DE2254298A1

DE2254298A1 - Heteroarylmethyl-normorphines prepn - by alkylation of normorphine etc., antidotes for opiate poisoning

Info

Publication number: DE2254298A1
Application number: DE19722254298
Authority: DE
Inventors: Adolf Dr Langbein; Herbert Dr Merz; Klaus Dr Stockhaus; Gerhard Dr Walther
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1972-11-06
Filing date: 1972-11-06
Publication date: 1974-05-16

Abstract

Cpds. of formula (I):- (where R1 = H, methyl or acetyl; R2 = H or acetyl; R3 = H or methyl; X = -O or -S) including their acid-addition salts are prepd. by reacting a cpd. (II):- with a cpd. (III):- (where Y = halogen, pref. I, Cl or Br, alkylsulphonyloxy, arylsulphonyloxy or aralkylsulphonyl) using equal quantities or slight excess of (III) in presence of acid-binding agents such as amines or metal (hydrogen)carbonates etc. (I) have CNS-activity and may be used as antidotes in cases of opiate poisioning. They are also helpful to combat opiate addiction. (I) have also analgesic- and antitussive activity without leading to addiction.

Description

Neue (Heteroarylmethyl)-normorphine, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-(Heteroarylmethyl)-normorphine bzw. entsprechende Dihydroverbindungen der allgemeinen Formel worin R1 Wasserstoff, Methyl oder Acotyl R2 Wasserstoff oder Acetyl, R³ Wasserstoff oder Methyl und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten sowie deren Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften. Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung der neuen Verbindungen als Arzneimittel.New (heteroarylmethyl) normorphines, their acid addition salts, processes for their preparation and their use as medicaments. The present invention relates to new N- (heteroarylmethyl) normorphines or corresponding dihydro compounds of the general formula in which R1 is hydrogen, methyl or acotyl, R2 is hydrogen or acetyl, R³ is hydrogen or methyl and X is oxygen or sulfur, as well as their acid addition salts with valuable therapeutic properties. The invention also relates to processes for their preparation and the use of the new compounds as medicaments.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R¹ Wasserstoff darstellt.Preferred compounds of the formula I are those in which R¹ is hydrogen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen kennen nach verschiede@en Verfahren hergestellt werden, von denen sich die folgenden besonders bewährt haben: 1) Alkylierung eines Normorphins bzw. Dihydronormorphin@ der Formol worin R1 und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel in der R3 wnd X die oben genannte Bedeutung haben und Y eine anionisch leicht abspaltbare Gruppe, z.B. Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod oder eine Arylsulfonyloxy-, Aralkylsulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxygruppe bedeutet.The compounds according to the invention can be prepared by various processes, of which the following have proven particularly useful: 1) Alkylation of a normorphine or dihydronormorphine of the formula in which R1 and R2 are as defined above, with a compound of the formula in which R3 and X have the abovementioned meaning and Y is a group which can easily be split off anionically, for example halogen, preferably chlorine, bromine or iodine or an arylsulfonyloxy, aralkylsulfonyloxy or alkylsulfonyloxy group.

Die Umsetzung einer Norverbindung der allgemeinen Formel II wird mit der berechneten Menge oder einem geringen ueberschuß des Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel III zweckmäßig in Gegenwart säurebindender Stoffe durchgeführt. Als säurebindende Mittel sind Amine, z.B. Triäthylamin, Dicyolohexyläthylamin oder Metallcarbonate,wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder Metallhydrogencarbonate, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat oder Metallhydroxyde oder Metalloxyde z.B.The implementation of a nor compound of the general formula II is with the calculated amount or a slight excess of the alkylating agent general formula III expediently carried out in the presence of acid-binding substances. Acid-binding agents are amines, e.g. triethylamine, dicyolohexylethylamine or Metal carbonates, such as sodium carbonate or potassium carbonate, or metal hydrogen carbonates, preferably sodium hydrogen carbonate or metal hydroxides or metal oxides e.g.

Calciumoxyd verwendbar. Es ist vorteilhaft die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchzuführen, z.B. in Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Aceton, Dioxan, tetrahydrofuran oder Dimethylformamid. Günstig sind Mischungen aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur ist in weiten Grenzen variabel. Bevorzugt werden Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder Lösung mittelgemisches. Nach der Umsetzung werden die Reaktionspredukte mit Hilfe bekannter Methoden isoliert und @gewünschtenfalls in geeignete Säureadditionsverbindungen überführt, 2) Umsetzung eines Normorphins bzw. Dihydronormorphins der Formel II nach Mannich mit einem Methyl-furan der Formel und Formaldehyd.Calcium oxide can be used. It is advantageous to carry out the reaction in an inert solvent, for example in chloroform, methylene chloride, benzene, acetone, dioxane, tetrahydrofuran or dimethylformamide. Mixtures of dimethylformamide and tetrahydrofuran are favorable. The reaction temperature can be varied within wide limits. Temperatures between 0 ° C. and the boiling point of the solvent or solution mixture used are preferred. After the reaction, the reaction products are isolated using known methods and, if desired, converted into suitable acid addition compounds, 2) reaction of a normorphine or dihydronormorphine of the formula II according to Mannich with a methyl-furan of the formula and formaldehyde.

Die Umsetzung erfolgt in saurer, insbesondere eohwach eaurer und vorzugsweise essigsaurer Lösung in geeigneten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen wie Wasser, Alkoholen, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid u.a.. Man kann sowohl die freien Basen der Formel II als auch deren Säureadditionesalze, z.B. die Hydrochloride einsetzen. Formaldehyd kann als Paraformaldehyd oder vorzugsweiue ale wässrige Lösung (Formalin) in der berechneten Menge oder einem Überschuß zur Anwendung gelangen. Die Furane werden in der berechneten Menge oder einem geringen Überschuß verwendet. Als Reaktionstemperaturen kommen Temperaturen zwischen 0° und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bzw. des Lösungsmittelgemisches in Betracht, wobei bevorzugt zwischen 20 und 40°C gearbeitet wird. Nach der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte mit Hilfe bekannter Methoden isoliert, gereinigt und kristallisiert und gewünsohtenfalle in geeignete Säureadditionsverbindungen überführt.The reaction takes place in acidic, in particular eohwach eaurer and preferably acetic acid solution in suitable solvents or solvent mixtures such as Water, alcohols, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, etc. You can use both the free bases of the formula II as well as their acid addition salts, e.g. the hydrochlorides insert. Formaldehyde can be used as paraformaldehyde or preferably as an aqueous solution (Formalin) are used in the calculated amount or in excess. The furans are used in the calculated amount or in a slight excess. The reaction temperatures are temperatures between 0 ° and the boiling point of the Solvent or the solvent mixture into consideration, preferably between 20 and 40 ° C is used. After the reaction, the reaction products are with With the help of known methods isolated, purified and crystallized and usual trap converted into suitable acid addition compounds.

3) Umsetzung eines Normorphins bzw. Dihydronormorphins der Formel II nach Leuckart-Wallaoh mit einem Aldehyd der Formel worin R3 und X wie oben angegeben definiert sind, in Gegenwart von Ameisensäure.3) Implementation of a normorphine or dihydronormorphine of the formula II according to Leuckart-Wallaoh with an aldehyde of the formula wherein R3 and X are as defined above, in the presence of formic acid.

Die Umsetzung einer Norverbindung der Formel II mit einem Aldehyd der Formel V in Gegenwart von Ameisensäure, kann z.B.The reaction of a nor compound of formula II with an aldehyde of formula V in the presence of formic acid, e.g.

in wässriger Lösung, in einem, anderen geeigneten Lösungsmittel oder in der Schmelze ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.in aqueous solution, in another suitable solvent or be carried out in the melt without solvents.

Von den Aldehyden der Formel V verwendet man berechnete Mengen oder einen Überschuß , vorzugsweise 1,5 - 2 Mol Aldehyl Je Mol Norverbindung der Formel II. Ameisensäure wird zweckmäßigerweise im Überschuß, vorzugsweise bis zu 2 Mol eingesetzt. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 50 und 2000, vorzugsweise zwischen 80 und 1500C.Die Reaktionsprodukte werden nach bekanntent Methoden isoliert, gereinigt und kristallisiert und gewUnschtenfalls in geeignete Säureadditionsverbindungen ilberfUhrt.Calculated amounts or of the aldehydes of the formula V are used an excess, preferably 1.5-2 mol of aldehyl per mol of nor compound of the formula II. Formic acid is expediently used in excess, preferably up to 2 mol used. One works at temperatures between 50 and 2000, preferably between 80 and 1500C. The reaction products are isolated and purified by known methods and crystallizes and, if desired, into suitable acid addition compounds transferred.

4) Reduktion eines Carbonamids bzw. Thioamids der Formel in der R1 bis R3 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet.4) Reduction of a carbonamide or thioamide of the formula in which R1 to R3 and X have the meanings given above and Z denotes oxygen or sulfur.

Die Reduktion der Carbonamide kann nach verschiedenen Methoden durchgeführt werden. Besonders geeignet ist die Reduktion mit komplexen Hydriden, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid. Man setzt das Hydrid in der berechneten Menge oder einem UberschußJ vorzugsweise bis zum Doppelten der berechneten Menge ein. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, Diisopropyläther und insbesondere Tetrahydrofuran vorgenommen. Die Reaktionstemperatur ist in weiten Grenzen variabel und liegt votteilhaft zwischen Oo und dem Siedepunkt des Lösungsmittels.The reduction of the carbonamides can be carried out by various methods will. Reduction with complex hydrides is particularly suitable, in particular Lithium aluminum hydride. You put the hydride in the calculated amount or one The excess is preferably up to twice the calculated amount. The reaction is expediently in an inert solvent, preferably diethyl ether, Diisopropyl ether and especially tetrahydrofuran made. The reaction temperature is variable within wide limits and is advantageously between Oo and the boiling point of the solvent.

Bei der Reduktion von O-Acylderivaten (Formel I, R1 und/odet W Acylrest) mit komplexen Metallhydriden wird neben der Reduktion der Carbonylgruppe gleichzeitig auch der O-Acylrest reduktiv gespalten, und man erhält in diesem Falle Verbindungen der Formel 1, worin Rl und/oder R2 Wasserstoff bedeuten.In the reduction of O-acyl derivatives (formula I, R1 and / or W acyl radical) with complex metal hydrides is in addition to the reduction of the carbonyl group at the same time the O-acyl radical is also cleaved reductively, and compounds are obtained in this case of formula 1, in which R1 and / or R2 are hydrogen.

Die Reduktion von Thioamiden kann mit komplexen Hydriden , nascierendem Wasserstoff (z.B. Zn/Essigsäure oder Aluminiumamalgam/ Wasser), mit Raneg-Nickel oder elektrochemisch erfolgen. Da sich Thioamide wesentlich leichter als Carbonamide reduzieren lassen, ist es möglich durch Anwendung geeigneter Reduktionsmethoden die reduktive Spaltung von O-Acyl-Gruppen zu vermeiden. Die Reaktionsprodukte werden mit Hilfe bekannter Methoden isoliert, gereinigt, kristallisiert und gewUnschtenfalls in geeignete Säureadditionsverbindungen überführt.The reduction of thioamides can be done with complex hydrides, nasal Hydrogen (e.g. Zn / acetic acid or aluminum amalgam / water), with Raneg nickel or be carried out electrochemically. Because thioamides are much lighter than carbonamides can be reduced by using suitable reduction methods avoid the reductive cleavage of O-acyl groups. The reaction products are isolated, purified, crystallized and, if desired, using known methods converted into suitable acid addition compounds.

5) Reduktion einer Verbindung der Formel worin R1 - R3, X und Z die oben genannten Bedeutungen besitzen und R4 einen Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl und b ) das Anion einer anorganischen oder organischen Säure bedeutet.5) reduction of a compound of formula in which R1 - R3, X and Z have the meanings given above and R4 is an alkyl radical having up to 4 carbon atoms, preferably methyl, and b) is the anion of an inorganic or organic acid.

Die Reduktion kann nach verschiedenen Verfahren erfolgen.The reduction can be carried out by various methods.

Vorteilhaft ist die Verwendung komplexer Metallhydride mit verminderter Reduktionekraft, z.B. Natriumborhydrid. Es ist ferner möglich durch nasoierenden Wasserstoff oder durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B.The use of complex metal hydrides with reduced Reducing power, e.g. sodium borohydride. It is also possible by nasalizing Hydrogen or by hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g.

Raney-Nickel die Reduktion zu bewirken, wobei im letzteren Falle Dihydroverbindungen resultieren. Nebenreaktionen werden vermieden, indem man in inerten Lösungsmitteln arbeitet und gegebenenfalls auf die Isolierung der Verbindungen der Formel VII verzichtet. Die Reaktionsprodukte werden mit Hilfe bekannter Methoden isoliert, gereinigt, kristallisiert und gewunschtenfalls in geeignete Säureadditionsverbindungen über führt.Raney nickel to effect the reduction, in the latter case dihydro compounds result. Side reactions are avoided by working in inert solvents works and optionally dispenses with the isolation of the compounds of the formula VII. The reaction products are isolated, purified and crystallized using known methods and, if desired, converts them into suitable acid addition compounds.

6) Decarboxylierung oder Reduktion einer Verbindung der Formel worin R1, R2 und X wie oben angegeben definiert sind und W eine Carboxyl- oder Formylgruppe oder ein Halogenatom, bevorzugt Chlor, Brom oder Jod bedeuten.6) Decarboxylation or reduction of a compound of the formula where R1, R2 and X are defined as indicated above and W is a carboxyl or formyl group or a halogen atom, preferably chlorine, bromine or iodine.

Verbindungen der Formel VII in der W eine Carboxylgruppe bedeutet, können durch Decarboxylierung in Verbindungen der Formel I, worin R³ Wasserstoff bedeutet, überführt werden.Compounds of the formula VII in which W is a carboxyl group, can by decarboxylation in compounds of the formula I in which R³ is hydrogen means to be convicted.

Die Decarboxylierung wird durch Erhitzen auf höhere Temperatur, z.B. 100 - 2500C, zweckmäßig in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels durchgeführt.The decarboxylation is carried out by heating to a higher temperature, e.g. 100-2500C, expediently carried out in the presence of a high-boiling solvent.

Verbindungen der Formel VII, worin W eine Formylgruppe bedeutet, können zu Verbindungen der Formel I, worin R3 eine Methylgruppe darstellt, reduziert werden. Die Reduktion kann nach Wolff-Kishner oder nach Clemmaneen erfolgen.Compounds of the formula VII in which W is a formyl group can to compounds of the formula I in which R3 represents a methyl group. The reduction can take place according to Wolff-Kishner or according to Clemmaneen.

Verbindungen der Formel VII, worin W ein Halogenatom bedeutet, werden durch katalytische Hydrierung, zweckmäßig in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. Raney-Nlokel zu Verbindungen der Formel I umgewandelt, worin R3 Wassérstoff darstellt.Compounds of the formula VII in which W is a halogen atom by catalytic hydrogenation, expediently in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g. Raney-Nlokel converted to compounds of the formula I in which R3 is hydrogen represents.

7) Hofmann'scher Abbau einer quartären Ammoniumverbindung der Formel worin R1 - R³ und X die oben genannten Bedeutungen besitzen, R5 eine durch Hofmann-Eliminierung entfernbare Gruppe, z.B, ß-Phenyläthyl, Naphthyläthyl oder 1,2-Diphenyläthyl und das Anion e-iner organischen oder anorganischen Säure darstellt.7) Hofmann's degradation of a quaternary ammonium compound of the formula where R1 - R³ and X have the meanings given above, R5 is a group which can be removed by Hofmann elimination, for example β-phenylethyl, naphthylethyl or 1,2-diphenylethyl and the anion of an organic or inorganic acid.

Die Reaktion erfolgt dadurch Einwirkung von Basen auf die Quartärsalze unA kann in den verschiedensten aus der Literatur ersichtlichen Varianten durchgeführt werden. Die Reaktionsprodukte werden mit Hilfe bekannter Methoden isoliert, gereinigt , kristallisiert und gewünschtenfalls in geeignete Säureadditionsverbindungen überführt.The reaction takes place as a result of the action of bases on the quaternary salts unA can be carried out in the most varied of variants which can be found in the literature will. The reaction products are isolated and purified using known methods , crystallized and, if desired, converted into suitable acid addition compounds.

8) Reduktion eines Normorphinons bzw. eines Dihydronormorphinons der Formel worin R1, R3 und x die oben genannte Bedeutung haben.8) Reduction of a normorphinone or a dihydronormorphinone of the formula wherein R1, R3 and x are as defined above.

