DE202007018629U1 - Liquid formulation of G-CSF - Google Patents
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Abstract
Arzneimittel zur Behandlung von Krebs, Nebenwirkungen aufgrund zytotoxischer Chemotherapie, zur begleitenden Therapie von Krankheiten, in der eine periphere Blutvorläuferzell-Mobilisierung vonnöten ist, zur Behandlung von schwerer chronischer Neutropenie (SCN), HIV-Infektion oder neurologischer Indikationen wie Schädigung des Zentralnervensystems nach beispielsweise akutem Schlaganfall, wobei das Arzneimittel eine stabile, wässrige, Flüssigformulierung von G-CSF enthält, bestehend aus G-CSF und einem Zuckeralkohol, einem Tensid in einer Konzentration von 0,04–0,06 mg/ml, Acetat in einer Konzentration von 5–20 mM als Puffersubstanz bei einem pH von 4,1–4,4, und gegebenenfalls Aminosäuren und/oder Glycerin und/oder Kohlenhydraten und/oder Konservierungsmittel.drug for the treatment of cancer, side effects due to cytotoxic Chemotherapy, for the concomitant therapy of diseases, in the one peripheral blood progenitor cell mobilization needed is, for the treatment of severe chronic neutropenia (SCN), HIV infection or neurological indications such as injury the central nervous system after, for example, acute stroke, wherein the drug is a stable, aqueous, liquid formulation of G-CSF consisting of G-CSF and a sugar alcohol, a surfactant at a concentration of 0.04-0.06 mg / ml, Acetate at a concentration of 5-20 mM as buffer substance at a pH of 4.1-4.4, and optionally amino acids and / or Glycerol and / or carbohydrates and / or preservatives.
Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind stabile, wässrige, Flüssigformulierungen von G-CSF im wesentlichen bestehend aus G-CSF und einem Zuckeralkohol, einem Tensid, einer Puffersubstanz bei einem pH von etwa 4,1–4,4, und gegebenenfalls Aminosäuren und/oder Glycerin und/oder Kohlenhydrate und/oder Konservierungsmittel.object The present invention relates to stable, aqueous, liquid formulations G-CSF consisting essentially of G-CSF and a sugar alcohol, a surfactant, a buffering agent at a pH of about 4.1-4.4, and optionally amino acids and / or glycerol and / or Carbohydrates and / or preservatives.
Viele der bisher bekannten Arzneiformen für Proteinwirkstoffe besitzen Nachteile, beispielweise enthalten einige Zubereitungen pharmazeutische Zusatz- oder Hilfsstoffe, die aus medizinischer Sicht nicht ohne weiteres als unbedenklich einzustufen sind. Polymere und Proteine besitzen im Hinblick auf ihre Eignung als pharmazeutische Zusatzstoffe aufgrund ihrer Herkunft und ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften ein gewisses Risikopotential. Proteine menschlichen oder tierischen Ursprungs sowie aus Zellkulturen gewonnene Proteine tragen ein potentielles Restrisiko viraler Verunreinigungen. Auch andere, analytisch schwer nachweisbare proteinartige Verunreinigungen können wegen ihrer antigenen Eigenschaften immunologische Reaktionen beim Menschen hervorrufen. Proteine tierischen Ursprungs können darüber hinaus generell aufgrund ihrer spezies-spezifischen Eigenschaften immunologische Reaktionen beim Menschen auslösen. Auch Langzeitreaktionen nach späterer Re-Applikation derartiger Proteine sind möglich.Lots the previously known drug forms for protein drugs have disadvantages, for example, contain some preparations pharmaceutical additives or excipients derived from medical View are not readily classified as harmless. polymers and proteins are suitable for use as pharmaceuticals Additives due to their origin and their physico-chemical Properties a certain risk potential. Human proteins or of animal origin and proteins derived from cell cultures carry a potential residual risk of viral contamination. Also other, analytically difficult to detect proteinaceous impurities may be immunological because of their antigenic properties Cause reactions in humans. Proteins of animal origin In addition, generally because of their Species-specific properties of immunological reactions Trigger people. Also long-term reactions after later Re-application of such proteins are possible.
Der Zusatz von hochmolekularen Verbindungen kann ebenfalls problematisch sein. Polymere sind aufgrund ihrer großen Molekülmasse im Körper akkumulierbar und können somit, falls kein Bioabbau erfolgt, über lange Zeit im Körper verbleiben. Dies ist besonders bei subkutaner Applikation zu befürchten, da der Abtransport und die Verteilung durch den Blutstrom gegenüber intravenöser Gabe stark verlangsamt erfolgt. In Abhängigkeit von der Molmasse können Polymere auch antigene Eigenschaften aufweisen. Auch ist die Reinheit von Polymeren aufgrund der zur Herstellung verwendeten Katalysatoren oder des Vorhandenseins von Monomeren und anderen Polymer-Bruchstücken schwierig zu gewährleisten. Der Einsatz von Polymeren bei flüssigen pharmazeutischen Darreichungsformen, insbesondere bei subkutan applizierbaren Arzneiformen ist somit, wenn möglich, zu vermeiden.Of the Addition of high molecular weight compounds can also be problematic be. Polymers are due to their large molecular weight can be accumulated in the body and thus, if no biodegradation takes place, for a long time in the body remain. This is especially to be feared in case of subcutaneous administration since the removal and the distribution through the bloodstream opposite Intravenous administration is greatly slowed down. Dependent on From the molecular weight, polymers can also have antigenic properties exhibit. Also, the purity of polymers due to the Preparation of catalysts used or the presence of Monomers and other polymer fragments difficult too guarantee. The use of polymers in liquid pharmaceutical Dosage forms, in particular for subcutaneously administrable dosage forms is therefore, if possible, to avoid.
