DE2045050A1 - 5-(2-amino-alkoxy-phenoxy-methyl)-3-alkyl-isoxazoles - useful as hypotensives and sedatives - Google Patents
5-(2-amino-alkoxy-phenoxy-methyl)-3-alkyl-isoxazoles - useful as hypotensives and sedativesInfo
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Abstract
Description
Neue 3-Alk.yl-5-aryloxymethylisoxazole und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue 3-Alkyl-5-aryloxymethylisoxazole der allgemeinen Formel I ihre Säureadditionssalze mit anorganischnoder organischen Säuren und Verfahren zur Herstellung.New 3-alkyl-5-aryloxymethylisoxazoles and process for their preparation The invention relates to new 3-alkyl-5-aryloxymethylisoxazoles of the general formula I their acid addition salts with inorganic or organic acids and process for their preparation.
In der allgemeinen Formel I bedeuten die Reste: R1 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradketti oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Eohlenstoffatomen-, R4 und R5 können jedoch auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom den Morpholino-, Piperazino-, Pylrolidino-oder Piperidinorest bedeuten, die gegebenenfalls noch durch eine Methylgruppe substituiert sein können, n bedeutet eine ganze Zahl von 1 bis 3.In the general formula I, the radicals: R1 denote an alkyl radical with 1 to 3 carbon atoms, R2 a hydrogen or halogen atom, a straight chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R3 is a hydrogen atom or the methyl group, R4 and R5, which may be the same or different can, hydrogen atoms, straight or branched alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms, However, R4 and R5 can also be used together with the intermediate nitrogen atom the morpholino, piperazino, pylrolidino or piperidino radicals, which optionally mean can also be substituted by a methyl group, n denotes an integer from 1 to 3.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können wie folgt dargestellt werden: a) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II in der R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer alkylierend wirkenden Verbindung der allgemeinen Formel III in der n und R3 bis R5 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und X eine reaktive Gruppe wie zum Beispiel ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet.The compounds of the general formula I can be represented as follows: a) By reacting a compound of the general formula II in which R1 and R2 have the meanings given above, with an alkylating compound of the general formula III in which n and R3 to R5 have the meanings given above and X denotes a reactive group such as, for example, a halogen atom or a sulfonyloxy group.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel bei Temperaturen zwischen 200 und 15000 in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels. The reaction is preferably carried out in a solvent or suspension medium at temperatures between 200 and 15,000 in the presence of a basic condensing agent.
Als Lösungsmittel dienen zum Beispiel Wasser, Äthanol, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Ketone, als basische Kondensationsmittel kommen Alkali- oder Erdalkalihydroxyde,- Carbonate,- Alkoholate oder -Hydride in Betracht. The solvents used are, for example, water, ethanol, dioxane, dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide or ketones, alkali or alkali condensation agents are used as basic condensation agents Alkaline earth hydroxides, carbonates, alcoholates or hydrides are possible.
b) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in der n und R1 bis R3 die angegebenen Bedeutungen aufweisen und X eine reaktionsfähige Gruppe wie zum Beispiel ein Halogenatom oder eine Sulfonylexygruppe bedeutet, mit eine Amin der Formel V in der R4 und R5 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen.b) By reacting a compound of the general formula IV in which n and R1 to R3 have the meanings given and X denotes a reactive group such as, for example, a halogen atom or a sulfonylexy group, with an amine of the formula V in which R4 and R5 have the meanings mentioned at the outset.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 200 und 1500C in Gegenwart einer Base durchgeführt. Je nach dem Siedepunkt des eingesetzten Amins erfolgt die Umsetzung bei Normaldruck oder erhöhtem Druck.The reaction is preferably carried out in an organic solvent carried out at temperatures between 200 and 1500C in the presence of a base. Ever depending on the boiling point of the amine used, the reaction takes place at normal pressure or increased pressure.
Als Lösungsmittel dienen zum Beispiel Alkohole, Eohlenwasserstoffe, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, es kann auch ein Uberschuss des eingesetzten Amins als Lösungsmittel verwendet werden. Als Base dient zum Beispiel eine schwer alkylierbare tert. organische Base oder Alkali- oder Erdalkalihydroxyde-oder -carbonate.Alcohols, hydrocarbons, Dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, there can also be an excess of the used Amine can be used as a solvent. For example, a heavy base serves as a base alkylatable tert. organic base or alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder Zitronensäure in Betracht.The compounds of the general formula I can, if desired in a manner known per se into their acid addition salts with inorganic or organic Transfer acids. Acids include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, acetic acid or citric acid can be considered.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II erhält man durch Monoalkylierung eines Brenzkatechins der allgemeinen Formel VI in der R2 wie eingangs erwähnt definiert ist, mit einem 3-Alkyl-5-halogenmethylisoxazol der allgemeinen Formel VII, in der R1 wie oben erwähnt definiert ist und Hal ein Halogenatom bedeutet. Die 3-Alkyl-5-halogenmethylisoxazole der allgemeinen Formel VII lassen sich nach literaturbekannten Verfahren durch Cycloaddition eines Nitriloxids der allgemeinen Formel VIIT an ein Propargylhalogenid darstellen. Diese Umsetzungen erfolgen in Anlehnung an die Arbeiten von C. Grundmann, Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Nitriloxiden, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 10/3, Seiten 841 - 870, Georg Theorie Verlag, Stuttgart'1965' und von H.G. Sen, D. Seth und U.N. Joshi, J.med.Chem. 9, Seiten 431 - 433.The starting compounds of the general formula II are obtained by monoalkylating a pyrocatechol of the general formula VI in which R2 is defined as mentioned above, with a 3-alkyl-5-halomethylisoxazole of the general formula VII, in which R1 is defined as mentioned above and Hal denotes a halogen atom. The 3-alkyl-5-halomethylisoxazoles of the general formula VII can be prepared by processes known from the literature by cycloaddition of a nitrile oxide of the general formula VIIT represent to a propargyl halide. These reactions are based on the work of C. Grundmann, Methods for the production and conversion of nitrile oxides, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume 10/3, pages 841-870, Georg Theory Verlag, Stuttgart'1965 'and by HG Sen, D. Seth and UN Joshi, J.med.Chem. 9, pages 431-433.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV erhält man für den Fall, daß X ein Halogenatom bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Dihalogenid der allgemeinen Formel SX in der X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Halogenatome darstellen, oder für den Fall, daß X in der Formel IV eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, dadurch, daß man zunächst einen entsprechenden Alkohol der Formel X darstellt, und diesen mit einem Sulfosäurechlorid umsetzt.If X is a halogen atom, the starting compounds of the general formula IV are obtained by reacting a compound of the general formula II with a dihalide of the general formula SX in which X and Y, which can be identical or different, represent halogen atoms, or, in the event that X in formula IV denotes a sulfonyloxy group, by first adding a corresponding alcohol of formula X represents, and this reacts with a sulfonic acid chloride.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel X läßt sich zum Beispiel durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der Y ein Halogenatom und X die Hydroxylgruppe bedeuten, gewinnen.A compound of the general formula X can, for example, through Reaction of a compound of the general formula II with a compound of the general Formula IX, in which Y is a halogen atom and X is the hydroxyl group, win.