Für die Reduktion von Ketonen zu sekundären Alkoholen sind verschiedene chemische Verfahren bekannt. Die Reduktion kann z.B. durch katalytisch erregten Wasserstoff oder durch Umsetzung mit Aluminiumtriisopropylat und geeigneten Alkoholen erreicht werden. Vorteilhaft ist die Verwendung von geeigneten komplexen Hydriden, insbesondere Natriumborhydrid, das man in den verschiedensten organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise Alkoholen, gegebenenfalls in Mischungen mit Wasser einsetzen kann. Bei der Reduktion können je nach Wahl der Reduktionsmethoden und Reaktionsbedingungen etwa vorhandene O-Acyl-Gruppierungen zu Hydroxy-Gruppen gespalten werden. Die Amsetsungeprodukte werden mit Hilfe bekannter Methoden isoliert, gereinigt und kristallisiert und gewünschtenfalls in geeignete Säureadditionsverbindunge,n überflilirt.For the reduction of ketones to secondary alcohols are different chemical processes known. The reduction can e.g. by catalytically excited Hydrogen or by reaction with aluminum triisopropoxide and suitable alcohols can be achieved. The use of suitable complex hydrides is advantageous, especially sodium borohydride, which is found in a wide variety of organic solvents, can preferably use alcohols, optionally in mixtures with water. During the reduction, depending on the choice of reduction methods and reaction conditions any O-acyl groups present are cleaved to form hydroxyl groups. The Amsetsung products are isolated, purified and crystallized using known methods and if desired in suitable acid addition compounds, n overfliled.

9) Bßter- oder Ätherspaltung einer Verbindung der Formel worin R3 und X wie oben angegeben definiert sind, R6 Wasserstoff, Acylrest einer organischen oder anorganischen Säure, Alkyl mit bis zu vier Kohlenstoffatomen oder Benzyl oder Methoxymethyl, R7 Wasserstoff, Acylrest einer organischen oder anorganischen Säure oder Methyl bedeutet, wobei R6 und R7 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein dürfen. Für die Esterspaltung sind vor allem niedrige aliphatische oder aromatische und heterocyclische Alkylreste beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl gegebenenfalls methylsubstituiertes Furoyl oder Thenoyl von praktischer Bedeutung.9) Bitter or ether cleavage of a compound of the formula where R3 and X are defined as given above, R6 is hydrogen, acyl radical of an organic or inorganic acid, alkyl with up to four carbon atoms or benzyl or methoxymethyl, R7 is hydrogen, acyl radical of an organic or inorganic acid or methyl, where R6 and R7 are not at the same time May be hydrogen. In particular, lower aliphatic or aromatic and heterocyclic alkyl radicals, for example formyl, acetyl, propionyl, benzoyl, optionally methyl-substituted furoyl or thenoyl are of practical importance for the ester cleavage.

Die Esterspaltung läßt sich z.B. hydrolytisch im alkalischen oder sauren Medium durchführen. Man kann die Acylgruppe auch reduktiv, z.B. mit komplexen Hydriden entfernen. Es ist gleichfalls möglich, eine partielle Hydrolyse durchzuführen.The ester cleavage can be carried out, for example, hydrolytically in an alkaline or perform acidic medium. The acyl group can also be reductively, e.g. with complex Remove hydrids. It is also possible to carry out a partial hydrolysis.

Die Ätherspaltung erfolgt durch Hydrolyse mit Mineralsäuren, vorzugsweise Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff oder Lewlssäuren, z.B. Aluminiumchlorid oder Bortribromid. Güt bewährt hat sich auch die Äther spaltung unter Verwendung von Pyridinhydrochlorid. Eine Spaltung im alkalischen Milieu ist gleichfalls möglich, z.B. mit Natrium- oder Kaliuihydroxid in Dikthylenglykol. Unter den meist sehr drastischen Bedingungen der Äther Spaltung können etwa vorhandene 0-Acyl-Bruppierungen (R7 = Acyl) zu Hydroxy-Gruppen geapalten werden. Die Umsetzungsprodukte werden nach bekannten Methoden isoliert, gereinigt, kristallisiert und gewünschtenfalls in geeignete Säureadditionsverbindungen überführt.The ether cleavage takes place by hydrolysis with mineral acids, preferably Hydrogen bromide or hydrogen iodide or Lewis acids, e.g. aluminum chloride or Boron tribromide. The ether splitting using Pyridine hydrochloride. Cleavage in an alkaline environment is also possible possible, e.g. with sodium or potassium hydroxide in diethylene glycol. Among the mostly very drastic ones Conditions of the ether cleavage can be any existing 0-acyl groupings (R7 = Acyl) can be split into hydroxyl groups. The reaction products are known according to Methods isolated, purified, crystallized and, if desired, in suitable acid addition compounds convicted.

10) Aoetylierung oder Methylierung einer Verbindung der Formel worin R³ und X die oben genannten Bedeutungen besitzen und R8 und R9 Wasserstoff, Methyl oder Acethyl bedeuten, wobei jedoch mindestens einer der Reste R8 und R,9 Wasserstoff sein muß.10) acetylation or methylation of a compound of formula in which R³ and X have the meanings given above and R8 and R9 are hydrogen, methyl or acetyl, but at least one of the radicals R8 and R9 must be hydrogen.

Die Acetylierung erfolgt durch Umsetzung mit aktivierten Essigsäurenderivaten, z.B. Acetylhalogeniden bevorzugt Acetylchlorid oder Acetanhydrid. Die Methylierung kann mit Methylierungsmitteln wie Dimethylsulfat, Methyljodid oder Diazomethan erfolgen. Die Reaktionsprodukte werden mit Hilfe bekannter Methoden isoliert, gereinigt und kristallisiert und gewünschtenfalls in geeignte Säureadditionsverbindungen überführt.The acetylation takes place by reaction with activated acetic acid derivatives, e.g. acetyl halides, preferably acetyl chloride or acetic anhydride. The methylation can be done with methylating agents such as dimethyl sulfate, methyl iodide or diazomethane. The reaction products are isolated, purified and using known methods crystallized and, if desired, converted into suitable acid addition compounds.

11) N-(Heteroarylmethyl)-dihydro-normorphine und -norcodeine der Formel I sind durch katalytische Hydrierung der entsprechenden N-(Heteroarylmethyl)-normorphine und -norcodeine der Formel I zugänglich.11) N- (heteroarylmethyl) -dihydro-normorphine and -norcodein of the formula I are by catalytic hydrogenation of the corresponding N- (heteroarylmethyl) -normorphine and norcodeine of the formula I are accessible.

Die Hydrierung erfolgt mit katalytisch erregt cm Wasserstoff in Gegenwart üblicher Hydrierungskatalysatoren. Die Umsetzung wird normalerweise bei Temperaturen von +20 bis +600C, vorzugsweise bei etwas über Raumtemperatur liegenden Temperaturen durchgeführt. Gewöhnlich erfolgt die Hydrierung bei Normaldruck. Es sind jedoch auch Drucke von 1 bis 5 atü anwendbar. Als Lösungsmittel können alle zur katalytiechén Hydrierung geeigneten Solventien herangezogen werden. Vorzugsweise arbeitet man in Alkanolen. Die Hydrierung muß unter schonenden Bedingungen durchgeführt werden,um die Abspaltung des Heteroarylmethylrestes zu vermeiden. Nach der Umsetzung werden die Reaktionsprodukte mit Hilfe bekannter Methoden isoliert, gereinigt, kristallisiert und gewAnschtenfalls in geeignete Säureadditionsverbindungen überführt. The hydrogenation takes place with catalytically excited cm hydrogen in the presence common hydrogenation catalysts. The reaction is usually carried out at temperatures from +20 to + 600C, preferably at temperatures slightly above room temperature carried out. The hydrogenation is usually carried out at normal pressure. However, there are prints from 1 to 5 atm also applicable. As a solvent, all of the catalytic agents can be used Solvents suitable for hydrogenation can be used. Preferably one works in alkanols. The hydrogenation must be carried out under mild conditions to avoid cleavage of the heteroarylmethyl radical. After implementation will be the reaction products isolated, purified and crystallized using known methods and, if desired, converted into suitable acid addition compounds.

Ein großer Teil der Ansgangsverbindungen der Formel II ist bekannt. So erhält man z.B. Normorphin und Dihydronormorphin (Formel II R1 = R2 = H), Norcodein und Dihydronorcodein (Formel II, R1 = CH3 R2 = E) aus den entsprechenden N-Methylverbindungen durch Bromcyanabbau, entsprechend den Vorschriften der deutschen Patentschrift 286 743. 06-Acetyl-Normorphin und 06-Acetyldihydro-nbrmorphin (Pormel II, R1 = H, R2 = COCH³) sowie O6-Acetyl-norcodein und O6-Acetyldihydro-norcodein (Formel II, R1 = CH3, R² = COCH³) sind z.B. durch Entmethylierung der entsprechenden N-Methylverbindungen mit Azodicarbonsäure-diäthylester zugänglich. A large part of the starting compounds of the formula II is known. So you get e.g. normorphine and dihydronormorphine (formula II R1 = R2 = H), norcodeine and dihydronorcodeine (formula II, R1 = CH3 R2 = E) from the corresponding N-methyl compounds by degradation of cyanogen bromide, in accordance with the provisions of German Patent 286 743. 06-acetyl-normorphine and 06-acetyldihydro-nbrmorphine (Pormel II, R1 = H, R2 = COCH³) as well as O6-acetyl-norcodeine and O6-acetyldihydro-norcodeine (formula II, R1 = CH3, R² = COCH³) are e.g. by demethylation of the corresponding N-methyl compounds accessible with azodicarboxylic acid diethyl ester.

Norheroin und Dihydronorheroin (Formel II, R1 = R2 = COCH³) stellt man z.B. durch Umsetzung von Heroin mit Phosgen und Verkochen des gebildeten N-Chlorcarbonyl-norheroins mit Wasser her.Norheroin and dihydronorheroin (Formula II, R1 = R2 = COCH³) for example, by reacting heroin with phosgene and boiling the N-chlorocarbonyl-norheroins formed with water.

Im übrigen sind Normorphine, Norcodeine und Norheroine durch Hydrierung der Doppelbindung in die entsprechenden Dihydroderivate überführbar.Incidentally, Normorphine, Norcodeine and Norheroine are by hydrogenation the double bond can be converted into the corresponding dihydro derivatives.

Wie die genannten Norverbindungen der Formel II erhält man analog auch Norverbindungen mit anderen 03-Alkyl bzw. 03-Acyl und/oder 06-Acyl-Gruppierungen.The same as the above-mentioned nor compounds of the formula II are obtained in an analogous manner also nor compounds with other 03-alkyl or 03-acyl and / or 06-acyl groups.

Ausgangsverbindungen der Formeln VI, VIII, X, KI und XII sind durch Umsetzung entsprechender NH-Verbindungen mit Heteroarylcarbonsäurechloriden bzw. Heteroarylmethylhalogeniden zugknglich.Starting compounds of the formulas VI, VIII, X, KI and XII are through Implementation of corresponding NH compounds with heteroaryl carboxylic acid chlorides or Heteroarylmethyl halides accessible.

Thioaaide der Formel VI (Z = S) werden durch Umsetzung von Carboneäureamiden mit Phosphorpentasulfid hergeetellt. Auagangeverbindungen der Formel VII stellt man durch Alkylierung von Verbindungen der Formel VI mit Alkylierungsmitteln der Formel R4-Hal (Hal = Halogen) dar. Verbindungen der Formel IX können durch Alkylierung von Norverbindungen der Formel II mit R5-Hal (Hal = Halogen) und anschließender Quaternleierung mit Verbindungen der Formel III erhalten werden.Thioaides of the formula VI (Z = S) are produced by reacting carbonic acid amides made with phosphorus pentasulphide. Auagangeverbindungen of formula VII is by alkylating compounds of the formula VI with alkylating agents Formula R4-Hal (Hal = halogen). Compounds of the formula IX can be obtained by alkylation of nor compounds of the formula II with R5-Hal (Hal = halogen) and then Quaternization can be obtained with compounds of the formula III.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind Basen und können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionasalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosporsäure, Salpatersäure oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure, Capronsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milschsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, enzoesäure, p-Aminobenz6esäure, p-Hydroxybenzoesäure Phthalsäure, Terephtalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, 6-Chlortheophyllin, Methansulfonsäure, BenzoleulionsEure, Äthanphosphonsäure und dergleichen.The compounds of the formula I according to the invention are bases and can converted in the usual way into their physiologically acceptable acid addition salts will. Acids suitable for salt formation are mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, Hydriodic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid or organic acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, Pivalic acid, caproic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, Fumaric acid, Lactic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, enzoic acid, p-aminobenzoic acid, p-hydroxybenzoic acid phthalic acid, terephthalic acid, cinnamic acid, salicylic acid, ascorbic acid, 6-chlorotheophylline, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ethanephosphonic acid and like that.

Die erfindungsgemäßen -Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze üben eine therapeutisch nutzbare Wirkung auf das Zentraltervensystem aus. Sie zeigen Morphinantagonismus an der Maus und können daher als Antidot bei Opiatvergiftungen und zur Bekämpfung der Opiatsucht ang@wandt werden. Darüber hinaus zeigen Verbindungen der allgemeinen Formel und deren Säureadditionssalze auch analgetische und antitussive Wirkungen wobei' das Fehlen einer Suohtwirkung besonders hervorzuheben ist.The compounds of the formula I according to the invention and their acid addition salts have a therapeutically useful effect on the central nervous system. they show Morphine antagonism in mice and can therefore be used as an antidote in opiate poisoning and used to combat opiate addiction. They also show connections the general formula and their acid addition salts also analgesic and antitussive Effects where 'the lack of a southern effect is particularly to be emphasized.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze können enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt bei 10 bis 300, vorzugsweise zwischen 50 und 150 mg. Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze können auch als Zusatz zu Opiaten verwendet oder auch mit anderen schmerzstillenden Mitteln oder mit andersartigen Wirkstoffen, z.B.The compounds of the general formula I according to the invention and their Acid addition salts can be used enterally or parenterally. The dosage for oral use is 10 to 300, preferably between 50 and 150 mg. The compounds of the formula I and their acid addition salts can also be used as additives used with opiates or with other pain relievers or with other kinds Active ingredients, e.g.

Sedativa, Tranquillizer, Hypnotika kombiniert werden. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Verwendung finden.Sedatives, tranquillizers, hypnotics can be combined. Suitable galenicals Dosage forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, suspensions or powder; the galenicals usually used for their production can be used here Auxiliaries, carriers, disintegrants or lubricants or substances for achieving a Find depot effect use.

Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.Such galenic dosage forms are produced in the usual way according to the known manufacturing methods.

A. Herstellungsbeispiele Beispiel 1 N-Ç2-Methyl-3-furylmethyl)-normorphin (Verfahren 1) 5,43 g (0,02 Mol) Normorphin werden in 80 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 2,5 g Natriumhydrogencarbonat unter Rühren mit 2,9 g (0,022 Mol) 2-Methyl-3-chlormethyl-furan versetzt und die Reaktionsmischung 3 Stunden bei 600C gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 50 ml Chloroform und 50 ml Wasser geschüttelt.A. Preparation Examples Example 1 N-2-methyl-3-furylmethyl) normorphine (Method 1) 5.43 g (0.02 mol) of normorphine are dissolved in 80 ml of dimethylformamide in the presence of 2.5 g of sodium hydrogen carbonate with stirring with 2.9 g (0.022 mol) of 2-methyl-3-chloromethyl-furan added and the reaction mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours. Then will the solvent removed in vacuo and the residue with 50 ml of chloroform and Shaken 50 ml of water.

Die wäßrige Phase wird abgetrennt und noch zweimal mit je 25 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Lösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Behandeln mit ca. 100 ml Toluol. Man läßt über Nacht im Kühlschrank stehen, saugt dann ab, wäscht mit wenig Toluol nach und trocknet zuerst an der Luft, dann bei 800C im Trockenschrank. Ausbeute 6,7 g = 91,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 117 bis 119°C. Eine aus Toluol umkristallisierte Probe schmilzt bei 119 bis 1200C.The aqueous phase is separated off and twice more with 25 ml of chloroform each time extracted. The chloroform solutions are combined, washed with water, with Dried sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue crystallizes when treating with approx. 100 ml of toluene. Leave to stand in the refrigerator overnight, Then sucks off, washes with a little toluene and dries first in the air, then at 800C in the drying cabinet. Yield 6.7 g = 91.5% of theory; Melting point 117 up to 119 ° C. A sample recrystallized from toluene melts at 119 to 1200C.

