DE2029185A1 - 2-azaquinolizidine derivs and salts neurotropic and anti - -histamine agents synthesis - Google Patents
2-azaquinolizidine derivs and salts neurotropic and anti - -histamine agents synthesisInfo
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Abstract
Description
Neue 2-Azachinolizidinderivate, ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung.New 2-azaquinolizidine derivatives, their acid addition salts and processes for their production and their use.
Hokuriku Seiyaku Co. Ltd.in Tatekawa, Katsuyama, Japan Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 2-Azachinolizidinderivate und ihre Säureadditionssalze, welche neurotrope und Antihistamin-Effekte besitzen und als wertvolle Arzneimittel verwendbar sind sowie auf ein Verfahren für die Herstellung dieser Verbindungen.Hokuriku Seiyaku Co. Ltd. in Tatekawa, Katsuyama, Japan The present Invention relates to new 2-azaquinolizidine derivatives and their acid addition salts, which have neurotropic and antihistamine effects and as valuable drugs can be used as well as a process for the preparation of these compounds.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 2-Azachinolizidinderivate der allgemeinen Formel worin X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Halogenmethylgruppe oder Methoxygruppe darstellt, Z ein Schwefelatom oder ein Radikal -CH=CH- oder -CH2-CH2- bedeutet und n eine Zahl von 1 bis 5 darstellt und ihre Säureadditionssalze wie auch ein Verfahren für die Herstellung dieser Verbindungen und auf die Verwendung dieser neuen Verbindungen als Wirkstoff in Arzneimitteln.The present invention relates to new 2-azaquinolizidine derivatives of the general formula wherein X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a halomethyl group or methoxy group, Z represents a sulfur atom or a radical -CH = CH- or -CH2-CH2- and n represents a number from 1 to 5 and their acid addition salts as well as a method for the Preparation of these compounds and the use of these new compounds as active ingredients in pharmaceuticals.
Die 2-Azachinolizidinderivate und ihre Säureadditionssalze sind alles neue Verbindungen, die bisher nicht in der Literatur beschrieben worden sind.The 2-azaquinolizidine derivatives and their acid addition salts are everything new compounds not previously described in the literature.
Diese Verbindungen haben neurotrope und Antihistamin-Effekte und sind demgemäß als wertvolle Arzneimittel verwendbar.These compounds have and are neurotropic and antihistamine effects accordingly usable as valuable medicaments.
Das Verfahren dieser Erfindung wird durch die folgende Gleichung dargestellt: worin X, Z und n die gleiche Bedeutung haben, wie schon vorstehend erläutert, und X' ein Halogenatom darstellt.The method of this invention is represented by the following equation: wherein X, Z and n have the same meaning as already explained above, and X 'represents a halogen atom.
Das Verfahren umfaßt die folgenden drei Stufen: (1) die Stufe der Umsetzung von l-(ß-Chloräthyl)-2-chlormethylpiperidin der Formel (I) mit einem Hydroxyalkylamin der allgemeinen Formel (II), um ein 2-Hydroxyalkyl-2-azachinolizidin der allgemeinen Formel (III) zu bilden, (2) die Stufe zur Halogenierung von 2-Hydroxyalkyl-2-azachinolizidin der allgemeinen Formel (WIE) in seiner Hydroxylgruppevum ein 2-Halogenalkyl-2-azachinolizidin der allgemeinen Formel (1V) zu bilden, und (3) die Stufe der Kondensation von 2-Halogenalkyl-2-azachinolizidin mit der allgemeinen Formel (IV) mit einem Phenothiazinderivat oder einem 5H-Dibenzo(b , f) -azepinderivat der allgemeinen Formel (V), um ein 2-Azachinolizidinderivat der allgemeinen Formel (VI) zu bilden.The process comprises the following three stages: (1) the stage of Reaction of l- (ß-chloroethyl) -2-chloromethylpiperidine of the formula (I) with a hydroxyalkylamine of the general formula (II) to give a 2-hydroxyalkyl-2-azaquinolizidine of the general Formula (III) to form (2) the step of halogenating 2-hydroxyalkyl-2-azaquinolizidine of the general formula (AS) in its hydroxyl group eva a 2-haloalkyl-2-azaquinolizidine of the general formula (1V), and (3) the step of condensing 2-haloalkyl-2-azaquinolizidine with of the general formula (IV) with a phenothiazine derivative or a 5H-dibenzo (b , f) -azepine derivative of the general formula (V) to a 2-azaquinolizidine derivative of the general formula (VI).