Aus der Literatur ist ferner bekannt, dass insbesondere nicht glykosilierte Formen von G-CSF gegenüber glykosiliertem G-CSF, das aus CHO-Zellen gewonnen wird, aufgrund von Oxidation und/oder Aggregation besonders instabil sind. Die Stabilisierung von nicht glykosilierten Formen von G-CSF ist deshalb besonders schwierig und bedarf speziell ausgewählter Maßnahmen, um dieses Molekül in einer stabilen Arzneiform zu formulieren.Out The literature is also known that in particular non-glycosylated Forms of G-CSF versus glycosylated G-CSF from CHO cells is recovered, due to oxidation and / or aggregation particularly are unstable. The stabilization of non-glycosylated forms G-CSF is therefore particularly difficult and needs specially selected ones Measures to keep this molecule in a stable state Formulate dosage form.
Der Einsatz von Tensiden zur Stabilisierung von G-CSF ist grundsätzlich aus medizinischer Sicht zu vermeiden, da sie lokale Irritationen auslösen können. Ebenso können Formulierungen mit sehr niedrigem pH-Wert insbesondere bei subkutaner Anwendung zu lokalen Unverträglichkeiten beim Patienten führen, beispielsweise zu Schmerzen und lokaler Gewebereizung, da der im Gewebe physiologisch vorliegende Bereich von pH 7,0–7,5 unterschritten wird.Of the Use of surfactants to stabilize G-CSF is basically From a medical point of view, avoiding local irritation can trigger. Likewise, formulations can with very low pH especially for subcutaneous use lead to local intolerances in the patient, For example, to pain and local tissue irritation, as the im Tissue physiologically present range of pH 7.0-7.5 is fallen short of.
In
der jüngst veröffentlichten internationalen Anmeldung
In
der europäischen Patentanmeldung
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine flüssige Arzneiform für G-CSF zur Verfügung zu stellen, die die oben beschriebenen Nachteile der bisher bekannten Arzneiformen nicht aufweist. Die pharmazeutische Zubereitung sollte insbesondere über einen längeren Zeitraum stabil und physiologisch gut verträglich sein. Sie sollte insbesondere für den Patienten zur Selbstanwendung geeignet sein, und sich durch die Vermeidung von oftmals mit der Selbstgabe von Arzneimitteln per Spritze oder Infusion auftretende Schmerzen an der Einstichstelle und unerwünschte Hautirritationen auszeichnen.task The present invention is a liquid dosage form to provide for G-CSF, the above described disadvantages of the previously known dosage forms not having. The pharmaceutical preparation should in particular be stable for a longer period of time and physiologically well tolerated. It should be self-administered especially for the patient be suitable, and by avoiding often with the Self-administration of drugs by syringe or infusion occurring Pain at the injection site and unwanted skin irritation distinguished.
Gelöst wird diese Aufgabe durch die in den Ansprüchen gekennzeichneten und nachfolgend erläuterten Ausführungsformen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung stabile, wässrige, Flüssigformulierungen von G-CSF, die im Wesentlichen aus G-CSF und einem Zuckeralkohol, einem Tensid in einer Konzentration von etwa 0,04–0,06 mg/ml, Acetat in einer Konzentration von etwa 5–20 mM als Puffersubstanz bei einem pH von etwa 4,1–4,4, bestehen. Gegebenenfalls können Aminosäuren und/oder Glycerin und/oder Kohlenhydrate und/oder Konservierungsmittel verwendet werden. Außerdem kann die erfindungsgemäße Flüssigformulierung weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe enthalten, bevorzugt ist jedoch die Abwesenheit dieser und/oder anderer Hilfsstoffe.This object is achieved by the embodiments characterized in the claims and explained below. In particular, the present invention relates to stable, aqueous, liquid formulations of G-CSF consisting essentially of G-CSF and a sugar alcohol, a surfactant in a concentrate tion of about 0.04-0.06 mg / ml, acetate in a concentration of about 5-20 mM as a buffer substance at a pH of about 4.1-4.4 exist. Optionally, amino acids and / or glycerol and / or carbohydrates and / or preservatives may be used. In addition, the liquid formulation according to the invention may contain further pharmaceutically customary auxiliaries, but the absence of these and / or other auxiliaries is preferred.