Beispiel 2 N-Thenyl-normorohin (Verfahren 1) 5,43 g (0,02 Mol) Normorphin werden analog Beispiel 1 in Gegenwart von 1,3 g Natriumcarbonat mit 2,95 g (0,022 Mol) 2-Chlormethyl-thiophen umgesetzt und die Reaktionsmischung wie dort beschrieben aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird durch Behandlung mit Toluol zur Kristallisation gebracht. Ausbeute 4,4 g = 60 ffi der Theorie; Schmelzpunkt 2320C. Eine aus Isopropanol umkristallisierte Probe schmilzt unverändert bei 232 0C.Example 2 N-Thenyl-normorohin (Method 1) 5.43 g (0.02 moles) of normorphine are analogous to Example 1 in the presence of 1.3 g of sodium carbonate with 2.95 g (0.022 Mol) 2-chloromethyl-thiophene reacted and the reaction mixture as described there worked up. The crude product becomes crystallized by treatment with toluene brought. Yield 4.4 g = 60 ffi of theory; Melting point 2320C. One made from isopropanol recrystallized sample melts unchanged at 232 ° C.

Beispiel 3 N-(3-Thienylmethyl)-normorphin (Verfahren 1) 2,71 g (0,01 Mol) Normorphin werden analog Beispiel 1 mit 1,95 g (0,011 Mol) 3-Brommethyl-thiophen umgesetzt und das Reaktionsprodukt wie dort beschrieben isoliert und mit Toluol zur Kristallisation gebracht. Ausbeute 2,1 g = 57,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 211 bis 212°C, unverändert nach Umkristallisieren aus Toluol.Example 3 N- (3-Thienylmethyl) normorphine (Method 1) 2.71 g (0.01 Mol) normorphine are analogous to Example 1 with 1.95 g (0.011 mol) of 3-bromomethyl-thiophene implemented and the reaction product isolated as described there and with toluene brought to crystallization. Yield 2.1 g = 57.5% of theory; Melting point 211 to 212 ° C, unchanged after recrystallization from toluene.

Beispiel 4 N-Furfuryl-norcodein-oxalat (Verfahren 1) 2,85 g (0,01 Mol) Norcodein werden in einer Mischung aus 20 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Dimethylformamid mit 1,26 g Natriumhydrogencarbonat und 1,28 g (0,011 Mol) Furfurylchlorid 4 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Chloroform und 50 ml Wasser geschüttelt. Die-wäßrige Phase ,wird abgetrennt und noch zweimal mit je 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Lösungen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Filtration über Aluminiumoxid gereinigt. Hierzu wird eine Lösung des EindampfungsrUckstands in 25 ml Chloroform auf eine Säule mit 75 g Aluminiumoxid (Aktivität III, neutral) aufgebracht und die Säule mit Chloroform eluiert. Man sammelt das Filtrat in Fraktionen zu 20 ml. Nach dünnschichtchromatographischer Prüfung vereinigt man die Proben mit der reinen Substanz und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung mit 1,0 g kristallisierter Oxalsäure angesäuert. Nach längerem Stehen kristallisiert das Oxalat, das abgesaugt, mit wenig Tetrahydrofuran gewaschen und an der Luft und zuletzt bei 800C getrocknet wird. Ausbeute 2,3 g = 50,5 ffi der Theorie; Schmelzpunkt 166°C. Eine aus Tetrahydrofuran umkristallisierte Probe schmilzt unverändert bei 16600.Example 4 N-furfuryl norcodeine oxalate (method 1) 2.85 g (0.01 Mol) norcodeine are in a mixture of 20 ml of tetrahydrofuran and 15 ml of dimethylformamide with 1.26 g sodium hydrogen carbonate and 1.28 g (0.011 mol) furfuryl chloride for 4 hours boiled with stirring and reflux. The reaction mixture is then in vacuo evaporated and the residue shaken with 50 ml of chloroform and 50 ml of water. The aqueous phase is separated off and extracted twice more with 25 ml of chloroform each time. The combined chloroform solutions are washed with water, with sodium sulfate dried and evaporated in vacuo. The residue is filtered through alumina cleaned. For this purpose, a solution of the evaporation residue in 25 ml of chloroform applied to a column with 75 g of aluminum oxide (activity III, neutral) and the Column eluted with chloroform. The filtrate is collected in fractions of 20 ml By thin-layer chromatographic testing, the samples are combined with the pure substance and evaporated in a vacuum. The residue is dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran and the solution acidified with 1.0 g of crystallized oxalic acid. After standing for a long time the oxalate crystallizes, which is filtered off with suction, washed with a little tetrahydrofuran and is air-dried and finally at 800C. Yield 2.3 g = 50.5 ff Theory; Melting point 166 ° C. A sample recrystallized from tetrahydrofuran melts unchanged at 16600.

Beispiel 5 N-(3-Furylmethyl)-norcodein-hydrochlorid (Verfahren 1) 3,21 g (0,01 Mol) Norcodein-hydrochlorid, 2,1 g Natriumhydrogencarbonat und 1,28 g 3-Chlormethyl-furan werden in 20 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Dimethylformamid 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1. Das als Eindampfungsrückstand der Chloroform-Extrakte erhaltene Reaktionsprodukt wird in 25 ml Äthanol gelöst und die Lösung nach Ansäuern mit 5 ml 2 n äthanolischer Salz säure mit absolutem Äther bis eben zur beginnenden Trübung versetzt. Das auskristallisierende Hydrochlorid wird über Nacht im Kühlschrank belassen, dann abgesaugt und mit Äthanol/ Äther und zuletzt mit Äther gewaschen. Nach dem Trocknen, zunächst an der Luft und dann bei 800C, erhält man 3,0 g der Titeiverbindung, was einer Ausbeute von 74,5 % der Theorie entspricht. Die Substanz schmilzt bei 213 bis 216°C. Durch Umkristallisieren aus Äthanol/Äther erhöht sich der Schmelzpunkt auf 215 bis 2170C.Example 5 N- (3-furylmethyl) norcodeine hydrochloride (method 1) 3.21 g (0.01 mole) norcodeine hydrochloride, 2.1 g sodium hydrogen carbonate and 1.28 g of 3-chloromethyl-furan are dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran and 15 ml of dimethylformamide Boiled under reflux for 3 hours. The work-up is carried out analogously to Example 1. The reaction product obtained as evaporation residue of the chloroform extracts dissolved in 25 ml of ethanol and the solution after acidification with 5 ml of 2N ethanolic Hydrochloric acid mixed with absolute ether until the beginning of the cloudiness. The crystallizing The hydrochloride is left in the refrigerator overnight, then suctioned off and washed with ethanol / Ether and finally washed with ether. After drying, first in the air and then at 80 ° C., 3.0 g of the titre compound are obtained, which corresponds to a yield of 74.5 % corresponds to theory. The substance melts at 213 to 216 ° C. By recrystallization from ethanol / ether the melting point increases to 215 to 2170C.

Beispiel 6 N-(3-thienylmethyl)-norcodein-hydrochlorid (Verfahren 1) 2,85 g (0,01 Mol) Norcodein, 1,26 g Natriumhydrogencarbonat und 1,95 g (0,011 Mol) 3-Brommethyl-thiophen werden analog Beispiel 5 umgesetzt und das Reaktionsprodukt wird dort beschrieben aufgearbeitet. Die als Chloroform-Rückstand erhaltene rohbase wird analog Beispiel 4 durch Piltration über Aluminiumoxid gereinigt und aus Äthanol/Äther als Hydrochlorid kristallisiert. Hierzu löst man die gereinigte Base in 25 ml Äthanol, säuert die Lösung mit 5 ml 2 n äthanolischer HC1 an und versetzt sie bis eben zur Trübung mit absolutem Äther. Das beim Stehen über Nacht im Kühlschrank auskristallisierte Produkt wird abgesaugt und mit Äthanol Äther und zuletzt mit Äther gewaschen. Nach Trocknen an der Luft und zuletzt im Trockenschrank bei 800C erhält man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 3,5 g = 84 % der Theorie; Schmelzpunkt 202 bis 203°C, unverändert nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther.Example 6 N- (3-thienylmethyl) norcodeine hydrochloride (method 1) 2.85 g (0.01 mole) norcodeine, 1.26 g sodium hydrogen carbonate and 1.95 g (0.011 mole) 3-Bromomethyl-thiophene is reacted analogously to Example 5 and the reaction product is described there processed. The crude base obtained as chloroform residue is purified analogously to Example 4 by piltration over aluminum oxide and from ethanol / ether crystallized as the hydrochloride. To do this, the purified base is dissolved in 25 ml of ethanol, acidify the solution with 5 ml of 2N ethanolic HC1 and add it to Opacity with absolute ether. That when standing in the refrigerator overnight crystallized Product is filtered off with suction and washed with ether and finally with ether. To Drying in air and finally in a drying cabinet at 80 ° C. gives the title compound in a yield of 3.5 g = 84% of theory; Melting point 202 to 203 ° C, unchanged after recrystallization from ethanol / ether.

Beispiel 7 N-Thenyl-Ob-acetyl-norcodein (Verfahren 1) 7,27 g (0,01 Mol) O6-Acetyl-norcodein werden in einer Mischung von 15 ml Dimethylformamid und 20 ml Tetrahydrofuran mit 1,26 g Natriumhydrogencarbonat und 1,45 Mol (0,011 Mol) 2-Chlormethylthiophen 3 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Anschließend wird analog Beispiel 4 aufgearbeitet und das Reaktionsprodukt durch Filtration über Aluminiumoxid gereinigt. Die gereinigte Base kristallisiert aus wäßrigem Methanol. Nach Vervollständigung der Kristallisation über Nacht im Kühlschrank wird abgesaugt, mit wenig wäßrigem Methanol gewaschen und bei 800C getrocknet. Ausbeute 3,1 g = 73,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 101 bis 10209. Eine aus wäßrigem Methanol umkristallisierte Probe schmilzt bei 1020C.Example 7 N-Thenyl-Ob-acetyl-norcodeine (Method 1) 7.27 g (0.01 Mol) O6-acetyl-norcodeine are in a mixture of 15 ml and dimethylformamide 20 ml of tetrahydrofuran with 1.26 g of sodium hydrogen carbonate and 1.45 mol (0.011 mol) 2-chloromethylthiophene boiled for 3 hours with stirring and reflux. Afterward is worked up analogously to Example 4 and the reaction product is filtered over Cleaned alumina. The purified base crystallizes from aqueous methanol. After completion of the crystallization overnight in the refrigerator, suction is carried out, washed with a little aqueous methanol and dried at 80.degree. Yield 3.1g = 73.5% of theory; Melting point 101 to 10209. A recrystallized from aqueous methanol Sample melts at 1020C.

Beispiel 8 N-(3-Thienylmethyl)-O6-acethyl-norcodein (Verfahren 1) Ausgehend von 3,27 g (0,01 Mol) O6-Acetyl-norcodein und 1,95 g 3-Brommethyl-thiophen erhält man analog Beispiel 7 die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,5 g = 59 % der Theorie; Schmelzpunkt 99 0C aus wäßrigem Methanol. Der Schmelzpunkt einer umkristallisierten Probe liegt bei 10000.Example 8 N- (3-Thienylmethyl) -O6-acethyl-norcodeine (Method 1) Starting from 3.27 g (0.01 mol) of O6-acetyl-norcodeine and 1.95 g of 3-bromomethyl-thiophene the title compound is obtained analogously to Example 7 in a yield of 2.5 g = 59 % of theory; Melting point 99 0C from aqueous methanol. The melting point of a recrystallized sample is 10000.

Beispiel 9 N-Furfuryl-06-acetvl-norcodein (Verfahren 1) Ausgehend von 3,27 g (0,01 Mol) 06-Acetyl-norcodein und 1,3 g Furfurylchlorid erhält man analog Beispiel 1 die Titelverbindung, die man aus wäßrigem Methanol kristallisiert. Ausbeute 3,2 g = 78,5 % der Thoerie; Schmelzpunkt 1130C, unverändert nach Umkristallisieren aus 30 ml Methanol + 15 ml Wasser.Example 9 N-Furfuryl-06-acetvl-norcodeine (Method 1) Starting out 3.27 g (0.01 mol) of 06-acetyl-norcodeine and 1.3 g of furfuryl chloride are obtained analogously Example 1 the title compound which is crystallized from aqueous methanol. yield 3.2 g = 78.5% of the throat; Melting point 1130C, unchanged after recrystallization from 30 ml of methanol + 15 ml of water.

Beispiel 10 N-(3-Furylmethyl)-O6-acetyl-norcodein (Verfahren 1) Ausgehend von 3,27 g (0,01 Mol) 06-Acetyl-norcodein und 1,3 g 3-Chlormethyl-furan erhält man analog Beispiel 1 die Titelverbindung, die man aus wäßrigem Methanol kristallisiert.Example 10 N- (3-Furylmethyl) -O6-acetyl-norcodeine (Method 1) Starting out 3.27 g (0.01 mol) of 06-acetyl-norcodeine and 1.3 g of 3-chloromethyl-furan are obtained analogously to Example 1, the title compound, which is crystallized from aqueous methanol.

Ausbeute 2,8 g = 68,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 820C, unverändert nach Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol.Yield 2.8 g = 68.5% of theory; Melting point 820C, unchanged after recrystallization from aqueous methanol.

Beispiel 11 N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-O6-acetyl-norcodein (Verfahren 1) Ausgehend von 3,27 g (0,01 Mol) O6-Acetyl-norcodein und 1,45 g 2-Methyl-3-chlormethyl-furan erhält man analog Beispiel 1 die Titelverbindung, die man aus wäßrigem Methanol kristallisiert. Ausbeute 3,4 g = 81 , der Theorie; Schmelzpunkt 129 0C, unverändert nach Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol.Example 11 N- (2-Methyl-3-furylmethyl) -O6-acetyl-norcodeine (method 1) Starting from 3.27 g (0.01 mol) of O6-acetyl-norcodeine and 1.45 g of 2-methyl-3-chloromethyl-furan the title compound is obtained analogously to Example 1, which is obtained from aqueous methanol crystallized. Yield 3.4 g = 81, the theory; Melting point 129 ° C., unchanged after recrystallization from aqueous methanol.

Beispiel 1 N-Furfuryl-norheroin-hydrochlorid (Verfahren 1) 3,92 g (0,01 Mol) Norheroin-hydrochlorid werden mit 1,85 g Natriumhydrogencarbonat und 1,28 g Furfurylchlorid in 80 ml Dimethylformamid 4 Stunden bei 60°C gerührt. Anschließend wird eingedampft im Vakuum und der Rückstand mit 50 ml Chloroform und 50 ml Wasser geschüttelt. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit je 25 ml Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroform-Lösungen mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat dampft man ein im Vakuum und reinigt das Rohprodukt analog Beispiel 4 durch Filtration der Chloroformlösung ilber Aluminiumoxid. Die Fraktionen mit der reinen Base werden eingedampft und der EindampfungsrüQkstand als Hydrochlorid kristallisiert. Hierzu löst man in 10 bis 15 ml Äthanol und säuert mit 2 n äthanolischer Salzsäure gerade eben an (pH 4 sollte nicht unterschritten werden). Es kristallisiert die Titelverbindung, die nach Stehen über Nacht im Kühlschrank abgesaugt, mit Äthanol/Äther und zuletzt mit Äther gewaschen wird. Man trocknet an der Luft und dann bei 8O0C. Ausbeute 4,4 g = 93,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 275 - 276 0C. Eine aus Äthanol/Äther umkristallisierte Probe schmilzt bei 277°C.Example 1 N-furfuryl norheroin hydrochloride (method 1) 3.92 g (0.01 mol) of norheroin hydrochloride are mixed with 1.85 g of sodium hydrogen carbonate and 1.28 g of furfuryl chloride in 80 ml of dimethylformamide were stirred at 60 ° C. for 4 hours. Afterward is evaporated in vacuo and the residue with 50 ml of chloroform and 50 ml of water shaken. The aqueous phase is extracted twice with 25 ml of chloroform each time and washed the combined chloroform solutions with water. After drying with Sodium sulfate is evaporated in vacuo and the crude product is purified analogously to the example 4 by filtration of the chloroform solution over alumina. The factions with the pure base are evaporated and the evaporation residue as the hydrochloride crystallized. To do this, dissolve in 10 to 15 ml of ethanol and acidify with 2N ethanol Hydrochloric acid (pH 4 should not be fallen below). It crystallizes the title compound, which is suctioned off after standing overnight in the refrigerator, with ethanol / ether and finally washed with ether. Dry in the air and then at 80 ° C. Yield 4.4 g = 93.5% of theory; Melting point 275-276 ° C. One made from ethanol / ether recrystallized sample melts at 277 ° C.

beispiel 17 N-(3-furylmethyl)-norheroin-hydrochlorid (Verfahren 1) Ausgehend von 7,8 g (0,02 Mol) Norheroin-hydrochlorid, 254 g Natriumhydrogencarbonat und 2,56 g (0,022 Mol) 3-Chlormethylfuran erhält man durch Umsetzung, Reinigung an Aluminiumoxid und Kristallisation analog Beispiel 12 die Titelverbindung in einer Ausbeute von 6,8 g = 72 % der Theorie; Schmelzpunkt 2600C. Eine aus Äthanol/Äther umkristallisierte Probe schmilzt bei 261°C.Example 17 N- (3-furylmethyl) norheroin hydrochloride (method 1) Starting from 7.8 g (0.02 mol) of norheroin hydrochloride, 254 g of sodium hydrogen carbonate and 2.56 g (0.022 mol) of 3-chloromethylfuran are obtained by reaction, purification on aluminum oxide and crystallization analogous to Example 12, the title compound in one Yield of 6.8 g = 72% of theory; Melting point 2600C. One made from ethanol / ether recrystallized sample melts at 261 ° C.

