DE2042750A1 - Neue basisch substituierte ter tiare Butanole - Google Patents

Neue basisch substituierte ter tiare Butanole

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DE2042750A1 DE19702042750 DE2042750A DE2042750A1 DE 2042750 A1 DE2042750 A1 DE 2042750A1 DE 19702042750 DE19702042750 DE 19702042750 DE 2042750 A DE2042750 A DE 2042750A DE 2042750 A1 DE2042750 A1 DE 2042750A1
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Description

  • Neue basisch substituierte tertiäre Butanole [2. Zusatz zum DBP................(Patentanmeldung P 19 51 614.4) und 1. Zusatz zum DBP............(Patentanmeldung der gleichen Anmelderin vom selben ag mit dem Titel Neue basisch substituierte tertiäre Butanole", interne Bezeichnung Case 5/479, 1. Zusatz zu P 19 51 614.4.
  • Im DBP...............(Patentanmeldung P P 19 51 614.4 und im 1. Zusatz zum DBP.........(Patentanmeldung der gleichen Anmelderin vom selben Tag mit dem Titel "Neue basisch substituierte tertiäre Butanole", interne Bezeichnung Case 5/479, 1. Zusatz zu P 19 51 614.4) werden neue basisch substituierte tertiäre Butanole der allgemeinen Formel in der Hal ein Chlor- oder Bromatom, IR1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Dialkylaminoalkyl-l, Cycloalkyl-, Phenyl, Aralkyl- oder Adamantylreate, wobei einer der Reste R2 oder R3 auch ein Wasserstoffatom darstellen kann, oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch Hydroxy-, Alkoxy-, Phenyl- oder niedere Alkylreste substituierten ,Pyrrolidin- Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Hexamethylenimn-oder Camphidinring und R4 einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Oycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Norbornyl-, Phenyl-, Aralkyl-, baphthyl-, Pyridyl-oder Thienylrest, einen durch Hydroxy- oder niedere Alkylgruppen substituierten Cycloalkylrest oder einen durch Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Phenoxygruppen, durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituierten Phenylrest bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
  • Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel 1 und deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine sedative, antiemetische und ulcus-hemmende Wirkann, außerdem weisen einige Verbindungen auch erregende Eigenschaften auf.
  • Es wurde nun festgestellt, daß sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I auch nach folgenden Verfahren herstellen lassen: a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 und R3 keinen Alkenylrest und R4 keinen Cycloalkenylrest darstellen: Halogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1, R2 und R3 mit Ausnahme des Alkenylrestes und R4 mit Ausnahme des Cycloalkenylrestes wie oben definiert sind.
  • Die Halogenierung wird mit einem Halogenierungsmittel, z.B.
  • die Chlorierung mit Chlor, Sulfurylchlorid oder Phenylfodidchlorid, und die Bromierung mit Brom, 3romjod oder Pyridiniumperbromid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. in 50 - 100%iger Essigsäure, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Schwefelkohlenstoff, Äther oder Dioxan, und zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0° und 500C durchgeführt. Pro Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel II, die als Base oder auch als Salz, z.B. als Mono-, Di-, oder Trihydrochlorid eingesetzt werden kann, werden zweckmäßigerweise 1 oder 2 lole eines Halogenierungsmittels oder ein geringer Überschuß hiervon verwendet. Das bei der Reaktion entstandene halogenwasserstoffsaure Salz der haloge nierten Verbindung kann als solches direkt isoliert werden, es kann aber auch nach Ublichen Methoden in die Base nberfahrt werden.
  • b) Durch Entacylierung einer Verbindung der allgemeinen Ponnel in der Hal, R1, R2, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und Ac einen beliebigen Acylrest, z. B. den Acetylrest, darstellt.
  • Die Abspaltung eines Acylrestes erfolgt vorzugsweise mittels alkalischer Hydrolyse, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalihydroxids wie Natriumhydroxid1 in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Wasser oder Methanolßund bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
  • c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom keinen cyclischen Rest bedeuten: Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Hal, R1, R2 mit Ausnahme von Wasserstoff und R4 mit Ausnahme des Pyridylrestes wie eingangs definiert sind, -it einer Verbindung der allgemeinen Formel R3 - y in der R3 wie oben definiert ist und Y ein Chlor-, Brom oder Jodatom darstellt.
  • Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen Base wie einem Alkalihydroxid, Alkalicarbonat oder Alkalihydrid, einer organischen tertiären Base wie Triäthylamin oder in Gegenwart einer metallorganischen Verbindung, z. B. von Lithiumnaphthyl, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in äthanol, Benzol oder Tetrahydrofuran, und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
  • Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionesalze überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefolsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure, Mibhsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsaure und Oxalsäure als geeignet erwiesen.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich beispielsweise durch Grignard-Reaktion aus den entsprechenden Butyrophenonen oder aus einem entsprechenden Keton der allgemeinen Formel in der R1 und R4 wie eingangs definiert sind, herstellen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich z. 3.
  • durch Grignard-Reaktion aus den entsprechenden Butyrophenonen oder aus einem entsprechenden Keton der allgemeinen Formel in der R1, R4, Ac und Hal wie eingangs definiert sind, herstellen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel IVden vorzugsweise nach dem Verfahren des D3P. .(Aktenzeichen P 19 51 614.4) hergestellt.
  • Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie besitzen insbesondere eine sedatiçe, antiemetische und ulcushemmende Wirkung, außerdem besitzen einige Verbindungen auch erregende Eigenschaften.
  • Die sedierende und erregende Wirkung wurde beispielsweise durch Messung der Spontan-Motilität an Mäusen nach der Methode von H. Friebel, S. Sommer und K.8. Varadan (Arsneimittelforschung 9, 126 (1959)), die ulcus-hemmende Wirkung nach der Methode von K. Tagaki und S. Okabe (Jap. J. Pharmac. 18, 9-18 (1968)) und die antiemetische Wirkung an Hunden nach der Methode von H. L.
  • Borison und S.C. Wang (Pharmacol, Rev. i, 195 (1953)) bestimmt.
  • Erregend wirken insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die eine N-Methylpiperazino-Gruppe aufweisen.
  • Besonders gut sedierend und ulcus-hemmend wirken die Pyrrolidino-, Piperidino- und Hexamethylenimino-Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R4 einen gegebenenfalls substituierten Phenyl-oder Cycloalkylrest bedeutet.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 4-Amino-α-cyclohexyl-3,5-dibrom-α-(3piperidino-propyl)-benzylalkohol 10 g 4-Amino-a-cyclohexyl-«-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol werden in 150 ml Essigsäure gelöst. Zu dieser Lösung tropft man langsam und unter Rühren 10,1 g Brom. Es bildet sich eine Trübung.
  • Nach Zugabe von 50 ml Äthanol entsteht eine klare Lösung. Diese Lösung wird in eine Eis-Natronlauge-Mischung eingerührt, wobei man darauf achtet, daß der pH-Wert immer alkalisch bleibt. Nun wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroform-Phase mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der verbleibende Rückstand wird mit Petroläther, der etwas Äthanol enthält, verrieben, das auskristallisierte Produkt abgesaugt, mit Petroläther gewaschen und einmal aus Äthanol umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 121 - 124°C Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 139 - 141°C (Zers.) Schmelzpunkt des p-Toluolßulfonats: 127,5 - 129,500 (Zers.) BeisPiel 2 4-Amino-α-cyclohexyl-3,5-dibrom-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol Ig 4-Amino-3-brom-a-cyclohexyl-a-( 3-piperidino-propyl) -benzylalkohol wird in 40 ml Essigsäure gelöst. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren 0,49 g Brom, gelöst in 5 ml Essigsäure. Nach der Zugabe wird noch 1 Stunde gerührt und dann in eine Eis-Natronlauge-Mischung eingerührt, wobei man darauf achtet, daß der E-Wert immer alkalisch bleibt. Nun wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroform-Phase mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Petroläther, der etwas Äthanol enthält, verrieben, das auskristallisierte Produkt abgesaugt, mit Petroläther gewaschen und einmal aus Xthanol umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 121 - 1240C Beispiel 3 4-Amino-3-brom-α-brom-α-cyclohexyl-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol 10 g 4-Amino-a-cyclohexyl-«-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol werden in 150 ml Essigsäure gelöst. Zu dieser Lösung tropft man bei 1500 unter Rühren langsam eine Lösung von 5,05 g Brom in 50 ml Essigsäure. Diese Lösung wird in eine Mischung aus Eis und 10 n Natronlauge eingerührt, wobei man darauf achtet, daß der pH-Wert immer alkalisch bleibt.