In der Stufe (I) wird l-(ß-Chloräthyl)-2-chlormethyl-piperidin mit beispielsweise Monoäthanolamin oder 3-Aminol-propanol in der Gegenwart eines Dehydrohalogeniermittels wie Kaliuncarbonat, Natriumazetat, Pyridin oder einem tertiären Amin umgesetzt. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel oder in Anwesenheit eines Lösungsmittels, beispielsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Aceton, Chloroform, Benzol, Toluol und dergl. ausgeführt werden.In stage (I) is l- (ß-chloroethyl) -2-chloromethyl-piperidine with for example monoethanolamine or 3-aminol-propanol in the presence of a dehydrohalogenating agent such as potassium carbonate, sodium acetate, pyridine or a tertiary amine implemented. The reaction can be carried out without a solvent or in the presence of a solvent, for example in an organic solvent such as acetone, chloroform, benzene, toluene and the like. are executed.
In der Stufe (2) wird das erhaltene 2-(B-Hydroxyäthyl)-2-azachinolizidin oder 2-(y-Hydroxypropyl)-2-azachinol7-zidin in herkömmlicher Weise unter Verwendung eines Halogenierungsmittels wie Thionylchlorid und dergl. halogeniert. Diese Reaktion kann ebenfalls ohne Verwendung oder unter Verwendung von Lösungsmitteln ausgeführt werden, wobei als Lösungsmittel Chloroform, Dichlormethan oder dergl. verwendet werden kann.In step (2) the 2- (B-hydroxyethyl) -2-azaquinolizidine obtained is used or using 2- (γ-hydroxypropyl) -2-azaquinol-7-zidine in a conventional manner a halogenating agent such as thionyl chloride and the like. This reaction can also be carried out without use or with the use of solvents Are used as solvents chloroform, dichloromethane or the like. Used can be.
In der Stufe (3) wird die erhaltene halogenierte Verbindung, z.B. 2-Halogenalkyl-2-azachinolizidin mit einem Phenothiazinderivat oder 5H-Dibenzo(b ,f)-azepinderivat der allgemeinen Formel (V) in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl. in der Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Natriumamid, Natriumhydrid, metallischem Natrium oder dergl. kondensiert.In the step (3) the halogenated compound obtained, e.g. 2-haloalkyl-2-azaquinolizidine with a phenothiazine derivative or 5H-dibenzo (b , f) -azepine derivative of the general formula (V) in an organic solvent such as benzene, toluene, xylene and the like. In the presence of a condensing agent such as sodium amide, sodium hydride, metallic sodium or the like. Condensed.
Die Kondensationsreaktion wird in geeigneter Weise bei Ra trttemperatur oder beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.The condensation reaction is suitably carried out at rrt temperature or carried out at the boiling point of the solvent used.
Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (VI) können gemäß einem herkömmlichen Verfahren in ihre Salze überführt werden. Als geeignete Säuren für die Salzbildung können anorganische und organische'Säuren genannt werden5 die pharmazeutisch verwendbare Salze ergeben, z.B. wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Milchsäure, Salizylsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Maleinsäure, Gallussäure, Methan-3ulfcsäur und dergl.Compounds of the above general formula (VI) can according to converted to their salts by a conventional process. As suitable acids Inorganic and organic acids can be named for the formation of salts result in pharmaceutically acceptable salts, e.g. such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, Phosphoric acid, sulfuric acid, acetic acid, lactic acid, salicylic acid, benzoic acid, Tartaric acid, maleic acid, gallic acid, methane sulfonic acid and the like.