In
der internationalen Anmeldung
In
Experimenten, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung durchgeführt
wurden musste dabei festgestellt werden, dass die in den Beispielen
der
Überraschenderweise wurde aber gefunden, dass man im Sinne der vorliegenden Erfindung durch Kombination von Essigsäure bzw. Acetat als Puffersubstanz und einem Tensid wie Polysorbat 80 in jeweils einer bestimmten Konzentration nebst Anwesenheit eines Zuckeralkohols wie Sorbit und Einstellung des pH-Werts auf etwa 4,2 ± 0,15 eine stabile Flüssigformulierung von G-CSF erhalten wird, die den G-CSF-Molekülen die für deren Arzneimitteltauglichkeit erforderliche Stabilität verleiht, gut verträglich ist und zusätzlich Symptome, die häufig bei Verabreichung des Arzneimittels an der Einstichstelle zu beobachten sind, fast vollständig vermeidet. Dies macht die erfindungsgemäßen G-CSF-Flüssigformulierungen in Fertigspritzen und damit hergerichteten Kits insbesondere für den Heimgebrauch geeignet und vorteilhaft.Surprisingly but was found to be within the meaning of the present invention by combination of acetic acid or acetate as buffer substance and a surfactant such as Polysorbate 80 in each case a certain concentration plus the presence of a sugar alcohol such as sorbitol and attitude pH to about 4.2 ± 0.15 a stable liquid formulation is obtained from G-CSF, the G-CSF molecules for their drug fitness required stability confers, is well tolerated and in addition to symptoms, often when administering the medicine at the injection site to observe, almost completely avoids. This makes the G-CSF liquid formulations according to the invention in pre-filled syringes and kits therefor especially for the home use suitable and advantageous.
Die erfindungsgemäßen Flüssigformulierungen besitzen ferner den Vorteil, dass sie vorzugsweise frei von proteinartigen oder polymeren Hilfsstoffen sind, deren Verwendung aus medizinischer Sicht problematisch sein kann. Wie durch die in den Beispielen erläuterten klinischen Studien gezeigt, besitzen sie ferner den Vorteil, gut verträglich und weitgehend schmerzfrei applizierbar zu sein. Die erfindungsgemäße G-CSF Flüssigformulierung ist dabei vorzugsweise auch im Wesentlichen frei von Aminosäuren und/oder zusätzlichen Proteinen wie Serumalbumin. In einer Ausführungsform ist die erfindungsgemäße G-CSF Flüssigformulierung frei von Methionin.The Liquid formulations according to the invention have the further advantage that they are preferably free of proteinaceous or polymeric excipients, their use of medical Vision can be problematic. As explained by the examples given in the examples Clinical studies have shown that they also have the advantage of being good tolerable and largely painless to apply be. The G-CSF liquid formulation according to the invention is preferably also substantially free of amino acids and / or additional proteins, such as serum albumin. In a Embodiment is the invention G-CSF Liquid formulation free of methionine.
Vorteilhaft ist ferner, dass sich in den biochemischen Experimenten und klinischen Studien herausgestellt hat, dass aufgrund der getroffenen Auswahl der Puffersubstanz in einem bestimmten Konzentrationsbereich und die Anwesenheit des Zuckeralkohols niedrige Tensidmengen von etwa 0,04 bis 0,06 mg/ml zum einen ausreichend zur Stabilisierung von G-CSF sind, und zum anderen keine wesentlichen Hautirritationen oder sonstigen Unverträglichkeit beim Patienten hervorrufen. Dies ist vor allem bei solchen flüssigen Arzneiformen von Vorteil, die für die subkutane Anwendung von G-CSF bestimmt sind. Außerdem werden durch die erfindungsgemäßen Maßnahmen insbesondere die labilen, unglykosilierten G-CSF-Moleküle für pharmazeutische Zubereitungen ausreichend stabilisiert. Durch die gezielt getroffene Auswahl der Hilfsstoffe werden insgesamt sehr gut verträgliche G-CSF-haltige flüssige Arzneiformen zur Verfügung gestellt, die bezüglich der Proteinstabilität qualitativ hochwertige Zubereitungen darstellen, und insbesondere als fertige Injektions- oder Infusionslösungen geeignet sind.Advantageous is further that in the biochemical experiments and clinical Studies has revealed that, due to the choices made the buffer substance in a certain concentration range and the presence of the sugar alcohol low surfactant levels of about 0.04 to 0.06 mg / ml on the one hand sufficient for the stabilization of G-CSF are, on the other hand, no significant skin irritations or cause other incompatibility in the patient. This is especially true of such liquid dosage forms of Advantage, which determines the subcutaneous application of G-CSF are. In addition, by the invention Measures in particular the labile, unglycosylated G-CSF molecules sufficiently stabilized for pharmaceutical preparations. Through the targeted selection of excipients are total very well tolerated G-CSF-containing liquid dosage forms provided with respect to protein stability represent high quality preparations, and in particular suitable as ready-to-use injection or infusion solutions are.
Bevorzugt werden in den erfindungsgemäßen Flüssigformulierungen Tensidmengen von etwa 0,05 bis 0,06 mg/ml, besonders bevorzugt etwa 0,06 mg/ml. Das verwendete Tensid ist vorzugsweise Polysorbat, besonders bevorzugt Polysorbat 80, auch bekannt als Tween 80©.In the liquid formulations according to the invention, preference is given to amounts of surfactant of from about 0.05 to 0.06 mg / ml, more preferably about 0.06 mg / ml. The surfactant used is preferably polysorbate, more preferably polysorbate 80, also known as Tween 80 © .
