DE2011970A1 - Imidazo-(1, 2-a)- pyrimidines prepn - Google Patents

Imidazo-(1, 2-a)- pyrimidines prepn

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DE2011970A1 DE19702011970 DE2011970A DE2011970A1 DE 2011970 A1 DE2011970 A1 DE 2011970A1 DE 19702011970 DE19702011970 DE 19702011970 DE 2011970 A DE2011970 A DE 2011970A DE 2011970 A1 DE2011970 A1 DE 2011970A1
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Abstract

New imidazo- 1,2-a pyrimidines of formula (I): (where R1 is Ph, Nap, or substd. Ph or Bz or alkylamino, piperidino-, morpholino- or piperazino-alkyl; R11 is Me or Ph; R3 is alkyl, alkenyl or H) are tranquillisers, sedatives and anxiolytics. Prepn. is by reaction of 2-R1-aminoimidazoline with aceto- or benzoly-acetic acid ester or by reaction of the same cpd. when R3 = H with acetylene derivs. R11. C=C-COOH or -COCl in the presence of a Cu catalyst.

Description

Neue Imidazo-[1,2-a]-pyrimdine und Verfahren zu deren Herstellung Die Erfindung betrifft neue Imidazo-[1,2-a]-pyrimdine der allgemeinen Formel in der 1t1 einen unsubstituierten Phenyl- oder Naphtylrest oder einen durch Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Cyano-, Trifluormethylgruppen oder Fluor-,Chlor-, oder Bromatome einbis dreifach substituierten Phenyl- oder Benzylrest; oder die Gruppierung -(CH2)n-Rt, bedeutet, wobei n für eine der Zahlen O bis 3 steht und R' eine Alkylamino-, Dialkylamino-, Piperidino-, Piperazino oder Morpholinogruppe darstellt, R2 einen Methyl- oder Phenylreat und R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe sowie einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest bedeutet sowie deren Säureadditionssalze.New imidazo- [1,2-a] -pyrimdines and process for their preparation The invention relates to new imidazo- [1,2-a] -pyrimdines of the general formula in the 1t1 an unsubstituted phenyl or naphthyl radical or a phenyl or benzyl radical which is one to three times substituted by methyl, ethyl, methoxy, cyano, trifluoromethyl groups or fluorine, chlorine or bromine atoms; or the grouping - (CH2) n-Rt, where n is one of the numbers 0 to 3 and R 'is an alkylamino, dialkylamino, piperidino, piperazino or morpholino group, R2 is a methyl or phenylreand and R3 is Hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group and an optionally substituted benzyl radical and acid addition salts thereof.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man ein Imidazolin-(2) der allgemeinen Formel in der R1 wie oben definiert ist und G eine Wasserstoffatom oder eine hydrolytisch oder hydrogenolytisoh abspaltbare Schutzgruppe bezeichnet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R2 und R3 wie oben definiert sind und X bzw. Y einen elektronenanziehend negativen Rest darstellt, der zusammen mit einem Wasserstoffatom in der Form HK oder HY eine beständige Verbindung bildet, wobei Y eine Hydroxy-, Sulfhydryl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- und T eine Hydroxy-, Suifhydryl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyloxy-, Acylthlogruppe oder ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Pormel umsetzt, in der R1, H2, R3 und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, gegebenenfalls von der Verbindung IV die Schutzgruppe entfernt und die so entstandene Verbindung der allgemeinen Formel in der R1, R2, R) und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I oyolisiert.The compounds of the general formula I are prepared by adding an imidazoline- (2) of the general formula in which R1 is as defined above and G denotes a hydrogen atom or a hydrolytically or hydrogenolytically cleavable protective group, with a compound of the general formula in which R2 and R3 are as defined above and X or Y is an electron-attracting negative radical which, together with a hydrogen atom in the form HK or HY, forms a stable compound, where Y is a hydroxy, sulfhydryl, alkoxy, alkylthio , Amino, alkylamino, dialkylamino and T denotes a hydroxy, sulfhydryl, alkoxy, alkylthio, acyloxy, acylthlo group or a chlorine or bromine atom, to a compound of the general formula reacted, in which R1, H2, R3 and Y have the meaning given above, optionally removed the protective group from the compound IV and the compound of the general formula formed in this way in which R1, R2, R) and Y have the meaning given above, olyolized to give a compound of the general formula I.