  • Jun wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroform-Phase mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über 400 g basisches Aluminiumoxid (Woelm, Aktivitätsstufe 1) chromatographiert.
  • Als Elutionsmittel dient Chloroform, dem steigende Mengen Essigester zugefügt werden bis zu einem Verhältnis von t s 1. Die substanzhaltigFraktionen werden vereinigt, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Petroläther/thanol kristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 137 - 1390C Beispiel 4 4-Aminlo-α-cyclohexyl-3,5-dichlor-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol 25 g 4-Amino-a-cyclohexyl-a-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol werden in 250 ml Essigsäure gelöst. Hierzu gibt man 25 g Natriumacetat und unter Rühren in einem Guß eine Lösung von 9,75 g Chlor in 150 ml Essigsäure. Nach der Zugabe wird in eine Mischung aus Eis und 10 n Natronlauge eingerührt, wobei man darauf achtet,daß der pH-Wert immer alkalisch bleibt. Nun wird mit Chloroform extrahiert, die Culoroform-Phased mit Natriumbisulfit-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über 300 g Kieselgel chromat ographiert. Als Elutionsmittel dient Essigester. Die substan haltigen Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum zur Trockene eingedampft, in Aceton gelöst und mit wenig Aktivkohle gekocht, filtriert,wieder im Vakuum zur Trockene eingedampft und aus Xthanol kristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 143 - 1450C Beispiel 5 4-Amino-α-cyclohexyl-3,5-dichlor-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol 4g 4-Amino-3-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol werden in 100 ml. Essigsäure gelöst. Unter Rühren gibt man hierzu in einem Guß eine Lösung von 0,8 g Chlor in 20 ml Essigsäure, rührt noch 1 Stunde und rührt dann in eine Mischung von Eis und 10 n Natronlauge, wobei man darauf achtet, daß der pH-Wert immer alkalisch bleibt. Nun wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroform-Phase mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über 40g Kieselgel chromatographiert. Als Blutionsmittel dient Essigester. Die substanzhaltigen Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum zur Trockene eingedampft und aus Petroläther/Äthanol kristallisiert.
  • 8chmelzpunkt: 143 - 1450C Beispiel 6 4-Amino-3-brom-5-chlor-a-cyclohexyl-«- ( 3-piperidino-propyl) -benzylalkohol 5g 4-Amino-3-brom-α-cyclohexyl-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol werden in 100 ml Essigsäure gelöst. Unter Rühren gibt man hierzu in einem Guß eine Lösung von ig Chlor in 20 ml Essigsäure, rührt noch 1 Stunde und gießt in eine Mischung von Eis und überschüssiger 10 n Natronlauge. Diese Mischung wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroform-Phase mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der RUckstand wird über 50g Kieselgel chromatographiert. Die substanzhaltigen Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum zur Trockne eingedampft und aus Petroläther/Äthanol kristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 137 - 13900 Schmelzpunkt des Hy7drochlorids: 139 - 141°C (Zers.) Beispiel 7 4-Amino-3-brom-5-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol Schmelzpunkt: 137 - 139°C Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-α-cyclohexyl--α-(3-piperidinopropyl)-benzylalkohol und Brom analog Beispiel 2.