Verbindungen der allgemeinen Formel III sind literaturbekannt.Compounds of the general formula III are known from the literature.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie wirken insbesondere blutdrucksenkend und sedierend.The compounds of general formula I have valuable pharmacological properties Properties, they have an antihypertensive and sedating effect in particular.
Die Prüfung auf die blutdrucksenkende Wirkung wurde blutig an narkotisierten Katzen durchgeführt. Die Wirksubstanzen wurden dabei intravenös appliziert. Die folgenden Substanzen zeigen dabei bei einer Dosierung von 0,5 mg/kg eine blutdrucksenkende Wirkung von mindestens 50 mm Hg, wobei die Wirkung im allgemeinen über eine Stunde andauert: 5-[2-2-Dimethylamino)äthoxy-phenoxymethyl]-3-mehtylisoxazolhydrochlorid, 3-Äthyl-5[2-(2-dimethylamino)äthoxy-phenoxymethyl]isoxazol hydrochlorid, 3-Methyl-5-[2-(2-pyrrolidino)äthoxy-phenoxymethyl]isoxazol hydrochlorid, 5-[2-(2-Dimethylamino)äthoxy-4-5)-chlor-phenoxymethyl]-3-methyl isoxazol-hydrochlorid, 5-[2-(2-n-Butylamino)äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazolhydrochlorid, 5-[2-(2-Methylamino)äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazolhydrochlorid, 5-[2-(4-Dimethylamino)-n-butoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol hydrochlorid, 5-[2-(2-Dimethylamino)äthoxy-4-5)-methyl-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol-hydrochlorid.The test for the antihypertensive effect was bloodied on anesthetized Cats carried. The active substances were administered intravenously. the At a dose of 0.5 mg / kg, the following substances show an antihypertensive effect Effect of at least 50 mm Hg, with the effect generally lasting for an hour lasts: 5- [2-2-dimethylamino) ethoxy-phenoxymethyl] -3-mehtylisoxazole hydrochloride, 3-ethyl-5 [2- (2-dimethylamino) ethoxyphenoxymethyl] isoxazole hydrochloride, 3-methyl-5- [2- (2-pyrrolidino) ethoxyphenoxymethyl] isoxazole hydrochloride, 5- [2- (2-Dimethylamino) ethoxy-4-5) chlorophenoxymethyl] -3-methyl isoxazole hydrochloride, 5- [2- (2-n-butylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole hydrochloride, 5- [2- (2-methylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole hydrochloride, 5- [2- (4-dimethylamino) -n-butoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole hydrochloride, 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxy-4-5) -methyl-phenoxymethyl] -3-methylisoxazole hydrochloride .
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung: Beispiele zur Herstellung der Ausgangsstoffe Beispiel A 3-Methyl-5-brommethylisoxazol Ein Gemisch aus 278 g (2,0 Mol) Phenylsocyanat und 119 g (1,0 Mol) Propargylbromid in; 450 ccm Benzol wird auf 7000 erwärmt. Unter Rühren wird ein Gemisch aus 75 g (1,0 Mol) Nitroethan und 12 g (0,12 Mol) Äthyldiisopropylamin in 180 com Benzol langsam zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird bis zur Beendigung der C02-Entwicklung zum Sieden erhitzt, nach Erkalten vom ausgeschiedenen Diphenylharnstoff abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Anschließende Destilation ergibt 122 g (69% der Theorio) 3-Mehtyl-5-bromethylisoxazol vom Siedepunkt 53°C bei 0,4 mm Hg.The following examples serve to explain the invention in more detail: Examples for the preparation of the starting materials Example A 3-methyl-5-bromomethylisoxazole A mixture of 278 grams (2.0 moles) of phenyl isocyanate and 119 grams (1.0 moles) of propargyl bromide in; 450 cc of benzene is heated to 7000. A mixture of 75 g (1.0 mol) nitroethane and 12 g (0.12 mol) ethyldiisopropylamine in 180 com benzene slowly added dropwise. After the addition is complete until termination The C02 evolution is heated to the boil, after cooling of the precipitated diphenylurea filtered off and the solvent evaporated. Subsequent distillation results in 122 g (69% of the theory) 3-methyl-5-bromoethylisoxazole with a boiling point of 53 ° C. at 0.4 mm Ed.
Auf dieselbe Weise wurde dargestellt: 3-Äthyl-5-brommethylisoxazol aus 1-Mitropropan und Propargylbromid. Schwach-gelbe Flüssigkeit vom Siedepunkt 460 - 4800 bei 0,08 um Hg 3-n-Propyl-5-brommethylisoxazol aus 1-Nitrobutan und Propargylbromid.In the same way was prepared: 3-ethyl-5-bromomethylisoxazole from 1-mitropropane and propargyl bromide. Pale yellow liquid with boiling point 460-4800 at 0.08 µm Hg 3-n-propyl-5-bromomethylisoxazole from 1-nitrobutane and propargyl bromide.
Siedepunkt: 50 - 51°C / 0,1 mm Hg Beispiel B 5-[2-Hydroxy-chenoxymethyl]-3-methylisoxazol Eine Lösung von 33 g (0,3 Mol) Brenzkatechin in 75 ccm Äthanol wird auf 70°C erwärmt. Unter Rühren werden eine Lösung von 7,2 g Natrium (0,3 Mol) in 115 ccm Äthanol und von 52,8 g (0,3 Mol) 3-Methyl-5-brommethylisoxazol in 150 @@m äthanol abwechselnd in Portionen zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird drei Stunden zum Sieden erhitzt und anschließend über Nacht bei OOC stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der verbleibende Rückstand mit Wasser gerührt, Der unlösliche Rückstand wird mit Natronlauge versetzt, unlösliche Anteile abfiltriert, das Filtrat mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach. Verdampfen des Äthers erhält man 29,5 g (48% der Theorie) obiger Verbindung vom Schmelzpunkt 89 - 90°C.Boiling point: 50-51 ° C / 0.1 mm Hg Example B 5- [2-Hydroxy-chenoxymethyl] -3-methylisoxazole A solution of 33 g (0.3 mol) of pyrocatechol in 75 cc of ethanol is heated to 70 ° C. A solution of 7.2 g of sodium (0.3 mol) in 115 cc of ethanol and of 52.8 g (0.3 mol) of 3-methyl-5-bromomethylisoxazole in 150 m ethanol alternately added in portions. When the addition is complete, the mixture is heated to the boil for three hours and then left to stand overnight at OOC. The precipitated crystals are filtered off, the filtrate is concentrated and the residue that remains is washed with water stirred, the insoluble residue is mixed with sodium hydroxide solution, insoluble components filtered off, the filtrate acidified with hydrochloric acid and extracted with ether. To. Evaporation of the ether gives 29.5 g (48% of theory) of the above compound Melting point 89-90 ° C.
