DE2321950A1 - Grosses delta 1-pyrrolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Grosses delta 1-pyrrolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE2321950A1
DE2321950A1 DE19732321950 DE2321950A DE2321950A1 DE 2321950 A1 DE2321950 A1 DE 2321950A1 DE 19732321950 DE19732321950 DE 19732321950 DE 2321950 A DE2321950 A DE 2321950A DE 2321950 A1 DE2321950 A1 DE 2321950A1
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Germany
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formula
pyrroline
radical
carbon atoms
alkyl
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DE19732321950
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Jacques Georges Maillard
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JACQUES LOGEAIS ISSY LES MOULI
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JACQUES LOGEAIS ISSY LES MOULI
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Description

Köln, den 28.4.1973 Kl/Ax
Laboratoires Jacques Lo^eaie, 71, Avenue du General de Gaulle, 92130 Issy-les-Moulineaux (Prankreich).
<^1-Pyrrolinderi'vate, Verfahren zu ihrer Herstellung und
ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft neue ΔΙ-Pyrrolinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung insbesondere in der !Therapie.
Die Δΐ-iyrrolinderivate gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel
in der R1 für sich allein ein '.Vasserstoffatom, ein Alkylrest, PLenylalkylrest, Phenylrest, Dialkylaminoalkylrest oder ein Eest der Formel -MH-C-O-Rj, ist» worin R2, ein
Alkylrost ist, R^ für sich allein ein Wasserstoffatom ist oder H^ und R£ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- t>is 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der als zweites Heteroatom ein Sauerstoff-
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atom oder Stickstoffatom, das selbst einen Aikylrest tragen kanu, enthalten_ kann, und R, in 3- isad/oder 4— Stellung am Bienylring steht und ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, ein Alkylrest oder Alkoxyrest ist una η für O„ 1 oder 2 steht. Die Erf induing imfaßt ferner Säureadditionssalze dieser Verbindungen..
In der vorstehenden Definition sind die Alkylreste vmä die Alkylteile der anderen Reste vorzugsweise niedere Reste mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere mit 1 bis 5 C-Atomen.
Ebenso ist der Heterooyclus, den R^. und Rp gemeinsam bilden, vorteilhaft eine Morpholino- oder Piperidinogruppe.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Herstellung der Derivate der Formel (I) nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Pyrrolidin on-2 der Formel
in der R^ und η die obengenannten Bedeutungen haben, mit Triäthyloxoniumtetrafluorborat der Formel
0(C2Hc)z~BF^ in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und anschließend das erhaltene Δΐ-Pyrrolin der Formel
(III)
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mit einem Amin der Formel HNIt,R2, in der R^ und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, umsetzt.
Me erste Stufe der Reaktion kann in einem Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur (die jedoch keinesfalls 5O0G überschreitet) durchgeführt werden.
Die zweite Stufe der Reaktion wird vorteilhaft in ejnem wasserfreien Alkohol, z.B. Äthanol oder Methanol, durchgeführt. Im Falle von Ammoniak oder flüchtigen Aminen kann die Reaktion vorteilhaft unter Druck bei einer Temperatur von etwa 100 bis 1300C durchgeführt werden. Im Falle von weniger flüchtigen Aminen kann die Reaktion am Rückflußkühler bei Normaldruck durchgeführt werden. Die letztgenannte Arbeitsweise ist auch im ersten Fall anwendbar, wenn als Reagens Ammoniumchlorid oder AminhydrοChlorid verwendet wird.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können nach der Methode von M. Langlois und J, MaillardjBull. Soc. Chim. 1971 S. 2976, hergestellt werden.
Beispiel 1
2—Amino-4-phenyl-^-methyl-Δ1 -ργττοΐΐη (Verbindung der Formel (I), in der Ey, = R2 = R, = H)
A) Herstellung des Gemisches der Isomeren
a) 2-Ä*thoxy-4-phenyl-5-m ethyl- Ai-pyrrolin
25,6 g (0,146 Mol) 4-Phenyl-5-methyl-pyrrolidinon-2 und 27»9 B Triäthyloxoniumtetrafluorborat werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird eine Woche bei Raumtemperatur stehengelassen. Sie wird anschließend mit einer Lösung von 100 g Kaliumhydroxyd in 250 ml Wasser gerührt. Nach der Filtration wird die organische Phase dskantiert, mit einer gesättigten NaCl-Lösung
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gewaschen und über lapSCL getrockneto Bas Lösungsmittel wird abgedampft und das als Rückstand verbleibende öl miter vermindertem Druck destillierto Siedepunkt 118 bis 120°G/2 mm Hg« Erhalten ?/e;?a©a 25,2 g Produkt (Ausbeute 85 %)o ......