  • Beispiel 8 4-Amino-a-cyclohevyl-3.5-dibrom-a-(3-pyrrolidino-propzl)-benzylalkohol Schmelzpunkt: 186.5 - 18800 Hergestellt aus 4-Amino-α-cyclohexyl-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol und Broi analog Beispiel 1.
  • Beispiel 9 4-Amino-3-broni-a-cyolohexyl-«- ( 3-pyrrolidino-propvl) -benzylalkohol Schmelzpunkt: 153 - 15500 Hergestellt aus 4-Amino-α-cyclohexyl-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol und Broi analog Beispiel 3.
  • Beispiel 10 4-'Amino-3-chlor-a-cyclohexyl-a-(3-pyrrolidino-propyl) -benzylalkohol o Schmelzpunkts 144 - 146 C Hergestellt aus 4-Amino-α-cyclohexyl-α-(3-pyrrolidino-propyl) benzylallohol und Chlor analog Beispiel 4.
  • Beispiel 11 4-Amino-3-brom-5-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol Schmelzpunkt: 167 - 169°C Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-α-cyclohexyl-α-(3-pyrrolidinopropyl)-benzylalkohol und Chlor analog Beispiel 6.
  • Beispiel 12 4-Amino-3-brom-5-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-hexamethyleniminopropyl) -benzylalkohol Schmelzpunkt: 135 - 13600 Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-hexamethylen imino-propyl)-benzylalkohol und Brom analog Beispiel 2.
  • Beispiel 13 4-Amino-α-cyclohexyl-3,5-dichlor-α-(3-hexamethylenimino-propyl) benzylalkohol ßchmelzpunkt: 138 - 139,5°C Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-hexamethylenimino-propyl)-benylalkohol und Chlor analog Beispiel 5.
  • Beispiel 14 4-Amino-3-brom-α-(4-fluor-phenyl)-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol Schmelzpunkt: 121 - 123°C Hergestellt aus 4-Amino-α-(4-fluor-phenyl)-α-(3-piperidino propyl)-benzylalkohol uni Brom analog Beispiel 3.
  • Beispiel 15 4-Amino-3,5-dibrom-α-(4-fluor-phenyl)-α-(3-piperidino-prop benzylalkohol Schmelzpunkt: 124,5 - 12600 Hergestellt aus 4-Amino-a-(4-fluor-phenyl)-a-(3-piperidino propyl)-benzylalkohol und Brom analog Beispiel 1.
  • Beispiel 16 4-Amino-3,5-dibrom-α-(4-fluor-phenyl)-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol Schmelzpunkt: 150 - 151,50C Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-α-(4-fluor-phenyl)-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol und Brom analog Beispiel 2.
  • Beispiel 17 4-Amino-3,5-dibrom-α-(4-fluor-phenyl)-α-(3-hexamethyleniminopropl) -benzylalkohol Schmelzpunkt: 127,5 - 12900 Hergestellt aus 4-Amino-α-(4-fluor-phenyl)-α-(3-hexamethylenimino-propyl)-benzylalkohol analog Beispiel 1.
  • Beispiel 18 4-Amino-a-eyclohexyl-a-(3-diäthylamino-proDyl)-3.5-dichlorbenzylalkohol Schmelzpunkt: 85 - 860C Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-diäthylaminopropyl)-benzylalkohol analog Beispiel 5.
  • Beispiel 19 4-Amino-a-(3-äthylamino-»rons a-cyclohexyl-3.5-dibrombenzylalkohol Schmelzpunkt: 131 - 133°C Hergestellt aus 4-Amino-a-(3-äthylamino-propyl) -a-cyclohexylbenzylalkohol und Brom analog Beispiel 1.
  • Beispiel 20 4-Amino-α-cyclohexyl-3,5 dibrom-α-[3-(4-hexamethylen-propyl)-propy-7-benzylalkoho1 o Schmelzpunkt: 161,5 - 163 C Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-α-cyclohexyl-α-[3-(4-hydroxy piperidino)-propyl]-benzylalkohol und Brom analog Beispiel 2.