Die erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele verdeutlicht: Beispiel 1 2 (y-Hydro:ypropyl)-2-azachinolizidin und sein Hydrochlorid 20,8 g l-(ß-Chloräthyl)-2-chlormethylpiperidin und 21,5 g Triäthylamin werden in 100 ml Chloroform aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wird eine Lösung aus 8,7 g 3-Amino-lpropanol in 60 ml Chloroform tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wird 18 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit einer wässerigen Natriumhydroxydlösung alkalisch eingestellt und die abgeschiedene Base wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Abdestillieren des Chloroforms im Vakuum destilliert, um eine basische Verbindung mit einem Siedepunkt von 125 - 1280C/ 2 mm Hg zu erhalten.The invention is further illustrated by the following examples: Example 1 2 (γ-Hydro: γpropyl) -2-azaquinolizidine and its hydrochloride 20.8 g of 1- (β-chloroethyl) -2-chloromethylpiperidine and 21.5 g of triethylamine are dissolved in 100 ml of chloroform. To the received Solution becomes a solution of 8.7 g of 3-amino-1-propanol in 60 ml of chloroform dropwise added. The mixture is refluxed for 18 hours and then under reduced pressure Pressure restricted. The residue obtained is washed with an aqueous sodium hydroxide solution adjusted to alkaline and the deposited base is extracted with chloroform. The chloroform extract is dried over anhydrous sodium sulfate and distilled off The chloroform is distilled in vacuo to a basic compound with a boiling point from 125 - 1280C / 2 mm Hg.
Die Base wird in wasserfreiem Ethanol aufgelöst und sauer mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die abgeschiedenen Kristalle werden zur Filtration abgetrennt und aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert, wodurch reine Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 232 - 2360C erhalten werden.The base is dissolved in anhydrous ethanol and acidic with ethanolic Hydrochloric acid adjusted. The deposited crystals are used for filtration separated and recrystallized from anhydrous ethanol, leaving pure crystals with a melting point of 232-2360C.
Analyse für C11H24N20C12 berechnet: C%:48,71; H:8,93; N%:10,33 gefunden : Cm:48,69; H%:9,07) N%:10,12 Beispiel 2 2-(B-Hydroxyäthyl)-2-azachinolizidin Zu der erhaltenen Lösung, die durch Auflösen von 12,8 g l-(8-Chloräthyl)-2-chlormethylpiperidin und 13,2 g Triäthylamin in 80 ml Chloroform erhalten wird, wird tropfenweise eine Lösung von 4,4 g Monoäthanolamin in 40 ml Chloroform zugefügt. Das Gemisch wird 18 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann in der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, weiterbehandelt, wodurch 2-(B-Hydroxyäthyl)-2-azachinolizidin mit einem Siedepunkt von 100 - 103°C /2 mm Hg erhalten wird.Analysis for C11H24N20C12 calculated: C%: 48.71; H: 8.93; N%: 10.33 found : Cm: 48.69; H%: 9.07) N%: 10.12 Example 2 2- (B-Hydroxyethyl) -2-azaquinolizidine To the resulting solution, which is obtained by dissolving 12.8 g of l- (8-chloroethyl) -2-chloromethylpiperidine and 13.2 g of triethylamine is obtained in 80 ml of chloroform, one is added dropwise Solution of 4.4 g of monoethanolamine in 40 ml of chloroform was added. The mixture will Refluxed for 18 hours and then in the same manner as in the example 1 described, further treated, whereby 2- (B-hydroxyethyl) -2-azaquinolizidine with a boiling point of 100-103 ° C / 2 mm Hg is obtained.