Beispiel 14 N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-norheroin-hydrochlorid (Verfahren 1) Ausgehend von 7,8 g (0,02 Mol) Norheroin-hydrochlorid, 2,54 g Natriumhydrogencarbonat und 2,9 g (0,022 Mol) 2-Methyl-3-chlormethyl-furan erhält man durch Umsetzung, Reinigung an Aluminiumoxid und Kristallisation analog Beispiel 12 die Titelverbindung in einer Ausbeute von 8,0 g = 82,5 ffi der Theorie; Schmelzpunkt 266 bis 2680C. Eine aus Äthanol/Äther kristallisierte Probe schmilzt bei 268 bis 2690C.Example 14 N- (2-methyl-3-furylmethyl) norheroin hydrochloride (method 1) Starting from 7.8 g (0.02 mol) of norheroin hydrochloride, 2.54 g of sodium hydrogen carbonate and 2.9 g (0.022 mol) of 2-methyl-3-chloromethyl-furan are obtained by reaction, purification on aluminum oxide and crystallization analogous to Example 12, the title compound in one Yield of 8.0 g = 82.5 ffi of theory; Melting point 266 to 2680C. One off Ethanol / ether crystallized sample melts at 268 to 2690C.

Beispiel 15 N-Thenyl-norheroin-hydrochlorid (Verfahren 1) Ausgehend von 3,9 g (0,01 Mol) Norheroin-hydrochlorid und 1,5 g 2-Chlormethyl-thiophen erhält man analog Beispiel.5 die Titelverbindung in einer Ausbeute von 3,4 g = 69,5 % de:; Theorie; Schmelzpunkt 2600C, unverändert nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther.Example 15 N-Thenyl-Norheroin Hydrochloride (Method 1) Starting of 3.9 g (0.01 mol) of norheroin hydrochloride and 1.5 g of 2-chloromethyl thiophene the title compound is obtained analogously to Example 5 in a yield of 3.4 g = 69.5% de :; Theory; Melting point 2600C, unchanged after recrystallization from ethanol / ether.

Beispiel 16 N-(3-Thienylmethyl)-norheroin-hydrochlorid (Verfahren 1) Ausgehend von 3,9 g (0,01 Mol) Norheroin-hydrochlorid und 2,0 g 3-Brommethyl-thiophen erhält man analog Beispiel 5 die Titelverbindung in einer Ausbeute von 3,4 g = 69,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 271 0C, unverändert nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther.Example 16 N- (3-Thienylmethyl) norheroin hydrochloride (Method 1) Starting from 3.9 g (0.01 mol) of norheroin hydrochloride and 2.0 g of 3-bromomethyl thiophene the title compound is obtained analogously to Example 5 in a yield of 3.4 g = 69.5 % of theory; Melting point 271 ° C., unchanged after recrystallization from ethanol / ether.

Beispiel IV N- ( 3-Furyline thvl) -7 8-diliydro-normorphin-methansulfonat (Verfahren 1) 2,32 g (0,0085 Mol) Dihydro-normorphin, 1,1 g 3-Chlormethylfuran und 1,1 g Natriumhydrogencarbonat werden in 40 ml dimethylformamid 4 Stunden bei 65°C gerührt. Anschließend wird eingedampft im Vakuum und der Rückstand mit 50 ml Chloroform und 50 ml Wasser geschüttelt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und noch zweimal mit je'25 ml Chloroform extrahiert. Man vereinigt die Chlorotorm-Lösungen, wäscht mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein.Example IV N- (3-Furyline thvl) -7 8-dihydro-normorphine methanesulfonate (Method 1) 2.32 g (0.0085 mol) of dihydro-normorphine, 1.1 g of 3-chloromethylfuran and 1.1 g of sodium hydrogen carbonate are dissolved in 40 ml of dimethylformamide at 65 ° C. for 4 hours touched. It is then evaporated in vacuo and the residue with 50 ml of chloroform and shaken 50 ml of water. The aqueous phase is separated off and twice more extracted with 25 ml of chloroform. The Chlorotorm solutions are combined and washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo.

Der Rückstand wird mit wenig Äthanol gelöst und die Lösung nach Ansäuern mit 0,8 g Methansulfonsäure mit absolutem Äther bis zur Trübung versetzt. Dabei kristallisiert das Methansulfonat. Man läßt silber Nacht im Kühlschrank, saugt dann ab, wäscht mit nthanol/Äther und dann mit Äther und trocknet an der Luft und schließlich bei 800C. Die Ausbeute beträgt 7,1 g = 81,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 278 bis 280°C, unverändert nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther.The residue is dissolved with a little ethanol and the solution after acidification with 0.8 g of methanesulfonic acid with absolute ether until turbid. Included the methanesulfonate crystallizes. You leave silver in the refrigerator overnight, then vacuum wash off with ethanol / ether and then with ether and air dry and finally at 800C. The yield is 7.1 g = 81.5% of theory; Melting point 278 to 280 ° C, unchanged after recrystallization from ethanol / ether.

Beispiel 18 N-Thenyl-7,8-dihydro-normorphin-methansulfonat (Verfahren 1) Ausgehend von 2,32 g (0,0085 Mol) Dihydro-normorphin, 1,1 g Natriumhydrogencarbonat und- 1,25 g 2-Chlormethyl-thiophen erhält man analog Beispiel 17 die Titelverbindung in einer ausbeute von 2,5 g = 65,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 279 bis 280°C.Example 18 N-thenyl 7,8-dihydro-normorphine methanesulfonate (method 1) Starting from 2.32 g (0.0085 mol) of dihydro-normorphine, 1.1 g of sodium hydrogen carbonate and 1.25 g of 2-chloromethyl-thiophene are obtained analogously to Example 17, the title compound in a yield of 2.5 g = 65.5% of theory; Melting point 279-280 ° C.

Beispiel 19 N-Thenyl-7,8-dihydro-norcodein-xoalat (Verfahren 1) 3,7 g (0,013 Mol) Dihydro-norcodein werden mit 1,9 g 2-Chlormethylthiophen und 1,7 g Natriumhydrogencarbonat in einer Mischung von 20 ml Dimethylformamid und 90 ml Tetrahydrofuran 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß gekocht. Anschließend wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Chloroform und 50 ml Wasser geschüttelt. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit je 25 ml Chloroform extrahiert, die Chloroform-LUsungen vereinigt, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen im Vakuum hinterbleibt das rohe Reaktionsprodukt, das durch Chromatographie auf einer Kieselgel-Säule gereinigt wird. Hierzu löst an den Rückstand in 25 ml Chloroform und trägt die Lösung auf eine aus 150 g Kieselgel und Fließmittel aus Chloroform/Methanol/konz.Example 19 N-Thenyl-7,8-dihydro-norcodeine-xoalate (Method 1) 3.7 g (0.013 mol) of dihydro-norcodeine are mixed with 1.9 g of 2-chloromethylthiophene and 1.7 g Sodium hydrogen carbonate in a mixture of 20 ml of dimethylformamide and 90 ml of tetrahydrofuran Boiled for 5 hours with stirring and reflux. It is then evaporated in vacuo and the residue is shaken with 50 ml of chloroform and 50 ml of water. The watery one Phase is extracted twice with 25 ml of chloroform each time, the chloroform LUsungen combined, washed with water and dried with sodium sulfate. After evaporation in a vacuum, the crude reaction product remains, which is determined by chromatography a silica gel column is purified. To do this, dissolve the residue in 25 ml of chloroform and carries the solution onto a made of 150 g of silica gel and solvent made of chloroform / methanol / conc.

Ammoniak 80 : 20 : 1 bereitete Kieselgel-Säule auf und eluiert mit dem genannten Fließmittel. Das Eluat wird in Fraktionen zu 20 ml gesammelt. Nach dünnschichtchromatographischer Untersuchung vereinigt man die Fraktionen mit reiner Substanz und dampft ein im Vakuum. Der Rückstand wird analog Beispiel 4 als Oxalat kristallisiert. Ausbeute 2,8 g = 56 % der Theorie; Schmelzpunkt 229 bis 23000 aus Tetrahydrofuran. Eine umkristallisierte Probe schmilzt bei 230 bis 23100.Ammonia 80: 20: 1 prepared silica gel column and co-elutes the said superplasticizer. The eluate is collected in fractions of 20 ml. To Thin-layer chromatographic analysis, the fractions are combined with pure Substance and evaporated in vacuo. The residue is analogous to Example 4 as an oxalate crystallized. Yield 2.8 g = 56% of theory; Melting point from 229 to 23,000 Tetrahydrofuran. A recrystallized sample melts at 230 to 23100.

Beispiel 20 N-(5-Methyl-furfuryl)-normorDhin (Verfahren 2) 2,71 g (0,01 Mol) Normorphin werden in 10 ml 50 %iger Easigsäure gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren nacheinder mit 1,1 ml 90 %iger Formalin-Lösung und 0,9 g (0,011 Mol) 2-Methyl-furan versetzt. Die Reaktionsmi,schung wird 24 Stunden weitergeführt. Dann man man in Gegenwart von Eis mit kons.Example 20 N- (5-Methyl-furfuryl) -normorDhin (Method 2) 2.71 g (0.01 mol) of normorphine are dissolved in 10 ml of 50% acetic acid and stored at room temperature with stirring one after the other with 1.1 ml of 90% formalin solution and 0.9 g (0.011 mol) 2-methyl-furan added. The reaction mixture is continued for 24 hours. then one in the presence of ice with cons.

NH3 ammoniakalisch, wobei das Reaktionsprodukt in fester Form ausgefällt wird. Es wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Substanz wird sodann in der Siedehitze mit Toluol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und nach Absaugen über Kieselgur auf ein Volumen von ca. 30 ml eingeengt. Es kristallisiert die Base, die nach Stehen über Nacht im Kühlschrank abgesaugt, mit wenig Toluol gewaschen und an der Luft und zuletzt bei 8000 getrocknet wurde. Ausbeute 1,7 g = 46,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 93°C, unverändert nach Umkristallisieren aus Toluol.NH3 ammoniacal, whereby the reaction product precipitates in solid form will. It is suctioned off, washed well with water and in the air dried. The substance is then dissolved with toluene at the boiling point, the solution treated with activated charcoal and after suction over kieselguhr to a volume of approx. 30 ml concentrated. The base crystallizes after standing in the refrigerator overnight Sucked off, washed with a little toluene and dried in the air and finally at 8000 became. Yield 1.7 g = 46.5% of theory; Melting point 93 ° C, unchanged after Recrystallize from toluene.

Beispiel 21 N-(5-Methyl-furfurYS)-7.8-dihvdro-norcodein-methansulwonat (Verfahren 2) Ausgehend von 3,7 g (0)013 Mol) Dihydro norcodein, 1,43 g 30 %igem Formalin und 1,17 g 2-Methyl-furan erhält man analog Beispiel 20 das Reaktionsprodukt als Base. Diese wird analog Beispiel 19 durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und die gereinigte Base analog Beispiel 17 in das Methansulfonat überführt. Die Ausbeute beträgt 3,8 g = 60,5 % der Theorie; der Schmelzpunkt liegt bei 24G bis 245°C, nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 245 bis 247°C.Example 21 N- (5-Methyl-furfurYS) -7.8-dihvdro-norcodeine-methanesulwonate (Method 2) Starting from 3.7 g (0) 013 moles) of dihydro norcodeine, 1.43 g of 30% strength Formalin and 1.17 g of 2-methyl-furan are obtained analogously to Example 20, the reaction product as a base. This is purified analogously to Example 19 by chromatography on silica gel and the purified base is converted into the methanesulfonate analogously to Example 17. the The yield is 3.8 g = 60.5% of theory; the melting point is 24G bis 245 ° C, after recrystallization from ethanol / ether at 245 to 247 ° C.

Beispiel 22 N-Thenyl-7, 8-dihydro-norcodein-oxalat (Verfahren 3) 2,87 g (0,01 Mol) Dihydro-norcodein werden in einem Spitzkölbchen im ölbad bei 10000 mit 1,5 g 98 %iger Ameisensäure vermischt und die Schmelze nach Erhöhen der Ölbadtemperatur noch 5 Minuten auf 150°C gehalten. Dann gibt man 1,35 ml Thiophen-2-aldehyd zu und erhitzt bei aufgesetztem Rückflußkühler noch 30 Minuten bei 150°C. Anschließend läßt man auf 1000C abkühlen und löst die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur in 50 ml 2 n Salzsäure. Die Lösung wird sodann auf Haumtemperatur abgekühlt und 3 mal mit Je 25 ml Benzol ausgeschüttelt. Die salzsaure Lösung wird danach'mit ku. NH3 aminoniakalisch gemacht und die ausgefällte Base mit Chloroform (3 mal je 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Lösungen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Filtration der Lösung in 25 ml Chloroform über 50 g Aluminiumoxid (Aktivität III, neutral) gereinigt und die gereinigte Base analog Beispiel 19 als Oxalat kristallisiert. Ausbeute 1,7 g = 36 % der Theorie; Schmelzpunkt 231 bis 232 0C.Example 22 N-Thenyl-7,8-dihydro-norcodeine oxalate (Method 3) 2.87 g (0.01 mol) of dihydro-norcodeine are placed in a pointed bulb in an oil bath at 10,000 mixed with 1.5 g of 98% formic acid and the melt after increasing the oil bath temperature Maintained at 150 ° C. for a further 5 minutes. Then 1.35 ml of thiophene-2-aldehyde are added and heated for 30 minutes at 150 ° C. with the reflux condenser attached. Afterward it is allowed to cool to 1000 ° C. and the reaction mixture is dissolved at this temperature in 50 ml of 2N hydrochloric acid. The solution then becomes at skin temperature cooled and extracted 3 times with 25 ml of benzene each time. The hydrochloric acid solution will after 'with ku. NH3 made aminoniakalisch and the precipitated base with chloroform (3 times 30 ml each) extracted. The combined chloroform solutions are washed with water washed, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is obtained by filtering the solution in 25 ml of chloroform over 50 g of aluminum oxide (activity III, neutral) and the purified base crystallized as oxalate analogously to Example 19. Yield 1.7 g = 36% of theory; Melting point 231 to 232 ° C.

Beispiel 23 N-(2-MetilL-5-furylmethyl) 7,8-dihydro-norcodein-oxalat~ (Verfahren 4) a) N-(2-Methyl-3-furoyl)-7,8-dihydro-norcodein 3,23 g (0,01 Mol) Dihydronorcodein-hydrochlorid werden in 100 ml Methanol unter Erwärmen gelöst und die Lösung nach Kühlen auf Raumtemperatur unter kräftigem Rühren mit einer Lösung von 3,5 g Kaliumcarbonat in 5 ml Wasser versetzt.Example 23 N- (2-MetilL-5-furylmethyl) 7,8-dihydro-norcodeine-oxalate ~ (Method 4) a) N- (2-methyl-3-furoyl) -7,8-dihydro-norcodeine 3.23 g (0.01 mol) dihydronorcodeine hydrochloride are dissolved in 100 ml of methanol with heating and the solution after cooling to room temperature with vigorous stirring with a solution of 3.5 g of potassium carbonate in 5 ml of water offset.

Zu der Suspension gibt man unter weiterem kräftigem Rühren innerhalb von 30 Minuten insgesamt 1,7 g 2-Methyl-3-furancarbonsaurecillorid in 5 Portionen und rührt anschlielsend noch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Anschliedend wird das Methanol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 50 ml Chloroform und 50 ml Wasser geschüttelt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und noch 2 mal mit je 25 ml Chloroform extrahiert.The suspension is added within with continued vigorous stirring from 30 minutes a total of 1.7 g of 2-methyl-3-furancarboxylic acid in 5 portions and then stir for 1 hour at room temperature. Then it will Removed methanol in vacuo and the residue with 50 ml of chloroform and 50 ml of water shaken. The aqueous phase is separated off and twice with 25 ml of chloroform each time extracted.