  • Beispiel 21 4-Amino-3-brom-α-cyclohexyl-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol Schmelzpunkt: 145 - 1470C Hergestellt aus 4-Amino-α-cyclohexyl-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol und Brom analog Beispiel 3.
  • Beispiel 22 4-Amino-3-brom-α-cyclohexyl-α-[3-(4-methyl-piperidino)-propyl]-benzylalkohol Schmelzpunkt: 153 - 15500 Hergestellt aus 4-Amino-α-cyclohexyl-α-[3-(4-methyl-piperidino propyy -benzylalkohol und Brom analog Beispiel 3.
  • Beispiel 23 4-Amino-3-brotn-a-phenyl-a-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol o Schmelzpunkt: 109 - 111 C Hergestellt aus 4-Amino-α-phenyl-α-(3-pyrrolidino-propyl) benzylalkohol und Brom analog Beispiel 3.
  • Beispiel 24 4-Amino-3-brom-α-cyclopentyl-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol Schmelzpunkt: 136 - 137 C Hergestellt aus 4-Amino-α-cyclopentyl-α-(3-pyrrolidino-propyl) benzylalkohol analog Beispiel 3.
  • Beispiel 25 4-Aino-3-chlor-a-cyclohexyl-a-(3-pieridino-rroyl)-benzylalkohol Schmelzpunkt: 123 - 12600 Hergestellt aus 4-Amino-a-cyclohexyl-a-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol und Chlor analog Beispiel 4.
  • Beispiel 26 4-Amino-α-cyclohexyl-3,5 dibrom-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol Eine Mischung aus 1 g 4-Acetamino-a-cyclohexyl-3,5-dibrom-a-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol, 50 ml Methanol und 25 ml 10 n Natronlauge wird 20 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 121 - 124°C Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 139 - 141°C (Zers.) Schmelzpunkt des p-Toluolsulfonats: 127,5 - 129,5°C Beispiel 27 4-Amino-3-brom-α-cyclohexyl-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol Eine Mischung aus 6,2 g 4-Acetamino-3-brom-a-cyclohexyl-a-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol, 260 ml Methanol und 130 ml 10 n Natronlauge wird 4 Stunden lang auf Rückfluß-Temperatur erhitzt, nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit Wasser verdünnt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 137 - 7390C Beispiel 28 4-Amino-3-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol Schmelzpunkt: 123 - 12600 Hergestallt aus 4-Acetamino-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-piperidinopropyl)-benzylalkohol analog Beispiel 27.
  • Beispiel 29 4-Aynino-a-cyclohexyl-3 5-dichlor-a-( 3-piperidino-propyl) -benzylalkohol Schmelzpunkt: 143 - 1450C Hergestellt aus 4-Acetamino-α-cyclohexyl-3,5-diohler-α-(3-piperidino-propyl)-be.nzylalkohol analog Beispiel 26.
  • Beispiel 30 4-Amino-3-brom-5-chlor-α-cyclobexyl-α(3-piperidipo-propyl)-benzylalkohol Schmelzpunkt: 137 - 139°C Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 139 - 1410C Hergestellt aus 4-Acetamino-3-brom-5-chlor-α-cyclohexyl-α (3-piperidino-propyl)-benzylalkohol analog Beispiel 26.
  • Beispiel 31 4-Amino-α-cyclohexyl-3,5-dibrom-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol Schmelzpunkt: 186,5 - 18800 Hergestellt aus 4-Acetamino-α-cyclohexyl-3,5-dibrom-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol analog Beispiel 26.
  • Beispiel 32 4-Amino-3-brom-α-cyclohexyl-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol Schmelzpunkts 153 - 15500 Hergestellt aus 4-Acetamino-3-brom-α-cyclohexyl-α-(3-pyrrolidinopropyl)-benzylalkohol analog Beispiel 27.
  • Beispiel 33 4-Amino-3-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol Schmelzpunkt: 144 - 146°C Hergestellt aus 4-Acetamino-3-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-pyrrolidinopropyl)-benzylalkohol analog Beispiel 27.