Die als Zwischenstufe auftretenden Verbindungen der Formel IVa, die entweder direkt durch Umsetzung eines Imidazolins der Formel II mit einer Verbindung der Formel III erhalten werden oder aus Verbindungen der Formel IV nach Abspaltung der chutzgruppe sich bilden, brauchen aus dem Reaktionsansatz nicht abgetrennt zu werden, da sie sehr leicht zu den Imidazo-[1,2-a]-pyrimidinen bereits in Lösung cyclisieren.The compounds of the formula IVa occurring as an intermediate, the either directly by reacting an imidazoline of the formula II with a compound of the formula III or from compounds of the formula IV after cleavage the protective group do not need to be separated from the reaction mixture as they are very easy to give to the imidazo- [1,2-a] -pyrimidines already in solution cyclize.

Als Schutzgruppen sind alle solche Reste verwendbar, die normalerweise zum Schutz von Aminofunktionen verwendet werden. Beispiele für Schutzgruppen sind der Benzyl-, Bensyloxycarbonyl-, Tertirbutyloxycarbonyl-, Phthaloyl-, Tri tyl-, Trifluoracetyl- oder Trimethyl silylrest.All such radicals can be used as protective groups, which are normally can be used to protect amino functions. Examples of protecting groups are the benzyl, bensyloxycarbonyl, Tertirbutyloxycarbonyl-, Phthaloyl-, Tri tyl-, Trifluoroacetyl or trimethyl silyl radical.

Die Kondensationen werden normalerweise in polaren Lösungsmitteln wie beispielsweise Alkoholen oder Ketonen bei Temperaturen zwischen 40 und 1400C durchgeführt. Bei der gondensation von Imidazolinen der Formel II, in denen R1 einen Phenylrest bedeutet, sind normalerweise höhere Demperaturen erforderlich als sie mit den üblichen Lösungsmitteln erzielt werden, so daß in diesen Fällenam zweckmäßigsten lösungsmittelfrei bei Temperaturen von etwa 150 bis 170 0C gearbeitet wird.The condensations are usually in polar solvents such as alcohols or ketones at temperatures between 40 and 1400C carried out. In the condensation of imidazolines of the formula II, in which R1 is a Phenyl radical means, higher temperatures are normally required than they can be achieved with the usual solvents, so that in these cases most expedient solvent-free at temperatures of about 150 to 170 0C is used.

Die Kondensationen können außerdem in Gegenwart solcher stoffe durchgeführt werden, die die sich bildenden Reaktionsprodukte der Formeln HX und HY, wobei X und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, aus dem Gleichgewicht ent-.The condensations can also be carried out in the presence of such substances which are the resulting reaction products of the formulas HX and HY, where X and Y have the meanings given above, ent- from equilibrium.

fernen.distant.

Die Herstellung von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, kann auch durch Umsetzung eines Imidazolins-(2) der allgemeinen Formel in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit eine Acetylen-Derivat der allgemeinen Formel in der R2 und X wie oben angegeben definiert sind, in Gegenwart eines Kupferkatalysators erfolgen.Such compounds of the general formula I in which R3 denotes a hydrogen atom can also be prepared by reacting an imidazoline (2) of the general formula in which R1 has the meaning given above, with an acetylene derivative of the general formula in which R2 and X are defined as indicated above, take place in the presence of a copper catalyst.

Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 80 und 14000 durchgeführt. Es kann sowohl mit als auch ohne Lösungsmittel gearbeitet werden.The reaction is preferably carried out at a temperature between 80 and 14000 carried out. You can work either with or without a solvent.

Die erfindungegemäßen Imidazo-[1,2-a]-pyrimdine der ailgemeinen Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.The imidazo- [1,2-a] -pyrimdines of the general formula according to the invention I can in the usual way in their physiologically acceptable acid addition salts be convicted.

Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwaserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphor-Säure, Salpetersäure, Borsäure oder organische Säuren wie Essigsäure, Propionsaure, Buttersäure, Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Ami-nobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure oder Sulfonsäuren wie etwa Methansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder auch Verbindungen wie 8-Chlortheophyllin oder dergl.Acids suitable for salt formation are, for example, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, hydrofluoric acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, boric acid or organic acids such as Acetic acid, Propionic acid, butyric acid, caproic acid, caprylic acid, capric acid, valeric acid, Oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, Citric acid, malic acid, benzoic acid, p-hydroxybenzoic acid, p-amino benzoic acid, Phthalic acid, cinnamic acid, salicylic acid, ascorbic acid or sulfonic acids such as methanesulfonic acid, Phenylsulfonic acid, toluenesulfonic acid or compounds such as 8-chlorotheophylline or the like.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie deren Säureadditionssalze zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Die pharmakodynamischen lYirkungen treten im allgemeinen bereits bei Dosen auf, die weit unterhalb der letalen Dosis liegen. Eindeutig nachweisbare pharmakodynamische Wirkungen werden bereits mit Mengen erzielt, die mindestens etwa einem Hundertstel der Dosis letalis entsprechen. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich vornehmlich um ZNS-wirksame Verbindungen, d.h. Stoffe, die auf das Zentralnervensystem dämpfend wirken. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowie deren Säureadditionssalze können daher in der Humanmedizin als Tranquillizer,Anxiolytika und Sedativa eingesetzt werden.The compounds of the general formula I according to the invention, as well as their acid addition salts are characterized by valuable therapeutic properties the end. The pharmacodynamic effects generally occur at doses that are far below the lethal dose. Clearly demonstrable pharmacodynamic Effects are already achieved with amounts that are at least about a hundredth correspond to the lethal dose. The compounds according to the invention are mainly to CNS-effective compounds, i.e. substances that affect the central nervous system have a dampening effect. The compounds of the present invention and their acid addition salts can therefore be used in human medicine as tranquillizers, anxiolytics and sedatives will.

Die Verbindungen de allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können oral, enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt bei 50 bis 75 mg, vorzugsweise zwischen 10 und 25 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze können auch mit anderen Wirkstoffen z. B. Spasmolytika oder Analgetika ader Psychopharmaka zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden. Die Herstellung derartiger galenischer Darreichungsformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.The compounds of general formula I and their acid addition salts can be used orally, enterally or parenterally. The dosage for that oral use is 50 to 75 mg, preferably between 10 and 25 mg. the Compounds of the formula I or their acid addition salts can also be used with others Active ingredients z. B. antispasmodics or analgesics or psychotropic drugs are used. Suitable pharmaceutical dosage forms are, for example, tablets, capsules, Suppositories, solutions, emulsions, powders; here can to their Manufacture the commonly used galenic auxiliary, carrier, explosive or Find lubricants or substances to achieve a depot effect. Such galenic dosage forms are produced in the usual way according to the known manufacturing methods.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.The following examples illustrate the invention without restricting it.

Beispiel 1 8-(2,6-Dichlorphenyl)-2,3-dihydro-7-methyl-5-oxo-imidazo-[1,2-a]-pyrimidin 20 g (0,087 Mol) 2-(2,6-Dichrorphenylamino)-(2)-imidazolin werden in 100 ml Acetessigester (ca. neunfacher Überschuß) 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Den bei der Reaktion abgespaltenen Alkohol sowie gebildetes wasser läßt man während dieser Zeit gelegentlich entweichen, so daß sich die Siedetemperatur in einem Bereich von 150 bis 16000 hälta Nach dem Abkühlen über Nacht kristallisiert die neue Substanz aus.Example 1 8- (2,6-dichlorophenyl) -2,3-dihydro-7-methyl-5-oxo-imidazo [1,2-a] pyrimidine 20 g (0.087 mol) of 2- (2,6-dichlorophenylamino) - (2) -imidazoline are dissolved in 100 ml of acetoacetic ester (about nine-fold excess) heated under reflux for 10 hours. The one in the reaction The alcohol split off and the water formed are occasionally left during this time escape so that the boiling temperature is kept in a range from 150 to 16000a After cooling down overnight, the new substance crystallizes out.