In eines 1Ul-Autoklav.en werden 38S2 g der auf die "vorstehend unter (a) beschrieben© Weise erhaltenen Verbindung, 200 ml absolutes Ithan©! und 300 al flüssiges Ammoniak gegeben, Bas Gemisch wird 7 Stunden bei 110 bis 130°C gehalten« Haeii Abk'ühltmg und Filtration wird die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Cyclohexan kristallisierte Sehmeispunkt 100 bis 110 G. Erhalten werden 1956 g Produkt (Ausbeute 60 %■)„
Elementaranalyse: - c H 16 N
Berechnet für G-A ΐΛΙίμ2·- 75,79 8,09 16 ,08
G-ef 'und en % 75,50 S5 22 ?2o
B)"Herstellung des 3 eis=»Isomeren >n
a) 5-Methyl-^phei iyl-4-pyrrolin-2-c
•In einen Autoklaven wird eiae lösung von 80 g Phenyl·-3-lävulinsäure (0,415 Mol) in 60 ml.Äthanol gegeben. Zur Lösung werden 500 ml immoniak in -Äthanol gegeben -(diese Lösung wird durch Kondensation von Ammoniak ~in 250 ml ilthanol erhalten)„ Das Gemisch i?ird 8 Stunden auf 100°G erhitzt« lach dieser Zeit wird die Lösung sur trockene eingedampft und der kristalline Rückstand aus 120 ml
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Äthylacetat umkristallisieri?E Hierbei werden 14,4 g Produkt vom Schmelzpunkt; 1600G erhalten* Die Ausbeute beträgt 63 %· Das kernmagnetisch^ Kesonanzspektrum zeigt, daß die Doppelbindung in der 4?5-Stellung steht, da das Methyl in Form eines Singletts erscheint.
39 g 5-Methyl-4-phenyl~Ä4-pyrrolin-2-on, das in 400 ml Äthanol gelöst ist, wird bei Normaldruck und Saumtemper-aratur in Gegenwart von 5 g 5$iger Palladiumkohle hydriert. Die berechnete Wasserstoffmenge wird in 5 Stunden aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und eingeengt und das Produkt aus Äthylacetat umkristallisiert. Hierbei v/erden 30,1 g Kristalle vom Schmelzpunkt 1390C erhalten. Die Ausbeute beträgt 78 %.
Das Produkt hat nach der Gaschromatographie eine Reinheit von 98 %. Seine cis-Struktur wird durch sein kernmagnetisches Eesonanzspektrum nachgewiesen, wo das Dublett des Methyls bei 0,8 ppm zentriert ist, im Gegensatz zum Dublett des Methyls im trans-Isomeren, das bei 1,25 zentriert ist.
c) eis-2-Äthoxy-5-methy1-4-pheny1- Al-pyrrolin
In eine Glasflasche werden 30,1 g cis-5-Methyl-4-phenyi-pyrrolidin-2-on gegeben. Nach Zugabe von 200 ml
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wasserfreiem MethylenchXorid und 34-,6 g fluorborat wird' die -Flasche- mit eiaem Stopfen versdalos-» sen, der ein Trockenröhrehen enthält, worauf das Gemisch. eine Woche bei Raumtemperatur, stehengelassen wird« Mach dieser Zeit werden 100 ml 50%iger EaliüHßiydroxyalosmig zugesetzt. Die Lösung wird filtriert· EI® organische Phase wird dekantiert uad die wässrige Piiase mit Methylenchlorid extrahierte, Pie organischen Bissen werden gemischt und mit einer gesättigten Natrinmchloridlösmng gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach, dem Abdampfen des Lösungsmittels und nach Destillation des öligen Bückstandes werden 32,6 g Produkt vom Siedepunkt HO0CA),2 mm Hg erhalten« Ausbeute 93 %·
Die chromatographischen und physikalischen Analysen
(kernmagnetisches Resonanzspektrum, InfrarotSpektrum) zeigen, daß es sich bei dem erhaltenen Produkt um das gewünschte Produkt handelt und stets diö cis-Struktur vorliegt.