Die erfindungsgemäßen G-CSF-haltigen Arzneiformen enthalten den Wirkstoff in einer zur Erzielung eines therapeutischen Effektes ausreichenden Menge. In der Regel werden Wirkstoffkonzentrationen von 0,01–5 mg/ml verwendet, vorzugsweise 0,1–1 mg/ml, 0,3 bis 0,8 mg/ml und besonders bevorzugt eine Konzentration von etwa 0,6 mg/ml. Dabei haben sich insbesondere bei der subkutanen Applikation Dosisstärken von 0,3 mg/0,5 ml und 0,48 mg/0,8 ml als besonders bevorzugt herausgestellt.The G-CSF-containing dosage forms according to the invention contain the active ingredient in one to achieve a therapeutic Effect sufficient amount. In general, drug concentrations are of 0.01-5 mg / ml, preferably 0.1-1 mg / ml, 0.3 to 0.8 mg / ml and most preferably a concentration of about 0.6 mg / ml. At especially at subcutaneous Application Dose levels of 0.3 mg / 0.5 ml and 0.48 mg / 0.8 ml has been found to be particularly preferred.
Erfindungsgemäß wird als Puffersubstanz Essigsäure eingesetzt. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Flüssigformulierung wird die Puffersubstanz in Form ihrer freien Säure vorgegeben. Der gewünschte pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von Basen, wie beispielsweise von Alkalihydroxiden, Erdalkalihydroxiden oder Ammoniumhydroxid eingestellt. Vorzugsweise wird hierzu Natriumhydroxid verwendet.According to the invention used as a buffer substance acetic acid. In the preparation of the liquid formulation of the invention the buffer substance is given in the form of its free acid. The desired pH of the solution is determined by adding of bases such as alkali hydroxides, alkaline earth hydroxides or ammonium hydroxide. Preferably, this is sodium hydroxide used.
Die Konzentrationen der Puffersubstanz Essigsäure in der fertig applizierbaren flüssigen Arzneiform beträgt etwa 5–20 mMol/1; der Einfachheit halber wird nachfolgend Bezug genommen auf die Anionen- Konzentrationen dieser Säure, also Acetat, wobei auch nicht dissoziierte Essigsäure von dem Begriff Acetat umfasst werden soll. Bevorzugt werden folgende Pufferkonzentrationen und pH-Werte verwendet: 7,5–15 mMol, besonders bevorzugt 10 mMol Acetat und pH 4,1 bis 4,4; vorzugsweise pH 4,15 bis 4,3; und insbesondere pH 4,2.The Concentrations of the buffer substance acetic acid in the finished Applicable liquid dosage form is about 5-20 mmol / 1; for the sake of simplicity, reference will be made below taken to the anionic concentrations of this acid, that is, acetate, and also non-dissociated acetic acid from the term acetate should be included. The following are preferred Buffer concentrations and pH's used: 7.5-15 mmol, especially preferably 10 mM acetate and pH 4.1 to 4.4; preferably pH 4.15 to 4.3; and in particular pH 4.2.
Das
in den erfindungsgemäßen Flüssigformulierungen
verwendete G-CSF bezieht sich prinzipiell auf alle durch rekombinante
Verfahren hergestellte G-CSF-Moleküle und deren Varianten.
Der Begriff G-CSF oder G-CSF-Variante gemäß vorliegender
Erfindung beinhaltet alle natürlich vorkommenden Varianten
von G-CSF, sowie davon abgeleitete durch rekombinante DNA-Technologie
modifizierten G-CSF-Proteine, insbesondere Fusionsproteine, die
neben dem G-CSF-Anteil noch andere Proteinsequenzen enthalten. Besonders
bevorzugt ist in diesem Sinne ein G-CSF-Mutein mit einem N-terminalen
Met-Rest an Position –1, das durch die Expression in prokaryontischen
Zellen entsteht. Ebenso geeignet ist eine rekombinante methioninfreie G-CSF-Variante,
die gemäß der
Zur Herstellung gut verträglicher parenteraler Arzneiformen ist der Zusatz von isotonisierenden Hilfsstoffen zweckmäßig, wenn nicht durch die osmotischen Eigenschaften des Wirkstoffes und der zur Stabilisierung eingesetzten Hilfsstoffe bereits Isotonie erreicht werden kann. Dazu werden vor allem nicht-ionisierte, gut verträgliche Hilfsstoffe, wie z. B. Mannit, Glycerin oder andere Zuckeralkohole eingesetzt. Im Falle von G-CSF wird vorzugsweise Sorbit eingesetzt, das besonders vorteilhaft für die Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Flüssigformulierungen ist. Vorzugsweise liegt der Zuckeralkohol in der Flüssigformulierung in einer Konzentration von etwa 2,5 bis 7,5% (w/v) vor, besonders bevorzugt in einer Konzentration von etwa 5% (w/v).to Preparation of well-tolerated parenteral dosage forms the addition of isotonizing auxiliaries is expedient, if not by the osmotic properties of the drug and the adjuvants used for stabilization already isotonic can be achieved. These are mainly non-ionized, well-tolerated Auxiliaries, such. As mannitol, glycerol or other sugar alcohols used. In the case of G-CSF, sorbitol is preferably used, this is particularly advantageous for compatibility the liquid formulations according to the invention is. Preferably, the sugar alcohol is in the liquid formulation in a concentration of about 2.5 to 7.5% (w / v), especially preferably in a concentration of about 5% (w / v).