Beispiel 3 2-(y-Chlorpropyl)-2-azachinolizidin 8 g 2-(y-Hydroxypropyl)-2-azachinolizidin, erhalten nach Beispiel 1, wird in 100 ml Dichlormethan aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wird eine Lösung, bestehend aus 17 g Thionylchlorid in 80 ml Dichlormethan, tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Eiswasser aufgelöst und mit wässeriger Natriumhydroxydlösung alkalisch eingestellt. Die ausgefällte Base wird in Äther aufgenommen, der Atherextrakt getrocknet und der Ether abdestilliert, Danach wird im Vakuum umdestilliert, und man erhält 2-(ß-Chlorpropyl)-2-azachinolizidin mit einem Siedepunkt von 129 - 133 0cm 5 mm Hg. Das Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 235 - 2370C.Example 3 2- (γ-chloropropyl) -2-azaquinolizidine 8 g 2- (γ-hydroxypropyl) -2-azaquinolizidine, obtained according to Example 1, is dissolved in 100 ml of dichloromethane. To the received Solution becomes a solution consisting of 17 g of thionyl chloride in 80 ml of dichloromethane, added drop by drop. The mixture is refluxed for 3 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in ice water and Made alkaline with aqueous sodium hydroxide solution. The precipitated base is taken up in ether, the ether extract is dried and the ether is distilled off, It is then redistilled in vacuo, and 2- (ß-chloropropyl) -2-azaquinolizidine is obtained with a boiling point of 129-133 0cm 5 mm Hg. The hydrochloride has a melting point from 235 - 2370C.
Analyse als C11 H23 N2 C13 berechnet: C%:.45v609 H%:8,00; N:9,67 gefunden: C%:44,89, H:8,12; N:9,60 Beispiel 4 2-(B-Chloräthyl)-2-azachinolizidin 4 g 2-(ß-Hydroxyäthyl)-2-azaehinolizidin, erhalten nach Beispiel 2, werden in 50 ml Dichlormethan aufgelöst. Zu der erhaltenen Lösung wird tropfenweise eine Lösung von 9 g Thionylchlorid in 40 ml Dichlormethan zugefügt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann wird eine kleine Menge Wasser tropfen;reise zugefügt.Analysis calculated as C11 H23 N2 C13: C%: 45v609 H%: 8.00; N: 9.67 found: C%: 44.89, H: 8.12; N: 9.60 Example 4 2- (B-chloroethyl) -2-azaquinolizidine 4 g 2- (ß-hydroxyethyl) -2-azaehinolizidine, obtained according to Example 2, are dissolved in 50 ml of dichloromethane. To the received Solution becomes a solution of 9 g of thionyl chloride in 40 ml of dichloromethane dropwise added. The mixture is refluxed for 3 hours and then becomes a small amount of water dripping; travel added.
Der Ansatz wird durch tropfenweise Zugabe von wässeriger Natriumhydroxydlösung alkalisch eingestellt, und dann wird die Base in Dichlormethan aufgenommen. Der Dichlormethanextrakt wird getrocknet, Dichlormethan abdestilliert und der Rückstand im Vakuum ilberdestilliert, um Chloräthyl)-2-azachinolizidin mit einem Siedepunkt von 99 - 101°C/3 mm Hg zu erhalten.Aqueous sodium hydroxide solution is added dropwise to the batch adjusted to alkaline, and then the base is taken up in dichloromethane. Of the Dichloromethane extract is dried, dichloromethane is distilled off and the residue distilled over in vacuo to give chloroethyl) -2-azaquinolizidine with a boiling point from 99 - 101 ° C / 3 mm Hg.
Beispiel 5 10- E- { 2-(2-Azachinolizidyl)} -propyl3-phenothiazin Zu einer Suspension von 2,8 g Phenothiazin in 25 ml Xylol wird 0,6 g Natriumamid zugefügt,und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Zugabe einer Lösung von 3,4 g 2-(y-Chlorpropyl)-2-azachinolizidin, erhalten nach Beispiel 3, in 15 ml Xylol wird das Ganze weiter für 5 Stunden unter Rückfluß gehalten und danach mit 1,5 N-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässerige Schicht wird mit Ether gewaschen und mit Natriumhydroxyd alkalisch eingestellt. Die ausgefallene Base wird in Xther aufgenommen. Die Xtherlösung wird getrocknet, Äther abdestilliert und der Rückstand im Vakuum umdestilliert, um 10- 5-{2-(2-Azachinolizidyl)}-propatg -phenothiazin mit einem Siedepunkt von 230 - 235°/1,5 mm zu erhalten.Example 5 10-E- {2- (2-Azaquinolizidyl)} -propyl3-phenothiazine To 0.6 g of sodium amide is added to a suspension of 2.8 g of phenothiazine in 25 ml of xylene, and the mixture is refluxed for 3 hours. After adding a solution of 3.4 g of 2- (γ-chloropropyl) -2-azaquinolizidine, obtained according to Example 3, in 15 ml of xylene the whole is refluxed for a further 5 hours and then with 1.5N hydrochloric acid extracted. The aqueous layer is washed with ether and with sodium hydroxide adjusted to alkaline. The precipitated base is taken up in Xther. The Xther solution is dried, ether is distilled off and the residue is redistilled in vacuo, around 10- 5- {2- (2-azaquinolizidyl)} - propatg -phenothiazine with a boiling point of 230 - 235 ° / 1.5 mm.