  • Beispiel 34 4-Amino-3-brom-5-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol Schmelzpunkt: 167 - 16900 Hergestellt aus 4-Acetamino-3-brom-5-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol analog Beispiel 26.
  • Beispiel 35 4-Amino-3-brom-5-chlor-α-cyclohexyl-α-(3-hexamethyleniminopropyl)-benzylalkohol Schmelzpunkt: 135 - 1360C Hergestellt aus 4-Acetamino-3-brom-5-chlor-a-cyclohexyl-a-(3-hexamethylenimino-propyl)-benzylalkohol analog Beispiel 26.
  • Beispiel 36 4-Amino-α-cyclohexyl-3,5-dichlor-α-(hexamethylenimino-propyl)-benzylalkohol Schmelzpunkt: 138 - 139,500 Hergestellt aus 4-Acetamino-α-cyclohexyl-3,5-dichlor-α-(hexa methylenimino-propyl)-benzylalkohol analog Beispiel 26, Beispiel 37 4-Amino-3-brom-α-(4-fluor-phenyl)-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol Schmelzpunkt: 121 - 12300 Hergestellt aus 4-Acetamino-3-brom-α-(4-fluor-phenyl)-α-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol analog Beispiel 27.
  • Beispiel 38 4-Aniino-3 5-dibrom-a-(4-fluor-phenyl)-a-(3-piperidino-propyl) benzylalkohol Schmelzpunkt: 124,5 - 12600 Hergestellt aus 4-Acetamino-3,5-dibrom-α-(4-fluor-phenyl)-α (3-piperidino-propyl)-benzylalkohol analog Beispiel 26.
  • Beispiel 39 4-Amino-3,5-dibrom-α-(4-fluor-phenyl)-α-(3-pyrrolidino-propyl) benzylalkohol Schmelzpunkt: 150 - 151,5°C Hergestellt aus 4-Acetamino-3,5-dibrom-α-(4-fluor-phenyl)-α (3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol analog Beispiel 26.
  • Beispiel 40 4-Amino-3,5-dibrom-α-(4-fluor-phenyl)-α-(3-hexamethyleniminopropyl)-benzylalkohol Schmelzpunkt: 127,5 - 12900 Hergestellt aus 4-Acetamino-3,5-dibrom-α-(4-fluor-phenyl)-α (3-hexamethylenimino-propyl)-benzylalkohol analog Beispiel 26.
  • BeisPiel 41 4-Amino-a-cyclohexyl-a-(3-diäthylamino-propyl)-3 5-dichlor-benzylalkohol Schmelzpunkt: 85 - 860C Hergestellt aus 4-Acetamino-α-cyclohexyl-α-(3-diäthylamino-propyl)-3,5-diehlor-benzylalkohol analog Beispiel 26.
  • Beispiel 42 4-Amino-α-(3-äthylamino-propyl)-α-cyclohexyl-3,5-dibrom-benzylalkohol Schmelzpunkt: 131 - 13300 Hergestellt aus 4-Acetamino-α-(3-äthylamino-propyl)-α-cyclohexyl-3,5-dibrom-benzylalkohol analog Beispiel 26.
  • Beispiel 43 4-Amino-α-cyclohexyl-3,5-dibrom-α-[3-(4-hydroxy-piperidino)-prop,yl7-benzylalkohol Schmelzpunkt: 161,5 - 16300 Hergestellt aus 4-Acetamino-α-cyclohexyl-3,5-dibrom-α-[3-(4-hydroxy-piperidino)-propyl]-benzylalkohol analog Beispiel 26.
  • Beispiel 44 4-Amino-3-brom-α-cycloheptyl-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol Schmelzpunkt: 145 - 14700 Hergestellt aus 4-Acetamino-3-brom-α-cycloheptyl-α-(3-pyrrolidinopropyl)-benzylalkohol analog Beispiel 27.
  • Beispiel 45 4-Amino-3-brom-α-cyclohexyl-α-[3-(4-methyl-piperidino)-propyl]-benzylalkohol 0 Schmelzpunkt: 153 - 155 C Hergestellt aus 4-Acetamino-3-brom-α-cyclohexyl-α-[3-(4-methyl piperidino)-propyl]-benzylalkohol analog Beispiel 27.