Der Zusatz von Salzen ist zur Einstellung der Isotonie nicht vorteilhaft, da hohe Salz- oder Innenkonzentrationen die Aggregatbildung von G-CSF fördern. Vorteilhaft werden deshalb Salze in geringer Menge zugesetzt. Die Pufferkonzentrationen sind so bemessen, dass der pH-stabilisierende Effekt zwar erreicht, die Ionenstärke jedoch so gering als möglich gehalten wird. Die Pufferkonzentrationen liegen vorzugsweise im Bereich von bis zu 20 mMol, insbesondere weniger als 15 mMol.Of the Addition of salts is not advantageous for stopping isotonicity, since high salt or internal concentrations, the aggregate formation of Promote G-CSF. Therefore, salts are less advantageous Amount added. The buffer concentrations are such that Although the pH-stabilizing effect achieved, the ionic strength but kept as low as possible. The buffer concentrations are preferably in the range of up to 20 mmol, in particular less than 15 mmol.
Außerdem können die fertig applizierbaren Injektionslösungen weitere übliche Hilfs- oder Zusatzstoffe enthalten. Es können Antioxidantien, wie beispielsweise Glutathion, Ascorbinsäure oder ähnliche Substanzen, chaotrope Hilfsstoffe, wie beispielsweise Harnstoff oder Aminosäuren, wie beispielsweise Methionin, Arginin, Lysin, Ornithin, u. a. zugesetzt werden.Furthermore can the ready-to-use injection solutions contain other customary auxiliaries or additives. It can antioxidants, such as glutathione, ascorbic acid or similar substances, chaotropic auxiliaries, such as Urea or amino acids, such as methionine, Arginine, lysine, ornithine, u. a. be added.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße wässrige Flüssigformulierung von G-CSF als Injektion- oder Infusionslösung hergerichtet und besteht im Wesentlichen aus humanem, nicht-glykolisiertem methionyl-G-CSF in einer Konzentration von etwa 0,6 mg/ml und Sorbitol in einer Konzentration von etwa 5% (w/v), Polysorbat 80 in einer Konzentration von etwa 0,06 mg/ml, und Acetat in einer Konzentration von etwa 10 mM als Puffersubstanz bei einem pH von etwa 4,2.In a particularly preferred embodiment is the inventive aqueous liquid formulation of G-CSF as injection or infusion solution prepared and consists essentially from human, non-glycated methionyl-G-CSF in one concentration of about 0.6 mg / ml and sorbitol in a concentration of about 5% (w / v), polysorbate 80 at a concentration of about 0.06 mg / ml, and acetate in a concentration of about 10 mM as buffer substance at a pH of about 4.2.
Ansonsten können die erfindungsgemäßen Flüssigformulierungen von G-CSF bei gleicher Dosisstärke entsprechend den Gebrauchsinformationen für Neupogen© verwendet werden, insbesondere bezüglich Dosierung, Verabreichung, und medizinischer Indikation da in erfindungsgemäßen Flüssigformulierungen vorzugsweise ebenfalls hochgereinigtes, nicht-glykosyliertes G-CSF-Protein wie Filgrastim verwendet wird, das in einem Laborstamm von E. coli K12 hergestellt wird.Otherwise, the liquid formulations of G-CSF according to the invention can be used at the same dosage strength according to the instructions for use for Neupogen © , especially with respect to dosage, administration, and medical indication as in highly purified, non-glycosylated G-CSF protein such as filgrastim is preferably used in liquid formulations according to the invention which is produced in a laboratory strain of E. coli K12.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden vorteilhafterweise zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt, für die bekannt ist, dass sie durch Verabreichung von G-CSF behandelbar sind, wie Krebs, Nebenwirkungen aufgrund zytotoxischer Chemotherapie, begleitende Therapie von Krankheiten, in der eine periphere Blutvorläuferzell-Mobilisierung vonnöten ist, schwere chronische Neutropenie (SCN), HIV-Infektion und andere.The medicaments of the present invention are advantageously used to treat diseases known to be treatable by administration of G-CSF, such as cancer, side effects due to cytotoxic chemotherapy, concomitant therapy of diseases in which peripheral blood progenitor cell mobilization is needed, severe chronic neutropenia (SCN), HIV infection and others re.
In einer Ausführungsform ist die erfindungsgemäße G-CSF-Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels vorgesehen, zur Behandlung neurologischer Indikationen wie Schädigung des Zentralnervensystems nach beispielsweise akutem Schlaganfall, bei denen bei frühzeitiger Gabe, beispielsweise als Bolus, schwere sekundäre Schädigungen gemildert oder vermieden werden können. Ansonsten sind die Flüssigformulierungen der vorliegenden Erfindung als Arzneimittel vorzugsweise zur subkutanen oder intravenösen Verabreichung vorgesehen, beispielsweise durch Injektion mit vorgefüllten Spritzen oder durch Infusion, wenn eine längere kontinuierliche Gabe von G-CSF wünschenswert ist.In an embodiment is the inventive G-CSF composition intended for the manufacture of a medicament, for the treatment of neurological indications such as damage the central nervous system after, for example, acute stroke, in case of early administration, such as bolus, heavy secondary damage mitigated or avoided can be. Otherwise, the liquid formulations of the present invention as a drug preferably for subcutaneous or intravenous administration, for example by injection with pre-filled syringes or by infusion, if a longer continuous administration of G-CSF desirable is.