d) ci8-2-Amino-5-.methyl--4~phenyl
In einem Autoklaven werden 32 g (0,158 Mol) cis-2-Äthoxy-5-methyl-4-phenyl-pyrrolin-1 mit einer Lösung vori" Ammoniak in Äthanol erhitzt (diese Lösung wird durch Kondensation von gasförmigem Ammoniak in 200 ml Ätfeanol bis zu einem Gesamtvolumen von 600 ml erhalten)» Das Gemisch wird 8 Stunden bei 1050C gehalten. Hach dieser Zeit wird die Lösung eingeengt und der kristalline Rückstand aus A'thylacetat umkristallisiert. Hierbei werden 23»3 g Produkt vom Schmelzpunkt -1350C erhaltene Die Einengung der Mutterlauge ergibt weitere 1,2 g
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Produkt* Die §esaratausbeute beträgt 89 %*
3as erhaltene Prsöskt wird in Ithanol gelöst. Bie LÖsimg -ffird mit ä^äano!isolier Salssäur© -/ersetzt, bis der- pg-Wert Im. sasren Bereich liegt, Bie Lösung wird
eingeengt. Stireh äiisata von Äther i?ird siae weiße Fällung gebildet, dis aBgsnutsclit und melariaals Mit Äther gewascäsn i/ird* Sier&ei werden 28 g cis-2-Aaino--5""aie^ 4-plisnyl-i-pyrroliBhydroclilorid tos Schmelzpunkt 225 < erhalten. GesamtSaisbeute 84- °L·
ö) Herstellung von trans~2*»l5iinio°5-3iethyl-4-phenyl-> Δ1-pyrroün
a) 2~Hitro1phes.7lpropen G^
« _™k —1_ o
In einen mit Züiilei* und Be aa-Stark-Äb scheid er Kolben "/erden -1CS g Benzaldehyd (1 Mol), 97 g Hiiroäthan (I55 Mol), 20 ml Butylamin xmd 200 ml Sfoluol gegeben. 3as Gemisch *vird 24 Stunden am Hiickflußkühler eriiitst. Bie berechnete Wassermenge scheidet sich ab, und nach Einengung wird d@2* Eückstand destilliert. Hierbei werden 130,5 g Produkt vom Siedepunkt 120°0/0,5 nim/ertialten. Dieses Produkt wird redestilliert, wobei 81 g Produkt "rom. Siedepunkt 83^0/0,1 mm Hg erhalten werden. Ausbeute 50 %.
b) 3-
COOH
±ώ. »inea mit EühL-sr, Tropftrishtsr und Hührer versehenen Z4IoIben wird eine "Losung von üfatriumäthylat in Alkohol
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aus 2,1.5 g Natrium und 50 ml Äthanol hergestellt. Wenn das gesamte Natrium angegriffen ist, werden kalt 15 g Äthylmalonat zugesetzt. Das erhaltene Natriumäerivat wird zu einer Lösung von 15*2 g (0,0935 Mol) 2-Nitro-1-phenylpropen in 110 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird eine Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 5»3 ml Essigsäure angesäuert und in einem Gemisch von Eis und Wasser hydrolysiert. Die wässrige Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Man wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Einengung wird der ölige Rückstand bei Normaldruck und Raumtemperatur in Gegenwart von Raney-Nickel in Äthanol hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird die Lösung filtriert und eingeengt und dann in alkoholischem Kaliumhydroxyd (10 g EaIiumhydroxyd in Pastillen in 100 ml Wasser) aufgenommen. Hierbei scheidet sich fast augenblicklich das Kaliumsalz des gewünschten Produkts ab. Das Salz wird abfiltriert und mit absolutem Äthanol gewaschen. Durch Auflösen in Wasser und Ansäuern mit Salzsäure wird ein kristallines Produkt ausgefällt, das abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert wird. Hierbei werden 8,8 g Produkt erhalten. Dieses Produkt decarboxyIiert unmittelbar und zeigt keinen scharfen Schmelzpunkt, jedoch zeigen die üblichen Analysen (Protometrie und Infrarotspektrum), daß es sich um das gewünschte Produkt handelt.
c) trans-5-Methyl-4~phenyl-pyrrolidin-2-on
In einem Kolben werden 3 g des in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten Produkts 1 Stunde bei 140 bis 1500C gehalten. Hierbei findet Gasentwicklung
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statt. Nach dieser Zeit werden 2 ml Äthylacetat, zugesetzt. Hierbei scheidet sich unmittelbar ein Produkt aus, das abgenutscht und getrocknet wird. Es werden 1,2 g träns-5-Methy1-4-phenyl-pyrrolidin-2-on vom Schmelzpunkt 1160C erhalten.