Das Hydrochlorid-hat einen Schmelzpunkt von 195 - 196°C.The hydrochloride has a melting point of 195 - 196 ° C.
Analyse als 023 H31 N3S C12 berechnet: C%: 61,02; H%:6,85; N%:9,31 gefunden : C%: 60,83; H%:7s12; N%:9,26 Beispiel 6 10-[ß-{2-(2-Azachinolizidyl)}-äthyl-phenothiazin 0,6Li.g Natriumamid wird zu einer Suspension von 2,9 g Phenothiazin in 25 ml Xylol gegeben, und das Gemisch wird für 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wird eine Lösung von 3,3 g 2-(ß-Chloräthyl)-2-azachinolizidin, erhalten nach Beispiel 4, in 15 ml Xylol tropfenweise zugefügt, und das Ganze wird weiter für 5 Stunden unter Rückfluß gehalten, mit Wasser gewaschen und mit 1,5 N-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Natriumhydroxyd alkalisch eingestellt. Die so ausgefällte Base wird in Äther aufgenommen,und die Ätherlösung wird getrocknet, Äther abdestilliert und der Rückstand im Vakuum umdestilliert, um 10 -iß-i2-(2-Azachinolizidyl))-äthyl4-phenothiazin mit einem Siedepunkt von 225 - 227°C/1t3 mrm Hg zu erhalten. Das Hydrobromid hat einen Schmelzpunkt von 189 - 191,50C und das Picrat einen Schmelzpunkt von 236 - 2390C.Analysis calculated as 023 H31 N3S C12: C%: 61.02; H%: 6.85; N%: 9.31 Found: C%: 60.83; H%: 7s12; N%: 9.26 Example 6 10- [β- {2- (2-azaquinolizidyl)} - ethyl-phenothiazine 0.6Li.g of sodium amide becomes a suspension of 2.9 g of phenothiazine in 25 ml of xylene and the mixture is refluxed for 3 hours. Then one will Solution of 3.3 g of 2- (ß-chloroethyl) -2-azaquinolizidine, obtained according to Example 4, in 15 ml of xylene are added dropwise, and the whole thing is continued for 5 hours under Maintained reflux, washed with water and extracted with 1.5N hydrochloric acid. The acidic extract is made alkaline with sodium hydroxide. The so unusual Base is taken up in ether, and the ethereal solution is dried, ether is distilled off and the residue is redistilled in vacuo to give 10 -iss-i2- (2-azaquinolizidyl)) - ethyl4-phenothiazine with a boiling point of 225-227 ° C / 1t3 mrm Hg. The hydrobromide has a melting point of 189 - 191.50C and the picrate a melting point of 236 - 2390C.