Auf dieselbe Weise wurden folgende Verbindungen dargestellt, die ohne nähere Charakterisierung in Form ihrer meist als Öl anfallenden Rohprodukte weiter umgesetzt wurden: a) 3-Äthyl-5-[2-hydroxy-phenoxymethyl]-isoxazol aus Brenzkatechin und 3-Äthyl-5-brommethylisoxazol Rf: 0,5 (Aluminiumoxid/Essigester) b) 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-n-propylisoxazol aus Brenzkatechin und 2-n-Propyl-5-brommethylisoxazol Rf: 0,52 (Aluminiumoxid/Essigester) c) 5-[2-Hydroxy-4(5)chlor-phenoxymethyl]-3methylisoxazol aus 5-Methyl-5-brommethylisoxazol und 4-Chlor-brenzkatechin Rf: 0,6 (Aluminiumoxid/Essigester) d) 5-[2-Hydroxy-4(5)brom-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus D-Methyl-5-brommethylisoxazol und 4-Brom-brenzkatechin Rf: 0,65 (Aluminiumoxid-/Essigester) e) 5-[2-Hydroxy-4(5)-methyl-phenoxymethyl]-3methylisoxazol aus D-Methyl-5-brommethylisoxazol und 4-Methylbrenzklatechin Rf: 0,55 (Kieselgel/Essigester) f) 5-[2-Hydroxy-4(5)-tert. -butyl-phenoxymethyl]-3methylisoxazol aus 3-Methyl-5-brommethylisoxazol und 4-tert. -Butylbrenzkarte hin F: 76 - 77°C (Äthanol/Petroläther) Beispiel C 3-Mehtyl-5-[2-p-tolylsulfonyloxy)äthoxi-phenoxymethyl]-isoxaasl a) 40 g (0,195 Mol] 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol werden in 200 ccm Dioxan gelöst und 4,7 gNatriumhydrid (0,195 Mol) zugegehen. Nach beondeter Wasserstoffentwicklung werden 24,4 g (0,195 Mol) 2-Bromäthanol zugegeben Nach zweistündigem Erwärmen auf 80°C wird vom ausgefallenen Natriumbromid abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert Der Extralft wird über Natriumsulfat getrocknet, mit etwas Aktivkohle gerührt, filtriert und eingeengt. Umkristallisation aus Henzol ergibt 35,0 g (72% der Theorie) 5-[2-(2-Hydroxy)äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol vom Schmelzpunkt 86 - 87°C.In the same way, the following compounds were shown, those without further characterization in the form of their crude products, which are mostly obtained as oil were implemented: a) 3-ethyl-5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -isoxazole from pyrocatechol and 3-ethyl-5-bromomethylisoxazole Rf: 0.5 (aluminum oxide / ethyl acetate) b) 5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -3-n-propylisoxazole from catechol and 2-n-propyl-5-bromomethylisoxazole Rf: 0.52 (aluminum oxide / ethyl acetate) c) 5- [2-Hydroxy-4 (5) chlorophenoxymethyl] -3methylisoxazole from 5-methyl-5-bromomethylisoxazole and 4-chloro-catechol Rf: 0.6 (aluminum oxide / ethyl acetate) d) 5- [2-Hydroxy-4 (5) bromophenoxymethyl] -3-methylisoxazole from D-methyl-5-bromomethylisoxazole and 4-bromo-pyrocatechol Rf: 0.65 (aluminum oxide / ethyl acetate) e) 5- [2-Hydroxy-4 (5) -methyl-phenoxymethyl] -3-methylisoxazole from D-methyl-5-bromomethylisoxazole and 4-methylpyrocatechol Rf: 0.55 (silica gel / ethyl acetate) f) 5- [2-hydroxy-4 (5) -tert. -butyl-phenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 3-methyl-5-bromomethylisoxazole and 4-tert. -Butylbrenzkarte towards F: 76 - 77 ° C (ethanol / petroleum ether) example C 3-methyl-5- [2-p-tolylsulfonyloxy) ethoxy-phenoxymethyl] -isoxaasl a) 40 g (0.195 Mol] 5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole are dissolved in 200 cc of dioxane and 4.7 g sodium hydride (0.195 moles) are added. After condensed evolution of hydrogen 24.4 g (0.195 mol) of 2-bromoethanol are added 80 ° C is filtered off from the precipitated sodium bromide and the filtrate is concentrated. The residue is taken up in water and extracted with chloroform Der Extralft is dried over sodium sulfate, stirred with a little activated charcoal, filtered and constricted. Recrystallization from Henzol gives 35.0 g (72% of theory) of 5- [2- (2-hydroxy) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole with a melting point of 86 - 87 ° C.
b) 24 g (0,1 Mol) dieses Produktes werden in 150 ccm Pyridin gelöst und bei -5°C unter Rühren 21,0 g (0,11 Mol) p-Toluolsulfonsäurechlorid portionsweise eingetragen. Nach drei Stunden bei -5° bis 0°C wird auf Eiswasser gegessen. Das zunächst ölig ausfallende produkt wirk beim Anreiben kristallin. Nach Filtration wird die wässrige Phase mit Chloroform extrahiert, der Feststoff in Chloroform gelöst, beide Chlozx lormphasen vereinigt und mit Wasser gewaschen.b) 24 g (0.1 mol) of this product are dissolved in 150 cc of pyridine and at -5 ° C with stirring 21.0 g (0.11 mol) of p-toluenesulfonic acid chloride in portions registered. After three hours at -5 ° to 0 ° C, it is eaten on ice water. That initially oily product appears crystalline when rubbed. After filtration the aqueous phase is extracted with chloroform, the solid is dissolved in chloroform, both Chlozx lormphasen combined and washed with water.
Die Chlorolemphase wird über Eatriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Benzol/Petroläther umkristallisier Man erhält 27,8 g (69% der Theorie) 3-Mehtyl-5-[2-(2-p-tolyhulfonyloxy)äthoxy-phenoxymethyl]-isoxazol vox Schmelzpunkt 74 - 75°C. The chlorolemphase is dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is recrystallized from benzene / petroleum ether. 27.8 g (69% theory) 3-methyl-5- [2- (2-p-tolyhulfonyloxy) ethoxy-phenoxymethyl] -isoxazole vox Melting point 74-75 ° C.