Die träns-Struktur dieses Produkts wird durch sein Röntgenspektrum und sein kernmagnetisches Resonanzspektrum nachgev/iesen, das ein Dublett für das Methyl bei 1,25 ppm zentriert zeigt. Die übrigen Analysen sind mit der Formel in Übereinstimmung.
α) trans^-Amino-^-methyl^-phenyl-pyrrolin-i
Die Arbeitsweise ist die gleiche wie für die Herstellung des cis-Derivats. Erhalten wird das 2-Amino-5-methyl-3-phenyl-pyrrolin-1-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 244 C (Zers.). Die Eiernentaranalyse, das Infrarotspektrum und das kernmagnetische Resonanζspektrum zeigen, daß es sich um das gewünschte Produkt mit der trans-Struktur handelt.
Beispiel 2
2-Methylamino-4-phenyl-5-methyl-Ai-pyrrolinhydrochlorid (Verbindung der Formel (I), in der R^ = CH, und R0 = Rx = H)
Der Versuch wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise unter Verwendung von Methylamin anstelle von Ammoniak durchgeführt. Nach dem Erhitzen auf 120 bis 1300C und Einengen der Lösung wird der Rückstand in 1N HCl aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol
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umkristallisiert. Schmelzpunkt 246°C. Ausbeute 52 %·
Elementaranalyse: CH N Cl
Berechnet für C12H15IT2-HCl: 64,42 7,21 12,52 15,85 Gefunden: 64,15 7,41 12,63 "15,76
Beispiel 3
2-Phenyläthylamino-4-phenyl-5-methyl- A1-pyrrolinhydrochlorid
(Verbindung der Formel (I), in der R1 = CH2CH2C6He und E2 = ß, = H)
Ein Gemisch von 8 g 2-ÄthQxy-4-phenyl-5-methyl- Δ1-pyrrolin, 100 ml Phenyläthylamin und 100 ml Äthanol wird 20 Stunden unter Rühren am Bückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und der Bückstand in 1N HCl aufgenommen. Das Hydrochlorid wird in Isopropanol kristallisiert. Schmelzpunkt 216°C. Ausbeute 62 %.
El ementaranalyse: Berechnet für C1QH Gefunden:
C 7 H 8, 90 Cl 26
Tim N . no
2-üüi;. /d 		,48 7 ,36 8, 70 11, 21
71 ,95 ,88 11,
Beispiel 4
Q-Phenylpropyl)-2-amino-4-phenyl-5-methyl-Ai-pyrrolin (Verbindung der Formel (I), in der E1 = CH2CH2CH2C6Hc und E2 = E3 = H)
Der Versuch wird auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise unter Verwendung von 3-Pkenylpropylamin anstelle von Phenyläthylamin durchgeführt. Each dem Erhitzen und dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das als Rückstand verbleibende Öl unter vermindertem Druck destilliert. Siedepunkt 198 bis 203°C/0,2 mm Hg. Ausbeute 63 %.
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Eiern ontaranaly se: C H N
Berechnet für (020Η24Ν2: 82»14 8»27 9»58
Gef landen: 82,0 8,46 9,45
Beispiel 5
(2~H--Diäthylaminoäthyl)-2-amino--/<-.phenyl-3-ioethyl-Ai-pyrrolin
(Verbindung der Formel (I), in der E1 » CH2CH2N(C2H5)2; H)
Der Versuch wird auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise unter Verwendung von 2-(N-Diäthylamino)äthylamin als Amin durchgeführt. Siedepunkt 155 bis 158°C/0,2 mm Hg. Ausbeute. 90 %, '
Elementaranalyse: C. H N Berechnet für C17H37N5: ?4-,67 9»95 15,37 Gefunden: 74,39 10,20 15,34
Beispiel 6
(^-N-Diäthylaminopropyl)-2-amino-4-phenyl--5--Biethyl-Ai-pyrrolin (Verbindung der Formel (I), in der Ex, = CH2CH2CH2N(C2H^)25 E3 = E3 « H)
Der Versuch wird auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise durchgeführt, wobei 3-N-Diäthylaminopropylamin als Amin verwendet wird. Ausbeute 94 %.