Analyse als C22 H27 N3 S*2(N°2)3 C6 H2 OH berechnet: 0%: 49,57; H%:4,04; Nu:15,90 gefunden : 0%: 49,21; H%:4,15; N%:15,04 Beispiel 7 10- Fy-(2- (2-Azachinolizidyl) }-propy-2-chlorphenothiaZin 1,35 g Natriumamid werden zu einer Suspension von 7,3 g 2-Chlorphenothiazin in 60 ml Xylol zugefügt, und das Gemisch wird für 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Danach wird eine Lösung von 7,5 g 2-(y-Chlorpropyl)-2-azachinolizidin in 30 ml Xylol, erhalten nach Beispiel 3, tropfenweise zugefügt. Das Ganze wird weiter 5 Stunden unter Rückfluß gehalten und danach mit Wasser gewaschen und mit 1,5 N-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Natriumhydroxyd alkalisch eingestellt, und die ausgefallene Base wird in Äther aufgenommen.Analysis as C22 H27 N3 S * 2 (N ° 2) 3 C6 H2 OH calculated: 0%: 49.57; H%: 4.04; Nu: 15.90 found: 0%: 49.21; H%: 4.15; N%: 15.04 Example 7 10- Fy- (2- (2-azaquinolizidyl) } -propy-2-chlorphenothiaZin 1.35 g of sodium amide become a suspension of 7.3 g of 2-chlorophenothiazine in 60 ml of xylene is added and the mixture is left for 3 hours held under reflux. A solution of 7.5 g of 2- (γ-chloropropyl) -2-azaquinolizidine is then used in 30 ml of xylene, obtained according to Example 3, added dropwise. The whole will continue 5 hours below Maintained reflux and then washed with water and extracted with 1.5N hydrochloric acid. The acidic extract is made with sodium hydroxide adjusted to alkaline, and the precipitated base is taken up in ether.
Die Ätherlösung wird getrocknet, Äther abdestilliert und der Rückstand im Vakuum umdestilliert, um 10-[γ-2-(2-Azachinolizidyl))-propyl -2-chlorphenothiazin mit einem Siedepunkt von 234 - 2360"/1,5 mm Hg zu erhalten. Das Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 195 - 19700.The ether solution is dried, ether is distilled off and the residue redistilled in vacuo to give 10- [γ-2- (2-azaquinolizidyl)) - propyl -2-chlorophenothiazine with a boiling point of 234-2360 "/ 1.5 mm Hg. The hydrochloride has a melting point of 195-19,700.
Analyse als C23 H30 N3 S C13 berechnet: 0%: 56,73; H%:6,21; N%:8,63 gefunden : 0%: 56,41; H%:6,50; N%:8,35 Beispiel 8 10- ß-(2-(2-Azachinolizidyl) g -2-chlorphenothiazin 0,44 g Natriumamid werden zu einer Suspension in 30 ml Toluol und 2,38 g 2-Chlorphenothiazin gegeben, und das Gemisch wird für 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nachdem eine Lösung von 20 ml Toluol und 2,3 g 2-(βB-Chloräthyl)-2-azachinolizidin, erhalten nach Beispiel 4, tropfenweise zugefügt wurde, wird das Ganze weiter 5 Stunden unter Rückfluß gehalten, danach mit Wasser gewaschen und mit 1,5 N-Chlorwasserstoffsäure extrahiert.Analysis calculated as C23 H30 N3 S C13: 0%: 56.73; H%: 6.21; N%: 8.63 found: 0%: 56.41; H%: 6.50; N%: 8.35 Example 8 10-β- (2- (2-azaquinolizidyl) g -2-chlorophenothiazine 0.44 g of sodium amide are made into a suspension in 30 ml of toluene and 2.38 g of 2-chlorophenothiazine are added, and the mixture is taken for 3 hours Held at reflux. After a solution of 20 ml of toluene and 2.3 g of 2- (βB-chloroethyl) -2-azaquinolizidine, obtained according to Example 4, was added dropwise, the whole is continued for 5 hours refluxed, then washed with water and with 1.5N hydrochloric acid extracted.
Der saure Extrakt wird mit Natriumhydroxydlösung alkalisch eingestellt, und die ausgefällte Base wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird getrocknet, Äther abdestilliert und der Rückstand im Vakuum umdestilliert, um 10- 5ß-{2-(2-Azachinolizidyl)}-äthyi--2-chlorphenothiazin mit einem Siedepunkt von 225 -2280C/1,4 mm Hg zu erhalten. Das Picrat hat einen Schmelzpunkt von 235 - 236,20C.The acidic extract is made alkaline with sodium hydroxide solution, and the precipitated base is taken up in ether. The ethereal solution is dried, Ether distilled off and the residue redistilled in vacuo to give 10-5β- {2- (2-azaquinolizidyl)} - ethyi - 2-chlorophenothiazine with a boiling point of 225-2280C / 1.4 mm Hg. The Picrat has one Melting point of 235-236.20C.
