ -CH-CH ₀ -N = C ³ (X)

or a cyclic tautomer of the formula XI corresponding to the formula X

ROCONHCH _o -CH _o -0-V VO-CH ₀ -CH — CH ₀ (XI)

^Δ * ■ \ - / * ι t *

0 NH

CH ₃ CH ₃

in which R has the above meaning and the compounds of the formulas X and XI can also be present together, reduced or
g) in a compound of the general formula XII

O OH CH, ι ι 3 -0-CH ₂ -CH-CH ₂ -NH-CH (XII)

CH ₃

where X is a radical convertible into a radical ROCONHCH ₂ Ch ₂ O, X ² converts into ROCONHCH ₂ Ch ₂ O or h) a compound of the general formula XVII

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CH-. . 3

O
-OCH ₂ COCH ₂ NH-CH (XVII)

CH

hydrogenated and

optionally introducing, splitting off or converting substituents and / or separating the isomer mixtures obtained into the pure isomers and / or separates the racemates obtained into the optical antipodes and / or the free bases obtained into their therapeutically compatible salts converted or obtained salts converted into their free bases.

5. Medicaments containing at least one amine or its therapeutic Compatible salt according to claims 1 to 3, preferably in a therapeutically acceptable carrier material.

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