Elementaranalyse: Berechnet für Gefunden:
Ji JL N
N5: 75,21 10,17 14,61
74,85 10,7 14,75
Beispiel 7
2-Phenylamino-4-phenyl-5-methy1- Ai-pyrrolin (Verbindung der Formel (I), in der E1 = C6H5; E2 = E5= H)
Der Versuch wird auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise durchgeführt, wobei Anilin als Amin verwendet
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• - 12 - ' · ■
wird. Siedepunkt 180 bis 184°G/O,2 mm Hg. Ausbeute 52 %.
Elementaranalyse; „0 , H _N_
Berechnet für G17H18N3: 81,56 7,25 11,19 Gefunden: 81,25 7,59 11,16
Beispiel 8
2-(N-'-Carbäthoxyhydrazin)-zl—phenyl~5-methyl- Ai-pyrrolin (Verbindung der Formel (I), in der R1 = NH-COOC2H5; = R5 = H)
Der Versuch wird auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise durchgeführt, wobei Äthylcarbazat als Aminderivat verwendet wird. Nach dem Eindampfen zur Trockene wird das Produkt aus Äthylacetat umkristallisiert. Schmelzpunkt 14-80C. Ausbeute 73 %*
Elementaranalyse: Berechnet .für C14 Gefunden:
Beispiel 9 2-Piperidino;~4-phenyl-5-methyl- Ai-pyrrolin
_c 34 _H 33 Ji 08
64, 16 7, 42 16, 21
64, 7, 16,
(Verbindung der Formel (I), in der
und R, = H) 3
2 = N. \
Der Versuch wird auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise durchgeführt, wobei Piperidin als Aminderivat verwendet wird. Siedepunkt 138°C/0,2 mm Hg. Ausbeute 86 ^.
Elementaranalyse: Q H N Berechnet für C16H22N2: 79,29 9,15 11 ,-56 Gefunden: 78,93 9,38 11,65
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Beispiel 10 -Q--phenyl-5-methyl- Δ1 -pyrrolin
(Verbindung der Formel (I), in der NR1R2 = l/ O und R3 = H)
Das Produkt wird wie das Derivat (VII) aus Morpholin erhalten. Siedepunkt 168°C/1,7 mm Hg. Ausbeute 96 %,
Element ar analyse; JL H If
Berechnet für C15H20N2O: 73,73 8,25 11 Gefunden: 73,22 8,80 11
Beispiel 11
2-Amino-4-p-fluorphenyl-5-methyl- Δ1-pyrrolin β Η} R, = F in p-Stellung, η » 1)
Schmelzpunkt 1150C. Ausbeute 40 %.
El ementaranalyse: G H N
Berechnet für C11H13FN2: 68,72 6,81 14,58 Gefunden: 68,8 6,7 14,6
Beispiel 12
2-N-Diäthylaminoäthyl-2-amino-4-p-fluorphenyl-5-methyl-A1-pyrrolin
(R1 = CH2CH2N(C2H^)2; R5 = H; R3 = F in p-Stellung, η = 1)
Siedepunkt 160 bis 162°C/0,4 mm Hg. Ausbeute 85 %.