Sie wird abgesaugt, mit Methanol und Äther gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 60°c getrocknet. Ausbeute 15,5 g, das entspricht 6O,3 der Theorie, Fp.: 295 bis 2970C. Das in üblicher Weise hergestellte Nitrat schmilzt bei 162 bis 164°C.It is filtered off with suction, washed with methanol and ether and placed in a vacuum drying cabinet dried at 60 ° C. Yield 15.5 g, which corresponds to 6O.3 of theory, melting point 295 to 2970C. The nitrate produced in the usual way melts at 162 to 164 ° C.

Beispiel 2 8-(2,6-Dichlorbenzyl)-2,3-dihydro-7-methyl-5-oxo-imidazo-[1,2-a]-pyrimidin 5 g (0,020 MOl) 2-(2,4-Dichlorbenzylamino)-imidazolin-(2) werden zusammen mit 3,35 g (125 %)- Acetessigester in 50 ml absolutem Äthanol 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen über Nacht im Eisschrank tritt Kristallisation ein.Example 2 8- (2,6-Dichlorobenzyl) -2,3-dihydro-7-methyl-5-oxo-imidazo- [1,2-a] -pyrimidine 5 g (0.020 mol) 2- (2,4-dichlorobenzylamino) -imidazoline- (2) are together with 3.35 g (125%) - acetoacetic ester in 50 ml of absolute ethanol heated under reflux for 7 hours. After cooling overnight in the refrigerator, crystallization occurs.

Das Kristallisat wird abgesaugt, mit kaltem Methanol und Äther gewaschen und getrocknet.The crystals are filtered off with suction, washed with cold methanol and ether and dried.

Ausbeute: 5,7 g, das entspricht 89,5 % der Theorie.Yield: 5.7 g, which corresponds to 89.5% of theory.

Fp. 197 bis 199°C.Mp 197-199 ° C.

Beispiel 3 8-(2-Chlorbenzyl)-2,3-dihydro-7-nhenyl-5-oxo-imidazo-pl,2-alpyrimidin 5,25 g (0,025 Mol) 2-(2-Chlorbenzylamino)-imidazolin-(2) werden mit 10 g Benzoylessigsäureäthylester in 50 ml n-Butanol 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der verbleibende feste Rückstand aus 400 ml eines Gemisches aus 20 Teilen flethanol und 1 Teil Chloroform umkristallisiert. Man erhält 3,5 g des neuen Irnidazo-[l,2-a]-pyrimidins vom Fp. 208 bis 2100C (41,5 % der Theorie).Example 3 8- (2-chlorobenzyl) -2,3-dihydro-7-nhenyl-5-oxo-imidazo-p, 2-alpyrimidine 5.25 g (0.025 mol) of 2- (2-chlorobenzylamino) imidazoline (2) are mixed with 10 g of ethyl benzoyl acetate heated under reflux in 50 ml of n-butanol for 3 hours. After this time the reaction mixture will concentrated in vacuo and the remaining solid residue from 400 ml of a mixture recrystallized from 20 parts of flethanol and 1 part of chloroform. 3.5 g are obtained of the new irnidazo- [1,2-a] -pyrimidine of melting point 208 ° to 210 ° C. (41.5% of theory).

Beispiel 4 8-(2,6-Dichlorbenzyl)-2,3-dihydro-6-benzyl-7-methyl-5-oxoimidazo-[1,2-a]-pyrimidin 5 g (0,020 Mol) 2-(2,4-Dichlorbenzylamino)-imidazolin-(2) werden mit 6,35 g (140 %) a-Benzyl-acetessigester in 30 com absolutem Äthanol 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Stehen über Nacht wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der verbleibende ölige Rückstand in wenig Methanol gelöst.Example 4 8- (2,6-Dichlorobenzyl) -2,3-dihydro-6-benzyl-7-methyl-5-oxoimidazo [1,2-a] pyrimidine 5 g (0.020 mol) 2- (2,4-dichlorobenzylamino) -imidazoline- (2) are mixed with 6.35 g (140 %) a-Benzyl acetic acid ester in 30 com absolute ethanol heated under reflux for 3 hours. After standing overnight, the mixture is concentrated to dryness in vacuo and the remaining oily residue dissolved in a little methanol.