Die vereinigten Chloroform-Lösungen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält dabei das Reaktionsprodukt als einen Sirup, der in der folgenden Reaktionsstufe weiterverarbeitet wird.The combined chloroform solutions are washed with water, with Dried sodium sulfate and evaporated in vacuo. The reaction product is obtained as a syrup, which is further processed in the following reaction stage.

b) N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-7,8-dihydro-norcodein-oxalat N-(2-Methyl-3-furoyl)-7,8-dihydro-norcodein (Produkt der vorausgehenden Reaktionsstufe) wird in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter RUhren in eine im Eisbad gekühlte Suspension von 1,0 g LiAlH4 in 25 ml absolutem etrahydrofuran eingetropft. Anschließend rührt man noch 1 Stunde ohne Kühlung weiter und erhitzt dann 2 Stunden unter Rückfluß. Darauf wird die Reaktionsmischung- im Eisbad gekühlt und unter kräftigem Rühren tropfenweise mit 2,0 ml Wasser versetzt. Man schüttelt dann mit 75 ml gesättigter Diammoniumtartrat-Lösung und trennt im Scheidetrichter. Die (obere) Tetrahydrofuran-Phase wird abgetrennt und im Vakuum eingedampft, die wäßrige Schicht 3 mal mit je 25 ml Chloroform extrahiert.b) N- (2-methyl-3-furylmethyl) -7,8-dihydro-norcodeine oxalate N- (2-methyl-3-furoyl) -7,8-dihydro-norcodeine (Product of the previous reaction stage) is dissolved in 50 ml of absolute tetrahydrofuran dissolved and the solution with stirring in a suspension of 1.0 cooled in an ice bath g of LiAlH4 in 25 ml of absolute ethrahydrofuran were added dropwise. Then stir 1 hour without cooling and then heated under reflux for 2 hours. On it will the reaction mixture - cooled in an ice bath and dropwise with vigorous stirring mixed with 2.0 ml of water. It is then shaken with 75 ml of saturated diammonium tartrate solution and separates in the separating funnel. The (upper) tetrahydrofuran phase is separated off and evaporated in vacuo, the aqueous layer extracted 3 times with 25 ml of chloroform each time.

Mit den vereinigten Chloroform-Lösungen löst man den Eindampfungsrückstand der Tetrahydrofuran-Phase. Die Chloroform-Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedamüft. es hinterbleibt die Rohbase, die analog Beispiel 19 durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und als Oxalat kristallisiert wird. Ausbeute 3,0 g = 68,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 140 bis 150°C. Eine aus Äthanol/Äther umkristallisierte Probe schmilzt bei 155 bis 158°C.The evaporation residue is dissolved with the combined chloroform solutions the tetrahydrofuran phase. The chloroform solution is washed with water, with Sodium sulfate dried and evaporated in vacuo. what remains is the raw base, which was purified analogously to Example 19 by chromatography on silica gel and as an oxalate is crystallized. Yield 3.0 g = 68.5% of theory; Melting point 140 to 150 ° C. A sample recrystallized from ethanol / ether melts at 155 to 158 ° C.

Beispiel 24 N-furfuryl-7,8-dihydro-norcodein-oxalat (Verfahren 4) Ausgehend von 3,23 g Dihydro-norcodein-hydrochlorid und 1,5 g Furan-2-carbonsäurechlorid erhält man analog Beispiel 23 N-(2-Furoyl)-7,8-dihydro-norcodein und aus diesem durch Reduktion mit LiAlH4 die Titelverbindung, die wie dort beschrieben durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und als Oxalat kristallisiert wird. Ausbeute 2,0 g = 43,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 169 bis 1700C aus Tetrahydrofuran. Eine aus Äthanol/Äther umkristallisierte Probe schmilzt unverändert bei 169 bis 170°C.Example 24 N-furfuryl 7,8-dihydro-norcodeine oxalate (method 4) Starting from 3.23 g of dihydro-norcodeine hydrochloride and 1.5 g of furan-2-carboxylic acid chloride analogously to Example 23, N- (2-furoyl) -7,8-dihydro-norcodeine is obtained and from this by reduction with LiAlH4 the title compound, which as described there by chromatography Purified on silica gel and crystallized as an oxalate. Yield 2.0g = 43.5 % of theory; Melting point 169 to 1700C from tetrahydrofuran. One made from ethanol / ether recrystallized sample melts unchanged at 169 to 170 ° C.

Beispiel 25 N-(3-Furylmethyl)-7,8-dihydro-norcodein-oxalat (Verfahren 4) Ausgehend von 3,23 g Dihydro-norcodein-hydrochlorid und 1,5 g Furan-3-carbonsäurechlorid erhält man analog Beispiel 23 N-(3-Furoyl)-7,8-dihydro-norcodein und aus diesem durch Reduktion mit LiAlH4 die Titelverbindung, die wie dort beschrieben durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und als Oxalat krietallisiert wird. Ausbeute 2,0 g = 43,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 138 bis 140°C, unverändert nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther.Example 25 N- (3-furylmethyl) -7,8-dihydro-norcodeine oxalate (method 4) Starting from 3.23 g of dihydro-norcodeine hydrochloride and 1.5 g of furan-3-carboxylic acid chloride analogously to Example 23, N- (3-furoyl) -7,8-dihydro-norcodeine is obtained and from this by reduction with LiAlH4 the title compound, which as described there by chromatography is purified on silica gel and crystallized as an oxalate. Yield 2.0g = 43.5 % of theory; Melting point 138 to 140 ° C, unchanged after recrystallization Ethanol / ether.

Beispiel 26 N-(3-Methyl-furfuryl)-7,8-dihydro-norcodein-hydrochlorid (Verfahren 4) Ausgehend von 3,23 g Dihydro-norcodein-hydrochlorid und 1,7 g 3-Methylfuran-2-carbonsäurechlorid erhält man analog Beispiel 23 N-(3-Methyl-2-furoyl)-7,8-dihydro-norcodein und aus diesem durch Reduktion mit LlAlH4 die Titelverbindung in Form der Base. Die Base wird analog Beispiel 5 in das Hydrochlorid überführt, das aus Äthanol/Äther kristallisiert. Ausbeute 3,7 g = 88,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 125 bis 1350C. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther schmilzt die Substanz bei 140 bis 1420C.Example 26 N- (3-methyl-furfuryl) -7,8-dihydro-norcodeine hydrochloride (Method 4) Starting from 3.23 g of dihydro-norcodeine hydrochloride and 1.7 g of 3-methylfuran-2-carboxylic acid chloride analogously to Example 23, N- (3-methyl-2-furoyl) -7,8-dihydro-norcodeine is obtained and from this by reduction with LlAlH4 the title compound in the form of the base. The base is converted into the hydrochloride analogously to Example 5, which crystallizes from ethanol / ether. Yield 3.7 g = 88.5% of theory; Melting point 125 to 1350C. After recrystallization from methanol / ether the substance melts at 140 to 1420C.

Beispiel 27 N-(3-Methyl-furfuryl)-norcodein-hydrochlorid (Verfahren 4) Ausgehend von 6,4 g (0,02 Mol) Norcodein-hydrochlorid und 3,2 g 3-Methyl-furan-2-carbonsäurechlorid erhält man analog Beispiel 23 N-(3-Methyl-2-furoyl)-norcodein und aus diesem durch Reduktion mit 2,4 g LiAlH4 die Titelverbindung in Form der Base. Die Base wird analog Beispiel 5 in das Hydrochlorid überführt, das aus Äthanol/Äther kristallisiert. Ausbeute 5,0 g = 60 k der-Theorie; Schmelzpunkt-17O0C. Eine aus Äthanol/Äther umkristallisierte Probe schmilzt bei 17100.Example 27 N- (3-methyl-furfuryl) -norcodeine hydrochloride (method 4) Starting from 6.4 g (0.02 mol) of norcodeine hydrochloride and 3.2 g of 3-methyl-furan-2-carboxylic acid chloride analogously to Example 23, N- (3-methyl-2-furoyl) -norcodeine is obtained and from this through Reduction with 2.4 g LiAlH4 the title compound in the form of the base. The base becomes analogous Example 5 converted into the hydrochloride, which crystallized from ethanol / ether. Yield 5.0 g = 60 k of theory; Melting point-170 ° C. One recrystallized from ethanol / ether Sample melts at 17100.

Beispiel 28 N-Thenyl-norcodein (Verfahren 4) Ausgehend von 3,2 g Noreodein-hardrochlorid und 1,6 g Thiophen-2-carbonsäurechlorid erhält man analog Beispiel 23 N-(2-Thenoyl)-norcodein und aus diesem durch Reduktion mit LiAlH4 die Titelverbindung in Form der Base, die aus wäßrigem Methanol kristallisiert wird. Ausbeute 2,7-g " 71 % der Theorie; Schmelzpunkt 106°C. Eine aus 80 slgem Methanol kristallisierte Probe schmilzt unverändert bei 106°C.Example 28 N-thenyl-norcodeine (method 4) Starting from 3.2 g of noreodeine-hardrochloride and 1.6 g of thiophene-2-carboxylic acid chloride are obtained analogously to Example 23 N- (2-thenoyl) -norcodeine and from this by reduction with LiAlH4 the title compound in the form of the base, which is crystallized from aqueous methanol. Yield 2.7 g "71% of theory; Melting point 106 ° C. A sample crystallized from 80 μg of methanol melts unchanged at 106 ° C.

Beispiel 29 N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-7,8-dihydro-normorphin-hydrochlorid (Verfahren 4) Ausgehend von 2,73 g (0,01 Mol) Dihydro-normorphin und 1,7 g 2-Methyl-furan-3-carbonsäurechlorid erhält man analog Beispiel 23 N-(2-Methyl-3-furoyl)-7,8-dihydro-normorphin und aus diesem durch Reduktion mit LiAlH4 die Titelverbindung in Form der Base, die analog Beispiel 5 in das Hydrochlorid übergeführt wird. Ausbeute 2,7 g = 67 % der Theorie, Schmelzpunkt 2620C. Eine aus wäßrigem Methanol/Äther umkrißtallisierte Probe schmilzt unverändert bei 262°C.Example 29 N- (2-Methyl-3-furylmethyl) -7,8-dihydro-normorphine hydrochloride (Method 4) Starting from 2.73 g (0.01 mol) of dihydro-normorphine and 1.7 g of 2-methyl-furan-3-carboxylic acid chloride analogously to Example 23, N- (2-methyl-3-furoyl) -7,8-dihydro-normorphine is obtained and from this by reduction with LiAlH4 the title compound in the form of the base, which is analogous Example 5 is converted into the hydrochloride. Yield 2.7 g = 67% of theory, Melting point 2620C. A sample encircled from aqueous methanol / ether melts unchanged at 262 ° C.

Beispiel 30 N-(3-Methyl-furfuryl)-7,8-dihydro-normorphin-hydrochlorid (Verfahren 4) Ausgehend von 2,73 g (0,01 Mol) Dihydro-normorphin und 1,7 g 3-Methyl-furan-2-carbonsäurechlorid erhält man analog Beispiel 23 N-(3-Methyl-2-furoyl)-7,8-dihydro-normorphin und aus diesem durch Reduktion mit LiAlH4 die Titelverbindung in Form der Base, die analog Beispiel 5 in das Hydrochlorid überftihrt wird. Ausbeute 3,0 g = 74 , der Theorie; Schmelzpunkt 267 bis 2690C. Eine aus Methanol/Äther umkristallisierte Probe schmilzt bei 268 bis 2700C.Example 30 N- (3-methyl-furfuryl) -7,8-dihydro-normorphine hydrochloride (Method 4) Starting from 2.73 g (0.01 mol) of dihydro-normorphine and 1.7 g of 3-methyl-furan-2-carboxylic acid chloride analogously to Example 23, N- (3-methyl-2-furoyl) -7,8-dihydro-normorphine and from are obtained this by reduction with LiAlH4 the title compound in the form of the base, which is analogous Example 5 is converted into the hydrochloride. Yield 3.0 g = 74, the theory; Melting point 267-2690C. A sample recrystallized from methanol / ether melts at 268 to 2700C.

Beispiel 71 N- ( 3-Methyl-furfuryl ) -normorphin (Verfahren 4) a) N,O³,O6-Tri-(3-Methyl-2-Furoyl)-normorphin 2,71 g (0,01 Mol) Normorphin werden in 50 ml absolutem Methylenchlorid suspendiert. Nach Zugabe von 6 ml Triäthylamin tropft man unter Rühren innerhalb von etwa 1 Stunde eine Lösung von 5,3 g 3-Methyl-furan-2-carbonsäurechlorid in 50 ml Methylenchlorid zu. Anschließend wird die Reaktionsmischung noch 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, dann kühlt man ab und schüttelt in Gegenwart von Eis nacheinander mit 40 ml 2 n HCl und dann 3 mal mit je 40 ml Wasser aus. Die Methylenchlorid-Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.Example 71 N- (3-Methyl-furfuryl) -normorphine (Method 4) a) N, O³, O6-tri- (3-methyl-2-furoyl) normorphine 2.71 g (0.01 mol) of normorphine are in 50 ml of absolute methylene chloride suspended. After adding 6 ml of triethylamine, drips a solution of 5.3 g of 3-methyl-furan-2-carboxylic acid chloride is stirred over the course of about 1 hour in 50 ml of methylene chloride. The reaction mixture is then used for a further 1 hour boiled under reflux, then cooled and shaken successively in the presence of ice with 40 ml of 2N HCl and then 3 times with 40 ml of water each time. The methylene chloride solution is dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo.

Man erhält dabei das Reaktionsprodukt in Form eines Sirups, den man in der nächsten Reaktionsstufe weiter umsetzt.The reaction product is obtained in the form of a syrup, which one continues to react in the next reaction stage.

b) N-(3-Methyl-furfuryl)-normorphin N,03, O6-Tri-(3-Methyl-2-furoyl)-normorphin (Produkt der vorausgehenden Reaktionsstufe) wird in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung unter Rühren in eine im Ei 5 bad gekühlte Suspension von 1,@ g LiAlH4 in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran eingetropft. Anschließend rührt man noch 1 Stunde ohne Kühlung weiter und kocht dann 1 Stunde unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird dann wie in Beispiel 23 unter b) beschrieben aufgearbeitet. Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus Toluol/Petroläther. Ausbeute 3e0 g = 82 ffi der Theorie; Schmelzpunkt 113 bis 114°C. Nach Umkristallisieren aus 10 ml Toluol steigt der Schmelzpunkt auf 118 bia 119°C.b) N- (3-methyl-furfuryl) -normorphine N, 03, O6-tri- (3-methyl-2-furoyl) -normorphine (Product of the previous reaction stage) is dissolved in 50 ml of absolute tetrahydrofuran dissolved and the solution while stirring in an egg 5 bath chilled Suspension of 1. @ g LiAlH4 in 25 ml of absolute tetrahydrofuran was added dropwise. Afterward The mixture is stirred for a further 1 hour without cooling and then refluxed for 1 hour. After cooling, it is then worked up as described in Example 23 under b). The reaction product crystallizes from toluene / petroleum ether. Yield 3e0 g = 82 ffi of theory; Melting point 113-114 ° C. After recrystallization from 10 ml of toluene the melting point rises to 118-119 ° C.

Beispiel 32 N-(3-Furylmethyl)-normorphin (Verfahren 4) Ausgehend von 2,71 g (0,01 Mol) Normorphinund 4,8 g Furan-3-carbonsäurechlorid erhält man analog Beispiel 31 N,03, 06 Tri-(3-furoyl)-normorphin und aus diesem durch Reduktion mit LiAlH4 die Titelverbindung in Form der Base, die aus Toluol/ Petroläther kristallisiert wird. Ausbeute 2,05 g = 58,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 203 bis 205°C. Eine aus Toluol umkristallisierte Probe schmilzt bei.204 bis 205°C.Example 32 N- (3-furylmethyl) normorphine (method 4) Starting from 2.71 g (0.01 mol) of normorphine and 4.8 g of furan-3-carboxylic acid chloride are obtained analogously Example 31 N, 03, 06 tri- (3-furoyl) normorphine and from this by reduction with LiAlH4 the title compound in the form of the base, which crystallizes from toluene / petroleum ether will. Yield 2.05 g = 58.5% of theory; Melting point 203-205 ° C. One off Toluene recrystallized sample melts at 204 to 205 ° C.