Elementaranalyse: C H _N_ Berechnet für C17H26FN3: 70,07 8,99 14,42 Gefunden: 69,8 9,3 14,2
Beispiel 1$
2-Amlno-4-p-chlorphenyl-5-methyl- Al-pyrrolin (R1 = Ii2 = H; R3 = Cl in p-Stellung; η » 1) Schmelzpunkt 91°C. Ausbeute 48 °/L
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'Elementaranalyse; _C_ JL -Ja. -,·, Cl
Berechnet für C11H15ClN2: 65,31 6,28 13,43 16,99 Gefunden: 63,3 6,3 13,5 16,3
Beispiel
2·-N-»Diäthylaminoäthyl^-2-amino-'4-'P~chlogpheQyl·>■5"· methyl·» Ai-pyrrolin (R1 * CH2CHpN(O2Hc)2J Bg » Hj H, » Cl in p-Stellung; η * 1)
Siedepunkt 163 bis 166°G/0,6 mm Hg. Ausbeute 88 %
Elementaranalyse; C H N
Berechnet für C17H26N5Cl: 66,32 8,51 13,65 Gefunden: 66,1 8,4- 13,85
Beispiel
2-Amino-4—p-tolyl-5-iaethyl·-· Ai-pyrrolin R=fi= H; R, = CH5 in p-Stellung; η = 1) Schmelzpunkt 99°C Ausbeute 59 %*
"Elementaren aly se: C H N
Berechnet für C12H16N2: 76,55 8t57 14,88 Gefunden: 76,4 8,6 14,85
Beispiel 16
2-Amino~4--(3^4-dimethoxypheny.l)~^-iaethyl~ A1-pyrrolin (R1 = R2 » H; R5 = (OCH5)2 in 3,4-Stellung; η »2) Schmelzpunkt 135°C. Ausbeute 45 %. .
El em ent ar analyse: Berechnet für C15 Gefunden:
Beispiel 17
2-N-Diäthylaminoäthyl-2~ainino-»4^(3<4-dimethoxyphenyl)-5-methyl- Ai-pyrrolin (R2 = H; R1 = CH2CH2N(C2H^)2J R5 * (OCH5)2 in 3,4-Stellung; η = 2)
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C 6 H J ,96
66, 4 7,73 11 ,9
66, 8,0 11
_c I
r 		43 _H 37 K
68, 2 9, 5 12,60
68, 9, 12,6
Siedepunkt 202 bis 204°C/0,5 mm Hg. Ausbeute 87 %.
Elementaranalyse:
Berechnet für
Gefunden:
Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben eine interessante Wirkung auf das Zentralnervensystem und das kardiovaskuläre System. Die Aktivität wird mit Hilfe verschiedener pharmakologischer Versuche nachgewiesen, bei denen die Verbindungen gemäß der Erfindung in Form von Salzen in wässriger Lösung verabreicht werden.
a) Wirkung auf das Zentralnervensystem
1. Messung der Steigerung oder Verminderung der Spontanmotilität der Maus (orale Anwendung).
2. Einleitung des Schlafs bei der Maus, die eine nichthypnotische Dosis Membutal erhalten hat (25 mg/kg intraperitoneal, Verbindung intraperitoneal verabreicht ).
3. Antagonismus der durch Reserpin bei der Maus oder Eatte hervorgerufenen Ptosis der Augenlider (orale Verabreichung der Verbindung).
4-. Auslösung von Konvulsionen bei der fiatte, die Tryptamin in einer Dosis unter der krampfauslösenden Menge erhalten hat (10 mg/kg intravenös; orale Verabreichung der Verbindung).
5. Antagonismus der bei der Hatte mit Prochlorperazin ausgelösten Katalepsie (15 mg/kg i.p.; Verabreichung der Verbindung intraperitenoal).
6. Veränderungen der Bewegungskoordination und Gewandtheit von Mäusen, die mit den Pfoten an einer gespannten Schnur aufgehängt sind (Zugtest, Verabreichung
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der Verbindung intraperitoneal)o
b) Wirkung auf das kardiovaskuläre System
1. Messung des Blutdrucks des anästhesierten Hundes nach intravenöser Injektion der Verbindung.
2. Messung der Verlängerung der refraktären Periode bei äußerer elektrischer Reizung eines isolierten Kaninchenherzens mit Perfusion bei 37°C (Sinführung der Verbindung in der Perfusionsflüssigkeit).
J. Schutz der Maus gegen tödliches Herzflimmern, hervorgerufen durch Einatmen von Chloroform (intraperitoneale Verabreichung der Verbindung).
4·. Schutz der Ratte gegen Flimmern, das durch Injektion von Aeonitinnitrat hervorgerufen wird (Verabreichung der Verbindung durch intravenöse Perfusion).
5. Schutz des Hundes gegen Arrythmien, die durch Ligatur des vorderen Zweiges der Koronararterie hervorgerufen werden (intravenöse Injektion der Verbindung),
Ferner wurden die akuten Toxizitäten der Verbindungen bestimmt.