Beispiel D 5-[2-(3-chlor@@n-propoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol 6,15 g (0,03 @@l) 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol in 70 cem Diomun werden mit 0,75 g (0,03 Mol) Natriumhydrid versetzt Nach zweistündigem Erwärmen auf 50°C wird auf 1000 abgekühlt und 4,7 g (0,03 Mol) 1-Brom-3-chlorpropan in 15 ccm Dioxan zugegeben. Anschließend wird 3 Stunde auf 800C erwärmt, eingeengt, in wenig Wasser aufgenommen und mit Äther und anschließend Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand zur Entfernung von nicht umgesetztem 1-Brom-3-chlorpropan im Hochvakuum bei einer Badtemperatur von 900C getrocknet. Man erhält 8,5 g eines braunen Öls, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.Example D 5- [2- (3-chloro @@ n-propoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole 6.15 g (0.03 @@ l) 5- [2-Hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole in 70 cem Diomun 0.75 g (0.03 mol) of sodium hydride are added After two hours Warming to 50 ° C is cooled to 1000 and 4.7 g (0.03 mol) of 1-bromo-3-chloropropane added in 15 cc of dioxane. It is then heated to 80 ° C. for 3 hours, concentrated, taken up in a little water and extracted with ether and then chloroform. The combined extracts are dried, the solvent evaporated and the Residue for removing unreacted 1-bromo-3-chloropropane in a high vacuum dried at a bath temperature of 900C. 8.5 g of a brown oil are obtained, which was further implemented without purification.
Auf dieselbe Weise wurde in Form öliger Rohprodukte erhalten: a) 5-[2-(2-Brom)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxázol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoazol und 1,2-Dibromäthan Rf: 0,6 (Aluminiumoxid/Essigester) b) 5[2-(2-Brom)äthoxy-phenoxymethyl]-3-äthylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-äthylisoxazol und 1,2-Dibromäthan Rf: 0,55 (Aluminiumoxld/Essigester) c) 5-[2-( 2-Brom)-äthoxy-4( 5) chlor-phenoxymethy5l-3-methyl isoxazol aus 5-[2-Hydroxy-4(5)chlor-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol und 1,2-Dibromäthan Rf: 0,58 (Aluminiumoxid/Essigester) d) 5-[2-4-Brom)-n-butoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol und 1,4-Dibrom-n-butan Rf: 0,6 (Aluminiumoxid/Essigester) e) 5-[2-(2-Brom)äthoxy-4(5)-methyl-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-4(5)-methyl-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol und 1,2-Dibromäthan Rf: 0,55 (Aluminiumoxid/Essigester) Beispiele zur Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 5-[2-(2-Dimethylamino)äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol 10,3 g (0,05 Mol) 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol werden in 100 ccm Dioxan gelöst. Unter Rühren werden 1,2 g (0,05 Mol) Natriumhydrid portionsweise eingetragen. Zu dem Reaktionsgemisch werden 5,4 g (0,05 Mol) Dimethylaminoäthylchlorid zugetropft und das Gemisch anschließend drei Stunden auf 70°C erwärmt. Nach Abkühlen wird auf Eiswasser gegossen, die wässrige Phase mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird verworfen, die wässrige Phase mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert.In the same way, the following was obtained in the form of oily crude products: a) 5- [2- (2-bromo) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoazole and 1,2-dibromoethane Rf: 0.6 (aluminum oxide / ethyl acetate) b) 5 [2- (2-bromo) ethoxyphenoxymethyl] -3-ethylisoxazole from 5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -3-ethylisoxazole and 1,2-dibromoethane Rf: 0.55 (aluminum oxide / ethyl acetate) c) 5- [2- (2-bromo) -ethoxy-4 ( 5) chlorophenoxymethy5l-3-methyl isoxazole from 5- [2-hydroxy-4 (5) chlorophenoxymethyl] -3-methylisoxazole and 1,2-dibromoethane Rf: 0.58 (aluminum oxide / ethyl acetate) d) 5- [2-4-bromo) -n-butoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole and 1,4-dibromo-n-butane Rf: 0.6 (Aluminum oxide / ethyl acetate) e) 5- [2- (2-bromo) ethoxy-4 (5) -methyl-phenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-hydroxy-4 (5) -methyl-phenoxymethyl] -3-methylisoxazole and 1,2-dibromoethane Rf: 0.55 (aluminum oxide / ethyl acetate) Examples for the manufacture of the end products Example 1 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole 10.3 g (0.05 mol) 5- [2-Hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole are dissolved in 100 cc of dioxane. Under While stirring, 1.2 g (0.05 mol) of sodium hydride are added in portions. To the reaction mixture 5.4 g (0.05 mol) of dimethylaminoethyl chloride are added dropwise and the mixture is then added heated to 70 ° C for three hours. After cooling, it is poured onto ice water, the aqueous Phase acidified with hydrochloric acid and extracted with ether. The ether extract is discarded, the aqueous phase made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with ether.
Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand in Äthanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden aus Alkohol/Aceton umkristallisiert. Man erhält 9,4 g (60% der Theorie) 5-[2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-phenoxymethyl] 3-methylisoxazol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 1180 - 119°C.After drying over sodium sulfate, the solvent is evaporated, the residue taken up in ethanol and mixed with ethereal hydrochloric acid. the precipitated crystals are recrystallized from alcohol / acetone. 9.4 is obtained g (60% of theory) 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxyphenoxymethyl] 3-methylisoxazole hydrochloride with a melting point of 1180 - 119 ° C.
C15H21N2030l Ber: C 57,52 H 6,76 N 8,95 Cl 11,34 (312X8) Gef. 57,70 6,82 8,90 11,25 Die aus dem Hydrochlorid in Freiheit gesetzte Base schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Petroläthergemisch bei 460 - 4700.C15H21N2030l Calc .: C 57.52 H 6.76 N 8.95 Cl 11.34 (312X8) Found 57.70 6.82 8.90 11.25 The base released from the hydrochloride melts again Recrystallize from an ethanol-petroleum ether mixture at 460 - 4700.
Das aus der freien Base durch Behandeln mit äthanolischer Citronensäure erhaltene Citrat besitzt nach Umkristallisation aus Alkohol/Aceton einen Schmelzpunkt von 810 - 8200.That from the free base by treatment with ethanolic citric acid obtained citrate has after recrystallization from alcohol / acetone a melting point of 810-8,200.
Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten: a) 5-[2-(3-Dimethylamino)-n-propoxy-phenoxymethyl]-3-methyliso xazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol und 3-Dimethylamino-n-propylchlorid Schmelzpunkt des Heydrochlorids: 103 - 10500 (Äthanol/Äther) b) 5-[2-(2-Dimethylamino)äthoxy-4(5)-chlor-phenoxymethyl]-3 methylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-4(5) chlor-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol und 2-Dimethylaminoäthylchlorid Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 164 - 16500 c) 5-D2-( 2-Dimethylamino )äthoxy-4( 5 )brom-phenoxymethyl/-3 methylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-4(5)brom-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol und 2-Dime thylaminoäthyl chlorid Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 180°C d) 5-[2-(2-(Dimethylamino)äthoxy-4(5)methyl-phenoxymethyl] 3-methylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-4(5)methyl-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol und 2-Dimethylaminoäthyl-chlorid Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 93 - 94°C (Aceton/Äther) e) 5-[2-(2-Dimethylamino)äthoxy-4(5)tert.-butyl-phenoxymethyl]-3-methyli soxazol aus 5-[2-Hydroxy-4(5)tert.-butyl-phenoxymethyl]-3-methyliso xazol und 2-Dimethylaminoäthylchlorid Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 95 - 96°C (Aceton/Äther) f) 3-Äthyl-5-[2-(2-dimethylamino)äthoxy-phenoxymethyl]-isoxazol aus 3-Äthyl-5F2-hydroxy- -phenoxymethyl7-isoxazol und 2-Dimethylaminoäthylchlorid Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 97 - 98°C (Äthanol/Äther) g) 5-[2-(2-Dimethylamino)äthoxy-phenoxymethyl]-3-n-propylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-n-propylisoxazol und 2-Dimethylaminoäthylchlorid Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 112 - 11300 (Äthanol/Äther) h) 5/2-( 2-Dimethylamino-1 -methyl )-äthoxy-phenoxymethyl/-3-methylisoxazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol und 1-Dimethylamino-2-chlor-n-propan Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 122 - 12300 (Äthanol/Äther) i) 5-[2-(3-Dimethylamino)n-propoxy-phenoxymethyl]-3-methyliso xazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol und 3-Dimethylamino-n-propylbromid (J.A.C.S. 55, S. 753 [1933]) Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 103 - 10400 (Äthanol/Äther) j) 3-Methyl-5-[2-(2-pyrrolidino)äthoxy-phenoxymethyl]-isoxazol aus 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol und 2-Pyrrolidinoäthylchlorid Schmelzpunkt des Hydrochlorids; 130 - 13100 (Äthanol/Äther) k) 3-Methyl-5-[2-(2-piperidino)äthoxy-phenoxy-methyl]-isoxazol aus 5-(2-Hydroxy-phenoxyjmethyl)-3-methylisoxazol und 2-Piperidinowåthylchlorid Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 127 - 12800 (Äthanol/Äther) l) 3-Methyl-5-[2-(2-morpholino)äthoxy-phenoxymethyl]-isoxazol aus 5-(2-Hydroxy-phenoxymethyl)-3-methylisoxazol und 2-Morpholinoäthylchlorid Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 127 - 12800 (Äthanol/Äther) Beispiel 2 5-[2-(3-Dimethylamino)n-propoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol 10,3 g (0,05 Mol) 5-[2-Hydroxy-phenoxymethyl]-3-methylisexazol und 4 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid werden in 40 com 50%-igem Äthanol aufgelöst. Unter Rühren werden 15 g (0,05 Mol) N,N-Dimethyl-3-(p-tolylsulfonyl)n-propyl-amin-hydrochlorid portionsweise zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt und anschließend eineengt. Der Rückstand wird in 50 ccm Wasser aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird aas Lösungsmittel verdampft, der Rückstand mit Äther digeriert und filtriert. Das Filtrat wird mit ätherischer Salzsäure versetzt. Man erhält 4 g (25% der Theorie) 5-[2-(3-Dimethylamino)-n-propexy-phenoxymethyl]3-methylisoxazolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 105 0C C16H230lN203 Ber, 58,70 H 7,09 N 8,56 Cl 10,85 (326,8) Gef. 58,50 7,08 8,67 10,65 Das Ausgangsprodukt N,N-Dimethyl-3(p-tolylsulfonyl-oxy)-n-propylaminhydrochlorid ist in J.harm.Soc.Japan 76, S. 637 - 40 (1956) (Chem.Abstr. 51, S. 424 e) beschrieben.In the same way the following compounds were obtained: a) 5- [2- (3-Dimethylamino) -n-propoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-Hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole and 3-dimethylamino-n-propyl chloride. Melting point of hydrochloride: 103-10,500 (Ethanol / ether) b) 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxy-4 (5) -chlorophenoxymethyl] -3 methylisoxazole from 5- [2-hydroxy-4 (5) chlorophenoxymethyl] -3-methylisoxazole and 2-dimethylaminoethyl chloride Melting point of the hydrochloride: 164 - 16500 c) 5-D2- (2-dimethylamino) ethoxy-4 ( 5) Bromophenoxymethyl / -3 methylisoxazole from 5- [2-Hydroxy-4 (5) bromophenoxymethyl] -3-methylisoxazole and 2-dimethylaminoethyl chloride Melting point of the hydrochloride: 180 ° C d) 5- [2- (2- (dimethylamino) ethoxy-4 (5) methyl-phenoxymethyl] 3-methylisoxazole from 5- [2-hydroxy-4 (5) methyl-phenoxymethyl] -3-methylisoxazole and 