Beispiel 33 N-Furfuryl-normorphin (Verfahren 4) Ausgehend von 5,4 g Normörphin (0,02 Mol) und 9,6 g Furan-2-carbonsäurechlorid erhält man analog Beispiel 31 N,03,06-Tri-(2-furoyl)-normorphin und aus diesem durch Reduktion mit LiAlH4 die Titelverbindung in Form der Base, die aus Toluol/Petroläther kristallisiert wird. Ausbeute 3,9 g = 53,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 2400C. Eine aus Essigester umkretallisierte Probe schmilzt bei 24100.Example 33 N-Furfuryl Normorphine (Method 4) Starting from 5.4 g Normörphin (0.02 mol) and 9.6 g furan-2-carboxylic acid chloride are obtained analogously to the example 31 N, 03,06-tri- (2-furoyl) normorphine and from this by reduction with LiAlH4 the Title compound in the form of the base, which is crystallized from toluene / petroleum ether. Yield 3.9 g = 53.5% of theory; Melting point 2400C. One recrystallized from ethyl acetate Sample melts at 24100.

Beispiel 34 N- (Furfuryl-norcode in-oxalat (Verfahren 4) a) N-(2-Furoyl)-O6-acetyl-norcodein 9,8 g (0,03 Mol) 06-Acetyl-norcodein werden analog Beispiel 23 a) in Methanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat unter Verwendung von 4,3 g (0,033 Mol) Furan-2-carbonsäurechlorid acyliert und das entstandene N-(2-Fugyl)-06-acetyl-norcodein wie dort beschrieben in Form eines Sirups (12,6 g) isoliert.Example 34 N- (Furfuryl-norcode in-oxalate (Method 4) a) N- (2-Furoyl) -O6-acetyl-norcodeine 9.8 g (0.03 mol) of 06-acetyl-norcodeine are analogous to Example 23 a) in methanol in Presence of potassium carbonate using 4.3 g (0.033 mol) of furan-2-carboxylic acid chloride acylated and the resulting N- (2-fugyl) -06-acetyl-norcodeine as described there in the form of a syrup (12.6 g) isolated.

b) N-(2-Thiofuroyl)-06-acetyl-norcodein 12,6 g N-(2-Furoyl)-06-acetyl-norcodein (siehe oben) werden in 150 ml absolutem Pyridin gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 3,) g Phosphorpentasulfid unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Pyridin wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 150 ml Methylenchlorid und 150 ml Wasser geschüttelt. Die wäßrige Phase wird noch einmal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Methylenchlorid-Lösungen in Gegenwart von Eis nacheinander mit 75 ml 2 n HC1 und 3 mal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird die Methylenchlorid-Lösung im Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende gelbe Sirup besteht aus N-(2-Thiofuroyl)-O6-acetyl-norcodein (12g).b) N- (2-Thiofuroyl) -06-acetyl-norcodeine 12.6 g of N- (2-furoyl) -06-acetyl-norcodeine (see above) are dissolved in 150 ml of absolute pyridine. The solution becomes after addition of 3.) g of phosphorus pentasulfide with stirring and exclusion of moisture for 7 hours refluxed. The pyridine is removed in vacuo and the residue with 150 ml of methylene chloride and 150 ml of water are shaken. The aqueous phase is still extracted once with 50 ml of methylene chloride and the combined methylene chloride solutions washed successively in the presence of ice with 75 ml of 2N HCl and 3 times with water. After drying with sodium sulfate, the methylene chloride solution is evaporated in vacuo. The remaining yellow syrup consists of N- (2-thiofuroyl) -O6-acetyl-norcodeine (12g).

c) N-Furfuryl-norcodein-oxalat 6 4,0 g N-(2-Thiofuroyl)-06-acetyl-norcodein (siehe oben) werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung analog Beispiel 23 b) unter Verwendung von 1,2 g LiAlH4 reduziert. Das Reduktionsprodukt wird wie dort beschrieben 180-liert und analog Beispiel 4 als Oxalat kristallisiert. Die Totalausbeute, bezogen auf eingesetztes O6-Acetyl-norcodein, beträgt 2,4 g = 53 % der Theorie; Schmelzpunkt" nach Umkrista11isiere; aus Methanol/Äther 1660C.c) N-furfuryl norcodeine oxalate 6 4.0 g of N- (2-thiofuroyl) -06-acetyl-norcodeine (see above) are dissolved in 50 ml of absolute tetrahydrofuran and the solution is analogous Example 23 b) reduced using 1.2 g LiAlH4. The reduction product is 180-lated as described there and crystallized as oxalate analogously to Example 4. The total yield, based on the O6-acetyl-norcodeine used, is 2.4 g = 53% of theory; Melting point "after Umkrista11isiere; from methanol / ether 1660C.

Beispiel 35 N-(Furfuryl-norcodein-oxalat (Verfahren 5) a) N-(2-Thiofuroyl)-O6-acetyl-norcodein-methojodid 8,0 g N-(2-Thiofuroyl)-O6-acetyl-norcodein (siehe Beispiel 34 b) werden in 100 ml absolutem Aceton gelöst und nach Zugabe von 15 g Methyljodid unter Feuchtigkeitsausschluß 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dabei beginnt das Reaktionsprodukt auszukristallisieren. Nach Erkalten versetzt man nach und nach mit insgesamt 400 ml absolutem Äther und läßt über Nacht stehen.Example 35 N- (Furfuryl-norcodeine-oxalate (Method 5) a) N- (2-Thiofuroyl) -O6-acetyl-norcodeine methoiodide 8.0 g of N- (2-thiofuroyl) -O6-acetyl-norcodeine (see Example 34 b) are in 100 ml dissolved in absolute acetone and after adding 15 g of methyl iodide with exclusion of moisture Boiled under reflux for 2 hours. The reaction product begins to crystallize out. After cooling down, a total of 400 ml of absolute ether and lets stand overnight.

Dann wird das Kristallisat unter Feuchtigkeitsausachluß abgesaugt und mit absolutem Äther gewaschene Nach Trocknen im Vakuumexsikkator über ko,nz. Schwefelsäure erhält man 8,0 g gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 125 0C.The crystallizate is then filtered off with suction with the exclusion of moisture and washed with absolute ether. After drying in a vacuum desiccator over ko, nz. Sulfuric acid, 8.0 g of yellow crystals with a melting point of 120 bis are obtained 125 0C.

b) N-Furfuryl-norcodein-oxalat nu einer Lösung von 2,75 g Natriumborhydrid in 27,5 ml Wasser und 55 uil Äthanol gibt man unter kräftigem Rühren 8,0 g N-(2-Thiofuroyl)-Ob-acethyl-norcodein-methojodid. Die Temperatur steigt dabei auf 45°C und die gelbe Farbe des Salzes verschwindet fast augenblicklich. Man rührt nach der Zugabe von 1 Stunde weiter, wobei die Temperatur allmählich wieder fällt.b) N-furfuryl norcodeine oxalate from a solution of 2.75 g sodium borohydride 8.0 g of N- (2-thiofuroyl) -Ob-acethyl-norcodeine methoiodide are added to 27.5 ml of water and 55 uil of ethanol with vigorous stirring. The temperature rises to 45 ° C and the yellow color of the salt disappears almost instantly. After the addition of 1 hour, stirring is continued, during which the temperature gradually falling again.

Dann versetzt man (zuerst zur Zersetzung des nicht verbrauchten NaBH4 voulchtig tropfenweise unter Rühren) mit insgesamt 70 ml 2 n HC1 und kocht 15 Minuten unter Rücklfuß. Anschließend wird abgekühlt, mit 80 ml 2 n Ammoniak versetzt und dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet uiid im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird analog Beispiel 4 als Oxalat kristallisiert. Ausbeute 4,9 g = 78 % der Theorie; Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther 166 0C.Then add (first to decompose the unused NaBH4 voulchtig drop by drop with stirring) with a total of 70 ml of 2N HC1 and cooks for 15 minutes under hindfoot. It is then cooled, mixed with 80 ml of 2N ammonia and extracted three times with 100 ml of chloroform each time. The combined extracts are with Washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is crystallized as an oxalate analogously to Example 4. Yield 4.9 g = 78% of theory; Melting point after recrystallization from methanol / ether 166 0C.

Beispiel @@ N-Furfuryl-7,8-dihydro-norcodein-oxalat (Verfahren 6) a) N-(5-Carbomethoxy-furfuryl)-7,8-dihydro-norcodein Ausgehend von 1,44 g (0,005 Mol) 7,8-Dihydro-norcodein erhält man durch Alkylierung mit 5-Carbomethoxy-furfurylchlorid analog Beispiel 1 das N-(5-Carbomethoxy-furfuryl)-7,8-dihydronorcodein, das in der folgenden Reaktionsstufe weiter umgesetzt wird.Example @@ N-furfuryl-7,8-dihydro-norcodeine-oxalate (method 6) a) N- (5-carbomethoxy-furfuryl) -7,8-dihydro-norcodeine starting from 1.44 g (0.005 Mol) 7,8-dihydro-norcodeine is obtained by alkylation with 5-carbomethoxy-furfuryl chloride analogous to Example 1, the N- (5-carbomethoxy-furfuryl) -7,8-dihydronorcodeine, which in the the following reaction stage is implemented further.

b) N-(5-Carboxy-furfuryl)-7,8-dihydro-norcodein Das Reaktionsprodukt der vorausgehenden Reaktionsstufe wird mit 25 ml 2 n NaOX 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird abgekiAlt und mit konz. XC1 neutralisiert.b) N- (5-carboxy-furfuryl) -7,8-dihydro-norcodeine The reaction product the preceding reaction stage is refluxed with 25 ml of 2N NaOX for 2 hours cooked. It is then cooled down and treated with conc. XC1 neutralized.

Der pH-Wert wird dann noch genau auf 6,5 bis 7 eingestellt Dabei kristallisiert das Reaktionsprodukt. Es wird nach 4 Stunden Rühren im Eisbad abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft und schließlich 2 Stunden bei 1000C getrocknet.The pH is then adjusted to exactly 6.5 to 7. This crystallizes the reaction product. After stirring for 4 hours in an ice bath, it is filtered off with suction with water washed and dried in the air and finally 2 hours at 1000C.

Ausbeute 1,85 g = 90 % der Theorie über die Reakttonsstufen a) und b). Die Substanz schmilzt bei ca. 170°C. Die aus Wasser umkristallisierte Substanz schmilzt bei 161 0C unter Zersetzung.Yield 1.85 g = 90% of theory over the reaction stages a) and b). The substance melts at approx. 170 ° C. The substance recrystallized from water melts at 161 ° C. with decomposition.

c) N-Furfuryl-7,8-dihydro-norcodein-oxalat 1, g (0,00315 Mol) N-(5-Carboxy-furfuryl)-7,8-dihydronorcodein (siehe vorausgehende Reaktionsatufe) werden mit 0,65 g Kupferpulver in 13 ml Chinolin verrührt und die Reaktionsmischung 15 Minuten in einem ölbad von 225°C erhitzt.c) N-furfuryl-7,8-dihydro-norcodeine oxalate 1, g (0.00315 mol) N- (5-carboxy-furfuryl) -7,8-dihydronorcodeine (see previous reaction steps) are mixed with 0.65 g of copper powder in 13 ml of quinoline stirred and the reaction mixture heated in an oil bath at 225 ° C for 15 minutes.

Anschliedend wird das Chinolin durch Wasserdampfdestillation entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit 80 ml Chloroform geschüttelt. Man saugt ab über Kieselgur, trennt die Phasen im Scheidetrichter und schüttelt die wäßrige Schicht noch einmal mit Chloroform aus. Die vereinigten Chloroform-Lösungen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 15 ml Chloroform gelöst und die Lösung analog Beispiel 4 über 50 g Aluminiumoxid (Aktivität III, neutral) gereinigt und die reine Base als Oxalat kristallisiert. Ausbeute 0,7 g = 48,5 % de Theorie. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther schmilzt die Substanz bei 169 bis 170°C.The quinoline is then removed by steam distillation. The residue is diluted with water and shaken with 80 ml of chloroform. Man sucks off kieselguhr, separates the phases in a separating funnel and shakes the aqueous layer once more with chloroform. The combined chloroform solutions are washed with water, dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is dissolved with 15 ml of chloroform and the solution is made analogously to Example 4 About 50 g of aluminum oxide (activity III, neutral) purified and the pure base crystallized as oxalate. Yield 0.7 g = 48.5% of theory. After recrystallization from ethanol / ether the substance melts at 169 to 170 ° C.

Beispiel 37 N-Furfuryl-7,8-dihydro-norcodein-xoalat (Verfahren 8) a) N-Furfuryl-7,8-dihydro-norcodeinon-hydrochlorid Durch Umsetzung von 5,7 g (0,0175 Mol) Dihydronorcodeinonhydrochlorid mit 2,3 g Furfurylchlorid in 35 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 3,75 g Natriumcarbonat analog Beispiel 5 erhält man 5,7 g -(81,5 % der Theorie). N-furfuryl-7,8-dihydro-norcodeinon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 256°C, der sich nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther auf 2570C erhöht.Example 37 N-Furfuryl-7,8-dihydro-norcodeine-xoalate (Method 8) a) N-furfuryl-7,8-dihydro-norcodeinone hydrochloride By converting 5.7 g (0.0175 Mol) dihydronorcodeinone hydrochloride with 2.3 g of furfuryl chloride in 35 ml of tetrahydrofuran and 25 ml of dimethylformamide in the presence of 3.75 g of sodium carbonate as in the example 5 one receives 5.7 g - (81.5% of theory). N-furfuryl-7,8-dihydro-norcodeinone hydrochloride with a melting point of 256 ° C, which is recrystallized from ethanol / ether increased to 2570C.

b) N-furfuryl-7,8-dihydro-norcodein-oxalat 2,0 g (o,005 Mol) N-Furfuryl-7,8-dihydro-norcodeinon-hydrochlorid werden in 40 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit 3 ml 2 n NaOH versetzt. Dann gibt man eine Lösung von 1,0 g.b) N-furfuryl-7,8-dihydro-norcodein-oxalate 2.0 g (0.005 mol) of N-furfuryl-7,8-dihydro-norcodeinone hydrochloride are dissolved in 40 ml of ethanol and 3 ml of 2N NaOH are added to the solution. Then there a solution of 1.0 g.

Natriumborhydrid in 4 ml Wasser zu und rührt 8 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit 150 ml Wasser verdünnt, mit 10 ml 2 n HC1 angesäuert und darauf mit NH3 ammoniakalisch gemacht. Man extrahiert mit 50, 25 und 25 ml Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft ein im Vakuum. Der Rückstand wird aus Tetrahydrofuran als Oxalat kristallisiert. Ausbeute 1,4 g = 61,5 , der Theorie; Schmelzpunkt 160 bis 16400. Eine aus Äthanol/Äther kristallisierte probe schmilzt bei 169 bis 170°C.Sodium borohydride in 4 ml of water and stirred for 8 hours at room temperature. It is then diluted with 150 ml of water, acidified with 10 ml of 2N HCl and then added made ammoniacal with NH3. Extract with 50, 25 and 25 ml of chloroform, wash the combined extracts with water, dry with sodium sulfate and evaporate one in vacuum. The residue is crystallized from tetrahydrofuran as oxalate. Yield 1.4 g = 61.5, the theory; Melting point 160 to 16400. One from ethanol / ether crystallized sample melts at 169 to 170 ° C.

Beispiel q8 N-(3-Furylmethyl)-7,8-dihydro-norcodein-oxalat (Verfahren 9) a) N-(3-Furylmethyl)-06-bensoyl-7,8-dlhydro-norcodeinhydrochlorid 3,92 g (0,01 Mol) O6-Benzoyl-7,8-dihydro-norcodein werden analog Beispiel 6 mit 1,3 g (0,011 Mol) 3-Chlormethyl-furan umgesetzt und das Reaktionsprodukt wie dort beschrieben isoliert und als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 3,5 g = 85,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 15500.Example q8 N- (3-furylmethyl) -7,8-dihydro-norcodeine oxalate (method 9) a) N- (3-furylmethyl) -06-bensoyl-7,8-dlhydro-norcodeine hydrochloride 3.92 g (0.01 Mol) O6-Benzoyl-7,8-dihydro-norcodeine are analogous to Example 6 with 1.3 g (0.011 Mol) 3-chloromethyl-furan reacted and the reaction product as described there isolated and crystallized as the hydrochloride. Yield 3.5 g = 85.5% of theory; Melting point 15500.

b) N-(3-Furylmethyl)-7,8-dihydro-norcodein-oxalat 3-Furylmethyl)-06 2,Q g N-( -benzoyl-7,8-dihydro-norcodeinhydrochlorid werden in 50 ml 2 n HCl 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird abgekühlt, mit Ammoniak Ammoniakalisch gemacht und 3 mal mit je 25 ml Chloroform extrahiert.b) N- (3-furylmethyl) -7,8-dihydro-norcodeine oxalate (3-furylmethyl) -06 2, Q g of N- (-benzoyl-7,8-dihydro-norcodeine hydrochloride in 50 ml of 2N HCl for 2 hours refluxed. It is then cooled with ammonia using ammonia made and extracted 3 times with 25 ml of chloroform each time.

Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird analog Beispiel 4 als Oxalat kristallisiert.The combined extracts are washed with water, with sodium sulfate dried and evaporated in vacuo. The residue is analogous to Example 4 as an oxalate crystallized.

Ausbeute 1,5 g = 80 % der Theorie; Schmelzpunkt 138 bis 1400C.Yield 1.5 g = 80% of theory; Melting point 138 to 1400C.

Beispiel 39 N-(3-Furylmethyl)-7,8-dihydro-norcodein-oxalat (Verfahren 9) 1,5 g N-(3-Furylmethyl)-O6-benzoyl-7,8-dihydro-norcodeinhydrochlorid (siehe Beispiel 39 a)) werden in einer Mischung von 50 ml Methanol und 25 ml 2 n NaOH 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird abgekühlt, mit Salzsäure angesäuert und das Methanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit SO ml Wasser verdünnt, mit Ammoniak ammoniakaliech gemacht und 3 mal mit je 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird analog Beispiel 4 als Oxalat kristallisiert. Ausbeute 1,1 g = 78 % der Theorie; Schmelzpunkt 138 bis 140°C.Example 39 N- (3-furylmethyl) -7,8-dihydro-norcodeine oxalate (method 9) 1.5 g of N- (3-furylmethyl) -O6-benzoyl-7,8-dihydro-norcodeine hydrochloride (see example 39 a)) are in a mixture of 50 ml of methanol and 25 ml of 2N NaOH for 2 hours refluxed. It is then cooled, acidified with hydrochloric acid and the methanol removed in vacuo. The residue is diluted with 50 ml of water with Ammonia made ammoniacal and extracted 3 times with 25 ml of chloroform each time. the combined extracts are dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is crystallized as an oxalate analogously to Example 4. Yield 1.1g = 78% of theory; Melting point 138-140 ° C.

Beispiel s N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-normorphin (Verfahren 9) 1,0 g N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-norheroin-hydrochlorid siehe Beispiel 14) werden analog Beispiel 40 alkalisch verseift und das Reaktionsprodukt analog Beispiel 1 als Base kristallisiert. Ausbeute 0,6 g = 80,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 119 bis 12000.Example s N- (2-Methyl-3-furylmethyl) normorphine (Method 9) 1.0 g of N- (2-methyl-3-furylmethyl) norheroin hydrochloride (see Example 14) are analogous Example 40 saponified under alkaline conditions and the reaction product analogously to Example 1 as a base crystallized. Yield 0.6 g = 80.5% of theory; Melting point 119 to 12,000.

Beispiel 41 N-(3-Thienylmethyl)-norcodein-hydrochlorid (Verfahren 9) 2,1 g (0,005 Mol) N-(3-Thienylmethyl)-O6-acetyl-norcodein (siehe Beispiel 8) werden in absolutem Tetrahydrofuran gebot und analog Beispiel 25 b) unter Verwendung von 0,5 g LiAlH4 reduziert. Man arbeitet wie dort beschrieben auf und kristallisiert das Reaktionsprodukt analog Beispiel 6 als Hydrochlorid. Ausbeute 1,9 g = 91 % der Theorie; Schmelzpunkt 202 bis 203°C.Example 41 N- (3-Thienylmethyl) norcodeine hydrochloride (Method 9) 2.1 g (0.005 mol) of N- (3-thienylmethyl) -O6-acetyl-norcodeine (see Example 8) are offered in absolute tetrahydrofuran and analogous to Example 25 b) using reduced by 0.5 g LiAlH4. You work up and crystallize as described there the reaction product as in Example 6 as the hydrochloride. Yield 1.9 g = 91% of the Theory; Melting point 202-203 ° C.

Beispiel 42 N-Furfuryl-O6-acetyl-normorphin (Verfahren 9) 2,9 g (0,00613 Mol) N-Furfuryl-norheroin-hydrochlorid (siehe Beispiel 12) werden in 120 ml Äthanol und 60 ml Wasser gelöst.Example 42 N-Furfuryl-06-acetyl-normorphine (Method 9) 2.9 g (0.00613 Mol) N-furfuryl-norheroin hydrochloride (see Example 12) are in 120 ml of ethanol and dissolved 60 ml of water.

Man gibt 2,5 g Imidazol zu und rührt bis zur vollständigen Lösung. Nach 24 Stunden fügt man noch einmal Imidazol zu (1,25 g) und läßt die Reaktionsmischung weitere -4 Tage bei Raumtemperatur stehen. Dann wird das Äthanol im Vakuum entfernt und die wäßrige Lösung 3 mal mit Je 25 ml Chloroform extrahiert.2.5 g of imidazole are added and the mixture is stirred until it is completely dissolved. After 24 hours, imidazole is added once more (1.25 g) and the reaction mixture is left stand for another -4 days at room temperature. Then the ethanol is removed in vacuo and the aqueous solution extracted 3 times with 25 ml of chloroform each time.

Die vereinigten Chloroform-Lösungen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus wäßrigem Methanol kristallisiert. Ausbeute 2,3 g = 95,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 153°C.The combined chloroform solutions are washed with water, with Dried sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue becomes from aqueous Methanol crystallizes. Yield 2.3 g = 95.5% of theory; Melting point 153 ° C.

Beispiel 43 N-(3-Furylmethyl)-O6-acetyl-normorphin (Verfahren 9) 3,7 g (0,00785 Mol) N-(3-Furylmethyl)-norheroin-hydrochlorid (siehe Beispiel 13) werden analog Beispiel 43 partiell hydrolysiert. Man erhält als Reaktionsprodukt die Titelverbind-ung, die aus Methanol/Wasser kristallisiert wird. Ausbeute 2,5 g 81 % der Theorie; Schmelzpunkt 18500.Example 43 N- (3-Furylmethyl) -O6-acetyl-normorphine (Method 9) 3.7 g (0.00785 mol) of N- (3-furylmethyl) norheroin hydrochloride (see Example 13) partially hydrolyzed analogously to Example 43. The title compound is obtained as the reaction product, which is crystallized from methanol / water. Yield 2.5 g 81% of theory; Melting point 18500.

Beispiel 44 N-(3-Methyl-furfuryl)-O6-acetyl-normorphin (Verfahren 9) 1,6 g (0,00355 Mol) N-(3-Methyl-furfuryl)-norheroin (Beispiel 51) werden analog Beispiel 43 mit insgesamt 2,2 g Imidazol partiell hydrolysiert. Man erhält als Reaktionsprodukt dif Titelverbindung, die aus wäßrigem Methanol kristallisiert will.Example 44 N- (3-methyl-furfuryl) -O6-acetyl-normorphine (method 9) 1.6 g (0.00355 mol) of N- (3-methyl-furfuryl) -norheroin (Example 51) are analogous Example 43 partially hydrolyzed with a total of 2.2 g of imidazole. The reaction product is obtained dif title compound, which wants to crystallize from aqueous methanol.

Ausbeute 1,2 g = 83 * der Theorie; Schmelzpunkt 148 bis 149°C.Yield 1.2 g = 83 * of theory; Melting point 148 to 149 ° C.

Beispiel 45 N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-O6-acetyl-normorphin (Verfahren 9) 3,0 g (0,00615 Mol) N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-norheroinhydrochlorid (Beispiel 14) werden analog Beispiel 43 mit insgesamt 3,8 g imidazol partiell hydrolysiert. Man erhält als Reaktionsprodukt die Titelverbindung, die aus wäßrigem Methanol kristallisiert wird. Ausbeute 2,1 g = 83,5 * der Theorie; Schmelzpunkt 138 bis 13900.Example 45 N- (2-Methyl-3-furylmethyl) -O6-acetyl-normorphine (method 9) 3.0 g (0.00615 mol) of N- (2-methyl-3-furylmethyl) norheroin hydrochloride (Example 14) are partially hydrolyzed as in Example 43 with a total of 3.8 g of imidazole. The title compound, which crystallizes from aqueous methanol, is obtained as the reaction product will. Yield 2.1 g = 83.5 * of theory; Melting point 138 to 13900.

Beispiel 46 N-Thenyl-06-acetyl-normorphin (Verfahren 9) 2,0 g (0,0041 Mol) N-Thenyl-norheroin-hydrochlorid (Beispiel 15) werden analog Beispiel 38 mit insgesamt 2,1 g Imidazol pertiell hydrolysiert. Man erhält als Reaktionsprodukt die Titelverbindung, die aus wäßrigem Methanol kristallisiert wird.Example 46 N-Thenyl-06-acetyl-normorphine (Method 9) 2.0 g (0.0041 Mol) N-thenyl-norheroin hydrochloride (Example 15) are analogous to Example 38 with a total of 2.1 g of imidazole partially hydrolyzed. The reaction product is obtained the title compound which is crystallized from aqueous methanol.

Ausbeute 0,9 g = 53,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 193°C.Yield 0.9 g = 53.5% of theory; Mp 193 ° C.

Beispiel 47 N-(3-Thienylmethyl)-O6-acetyl-normorphin (Verfahren 9) 3,5 g (0,00715 Mol) N-(3-Thienylmethyl)-norheroin-hydrochlorid (Beispiel 16) werden analog Beispiel 38 mit insgesamt 4,0 g imidazol partiell verseift. Man erhält als Reaktionsprodukt die Titelverbindung, die aus wäßrigem Methanol kristallisiert wird. Ausbeute 1,5 g = 51,0 % der Theorie; Schmelzpunkt 20200.Example 47 N- (3-Thienylmethyl) -O6-acetyl-normorphine (Method 9) 3.5 g (0.00715 mol) of N- (3-thienylmethyl) norheroin hydrochloride (Example 16) Partially saponified analogously to Example 38 with a total of 4.0 g of imidazole. One receives as Reaction product is the title compound which is crystallized from aqueous methanol. Yield 1.5 g = 51.0% of theory; Melting point 20200.

Beispiel 48 N-Thenvl-normorphin (Verfahren 9) 0,38 g (0,001 Mol) N-Thenyl-norcodein (Beispiel 28) werden mit 3,5 g wasserfreiem Pyridin-hydrochlorid 20 Minuten im Ölbad von 2000C erhitzt. Anschließend wird abgekühlt und mit 2 g Natriumcarbonat und 5 ml Wasser versetzt. Man destilliert die Misellltng im Wasserdampfstrom, bis das Pyridin entfernt ist.Example 48 N-thenyl-normorphine (Method 9) 0.38 g (0.001 mole) of N-thenyl-norcodeine (Example 28) are mixed with 3.5 g of anhydrous pyridine hydrochloride for 20 minutes in an oil bath heated by 2000C. It is then cooled and treated with 2 g of sodium carbonate and 5 ml of water are added. The Misellltng is distilled in a stream of steam until the Pyridine is removed.

Varvlut wird wieder abgekühlt, mit 50 ml Wasser verdünnt und 3 mal lliit je 25 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 2,5 ml Äthanol und 10 ml Toluol unter Erwärmen gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt, filtriert und wieder eingedampft. Der Rückstand wird aus ca. 2 ml Äthanol und 0,5 ml Wasser kristallisiert, die Kristalle abgesaugt, mit wenig wäßrigem Äthanol gewaschen und bei 800C -getrocknet. Ausbeute 0,13 g = 35,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 230 bis 231 0C bzw. 232 0C nach Umkristallisieren aus ,Äthanol/Wasser.Varvlut is cooled again, diluted with 50 ml of water and 3 times lli extracted with 25 ml of chloroform each time. The combined extracts are washed with water washed, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is dissolved with 2.5 ml of ethanol and 10 ml of toluene with warming, the solution with activated charcoal treated, filtered and evaporated again. The residue is made from approx. 2 ml of ethanol and 0.5 ml of water crystallized, the crystals filtered off with suction, with a little aqueous ethanol washed and dried at 800C. Yield 0.13 g = 35.5% of theory; Melting point 230 to 231 0C or 232 0C after recrystallization from ethanol / water.

Beispiel 49 N-(3-Methyl-furfuryl)-O6-acetyl-norcodein (Verfahren 10) 4,16 g (0,01 Mol) N-(3-Methyl-furfuryl)-norcodein-hydrochlorid werden durch Schütteln mit 25 ml Wasser, 10 ml 2 n Ammoniak und 25 ml Chloroform in die Base überführt, die sich in der Chloroformphase befindet. Man extrahiert die wäßrige Schicht noch einmal mit 25 ml Chloroform, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft ein im Vakuum.Example 49 N- (3-Methyl-furfuryl) -O6-acetyl-norcodeine (Method 10) 4.16 g (0.01 mol) of N- (3-methyl-furfuryl) -norcodeine hydrochloride are shaken converted into the base with 25 ml of water, 10 ml of 2N ammonia and 25 ml of chloroform, which is in the chloroform phase. The aqueous layer is extracted once with 25 ml of chloroform, wash the combined extracts with water, dry with sodium sulfate and evaporated in a vacuum.

Der basenrückstand wird mit 15 ml Acetanhydrid 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Anschließend gießt man in 150 ml Eiswasser und rührt 2 Stunden. Dann stellt man mit konz. NH3 in Gegenwart von Eis ammoniakalisch und extrahiert 3 mal mit je 3) ml Chloroform. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsult'at getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zur Reinigung analog Beispiel 4 in Chloroform gelöst und die Lösung über 75 g Aluminiumoxid (Aktivität III, neutral) filtriert. Die reinen Fraktionen werden zusammengefaßt, eingedampft und der Rückstand aus Methanols Wasser kristallisiert. Ausbeute 2,0 g = 47,5 % der Theorie.The base residue is boiled with 15 ml of acetic anhydride for 1 hour Heated water bath. It is then poured into 150 ml of ice water and stirred for 2 hours. Then with conc. NH3 in the presence of ice ammoniacal and extracted 3 times with 3) ml of chloroform each time. The extracts are combined, washed with water, dried with sodium result and evaporated in vacuo. The residue becomes Purification analogous to Example 4 dissolved in chloroform and the solution over 75 g of aluminum oxide (Activity III, neutral) filtered. The pure fractions are summarized, evaporated and the residue crystallized from methanol water. Yield 2.0 g = 47.5% of theory.

Schmelzpunkt 1080C, unverändert nach Umkristallisieren aus 60 einem Methanol.Melting point 1080C, unchanged after recrystallization from 60 one Methanol.

Beispiel 5Q N-(3-Methyl-furfuryl)-norheroin (Verfahren 10) Ausgehend von 3,65 g (0,01 Mol) N-(3-Methyl-furfurly)-normorphin (Beispiel 31) erhält man analog Beispiel 50 die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,8 g = 62,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 129 bis 131°C. Eine aus wäßrigem Methanol kristallisierte Probe schmilzt bei 131°C.Example 5Q N- (3-methyl-furfuryl) -norheroin (method 10) starting of 3.65 g (0.01 mol) of N- (3-methyl-furfurly) -normorphine (Example 31) is obtained analogously to Example 50, the title compound in a yield of 2.8 g = 62.5% of the Theory; Melting point 129-131 ° C. One crystallized from aqueous methanol Sample melts at 131 ° C.

Beispiel 51 N-(5-Methyl-furfuryl)-norheroin (Verfahren 10) Ausgehend von 3,65 g (0,01 Mol) N-(5-Methyl-furfuryl)-normorphin (Beispiel 20) erhalt man analog Beispiel 50 die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,6 g = 58 % der Theorie; Schmelzpunkt Beisiel 52 N-Furfuryl-O6-acetyl-7,8-dihydro-norcodein (Verfahren 10) Ausgehend von 3,25 g N-Furfuryl-7,8-dihydro-norcodein-oxalat (Beispiel 24), das man analog Beispiel 50 in die Base überführt und dann acetyliert, erhält man die Titelverbindung in einer Ausbeute Von 1,5 g 2 % der Theorie; Schmelzpunkt 122 bis 12500 aus Essigester/Petroläther. Eine aus Methanol/Wasser umkristallisierte Probe schmilzt bei 124 bis 126°C.Example 51 N- (5-Methyl-furfuryl) -norheroin (Method 10) Starting from of 3.65 g (0.01 mol) of N- (5-methyl-furfuryl) -normorphine (Example 20) are obtained analogously to Example 50, the title compound in a yield of 2.6 g = 58% of theory; Melting point example 52 N-furfuryl-O6-acetyl-7,8-dihydro-norcodeine (method 10) Starting from 3.25 g of N-furfuryl-7,8-dihydro-norcodeine oxalate (Example 24), the if converted into the base analogously to Example 50 and then acetylated, one obtains the Title compound in one Yield of 1.5 g 2% of theory; Melting point 122 to 12500 from ethyl acetate / petroleum ether. One recrystallized from methanol / water Sample melts at 124 to 126 ° C.