Mit den Verbindungen gemäß der Erfindung wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:
Verbindung von Beispiel 1 (Gemisch der eis- und trans-Isoraeren)
1. Verminderung der Spontanaktivität der Maus ab 10 mg/kg oral (DS50=I2,5 mg/kg oral).
2. Verstärkung von Membutal bei 7,5 mg/kg i.p.
3. Antagonismus der durch Reserpin hervorgerufenen Ptosis bei der Ratte (DE^q=^ mg/kg oral, Wirkungsdauer über
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4 Stunden) und bei der Maus (ED1-Q unter 1 mg/kg).
4. Antagonismus von Perchlorperazin: ED™ = 30 mg/kg i.p
5. Keine Verstärkung der Wirkung von Tryptamin bei
20 mg/kg oral (keine Hemmung der Monoamin-Oxydase).
6. Keine Veränderung der Bewegungskoordination und Gewandtheit der Maus beim Zugtest bei 30 mg/kg i.p.
7. Erzeugung von Hypertension beim Hund bei 0,05 mg/kg i.v.
8. Verlängerung der refraktären Herzphase bei 5 bis 12 jig/ml.
9. Toxizität: DL1-Q = 50 mg/kg i.p. (Maus)
150 mg/kg oral (Maus) 440 mg/kg oral (Ratte)
Verbindung von Beispiel 2
1. Wirksam gegen die durch Reserpin ausgelöste Ptosis bei der Maus (ED1-Q= 15 mg/kg oral).
2. Toxizität: DL50 = 50 bis 100 mg/kg i.p. (Maus)
100 mg/kg oral (Maus)
Verbindung von Beispiel 3
1. Wirksam bei 30 mg/kg oral gegen die durch Heserpin ausgelöste Ptosis bei der Maus.
2. Verlängerung der iefraktären Herzphase bei 3,
3. Schutz gegen Flimmern durch Aconitin bei 0,25 mg/kg/ Minute.
4. Schutz gegen Flimmern durch Chloroform bei 50 mg/kg i.p.
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5. Toxisität DL50 = 50 bis 100 mg/kg i.p. (Maus)
100 mg/kg oral (Maus)
Verbindung von Beispiel *p
1. Verstärkung der Wirkung von Menibutal bei 50 mg/kg i.p.
2. Wirksam beim Zugtest bei 100 mg/kg i.p.
3. Verlängerung der refraktären Herzphase bei 5
4. Schutz gegen Flimmern durch Aconitin bei 0,125 mg/kg/ Minute. β
5. Schutz gegen Flimmern durch Chloroform bei 30 mg/kg i.p.
6. Schutz gegen Arrhythmien, die durch Ligatur derEoronar arterie ausgelöst werden, bei 2,5 mg/kg i.v.
7. Toxizität DL50 ^ 200 mg/kg i.p. (Maus)
]>3>00 mg/kg oral (Maus) - 44 mg/kg i.v. (Meerschweinchen)
Verbindung von Beispiel 6
Antagonismus der durch Reserpin hervorgerufenen Ptosis bei der Maus:
DE50 = 30 mg/kg oral
Verbindung von Beispiel 8
1. Verstärkung der Wirkung von Membutal (ED50 = 15 mg/kg i.p.)
2. Antagonismus der mit Reserpin hervorgerufenen Ptosis bei der Maus
(ED50 = 10 bis 15 mg/kg oral)
3. Toxizität:DL50 = 30 bis. ?0 mg/kg i.p. (Maus)
50 bis 100 mg/kg oral (Maus)
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2321350
In der folgenden Tabelle sind die mit anderen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.
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Tabelle I Beispiel
Nr.
11
15
16
.1.7
Antidepressive Wirkung
Antagonismus von Prochlorperaisin, aktive Dosis (mg/kg i.p., Ratte;
mg/kg
mg/kg
(4-0 mg/kg bei
der Ratte)
unwirksam 10 mg/kg
$0 lag/kg
- 30 mg/
kg
30 mg/kg
unwirksam Wirkung gegen Arrhythmien
Verlängerung der
refraktären Herzphase in vitro,
aktive Dosis
g/ml)
2,5
benutz gegen Aconitin, aktive Dosis
(mg/kg/Min. bei Perfusion bei der Ratte)
0,25
0,5
0,5 mg
U)
—^
co
Ol O
Ferner wurden pharmakologische ur«d toxikologische Vergleichsversuche mit den gemäß Beispiel 1 (B und C) hergestellten eis- und träns-Isomeren durchgeführt. Die erhaltenen !'Begebnisse sind nachstehend, in Tabelle II genannt.