Nach dem Alkalisieren mit 50-prozentiger Kalilauge scheidet eich das Imidazo-[1,2-a]-pyrimidin als kristalline Substanz ab, welche abgesaugt, mit Wasser und Äther gewaschen und getrocknet wird.After alkalizing with 50 percent potassium hydroxide solution, it separates Imidazo- [1,2-a] -pyrimidine as a crystalline substance, which sucked off with water and ether is washed and dried.

AuebeuteO 3,8 g (46,4 % der Theorie) Fp. 173 bis 1740 C Beispiel 5 8-(2-Morpholinoäthyl)-2,3-dihydrp-7-methyl-5-oxo-imidazo-[1,2-a]-pyrimidin 6,95 g (0,035 MOl) 2-(2-Morpholinoäthylamino)-imidazolin-(2) werden mit 10 ml Acetessigester und 40 ml absolutem Äthanol 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand in verdünnter Salzsäure und Waseer gelöst. Die salzsaure Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und zur Ab;tren nung von Verunreinigungen mehrmals mit Äther extrahiert.Yield: 3.8 g (46.4% of theory). Mp. 173 to 1740 ° C example 5 8- (2-morpholinoethyl) -2,3-dihydrop-7-methyl-5-oxo-imidazo- [1,2-a] -pyrimidine 6.95 g (0.035 mol) 2- (2-morpholinoethylamino) imidazoline (2) are mixed with 10 ml acetoacetic ester and 40 ml of absolute ethanol heated under reflux for 5 hours. After it has cooled down concentrated to dryness in vacuo and the residue that remains in dilute hydrochloric acid and Waseer solved. The hydrochloric acid solution is treated with activated charcoal and separated tion of impurities extracted several times with ether.

Die Ätherextrakte werden verworfen. Hierauf alkalisiert man mit verdünnter Natronlauge und extrahiert unter Mitverwendung von Kochsalz mehrmals mit Äther und Chloroform. Die vereinigten Extrakte werden über Drierite getrocknet Und im Vakuum vom Lösungsmittelgemisch befreit. Im Rückstand verbleiben 7 g eines zähen Öles, weiches nach einiger Zeit durch kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton beträgt der Fp. 138 bis 13900 (75,6 % der Theorie).The ether extracts are discarded. Then alkalize with dilute Sodium hydroxide solution and extracted several times with ether and using table salt Chloroform. The combined extracts are dried over Drierite and in vacuo freed from the solvent mixture. 7 g of a viscous oil remain in the residue, soft crystallizes after a while. After recrystallization from acetone the melting point is 138 to 13900 (75.6% of theory).

Entsprechend den Beispielen 1 bis 5 lassen sich die nach folgenden, tabellarisch erfaßten Imidazo-[1,2-a]-pyrimidine synthetisieren.According to Examples 1 to 5, the following can be synthesize tabulated imidazo- [1,2-a] -pyrimidines.

Beisp. R1 R2 R3 Ausb. Fp.°C %d. Th.Ex. R1 R2 R3 yield M.p. ° C% d. Th.

6 2,4-Cl2-C6H3-CH2- C6H5- H 47,2 145-146 7 2,4-Cl,CH3-C6H3-CH2- CH3 H 77,6 147-148 8 2,4,6-(CH3)3-C6H2-CH2- CH3 H 58,4 189-190 9 2-Cl-C6H4-CH2- CH3 H 65,5 177-178 10 2-Cl-C6H4-CH2- CH3 C6H5-OH2- 43,8 135-134 Beisp. R1 R2 R3 Aus. Fp.°C %d. Th.6 2,4-Cl2-C6H3-CH2-C6H5-H 47.2 145-146 7 2,4-Cl, CH3-C6H3-CH2-CH3 H 77.6 147-148 8 2,4,6- (CH3) 3-C6H2-CH2-CH3 H 58.4 189-190 9 2-Cl-C6H4-CH2-CH3 H 65.5 177-178 10 2-Cl-C6H4-CH2-CH3 C6H5-OH2- 43.8 135-134 Ex. R1 R2 R3 Off. M.p. ° C% d. Th.