Wie bereits vorstehend erläutert, ist die erfindungsgemäße Flüssigformulierung von G-CSF über einen langen Zeitraum stabil und kann grundsätzlich in jedem geeigneten Gefäß aufbewahrt werden. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Gefäß, enthaltend eine der vorstehend oder in den Beispielen beschriebene erfindungsgemäße Flüssigformulierung von G-CSF. Vorzugsweise ist mindestens eine Oberfläche des Gefäßes, die in Kontakt mit der Flüssigformulierung ist, mit einem Material bestehend aus Silikon oder Polytetrafluorethylen bzw. Ethylen-Tetrafluorethylen (ETFE) beschichtet. Typischerweise handelt es sich bei dem Gefäß um Behälter die üblicherweise für die Aufbewahrung und/oder Verabreichung von Flüssigarzneimittel bestimmt sind wie Vial, Spritze, Ampulle, Karpule oder Infusionsbehälter, wobei die erfindungsgemäße Flüssigformulierung von G-CSF insbesondere vorteilhaft für die Verwendung in Fertigspritzen und Ampullen ist. In einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Flüssigformulierung in der Spritze oder Ampulle bezüglich der Konzentration von G-CSF in einer Konzentration von 0,3 mg in 0,5 ml oder 0,48 mg in 0,8 ml vor.As already explained above, the inventive Liquid formulation of G-CSF over a long time Period stable and can basically be in any suitable Store container. Accordingly, concerns the present invention also includes a vessel containing one of the invention described above or in the examples Liquid formulation of G-CSF. Preferably, at least a surface of the vessel that is in contact with the liquid formulation is made with a material made of silicone or polytetrafluoroethylene or ethylene-tetrafluoroethylene Coated (ETFE). Typically, the vessel is um Containers usually for storage and / or administration of liquid medicinal product are like vial, syringe, ampoule, carpule or infusion container, wherein the liquid formulation according to the invention of G-CSF particularly advantageous for use in Pre-filled syringes and ampoules is. In a preferred embodiment the liquid formulation is in the syringe or ampoule with regard to the concentration of G-CSF in one concentration of 0.3 mg in 0.5 ml or 0.48 mg in 0.8 ml.
Da der erfindungsgemäßen Flüssigformulierung von G-CSF vorteilhafterweise keine weiteren Hilfsstoffe vor deren Verabreichung zugesetzt werden, oder andere vorbereitende Maßnahmen ergriffen werden müssen wie Filtrieren, Mischen, etc. kann das erfindungsgemäße G-CSF-Flüssigarzneimittel unmittelbar zur dessen Verabreichung hergerichtet werden, beispielsweise in einem Kit.There the liquid formulation of the invention Of G-CSF advantageously no further adjuvants before Administration, or other preparatory measures can be taken such as filtering, mixing, etc. can the G-CSF liquid medicine according to the invention be prepared directly for its administration, for example in a kit.
In eine für den Arzt, Apotheker und insbesondere Patienten besonders vorteilhaften Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung daher auch ein Kit zur parenteralen Verabreichung von G-CSF umfassend ein oder mehrere der vorstehend beschriebenen Gefäße vorzugsweise nebst Anweisungen zur Lagerung und/oder Verabreichung. Üblicherweise wird die Verabreichung von G-CSF mit einer Dosis von 5–30 μg/kg Körpergewicht vorgesehen sein, wobei allerdings je nach medizinischer Indikation und Stadium der Krankheit auch niedrigere oder höhere Dosen angezeigt sein können.In one for the doctor, pharmacist and especially patient particularly advantageous embodiment, the present invention relates Invention therefore also a kit for parenteral administration of G-CSF comprising one or more of the vessels described above preferably together with instructions for storage and / or administration. Usually is the administration of G-CSF at a dose of 5-30 μg / kg body weight be provided, however, depending on the medical indication and stage of the disease also lower or higher doses can be displayed.
In dem erfindungsgemäßen Kit sind vorzugsweise 5 Spritzen oder Ampullen vorgesehen, ggf. aber auch mehr wie jeweils 7, beispielweise wenn die tägliche Verabreichung über eine Woche vorgesehen ist.In the kit according to the invention are preferably 5 Syringes or ampoules provided, but possibly more like each 7, for example, when daily administration over a week is provided.
Zur sicheren Handhabung verfingt das erfindungsgemäße Kit vorteilhafterweise über Sicherheitskompartimente für Spritzen, beziehungsweise für Injektions- und/oder Infusionskanülen. Hierbei kommen auch Abwurfhilfen für die Kanülen und vorbereitete wie vorgesteckte Verschlusskappen in Betracht.to safe handling entangles the inventive Kit advantageously on safety compartments for Syringes, or for injection and / or infusion cannulas. Here are also discharge aids for the cannulas and prepared as pre-plugged caps in consideration.
Wie in den Beispielen beschrieben sind die erfindungsgemäßen G-CSF-Flüssigformulierungen insbesondere bei ca. 5°C über einen längeren Zeitraum stabil, vorzugsweise mindestens 4 Wochen. Daher lassen sich die erfindungsgemäßen Flüssigformulierungen, Gefäße und Kits vorteilhafterweise im normalen Kühlschrank lagern.As described in the examples are the inventive G-CSF liquid formulations in particular at about 5 ° C over stable for a longer period, preferably at least 4 weeks. Therefore, the inventive Liquid formulations, jars and kits advantageously store in the normal refrigerator.