2-dimethylaminoethyl chloride Melting point of the hydrochloride: 93 - 94 ° C (acetone / ether) e) 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxy-4 (5) tert-butyl-phenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2-hydroxy-4 (5) tert-butyl-phenoxymethyl] -3-methyliso xazole and 2-dimethylaminoethyl chloride Melting point of the hydrochloride: 95 - 96 ° C (acetone / ether) f) 3-ethyl-5- [2- (2-dimethylamino) ethoxyphenoxymethyl] isoxazole from 3-ethyl-5F2-hydroxy-phenoxymethyl7-isoxazole and 2-dimethylaminoethyl chloride Melting point of the hydrochloride: 97-98 ° C (ethanol / ether) g) 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-n-propylisoxazole from 5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -3-n-propylisoxazole and 2-dimethylaminoethyl chloride Melting point of the hydrochloride: 112 - 11300 (ethanol / ether) h) 5 / 2- (2-dimethylamino-1 methyl) ethoxyphenoxymethyl / -3-methylisoxazole from 5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole and 1-dimethylamino-2-chloro-n-propane. Melting point of the hydrochloride: 122-12,300 (Ethanol / ether) i) 5- [2- (3-dimethylamino) n-propoxyphenoxymethyl] -3-methyliso xazole from 5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole and 3-dimethylamino-n-propyl bromide (J.A.C.S. 55, p. 753 [1933]) Melting point of the hydrochloride: 103 - 10400 (ethanol / ether) j) 3-methyl-5- [2- (2-pyrrolidino) ethoxyphenoxymethyl] isoxazole from 5- [2-hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole and 2-pyrrolidinoethyl chloride, the melting point of the hydrochloride; 130 - 13100 (ethanol / ether) k) 3-methyl-5- [2- (2-piperidino) ethoxyphenoxymethyl] isoxazole from 5- (2-hydroxyphenoxymethyl) -3-methylisoxazole and 2-Piperidinowåthylchlorid Melting point of the hydrochloride: 127 - 12800 (ethanol / ether) l) 3-methyl-5- [2- (2-morpholino) ethoxyphenoxymethyl] isoxazole from 5- (2-hydroxyphenoxymethyl) -3-methylisoxazole and 2-morpholino ethyl chloride Melting point of the hydrochloride: 127 - 12800 (ethanol / ether) example 2 5- [2- (3-dimethylamino) n-propoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole 10.3 g (0.05 mol) 5- [2-Hydroxyphenoxymethyl] -3-methylisexazole and 4 g (0.1 mol) sodium hydroxide dissolved in 40 com 50% ethanol. 15 g (0.05 mol) of N, N-dimethyl-3- (p-tolylsulfonyl) n-propylamine hydrochloride are added with stirring added in portions. The mixture is heated on the water bath for 30 minutes and then narrowed. The residue is taken up in 50 ccm of water and treated with ethyl acetate extracted. After drying over sodium sulfate, the solvent is evaporated off The residue is digested with ether and filtered. The filtrate is made with essential hydrochloric acid offset. 4 g (25% of theory) of 5- [2- (3-dimethylamino) -n-propexy-phenoxymethyl] 3-methylisoxazole hydrochloride are obtained of melting point 105 ° C. C16H230lN203 Ber, 58.70 H 7.09 N 8.56 Cl 10.85 (326.8) found. 58.50 7.08 8.67 10.65 The starting product N, N-dimethyl-3 (p-tolylsulfonyl-oxy) -n-propylamine hydrochloride is described in J.harm. Soc. Japan 76, pp. 637-40 (1956) (Chem. Abstr. 51, p. 424 e).
Beispiel 3 3-Mehtyl-5-[2-(2-pyrrolidino)äthoxy-phenoxymethyl]-isoxazol In 100 g Pyrrolidin werden 15,0 g 3-Methyl-5-[2-(2p-tolylsulfonyl oxy)äthoxy-phenoxymethyl/-isoxazol eingetragen. Nach 20-stündigem Erhitzen auf 900C wird das überschüssige Pyrrolidin abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert.Example 3 3-Methyl-5- [2- (2-pyrrolidino) ethoxyphenoxymethyl] isoxazole In 100 g of pyrrolidine, 15.0 g of 3-methyl-5- [2- (2p-tolylsulfonyl oxy) ethoxyphenoxymethyl / isoxazole registered. After 20 hours of heating at 90 ° C., the excess pyrrolidine becomes distilled off, the residue taken up in water and extracted with ether.
Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird der Äther verdampft, der Rückstand in wenig Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Die erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol/Xther umkristallisiert. Man erhält 5,8 g (45% der Theorie) 3-Methyl-5 [2-(2-Pyrrolidino)äthoxy-phenoxymethyl]-isoxazol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 150 - 13100 C17H230lN203 Ber.: C 60,20 H 6,84 N 8,27 Cl 10,46 (338,8) Gef. 60,00 6,88 8,54 10,68 Auf dieselbe Weise wurden folgende Verbindungen dargestellt: a) 3-Methyl-5-[2-Bpiperidino)äthoxy-phenoxymethyl]isoxazol aus 3-Methyl-5-[2-2-p-tolylsulfonyloxy)äthoxy-phenoxymethyl].After drying with sodium sulfate, the ether is evaporated and the residue dissolved in a little ethanol and mixed with ethereal hydrochloric acid. The obtained crystals are made from ethanol / Xther recrystallized. 5.8 g (45% theory) 3-methyl-5 [2- (2-pyrrolidino) ethoxyphenoxymethyl] isoxazole hydrochloride from melting point 150 - 13100 C17H230lN203 Calc .: C 60.20 H 6.84 N 8.27 Cl 10.46 (338.8) Found 60.00 6.88 8.54 10.68 The following compounds were prepared in the same way: a) 3-methyl-5- [2-bpiperidino) ethoxyphenoxymethyl] isoxazole from 3-methyl-5- [2-2-p-tolylsulfonyloxy) ethoxyphenoxymethyl].