11 2,6-C12-C6H3-OH2- CH3 H 53,8 223-225 12 2,6-Cl,CH3-C6H5- CH) H 70,0 255-256 13 2,4-Cl,CH3-C6H5- CH3 H 42,3 183-184 14 2,4-Cl2-C6H3-CH2- CH3 n-C4Hg- 46,6 133-135 15 2,4-CH3,Cl-C6H3- CH3 H 69,8 188-190 16 2-Cl-C6H4-CH2- CH3 n-C4H9- 28,2 128-130 17 4-CH3-C6H3-CH2- CH3 H 42,5 133-135 18 4-CH3-C6H3-CH2- CH3 C6H5-CH2-CH2- 30,1 94-95 19 4-CH3-C6H3-CH2- CH3 n-C4H9- 49,0 124-126 20 2-CH3-C6H3-CH2- C6H5- H 58,3 140-141 21 2-CH3-C6H3-CH2- CH3 H 62,6 143-144 22 2-CH3-C6H3-CH2- CH3 n-C4H9- 35,5 152-153 (Nitrat) 23 2-Cl-C6H4- OH3 3 55,3 179-180 24 2,4-Cl2-C6H3-CH2- CH3 CH2=CH-CH2- 20,7 165-166 (Nitrat) 25 2-C2H5-CH2 CH3 H 53,5 140-141 26 2-C2H5-C6H3-CH2- C6H5- H 51,4 152-153 27 2,4-CH3,Cl-C6H5-CH2 CH3 H 16,4 193-194 (Nitrat) 28 2-C2H5-C6H3-CH2- CH3 C6H5-CH2- 41,1 184 (Nitrat) 29 2,4-CH3,Cl-C6H5-CH2- CH3 C6H5-CH2- 38,8 187 (Nitrat) 30 2,4-CH3,Cl-C6H3-CH2- C6H5- H 18,3 165 (Nitrat) Beisp. R1 R2 R3 Äus. Pp.0O S. 31 3 CH3 C6H4 CH2 H 55,1 132-133 32 C6R5- CH3 - 32,8 192-193 33 ClOH7 3 11 42,4 2.38-239 34 296-(C2H5)2-C6H3 OH3 H 38,2 155-154 35 2,5-C12-C6H3- OR3 H 16,2 177-178 36 3-Ol-C6H4- CH H 20,6 184 (Nitrat) 37 2-OH3-C6H4- 3 6 4 3 22,5 144-146 38 2-CH3O-C6H4-CH2- CH3 H 43R0 208-209 39 2,4,6-Cl,Br,Cl-C6H- 0113 3 65,2 278-280 40 4-CN-C6H4- CH3 11 52,8 255-257 41 4-F-C6H4- 0113 3 37,7 194-195 42 2-CF3-C 6.114 CN, 4 3 20,1 188-189 43 2,6O12O6113 -3 3 30,2 256-257 44 2-O1-C6H4-0112- 3 ffi - 47,4 150-152 45 2-C1-C6H4-CH2- CH3 0113. 38,8 160-161 46 296-Cl2-06H3-0R2- 3 3 46,8 . 209-210 47 -tCH2)2-N g C6H5- H 41,2 142-143 fm 48 ' -(C112)3-N 0 OH H 39,6 100-102 3 49 (CH2)3 n ° C6H5- H 37,8 (Nitrat) .50 -(CHz)3-N(CH)2 0113 3 51,0 54-55 51 ~(CH2)3-N(C2E5)2 CH3 H 25,6 -- Beisp. 111 112 113 Aus. Fp.00 neisp. R1 R3 n Aus. Fp.o, 52 (CH2)3 N 0113 C6H5-CH2- 13,2 -- 53 --(CH2)) OH3 H 44,4 -- 54 t N-CH3 H3 E 29,3 98-101 55 -(0H2)3-N(OH3)2 0113 C6H5-CH2- 46,0 -- 56 -(CH2)3-N(O2H5)2 CH3 C6H5-CH2- 44,4 57 -(CH,)2-N N-CH, -CH3 3 H 27,6 255-26 chlorid) 58 -(CH2)3- ß bCH3 3 H 96,4 258-260 chlorid) Beispiel A: Tabletten 8-(2,6-Dichlorphenyl)-2,3-dihydro-7-methyl-5-oxoimidazo-[1,2-a]-pyrimidin 15 mg Milchzucker 65 mg Maisstärke 120 mg sek. Calciumphosphat 40 mg lösliche Stärke 3 mg Magnesiumstearat 3 mg kolloidale Kieselsäure 