  • Beispiel 46 4-Amino-3-brom-α-phenyl-α-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylelkohol Schmelzpunkt: 109 - 111°C Hergestellt aus 4-Acetamino-3-brom-α-phenyl-α-(3-dipropylaminopropyl)-benzylalkohol analog Beispiel 27.
  • Beispiel 47 4-Amino-3-brom-a-csclopenty (3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol Schmelzpunkt: 136 - 137 0c Hergestellt aus 4-Acetamino-3-brom-a-cyclopentyl-a-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol analog Beispiel 27.
  • Beispiel 48 4-Amino-cyclohexyl-α-(3-dipropylamino-propyl)-3,5-dibrombenzylalkohol 448 mg 4-Amino-a-(3-äthylamino-propyl)-«-cyclohexvl-395-dibrom benzylalkohol werden in 15 ml Äthanol gelöst. Hierzu gibt man 156 mg Äthyljodid und 212 mg Natriumcarbonat und erhitzt die Mischung 4 Stunden lang auf Rückflußte-peratur Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt, vom Ausgefallenen abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird Uber 30 g Kieselgel chromatographiert, wobei ein Benzol-Aceton-Gemisch (1:1) als Elutionsmittel dient. Die substanzhaltigen Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum zur Trockene eingedampft und aus Isopropanol-Wasser umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 85 - 860 C Beispiel 49 4-Amino-cyclohexyl-α-(3-diäthylmino-propyl)-3,5-dibrom-benzylalkohol 448 mg 4-Amino-a-(3-äthylamino-propyl)-«-cyclohexyl-325-dibrom benzylalkohol werden in 15 ml absolutem Benzol gelöst. Hierzu gibt man 156 mg Äthyljodid und 1Q1 mg Triäthylamin und erhitzt die Mischung 12 Stunden lang auf Rückflußtemperatur. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt, der Festkörper abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird über 30 g Kieselgel ohromatographiert, wobei ein Benzol-Aceton-Gemisch (1:1) als Elutionsmittel dient. Die substanzhaltigen Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum zur Trockne eingedampft und aus Isopropanol-Wasser umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 85 - 860C Beispiel 50 4-Amino-a-c,xclohes ,5-dibrom-a-(3-dipro»ylamino-pronyl)-benzylalkohol 104 mg Lithium-Draht und 900 mg Naphthalin werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran suspendiert und unter Rühren 3 Stunden auf Rückfluß-Temperatur erhitzt. Hierzu gibt man 4,6 g 4-Amino-α-cyclohexyl-3,5-dibrom-α-(3-propylamino-propyl)-benzylalkohol in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran und anschließend 12 g n-Propylbromid und hält die Mischung weitere 48 Stunden auf Rückfluß-Temperatur. Man kühlt auf Raumtemperatur ab, verdünnt mit 50 ml Methanol und engt im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in wenig Benzol aufgenommen und die ungelösten Anteile werden abfiltriert. Die benzolische Lösung wird über 80g Kieselgel chromatographiert, wobei Chloroform/Essigester = 1/1 als Elutionsmittel verwendet wird. Die substanzhaltigen Fraktionen werden vereinigt, zur Trockne eingedampft und aus Äthanol/Wasser kristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 105 - 1070C Beispiel 51 4-Amino-cyclohexyl-3,5-dibrom-α-(3-propylamino-propyl)-benzylalkohol 4,6g 4-Amino-a-cyclohexyl-3,5-dibrom-a-(3-propylamino-propyl benzylalkohol werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst.
  • Hierzu gibt man unter Rühren 720 mg Natriumhydrid-Ol-Suspension (50%ig) und erhitzt 1 Stunde lang auf Rückfluß-Temperatur. Hierzu gibt man anschließend 12 g n-Propylbromid und erhitzt weitere 12 Stunden auf Rückfluß-Temperatur. Nach dieser Zeit kühlt man auf Raumtemperatur ab und arbeitet analog Beispiel 50 auf.