Diese und andere Ausführungsformen, die sich aus der vorliegenden Erfindung ergeben sind von den Ansprüchen umfasst.These and other embodiments resulting from the present Invention are covered by the claims.
Der
Offenbarungsgehalt der vor- und nachstehend zitierten Dokumente
aus dem Stand der Technik ist hiermit durch Bezugnahme in dieser
Anmeldung enthalten, insbesondere betreffend die rekombinante Herstellung
von G-CSF, Puffer, Spritzen und Kits. Diese und andere Ausführungsformen
sind dem Fachmann offenbart und offensichtlich und durch die Beschreibung
und die Beispiele der vorliegenden Erfindung umfasst. Weiterführende
Literatur zu einer der oben angeführten Hilfsstoffe und
elektronischen Hilfsmittel, die im Sinne der vorliegenden Erfindung
verwendet werden können, können dem Stand der
Technik entnommen werden, z. B. aus öffentlichen Bibliotheken
unter z. B. der Benutzung elektronischer Hilfsmittel. Zudem bieten
sich andere öffentliche Datenbanken an wie die „PubMed",
die über das Internet zur Verfügung stehen, (
Techniken
zur Ausführung der Erfindung sind dem Fachmann bekannt
und können der einschlägigen Literatur entnommen
werden, siehe beispielsweise
Beispielexample
Im folgenden wird die Erfindung anhand von einem bevorzugten Ausführungsbeispiel näher beschrieben, ohne jedoch den Gegenstand der vorliegenden Erfindung einzuschränken.in the The following is the invention with reference to a preferred embodiment described in detail, but without the subject of the present Restrict invention.
Beispiel 1: Herstellung der flüssigen G-CSF FormulierungenExample 1: Preparation of the liquid G-CSF formulations
Die in den Beispielen verwendeten Lösungen von G-CSF wurden hergestellt, indem die beschriebenen Hilfsstoffe in Wasser für Injektionszwecke gelöst wurden, G-CSF in der angegebenen Menge zugesetzt wurde und, falls notwendig, der pH-Wert mit einer kleinen Menge Pufferkomponente genau auf den Sollwert eingestellt wurde.The solutions of G-CSF used in the examples prepared by adding the described excipients in water for Injections were dissolved, G-CSF in the specified Amount was added and, if necessary, the pH with a small amount of buffer component set exactly to the setpoint has been.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen G-CSF-Formulierung ist darauf zu achten, dass zur Einstellung des Acetatpuffers zunächst Essigsäure vorgelegt wird und der pH-Wert mit einer NaOH-Lösung eingestellt wird, da sich in Vorexperimenten herausgestellt hat, dass bei Verwendung von Natriumacetat und nachfolgender Einstellung der pH-Werte mit HCl es zu Proteinaggregationen kommen kann, womöglich aufgrund einer erhöhten Ionenkonzentration.at the preparation of the G-CSF formulation according to the invention Care must be taken to adjust the acetate buffer first Acetic acid is charged and the pH is adjusted with a NaOH solution is discontinued, as preliminary experiments have shown that when using sodium acetate and subsequent adjustment the pH levels with HCl may lead to protein aggregation, possibly due to an increased ion concentration.
Die Lösungen werden dann durch geeignete sterilisierte Membranfilter von 0,2 m Porenweite filtriert und in sterilisierte Injektionsfläschlein aus Glas der hydrolytischen Klasse I abgefüllt und mit sterilen, teflonisierten Gummistopfen verschlossen. Die Abfüllung erfolgt vorzugsweise unter Stickstoffbegasung.The Solutions are then passed through suitable sterilized membrane filters filtered 0.2 m pore size and placed in sterilized Injektionsfläschlein filled from glass of hydrolytic class I and with sterile, Teflonized rubber stopper closed. The bottling is preferably carried out under nitrogen.