isoxazol und Piperidin o Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 127 - 128 C (Äthanol/Äther) b) 5-[2-(2-Diäthylamino)äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 3-Methyl-5-[2-(2-p-tolylsulfonyloxy)äthoxy-phenoxymethyl]-isoxazol und Diäthylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 87 - 88°C (Äthanol/Äther) c) 3-Methyl-5-[2-(2-morpholino)äthoxy-phenoxymethyl]-isoxazol aus 3-Methyl-5-[2-(2-p-tolylsulfonyloxy)äthoxy-phenoxymethyl] isoxazol und Morpholin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 127 - 12800 (Äthanol/Äther) d) 3-Methyl-5-ß2-( 2-N-methylpiperazino) äthoxy-phenoxymethyl/-isoxazol aus 3-Methyl-5-/2- ( 2-p-tolylsulfonyloxy) äthoxyphenoxymethyl7 isoxazol und N-Methylpiperazin Schmelzpunkt des Dihydrochlorids : 180 - 181°C (Äthanol) e) 5-[2-(2-Dimethylamino)äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 3-Methyl-5-[2-(2-p-tolylsulfonyloxy)äthoxy-phenoxymethyl] isoxazol und Dimethylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 118 - 119°C (Äthanol/Äther) f) 5-ß2-( 2-Di-n-butylamino) äthoxy-phenoxymethyl7-3-methylisoxazol aus 3-Methyl-5-[2-(2-p-tolylaulfonyloxy)äthoxy-phenoxymethyl]-isoxazol und Di-n-butylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 97 - 980C (Äthanol/Äther) g) 5-[2-(2-KMethylamino)äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 3-Methyl-5-[2-(2-p-tolylsulfonyloxy)äthoxy-phenoxymethyl]-isoxazol und Methylamin. isoxazole and piperidine o Melting point of the hydrochloride: 127 - 128 C (ethanol / ether) b) 5- [2- (2-diethylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 3-methyl-5- [2- (2-p-tolylsulfonyloxy) ethoxyphenoxymethyl] isoxazole and diethylamine Melting point of the hydrochloride: 87-88 ° C (ethanol / ether) c) 3-methyl-5- [2- (2-morpholino) ethoxyphenoxymethyl] isoxazole from 3-methyl-5- [2- (2-p-tolylsulfonyloxy) ethoxyphenoxymethyl] isoxazole and morpholine Melting point of the hydrochloride: 127 - 12800 (ethanol / ether) d) 3-methyl-5-ß2- (2-N-methylpiperazino) ethoxyphenoxymethyl / isoxazole from 3-methyl-5- / 2- (2-p-tolylsulfonyloxy) ethoxyphenoxymethyl 7 isoxazole and N-methylpiperazine Melting point of the dihydrochloride: 180 - 181 ° C (ethanol) e) 5- [2- (2-Dimethylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 3-methyl-5- [2- (2-p-tolylsulfonyloxy) ethoxyphenoxymethyl] isoxazole and dimethylamine Melting point of the hydrochloride: 118 - 119 ° C (ethanol / ether) f) 5-β2- (2-di-n-butylamino) ethoxyphenoxymethyl7-3-methylisoxazole from 3-methyl-5- [2- (2-p-tolylaulfonyloxy) ethoxyphenoxymethyl] isoxazole and di-n-butylamine Melting point of the hydrochloride: 97 - 980C (ethanol / ether) g) 5- [2- (2-KMethylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 3-methyl-5- [2- (2-p-tolylsulfonyloxy) ethoxyphenoxymethyl] isoxazole and methylamine.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 106 - 10700 (Äthanol/Äther) h) 5-[2-(2-n-Butylamino)äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 3-Methyl-5-[2-(2-p-tolylsulfonyloxy)äthoxy-phenoxymethyl] isoxazol und n-Butylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 85 - 860C (Äthanol/Äther) i) 5-[2-n-Hexylamino)äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 3-Methyl-5[2-(2-p-tolylsulfonyloxy)äthoxy-phenoxymethyl]-isoxazol und n-Hexylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 104 - 10500 (Äthanol/Äther) j) 5-[2-(3-Dimethylamino)n-propoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxa zol aus 5-[2-(3-Chlor)-propoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol und Dimethylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 104 - 10500 (Äthanol/Äther) k) 5-[2-(3-Isopropylamino)äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5[2-(2-Brom)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methyl-isoxazol und äthanolischem Isopropylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 122 - 12300 (Äthanol/Äther) l) 3-Methyl-5-[2-(2-piperazino)äthoxy-phenoxymethyl]-isoxazaol aus 5-[2-(2-Brom)-äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol und äthanolischem Piperazin Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 128 - 12900 (Äthanol/Äther) m) 5-[2-(2-Amino)äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-(2-Brom)äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol und äthanolischem Ammoniak Schmelzpunkt des Hydrochlorids 116°C (Äthanol/Äther) n) 3-Äthyl-5-[2-(2-dimethylamino)äthoxy-phenoxymethyl]-isoxazol aus 3-Äthyl-5-[2-(2-Brom)äthoxy-phenoxymethyl]-isoxazol und Dimethylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 97 - 980C (Äthanol/Äther) o) 5-[2-(2-Dimethylamino)äthoxy-4(5) methyl-phenoxymethyl] 3-methylisoxazol aus 5-[2-(2-Brom)äthoxy-4(5)methyl-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol und Dimethylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 93 - 94°C (Äthanol/Äther) p) 5-[2-(2-Dimethylamino)äthoxy-4(5) chlor-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-(2-Brom)äthoxy-4(5)chlor-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol und Dimethylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 164 - 16500 (Äthanol) q) 5-[2-(4-Dimethylamino)-n-butoxy-phenoxymetbyl]-3-methylisoxazol aus 5-[2-(4-Brom)-n-butoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol und Dimethylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 90 - 9100 (Äthanol/Äther) Zur pharmazeutischen Anwendung können die erfindungsgemäß hergestellten Substanzen in die üblichen Präparate eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt 5 bis 100 mg, die Tagesdosis 10 bis 200 mg. Melting point of the hydrochloride: 106-10700 (ethanol / ether) h) 5- [2- (2-n-butylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 3-methyl-5- [2- (2-p-tolylsulfonyloxy) ethoxyphenoxymethyl] isoxazole and n-butylamine Melting point of the hydrochloride: 85-860C (ethanol / ether) i) 5- [2-n-hexylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 3-methyl-5 [2- (2-p-tolylsulfonyloxy) ethoxyphenoxymethyl] isoxazole and n-hexylamine Melting point of the hydrochloride: 104-10500 (ethanol / ether) j) 5- [2- (3-dimethylamino) n-propoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxa zol from 5- [2- (3-chloro) propoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole and dimethylamine Melting point of the hydrochloride: 104-10500 (ethanol / ether) k) 5- [2- (3-isopropylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5 [2- (2-bromo) -ethoxyphenoxymethyl] -3-methyl-isoxazole and ethanolic isopropylamine Melting point of the hydrochloride: 122 - 12300 (ethanol / ether) l) 3-methyl-5- [2- (2-piperazino) ethoxyphenoxymethyl] isoxazaol from 5- [2- (2-bromo) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole and ethanolic piperazine Melting point of the dihydrochloride: 128 - 12900 (ethanol / ether) m) 5- [2- (2-amino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2- (2-bromo) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole and ethanolic ammonia Melting point of the hydrochloride 116 ° C (ethanol / ether) n) 3-Ethyl-5- [2- (2-dimethylamino) ethoxyphenoxymethyl] isoxazole from 3-ethyl-5- [2- (2-bromo) ethoxyphenoxymethyl] isoxazole and dimethylamine Melting point of the hydrochloride: 97 - 980C (ethanol / ether) o) 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxy-4 (5) methyl-phenoxymethyl] 3-methylisoxazole from 5- [2- (2-bromo) ethoxy-4 (5) methyl-phenoxymethyl] -3-methylisoxazole and dimethylamine Melting point of the hydrochloride: 93 - 94 ° C (ethanol / ether) p) 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxy-4 (5) chlorophenoxymethyl] -3-methylisoxazole from 5- [2- (2-bromo) ethoxy-4 (5) chlorophenoxymethyl] -3-methylisoxazole and dimethylamine. Melting point of the hydrochloride: 164-16500 (ethanol) q) 5- [2- (4-dimethylamino) -n-butoxyphenoxymetbyl] -3-methylisoxazole from 5- [2- (4-bromo) -n-butoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole and dimethylamine, melting point of hydrochloride: 90 - 9100 (ethanol / ether) For pharmaceutical The substances prepared according to the invention can be used in the customary preparations be incorporated. The single dose is 5 to 100 mg, the daily dose 10 to 200 mg.