Beispiel 53 N-(3-Furylmethyl)-O6-acetyl-7,8-dihydro-norcodein (Verfahren 10) Ausgehend von 4,1 g N-(3-Furylmethyl)-7,8-dihydro-norcodeinoxalat (Beispiel 25), das man analog Beispiel 50 in die Base überführt und dann acetyliert, erhält man die Titelverbindund in einer ausbeute von 1,9 g = 51,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 89 bis 91°C aus Äther/Petroläther.Example 53 N- (3-Furylmethyl) -O6-acetyl-7,8-dihydro-norcodeine (method 10) Starting from 4.1 g of N- (3-furylmethyl) -7,8-dihydro-norcodeine oxalate (example 25), which is converted into the base analogously to Example 50 and then acetylated, is obtained the title compound in a yield of 1.9 g = 51.5% of theory; Melting point 89 to 91 ° C from ether / petroleum ether.

Beispiel 54 N-(3-Methyl-furfuryl)-O6-acetyl-7,8-dihydro-norcodein-oxalat (Verfahren 10) Ausgehend von 3,9 g (0,0093 Mol) N-(3-Methyl-furfuryl)-7,8-dihydronorcodein-hydrochlorid (Beispiel 26), das man analog Beispiel 50 in d-ie Base überführt und dann acetyliert, erhält man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,0 g = 42 % der Theorie; Schmelzpunkt 132 bis 1380C aus Tetrahydrofuran/Äther.Example 54 N- (3-methyl-furfuryl) -O6-acetyl-7,8-dihydro-norcodeine oxalate (Method 10) Starting from 3.9 g (0.0093 mol) of N- (3-methyl-furfuryl) -7,8-dihydronorcodeine hydrochloride (Example 26), which is converted into the base analogously to Example 50 and then acetylated, the title compound is obtained in a yield of 2.0 g = 42% of theory; Melting point 132 to 1380C from tetrahydrofuran / ether.

Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther schmilzt die Substanz bei 138 bis 1400C.After recrystallization from ethanol / ether, the substance melts 138 to 1400C.

Beispiel 55 N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-O6-acethyl-7,8-dihydro-norcodeinoxalat (Verfahren' 10) Ausgehend von 4,72 g (0,01 Mol) N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-7,8-dihydro-norcodein-oxalat (Beispiel 23), das man analog Beispiel 50 in die Base überführt und dann acetyliert, erhält man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,6 g = 50,5 % der Theorie; Schmelzpunkt 200 bis .20200 aus Tetrahydrofuran/ Äther, unverändert nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther.Example 55 N- (2-Methyl-3-furylmethyl) -O6-acethyl-7,8-dihydro-norcodeine oxalate (Method '10) Starting from 4.72 g (0.01 mol) of N- (2-methyl-3-furylmethyl) -7,8-dihydro-norcodeine oxalate (Example 23), which is converted into the base analogously to Example 50 and then acetylated, the title compound is obtained in a yield of 2.6 g = 50.5% of theory; Melting point 200 to .20200 from tetrahydrofuran / ether, unchanged after recrystallization from ethanol / ether.

Beispiel 56 N-Thenyl-O6-acetyl-7,8-dihydro-norcodein-oxalat (Verfahren 10) 4,74 g (0,01 Mol) N-Thenyl-7,8-dihydro-norcodein-oxalat (Beispiel 22) werden analog Beispiel 50 in die Base übergefUirt.Example 56 N-Thenyl-06-acetyl-7,8-dihydro-norcodeine oxalate (method 10) 4.74 g (0.01 moles) of N-thenyl-7,8-dihydro-norcodeine oxalate (Example 22) analogous to Example 50 transferred into the base.

Der Rückstand wird in 50 ml absolutem Pyridin gelöst und die Lösung mit 5,0 g Essigsäureanhydrid versetzt. Man läßt 24 Stunden stehen und das oft dann iln Vakuum ein. Der Rückstand wird in Gegenwart von Eis mit 50 ml Chloroform und 50 ml Wasser geschüttelt. Die Chloroform-Phase wird abgetrennt, 3 mal mit Wasser gewaschen und nach Trocknen mit Natriumsulfat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus ither/Petroläther kristallisiert. Ausbeute 3,2 g = 75 % der Theorie; Schmelzpunkt 123 bis 125 0C, nach Umkristallisieren aus Methanol/Wasser 124 bis 12600 Beispiel 57 N-(3-Met'lyl-furfuryi)-O 6-acetyl-norcodein (Verfahren 10) 4,1 g (0,01 Mol) N-(3-Methyl-furfuryl)-O6-acetyl-normorphin (Beispiel AD) werden in 35 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst una die Lösung mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan (0,017 Mol) versetzt und die Reaktionsmischung 5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird mit 2 n HC1 angesäuert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Chloroform gelöst und die Lösung in Gegenwart von Eis schnell mit 20 ml 2 n NaOH und dann dreimal mit Wasser gewaschen. Man trocknet mit Natriumsulfat, dampft ein im Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus wäßrigem Methanol.The residue is dissolved in 50 ml of absolute pyridine and the solution mixed with 5.0 g of acetic anhydride. You let stand for 24 hours and often then in a vacuum. The residue is in the presence of ice with 50 ml of chloroform and Shaken 50 ml of water. The chloroform phase is separated off, 3 times with water washed and, after drying with sodium sulfate, evaporated in vacuo. The residue is crystallized from ither / petroleum ether. Yield 3.2 g = 75% of theory; Melting point 123 to 125 0C, after recrystallization from methanol / water 124 to 12600 example 57 N- (3-Met'lyl-furfuryl) -O 6-acetyl-norcodeine (Method 10) 4.1 g (0.01 mol) N- (3-methyl-furfuryl) -O6-acetyl-normorphine (Example AD) are dissolved in 35 ml of absolute tetrahydrofuran and the solution with an ethereal solution of diazomethane (0.017 mol) and the reaction mixture Left to stand at room temperature for 5 days. It is then acidified with 2 n HC1 and evaporated in vacuo. The residue is dissolved with 50 ml of chloroform and the Solution in the presence of ice quickly with 20 ml of 2N NaOH and then three times with water washed. It is dried with sodium sulfate, evaporated in vacuo and crystallized the residue from aqueous methanol.

Ausbeute 2,9 g = 69 % der Theorie; nach Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol schmilzt die Substanz bei 108°C.Yield 2.9 g = 69% of theory; after recrystallization from aqueous Methanol melts the substance at 108 ° C.

Deispiel 58 N-(3-Thienylmethyl)-norcodein-hydrochlorid (Verfahren 10) 3,67 g (0,01 Mol) N-(3-Thienylmethyl)-normorphin (Beispiel 3) werden mit der eben nötigen Menge Methanol gelöst und die Lösung mit einer aus 1,9 g (0,011 Mol) Phenyl-trimethylammoniumchlorid und 0,54 g Natriummethylat in 2,5 ml absolutem Methanol bereiteten Lösung von Phenyl-trimethyl-ammoniumhydroxid vereinigt. Man destilliert das Methanol ab, gibt zu dem Rückstand 3 ml Dimethylformamid und dampft ein im Vakuum.Example 58 N- (3-thienylmethyl) norcodeine hydrochloride (method 10) 3.67 g (0.01 mol) of N- (3-thienylmethyl) normorphine (Example 3) are with the just necessary amount of methanol dissolved and the Solution with one out 1.9 g (0.011 mol) of phenyl trimethylammonium chloride and 0.54 g of sodium methylate in 2.5 ml of absolute methanol prepared solution of phenyl trimethyl ammonium hydroxide united. The methanol is distilled off, and 3 ml of dimethylformamide are added to the residue and evaporates in a vacuum.

Danach werden 10 ml frisches absolutes Dimethylformamid zugefügt und die Reaktionsmischung 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 50 ml Chloroform und 25 ml 2 n KOH geschüttelt. Die Chloroform-Phase wird abgetrennt, 2 mal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet'und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird analog Beispiel aufgearbeitet und als Hydrochlorid kristallisiert. Ausbeute 2,3 g = 55 % der Theorie; Schmelzpunkt 2030C.Then 10 ml of fresh absolute dimethylformamide are added and the reaction mixture was refluxed for 2 hours. Then the solvent removed in vacuo and the residue shaken with 50 ml of chloroform and 25 ml of 2N KOH. The chloroform phase is separated off, washed twice with water, with sodium sulfate dried and evaporated in vacuo. The residue is worked up analogously to the example and crystallized as the hydrochloride. Yield 2.3 g = 55% of theory; Melting point 2030C.

B. Formulierungsbeispiele Beispiel a: Tabletten N-(2-Methyl-3-Purylmethyl)-normorphinhydrochlorid 50 mg Milchzucker 95 mg Maisstärke 45 mg kolloidale Kieselsäure 2 mg lösliche Stärke 5 mg Magnesiumstearat 3 mg insgesamt 200 mg Herstellung: Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe gemischt und mit einer Lösung der löslichen Stärke in Wasser granuliert. Nach dem Trocknen des Granulats wird der Rest der Hilfsstoffe zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt. Jede Tablette enthält 50 mg Wirkstoff.B. Formulation Examples Example a: Tablets N- (2-methyl-3-purylmethyl) normorphine hydrochloride 50 mg lactose 95 mg corn starch 45 mg colloidal silica 2 mg soluble starch 5 mg magnesium stearate 3 mg total 200 mg Manufacture: The active ingredient is made with some of the excipients mixed and mixed with a solution of the soluble starch in Granulated water. After the granules have dried, the rest of the excipients are used mixed in and the mixture compressed into tablets. Each tablet contains 50 mg of active ingredient.

Beispiel b: Dragees N-Thienylnormorphin 75 mg Milchzucker 100 mg Maisstärke 65 mg kolloidale Kieselsäure 2 mg lösliche: Stärke 5 mg Magnesiumstearat 3 mg insgesamt 250 mg Herstellung:' Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden wie in Beispiel a beschrieben zu Tablettenkernen verpreßt, die mit Zucker, Talkum und Gummi arabikum in üblicher Weise dragiert werden.Example b: Dragees N-thienylnormorphine 75 mg lactose 100 mg corn starch 65 mg colloidal silica 2 mg soluble: starch 5 mg magnesium stearate 3 mg a total of 250 mg Manufacture: 'The active ingredient and the excipients are like In Example a described compressed to tablet cores with sugar, talc and Gum arabic can be coated in the usual way.

Beispiel c: Suppositorien N-(3-Thienylmethyl)-normorphin 50,0 mg Milchzucker 250,-O mg Suppositorienmasse q.s. ad 1,7 & Herstellung: Der Wirkstoff und der Milchzucker werden miteinander vermischt und die Mischung in der geschmolzenen Suppasitorienmasse gleichmäßig suspendiert. Die Suspensionen werden in gekühlte Formen zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht ausgegossen, so daß jedes Zäpfchen 50,0 mg Wirkstoff enthält.Example c: Suppositories N- (3-thienylmethyl) normorphine 50.0 mg lactose 250, -O mg suppository mass q.s. ad 1,7 & manufacture: the active ingredient and the Milk sugar are mixed together and the mixture in the melted soup evenly suspended. The suspensions are made into suppositories in refrigerated molds of 1.7 g weight poured out so that each suppository contains 50.0 mg of active ingredient.

Beispiel d: Ampullen N-Furfuryl-no roodein-oxalat 50,0 mg Natriumchlorid 5,0 mg bidestilliertes Wasser q.s. ad 5,0 ml Herstellung: Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in bidestilliertem Wasser gelöst und die Lösung nach Sterilfiltration in Ampullen abgefüllt.Example d: Ampoules of N-furfuryl-no roodein oxalate 50.0 mg sodium chloride 5.0 mg double distilled water q.s. ad 5.0 ml Production: The active ingredient and the sodium chloride are dissolved in double-distilled water and the solution after Sterile filtration filled into ampoules.

Beispiel e: Tropfen N-(2-Methyl-3-furylmethyl)-normorphin 0,70 g p-Hydroxybenzoesäure-methylester 0,07 g p-Hydroxybenzoesäure-propylester 0,03 g entmineralisiertes Wasser q.s. ad 100,00 ml Herstellung: Der Wirkstoff und die tonservierungsmittel werden in demineralisiertem Wasser gelöst, die Lösung filtriert und in Flaschen zu Je 100 ml steril abgefüllt.Example e: drops of N- (2-methyl-3-furylmethyl) normorphine 0.70 g of methyl p-hydroxybenzoate 0.07 g of p-hydroxybenzoic acid propyl ester 0.03 g of demineralized water q.s. ad 100.00 ml Production: The active ingredient and the clay preservatives are demineralized Dissolved water, the solution filtered and sterile filled into bottles of 100 ml each.

- Patentansprüche - - patent claims -

Claims

Claims ~~ = ========= ~ ================ N- (Heteroarylmethyl) -normorphine and corresponding dihydro compounds of the general formula in which R1 is hydrogen, methyl or acetyl, R2 is hydrogen or acetyl, R3 is hydrogen or methyl and 1 is oxygen or sulfur, and also their acid addition salts.

2) Compounds of general formula I according to claim 1, wherein R1 Means hydrogen.

3) Process for the preparation of compounds of general formula I according to claim 1 and their acid addition salts, characterized in that 1) a normorphine or dihydronormorphine of the formula in which R1 and R2 are as defined above, with a derivative of the formula where R3 and X are defined as given above and Y is halogen, preferably iodine, bromine or chlorine or an altylsulfonyloxy, arylsulfonylöxy or aralkylsulfonyl group, ..

implements; or 2) a normorphine or dihydronormorphine of the formula II with a methylfuran of the formula and formaldehyde converts; or 3) a normorphine or dihydronormorphine of the formula II with an aldehyde of the formula in which R3 and X have the meaning given above, are reacted in the presence of formic acid; or 4) a carbonamide or thioamide of the formula in which R1 to R3 and X are defined as indicated above and Z is oxygen or sulfur, reduced; or 5) a compound of the formula in which R1 to R3, X and Z have the meanings given above and R4 is an alkyl radical having up to four carbon atoms, preferably methyl, and i) is the anion of an inorganic or organic acid, reduced; or 6) a compound of the formula in which R1, R2 and X have the meanings given above and W is a carboxyl. @ rmyl group or a halogen atom, decarboxylated or reduced; or 7) a quaternary ammonium compound of the formula in which R1 to R3 and X have the meanings given above, R5 is a group which can be removed by Hofmann elimination, for example

ß-phenylethyl, naphthylethyl or 1,2-diphenylethyl and represents the anion of an inorganic or organic acid, reacts with bases; or 8) a normorphinone or dihydronormorphinone of the formula in which R1, R3 and X have the meanings given above, reduced; or 9) compounds of the general formula wherein R3 and X have the meanings given above, R6 is hydrogen, an acyl radical of an organic or inorganic acid or a lower alkyl radical or benzyl or methoxymethyl and R7 is hydrogen, an acyl radical of an organic or inorganic acid or a methyl group X, where R6 and R7 are not at the same time May be hydrogen, deaoylated or dealkylated; or 10) a compound of the formula where R3 and X have the meanings given above and R8 and R9 are hydrogen, methyl or acetyl, where at least one of the radicals must be hydrogen, acetylated or methylated; or 11) N- (heteroarylmethyl) -normorphines of the formula I are hydrogenated and, if desired, converting the compound obtained by one of the preceding processes into its acid addition salts.

4) Method according to claim 3, characterized in that the Reactions in the presence of an organic solvent or solvent mixture, preferably a mixture of dimethylformamide and tetrahydrofuran.

5) Pharmaceutical preparations, characterized in that si @ as active ingredient one or more compounds of the general formula I or their Contain physiologically compatible acid addition salts.

6) Process for the preparation of medicaments, characterized in that one or more compounds of the formula I or their acid addition salts with customary pharmaceutical auxiliaries carriers, disintegrants or lubricants or substances to achieve a depot effect for tablets, capsules, suppositories, dragees, powders , Solutions or emulsions. 7) Method to combat opiate addiction or painful conditions the by means of compounds rr formula I or their physiological gisch compatible acid addition salts. 8) Method according to claim 1, dadurchgekennzei chnet that the Compounds in a dose of 10 to 300, preferably 50 to 150 mg insert