Beispiel 2: Biochemische Stabilität der erfindungsgemäßen G-CSF FormulierungenExample 2: Biochemical stability the G-CSF formulations according to the invention
Die
Versuchszubereitungen von G-CSF werden in verschlossenen und verbördelten
Flaschen unter Lichtausschluss bei definierten Lagertemperaturen
gelagert und danach auf Proteinreinheit sowie das Auftreten von
oxidierten Formen, Aggregaten und Dimeren hin unter Verwendung von
Standardtechniken untersucht wie UV-Spektroskopie, reversed-phase-HPLC
auf C4 und C18 stationärer Phase, oder size exclusion Chromatographie
(SEC HPLC), Isoelektrofokussierung, SDS-PAGE unter Thiol-reduzierenden
und Thiol-nichtreduzierenden Bedingungen mit anschließender
Silberfärbung und Western Immunoblot-Analysen; siehe zu
den Techniken beispielsweise die Ausführungsbeispiele der
Die
in der Tabelle 1 von Beispiel 1 angegebenen Flüssigformulierungen
von G-CSF wurden auf ihre Langzeitstabilität wie angegeben
getestet. Für die Formulierungen mit einem Tensidgehalt
von > 0,006% wird beispielhaft
lediglich die mit 0,008% angegeben, da Formulierungen mit höherem
Tensidgehalt eine noch wesentlich schlechtere Langzeitstabilität
als diese aufwiesen. Bei Experimenten zur biochemischen Stabilität
von G-CSF in den Versuchszusammensetzungen stellte sich heraus,
dass bei Einsatz von höheren Tensidkonzentrationen bis
herunter zu einem Gehalt von einschließlich 0,008% in großer
Menge die Akkumulierung der oxidierten Form von G-CSF zu beobachten
war. Daher wurde in den Experimenten, die im Rahmen der vorliegenden
Erfindung durchgeführt wurden, entgegen der Lehre in der
internationalen Anmeldung
Ferner wurde festgestellt, dass sich die in Tabelle 1 angegebenen erfindungsgemäßen G-CSF-Formulierungen dadurch auszeichnen, dass der relative Gehalt an oxidierten Spezies unter 1% liegt, während dieser Schwellenwert bei den Kontrollproben mit einem Tensidgehalt von 0,008% und mehr überschritten wurde und solche Lösungen daher nicht als Arzneimittel in Betracht kommen.Further It was found that the invention indicated in Table 1 Characterize G-CSF formulations in that the relative content oxidized species is below 1% during this threshold exceeded in the control samples with a surfactant content of 0.008% and more therefore, such solutions are not considered medicinal be considered.
Weitergehende Untersuchungen zur biochemischen Stabilität von G-CSF in den Versuchszusammensetzungen ergaben, dass die erfindungsgemäßen Formulierungen sowohl die Aggregation als auch die Oxidation von G-CSF wesentlich verhindern können, ohne dass es eines weiteren Zusatzes von Hilfsstoffen wie Aminosäuren und/oder Antioxidanzien bedarf.further Studies on the biochemical stability of G-CSF in The experimental compositions showed that the inventive Formulations both the aggregation and the oxidation of G-CSF can significantly prevent without it one further addition of excipients such as amino acids and / or Antioxidants needed.
Beispiel 3: Verträglichkeit der G-CSF FormulierungenExample 3: Compatibility of G-CSF formulations
Eine der erfindungsgemäßen Flüssigformulierungen wurde in drei klinischen Studien der Phase III an Krebspatienten getestet, wobei unter anderem die Reaktionen der Patienten an der Einstichstelle untersucht wurden. Hierbei wurden Schwellungen, Rötungen, Hautblutungen, Druckempfindlichkeit und andere Symptome an der Einstichstelle untersucht. Für die klinischen Studien wurde die erfindungsgemäße G-CSF-Formulierung entsprechend den Angaben zur Versuchszubereitung IIa in Tabelle 1 ausgewählt und mit einer Dosierung von 5 μg/kg Körpergewicht pro Tag verarbeitetA the liquid formulations according to the invention was in Phase III clinical trials in cancer patients Among other things, the reactions of patients to the Puncture site were examined. Swelling, redness, Skin bleeding, hypersensitivity and other symptoms at the injection site examined. For the clinical studies, the inventive G-CSF formulation according to the instructions for the test preparation IIa selected in Table 1 and with a dosage of 5 μg / kg of body weight per day
Bei
diesen Untersuchungen stellte sich erfreulicherweise heraus, dass
bei einer Gesamtzahl von 356 Patienten lediglich ein Patient unerwünschte
Reaktionen berichtete, das heißt, in lediglich 0,3% der
Fälle. In Kontrollexperimenten mit der auf dem Markt erhältlichen
G-CSF-Formulierung von Neupogen© konnte
gezeigt werden, dass die erfindungsgemäße G-CSF-Formulierung
eine um den Faktor 4 bessere Verträglichkeit bezüglich
der Nebenreaktion an der Einstichstelle bei Patienten aufweist.
Diese Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.
Aus den vorstehenden Untersuchungen ergibt sich, dass durch Kombination von Essigsäure bzw. Acetat als Puffersubstanz und einem Tensid wie Polysorbat 80 in jeweils einer bestimmten Konzentration nebst Anwesenheit eines Zuckeralkohols wie Sorbit und Einstellung des pH-Werts auf etwa 4,2 ± 0,15 eine stabile Flüssigformulierung von G-CSF erhalten wird, die den G-CSF-Molekülen die für deren Arzneimitteltauglichkeit erforderliche Stabilität verleiht, gut verträglich ist und zusätzliche Symptome, die bei Verabreichung des Arzneimittels an der Einstichstelle zu beobachten sind, fast vollständig vermeidet. Dies macht die erfindungsgemäßen G-CSF-Flüssigformulierungen bzw. daraus hergerichtete Kits insbesondere für den Heimgebrauch geeignet und vorteilhaft.From the above investigations it follows that by combining acetic acid or acetate as buffer substance and a surfactant such as polysorbate 80 in each case a specific concentration Presence of a sugar alcohol such as sorbitol and adjusting the pH to about 4.2 ± 0.15, a stable liquid formulation of G-CSF is obtained which confers to the G-CSF molecules the stability required for their drug usefulness, well tolerated and additional Symptoms that can be observed when administering the drug at the injection site, almost completely avoids. This makes the G-CSF liquid formulations according to the invention or kits prepared therefrom particularly suitable and advantageous for home use.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNGQUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION
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