Analyse als C22 H26 N3 SCl'2 <NO2)3 C6 2 OH berechnet: C%:47,58; H%:3,76; N%:14,69 gefunden : C%:47,43; H%:3,89; N%:14,37 Beispiel 9 5- (2-Azachinolizidyl) }-äthy-lo,ll-dihydro-5H-dibenzo-(b,f)-azepin und sein Hydrochlorid 0,25 g Natriumamid und 1,25 g 10,11-Dihydro-5H-dibenzo-(b,f)-azepin werden zu 20 ml wasserfreiem Xylol zugefügt, und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gehalten.Analysis calculated as C22 H26 N3 SCl'2 <NO2) 3 C6 2 OH: C%: 47.58; H%: 3.76; N%: 14.69 Found: C%: 47.43; H%: 3.89; N%: 14.37 example 9 5- (2-azaquinolizidyl)} -ethy-lo, ll-dihydro-5H-dibenzo- (b, f) -azepine and its hydrochloride 0.25 g sodium amide and 1.25 g 10,11-dihydro-5H-dibenzo- (b, f) -azepine become 20 ml of anhydrous xylene is added and the mixture is refluxed for 3 hours.
Danach wird eine Lösung von 1,3 g 2-(B-Chloräthyl)-2-azachinolizidin in 10 mi wasserfreiem Xylol tropfenweise zugefügt, und das Ganze wird weitere 7 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird mit 1,5 N-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässerige Lösung wird mit Natriumhydroxyd alkalisch eingestellt und die Base in Äther aufgenommen. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und Äther abdestilliert.A solution of 1.3 g of 2- (B-chloroethyl) -2-azaquinolizidine is then added in 10 ml of anhydrous xylene added dropwise, and the whole is another 7 Refluxed for hours. After cooling, it is diluted with 1.5 N hydrochloric acid extracted. The aqueous solution is made alkaline with sodium hydroxide and the base taken up in ether. The ether layer is washed with water and dried and ether distilled off.
Der Rückstand wird im Vakuum umdestilliert, um das Endprodukt zu erhalten.The residue is redistilled in vacuo to obtain the end product.
Die so erhaltene Base wird in wasserfreiem Äther aufgelöst und mit einer ätherischen Chlorwasserstofrsäurelösung angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und mit wasserfreiem Äthanol umkristallisiert, wodurch reines Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 204,5 - 2060C erhalten wird.The base obtained in this way is dissolved in anhydrous ether and washed with acidified with an ethereal hydrochloric acid solution. The precipitated crystals are separated by filtration and recrystallized with anhydrous ethanol, whereby pure hydrochloride with a melting point of 204.5-2060C is obtained.