1 hergestellten Verbindung 0,9
2,5		 trans-Isomeres
mg/kg
Tabelle II cis-Isomeres
mg/kg
26
160
Pharmakologischer Vergleich der eis- und trans-Isomeren (DLc-Q Maus)
intravenös . 50
oral 400
Antagonismus von Reserpin		 0,45
1.7
der gemäß Beispiel SDγα Maus oral
ED1-Q Ratte oral
Akute Toxizität
Die li'erte in dieser Tabelle zeigen, daß die beiden Isomeren pharmakologische .Eigenschaften aufweisen, die qualitativ ähnlich, aber quantitativ verschieden sind: Das trans-Isomere ist aktiver als das cis-Isomere, jedoch liegen die therapeutischen Indices sehr dicht beieinander.
Die vorstehende Beschreibung zeigt, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung wertvoll in der Therapie sind. Sie können oral oder parenteral verabreicht werden. Für die parenterale Verabreichung werden die Derivate der Formel (I) normalerweise in Form von löslichen Salzen verwendet. Sie können in Form von Dosierungseinheiten verabreicht werden, die insbesondere 50 bis 500 mg Wirkstoff für die orale Verabreichung und 10 bis 500 mg Wirkstoff für die parenterale Verabreichung enthalten.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche Ll/ Al-Pyrrolinderivate der allgemeinen Formel
    in der R für sich allein ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, ein Phenylalkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen im Alkylteil, ein Phenylrest, ein Dialkylamino-,alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen in den Alkylteilen oder ein Rest der Formel -NH-C-O-Rh ist, worin Rh ein Alkylrest mit
    1 bis 6 C-Atomen ist, R2 für sich allein ein Wasserstoffatom ist oder R., und R„ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der als zweites Heteroatom ein Sauerstoffatom oder Stickstoffatom, das selbst_einen Alkylrest tragen kann, enthalten kann, und R-, ein V/asserstoffatom oder Halogenatorn, ein Alkylrest oder Alkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist und η für 0, 1 oder 2 steht, und Additionssalze dieser Verbindungen mit Säuren.
    1-Pyrrolindrivate nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der die Alkylreste oder die Alkylteile der anderen Reste 1 bis 3 C-Atome enthalten.
    Δ1-Pyrrolinderivate nach Anspruch 1 mit der dort genannten Formel, in der der durch R^ und R2 gebildete Heterocyclus eine Morpholino- oder Piperidinogruppe ist.
    cis^-Amino-^-phenyl-S-methyl-Al-pyrrolin und seine Salze mit Säuren. ·
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    5. trans.-2~Amino-4-phenyl-5-methyl-A1-pyrrolin und seine Salze mit Säuren.
    6. Verfahren zur Herstellung der ΔΙ-Pyrrolinderivate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrrolidinon-2 der Formel
    (II)
    in der H* und η die obengenannten Bedeutungen haben,
    mit !Eriäthyloxoniumtetrafluorborat der Formel
    4O(C2Hj.^""BF1, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt
    und anschließend das erhaltene ΔΙ-Pyrrolih der Formel
    (ni)
    mit einem Amin der Formel HNR» B2, in der R* und Ep die obengenannten Bedeutungen haben, umsetzt.
    7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Stufe des Verfahrens bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 50° C durchgeführt wird.
    8. Verfahren nach Ansprüchen 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Verfahrensstufe in Methylenchlorid durchgeführt wird.
    9» Verfahren nach Ansprüchen 6 und 7* dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Verfahrensstufe in einem wasser-
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    _ 24- -
    freien Alkohol durchgeführt wird.
    10. Verfahren nach Ansprüchen 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Amin der Formel HNE^Rp in Form seines Hydrochloride verwendet wird,
    11. Arzneimittelzubereitungen insbesondere mit Wirkung auf das Zentralnervensystem, enthaltend wenigstens ein Derivat nach Ansprüchen 1 bis 5 als Wirkstoff und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
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