Beispiel 1 Tabletten mit 50 mg 5-[2-(2-Dimethylamino)äthoxy-phenoxymethyl]-3-jnethylisoazol-hydro chlorid 1 Tablette enthält: 5-[2-(2-Dijmethylamino)äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol-hydrochlorid 50,0 mg Milchzucker 70,0 mg Maisstärke 74,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Cellulose mikrokristallin 20,0 mg Magnesiumstearat t,0 mg 220,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit einer 15%-igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Aethanol befeuchtet. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb mit 1,5 mm Maschenweite geschlagen und bei einer Temperatur von 45°C getrocknet. Die trockene Mischung wird nochmals durch dasselbe Sieb gegeben, mit Cellulose(mikrokristallin)und Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.Example 1 Tablets containing 50 mg of 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxy-phenoxymethyl] -3-methylisoazole-hydro chloride 1 tablet contains: 5- [2- (2-Dijmethylamino) ethoxy-phenoxymethyl] -3-methylisoxazole hydrochloride 50.0 mg lactose 70.0 mg corn starch 74.0 mg polyvinylpyrrolidone 5.0 mg cellulose microcrystalline 20.0 mg magnesium stearate t, 0 mg 220.0 mg Manufacturing process: The mixture of the active ingredient with lactose and potato starch is made with a Moistened 15% solution of polyvinylpyrrolidone in ethanol. The wet mix is beaten through a sieve with 1.5 mm mesh size and at a temperature dried at 45 ° C. The dry mixture is passed through the same sieve again, mixed with cellulose (microcrystalline) and magnesium stearate and compressed into tablets.
Tablettengewicht: 220 mg Durchmesser: 9 mm Beispiel 2 Dragees mit 25 mg 5-[2-(2-Dimethylamino)äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol-hydrochlorid 1 Dragéekern enthält: 5-[2-(2-Dimethylamino)äthoxy-phenoxymethyl] 3-methylisoxazol-hydrochlorid 25,0 mg Milchzucker plv. 50,0 mg Kartoffel stärke 35,0 mg Aerosil 5,0 mg Lösliche Stärke , 4,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz, Milchzucker, Kartoffelstärke und Aerosil werden mit einer 20%igen Lösung der löslichen Stärke befeuchtet.Tablet weight: 220 mg. Diameter: 9 mm example 2 coated tablets with 25 mg of 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole hydrochloride 1 tablet core contains: 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxyphenoxymethyl] 3-methylisoxazole hydrochloride 25.0 mg milk sugar plv. 50.0 mg Potato starch 35.0 mg Aerosil 5.0 mg Soluble Starch, 4.0 mg Magnesium stearate 1.0 mg 120.0 mg Manufacturing process: The active substance, Milk sugar, potato starch and Aerosil are made with a 20% solution of the soluble Starch moisturizes.
Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,5 mm Maschenweite geschlagen und bei einer Temperatur von 450C getrocknet. Nach dem Trocknen wird das Granulat durch ein Sieb mit 1,5 mm Maschenweite gegeben, mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat vermischt und zu Drageekernen verpreßt.The moist mass is passed through a sieve with a mesh size of 1.5 mm and dried at a temperature of 450C. After drying, the granules will passed through a sieve with 1.5 mm mesh size, with the specified amount of magnesium stearate mixed and pressed into tablet cores.
Kerngewicht: 120 mg Durchmesser: 7 mm Oberfläche: gewölbt Die so hergestellten Kerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen.Dragées werden mit Bienenwachs poliert.Core weight: 120 mg Diameter: 7 mm Surface: domed The produced in this way Cores are coated in a known manner with a layer that essentially consists of sugar and talc. The finished dragées are polished with beeswax.
Dragée-gewicht: 200 mg Beispiel 3 Ampullen mit 10 mg 5-[2-(2-Dimethylamino)äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol-hydrochlorid 1 Ampulle enthält: 5-[2-(2-Dimethylamino)äthoxy-phenoxymethyl]-3-methylisoxazol-hydrochlorid 10,0 mg Sorbit 50,0 mg Dest. Wasser ad 1,0 ml Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz und Sorbit werden in destilliertem Wasser gelöst, dann wird auf das angegebene Volumen aufgefüllt und sterilfiltriert.Dragee weight: 200 mg Example 3 ampoules with 10 mg of 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole hydrochloride 1 ampoule contains: 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxyphenoxymethyl] -3-methylisoxazole hydrochloride 10.0 mg sorbitol 50.0 mg distilled water ad 1.0 ml Manufacturing process: The active substance and sorbitol are dissolved in distilled water, then made to the specified volume filled up and sterile filtered.
Abfüllung: In Ampullen zu 1 .ml Sterilisation: 20 Minuten bei 12000 Beispiel 4 Tropfen mit 25 mg 5-[2-(2-Dimethylamino)äthoxy-phenoxymethyl] 3-methylisoxazol-hydrochlorid 100 ml Tropflösung enthalten: 5-[2-Dimethylamino)äthoxy-phenoxymethyl] 3-methylisoxazol-hydrochlorid 5,0 g p-Oxybenzoesäurementhylester 0,035 g p-Oxybenzoesäurepropylester 0,015 g Anisöl 0,05 g Menthol 0,06 g Saccharin-Natrium 1,0 g Glycerin 10,0 g Aethanol 40,0 g test. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: Die Benzoesäureester werden in Aethanol gelöst und anschließend das Anisöl und das Menthol zugegeben. Dann wird die Wirksubstanz, Glyzerin und Saccharin-Matrium in Wasser gelöst zugegeben. Die Lösung wird anschließend klar filtriert.Filling: In ampoules of 1 .ml Sterilization: 20 minutes at 12,000 Example 4 Drops with 25 mg of 5- [2- (2-dimethylamino) ethoxyphenoxymethyl] 3-methylisoxazole hydrochloride 100 ml of dropping solution contain: 5- [2-dimethylamino) ethoxy-phenoxymethyl] 3-methylisoxazole hydrochloride 5.0 g of menthyl p-oxybenzoate 0.035 g propyl p-oxybenzoate 0.015 g of aniseed oil 0.05 g menthol 0.06 g sodium saccharin 1.0 g glycerine 10.0 g ethanol 40.0 g test. Water to 100.0 ml Manufacturing process: The benzoic acid esters are dissolved in ethanol and then the aniseed oil and menthol are added. Then the active substance, glycerine and saccharine-matrium dissolved in water are added. The solution is then filtered clear.
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