Analyse als C211 H31 N3 2 HC1 N O berechnet: C%:63,71;H%:7,80; N%:9,29 gefunden : CX:6,97;Ha:7,87; N%:8,93 Beispiel 10 5- F-f 2- (2-Azachinolizidyl) )-propyl-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo-(b,f)-azepin und sein Hydrochlorid 0,26 g Natriumamid und 1,3 g l0,11-Dihydro-5H-dibenzo-(b,f)-azepin werden zu 20 ml wasserfreiem Xylol zugefügt, und das Gemisch wird für 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Danach wird eine Lösung in 10 ml wasserfreiem Xylol von 1,45 g 2-(y-Chlorpropyl)-2-azachinolizidin tropfenweise zugefügt und das Ganze für weitere 7 Stunden unter Rückfluß gehalten. Durch die gleiche Nachbehandlung, wie diese im Beispiel 9 beschrieben ist, wird die gewünschte Base aus dem Reaktionsgemisch erhalten. Die Base wird in wasserfreiem Äther aufgelöst und mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und aus wasserfreiem Athanol umkristallisiert, wodurch reine Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 212 - 213,80C erhalten werden.Analysis calculated as C211 H31 N3 2 HC1 N O: C%: 63.71; H%: 7.80; N%: 9.29 Found: CX: 6.97; Ha: 7.87; N%: 8.93 Example 10 5- F-f 2- (2-azaquinolizidyl)) -propyl-10, II-dihydro-5H-dibenzo- (b, f) -azepine and its hydrochloride 0.26 g sodium amide and 1.3 g 10,11-dihydro-5H-dibenzo- (b, f) -azepine are added to 20 ml of anhydrous xylene and the mixture is left for 3 hours held under reflux. Then a solution in 10 ml of anhydrous xylene of 1.45 g of 2- (γ-chloropropyl) -2-azaquinolizidine dropwise added and refluxed for a further 7 hours. Through the same post-treatment, as described in Example 9, the desired base is obtained from the reaction mixture obtain. The base is dissolved in anhydrous ether and washed with ethereal hydrochloric acid acidified. The precipitated crystals are separated off by filtration and Recrystallized from anhydrous ethanol, leaving pure crystals with a melting point of 212-213.80C can be obtained.
Analyse als C25 H33 N32HCl H20 berechnet: C%:64,37; H%:?,99; Nu:9,01 gefunden: C%:64,12; N9:8,16; N%:9,07 Beispiel 11 5- Eß-f2-(2-Azachinolizidyl) }-äthyl-5H-dibeno-(b,f>-azepin und sein Hydrobromid 0,59 g Natriumamid und 2,9 g 5H-Dibenzo-(b'f)-azepin werden zu 50 ml wasserfreiem Xylol gegeben und das Gemisch für 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Danach wird eine Lösung in 25 ml wasserfreiem Xylol von 3 g 2-(ß-Chloräthyl) -2-azachinolizidin tropfenweise zugefügt, und das Ganze wird weiter für 7 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach der gleichen Nachbehandlung, wie diese im Beispiel 9 beschrieben ist, wird die Base als Endprodukt erhalten. Die Base wird in wasserfreiem Äther aufgelöst und mit ätherischer Bromwasserstoffsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrat ion abgetrennt und aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert, wodurch reine Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 221 - 2230C erhalten werden.Analysis calculated as C25 H33 N32HCl H20: C%: 64.37; H%:?, 99; Nu: 9.01 Found: C%: 64.12; N9: 8.16; N%: 9.07 Example 11 5- Eß-f2- (2-azaquinolizidyl)} -ethyl-5H-dibeno- (b, f> -azepine and its hydrobromide will be 0.59 g sodium amide and 2.9 g 5H-dibenzo- (b'f) -azepine added to 50 ml of anhydrous xylene and the mixture refluxed for 3 hours held. Then a solution in 25 ml of anhydrous xylene of 3 g of 2- (ß-chloroethyl) -2-azaquinolizidine is added dropwise, and the whole thing is continued for 7 hours held under reflux. After the same post-treatment as in the example 9, the base is obtained as the end product. The base is in anhydrous Ether dissolved and acidified with essential hydrobromic acid. The eliminated Crystals are separated by filtration and recrystallized from anhydrous ethanol, whereby pure crystals with a melting point of 221-2230C are obtained.
Analyse als C24 H29 N3 2HBrzH20 berechnet: C%:53,45; H%:6ffi17; Nu:7,79 gefunden : C%:5S31; H%:6,35; N%:7,80Analysis calculated as C24 H29 N3 2HBrzH20: C%: 53.45; H%: 6ffi17; Nu: 7.79 found: C%: 5S31; H%: 6.35; N%: 7.80
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-
1970
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| US6310064B1 (en) * | 1992-09-24 | 2001-10-30 | The United States Of America As Represented By The Of Department Of Health And Human Services | Aralkyl diazabicycloalkane derivatives for CNS disorders |
| US6656930B2 (en) | 1992-09-24 | 2003-12-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Aralkyl diazabicycloalkane derivatives for CNS disorders |
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