  • Schmelzpunkt: 105 - 1070C Beispiel 52 4-Amino-3,5-dibrom-alpha;-(3-dipropylamino-propyl)-α(4-fluor-phenyl)-benzylalkohol di, Strukturbeweis durch I.R-, UV-, NMR-3pektren Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dibrom-α-(4-fluor-phenyl)-α (3-propylamino-propyl)-benzylalkohol und Propylbromid analog den Beispielen 50 und 51.
  • Beispiel 53 4-Amino-3,5-dibrom-α-(3-dipropylamino-propyl)-α-(4-fluor-phenyl)-benzylalkohol b1, Strukturbeweis durch I.R-, UV-, NMR-Spektren Hergestgellt aus 4-Amino-3,5-dibrom-α-(4-fluor-phenyl)-α-(3-propylamino-propyl)-benzylalkohol und Propyljodid analog den Beispielen 48 und 49.
  • Beispiel 54 4-Amino-cyclohexyl-3,5-dibrom-α-[3-(N-methyl-äthylamino)-propyl7-benzylalkohol Schmelzpunkt: 135 - 13600 Hergestellt aus 4-Amino-α-(3-äthylamino-propyl)-α-cyclohexyl-3,5-dibrom-benzylalkohol und Methyljodid analog den Beispielen 48 und 49.
  • Die neuen Verbindungen der Formel 1 lassen sich zur pharm.azeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 10 - 40 mg vorzugsweise 15 - 20 mg, und die Tagesdosis 10 - 120 mg, vorzugsweise 20 -80 mg.

Claims (6)

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten tertiären Butanolen der allgemeinen Formel in der Hal ein Chlor- oder Bromatom, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können,geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl-, Dialkylaminoalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Åralkyl- oder Adamantylreste, wobei einer der Reste R2 oder R3 auch ein Wasserstoffatom darstellen kann, oder zusammen mit den Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch Hydroxy-, Alkoxy-, Phenyl- oder niedere Alkylreste substituierten Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Hexamethylenimin- oder Camphidinring und R4 einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Cycloakyl-, Cycloalkenyl-, Norbornyl-, Phenyl-, Aralkyl-, Naphthyl-, Pyridyl- oder Thienylrest, einen durch Hydroxy- oder niedere Alkylgruppen substituierten Cycloalkylrest oder einen durch Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Phenoxygruppen, durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituierten Phenylrest bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 und R3 keinen Alkenylrest und R4 keinen Cycloalkenylrest darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R1, R2 und R3 mit Ausnahme des Alkenylrestes und R4 mit Ausnahme des Cycloalkenylrestes wie oben definiert sind, in einem Lösungsmittel halogeniert wird oder daß b) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Hal, R1, R2, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und Ac einen beliebigen Acylrest darstellt, in einem Lösungsmittel entacyliert wird oder daß c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom keinen cyclischen Rest bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Hal, R1 , R2 -it Ausnah-e von Wasserstoff und R4 mit Ausnah-e des Pyridylrestes wie eingangs definiert sind, bit einer Verbindung der allge-einen For-el R3 - Y in der R3 wie oben definiert ist und Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, in einem Lösungsmittel alkyliert wird und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I nach üblichen Methoden mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überfuhrt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 a, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenierung bei Temperaturen zwischen O° und 50°C durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 a und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogenierungsmittel Chlor, Sulfurylchlorid, Phenyljodidchlorid, Brom, BromJod oder Pyridiniumperbromid verwendet wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 a, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß pro Mol einer Verbindung der allgem.einen Formel II 1 oder 2 Mole eines Halogenierungsmittels oder ein geringer Uberschuß hiervon verwendet wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1 b, dadurch gekennzeichnet, daß die Entacetylierung in Gegenwart einer Base und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1 c, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung in Gegenwart einer anorganischen oder organischen tertiären Base oder ion Gegenwart einer metallorgan-schen Verbindung und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
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