4 mg insgesamt 250 mg Herstellung: Die Wirkstoffe werden mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Starke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe eines siebes grarjuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt und zu Tabletten von 250 mg verpreßt.11 2,6-C12-C6H3-OH2- CH3 H 53.8 223-225 12 2,6-Cl, CH3-C6H5- CH) H 70.0 255-256 13 2,4-Cl, CH3-C6H5- CH3 H 42.3 183-184 14 2,4-Cl2-C6H3-CH2- CH3 n-C4Hg- 46.6 133-135 15 2,4-CH3, Cl-C6H3-CH3 H 69.8 188-190 16 2-Cl-C6H4-CH2- CH3 n-C4H9- 28.2 128-130 17 4-CH3-C6H3-CH2- CH3 H 42.5 133-135 18 4-CH3-C6H3-CH2- CH3 C6H5-CH2- CH2-30.1 94-95 19 4-CH3-C6H3-CH2-CH3 n-C4H9- 49.0 124-126 20 2-CH3-C6H3-CH2-C6H5-H 58.3 140-141 21 2-CH3 -C6H3-CH2- CH3 H 62.6 143-144 22 2-CH3-C6H3-CH2- CH3 n-C4H9- 35.5 152-153 (nitrate) 23 2-Cl-C6H4- OH3 3 55.3 179- 180 24 2,4-Cl2-C6H3-CH2- CH3 CH2 = CH-CH2-20.7 165-166 (nitrate) 25 2-C2H5-CH2 CH3 H 53.5 140-141 26 2-C2H5-C6H3-CH2 - C6H5- H 51.4 152-153 27 2,4-CH3, Cl-C6H5-CH2 CH3 H 16.4 193-194 (nitrate) 28 2-C2H5-C6H3-CH2-CH3 C6H5-CH2- 41.1 184 (nitrate) 29 2,4-CH3, Cl-C6H5-CH2- CH3 C6H5-CH2- 38.8 187 (nitrate) 30 2,4-CH3, Cl-C6H3-CH2- C6H5- H 18.3 165 ( Nitrate) Ex. R1 R2 R3 Äus. Pp.0O S. 31 3 CH3 C6H4 CH2 H 55.1 132-133 32 C6R5-CH3 - 32.8 192-193 33 ClOH7 3 11 42.4 2.38-239 34 296- (C2H5) 2- C6H3 OH3 H 38.2 155-154 35 2,5-C12-C6H3-OR3 H 16.2 177-178 36 3-Ol-C6H4-CH H 20.6 184 (Nitrate) 37 2-OH3-C6H4-3 6 4 3 22.5 144-146 38 2-CH3O-C6H4-CH2-CH3 H 43R0 208-209 39 2,4,6-Cl, Br, Cl-C6H-0113 3 65.2 278-280 40 4-CN-C6H4-CH3 11 52.8 255-257 41 4-F-C6H4-0113 3 37.7 194-195 42 2-CF3-C 6,114 CN, 4 3 20.1 188-189 43 2.6O12O6113 -3 3 30.2 256-257 44 2-O1-C6H4-0112-3 ffi - 47.4 150-152 45 2-C1-C6H4-CH2-CH3 0113. 38.8 160-161 46 296-Cl2-06H3-0R2-3 3 46.8. 209-210 47 -tCH2) 2-N g C6H5- H 41.2 142-143 fm 48 '- (C112) 3-N0 OH H 39.6 100-102 3 49 (CH2) 3 n ° C6H5- H 37.8 (nitrate) .50 - (CHz) 3-N (CH) 2 0113 3 51.0 54-55 51 ~ (CH2) 3-N (C2E5) 2 CH3 H 25.6 - Ex. 111 112 113 from. Fp.00 neisp. R1 R3 n Off. Fp.o, 52 (CH2) 3 N 0113 C6H5-CH2- 13.2 - 53 - (CH2)) OH3 H 44.4 - 54 t N-CH3 H3 E 29.3 98-101 55 - (0H2) 3-N (OH3) 2 0113 C6H5-CH2- 46.0 - 56 - (CH2) 3-N (O2H5) 2 CH3 C6H5-CH2-44.4 57 - (CH,) 2-N N-CH, -CH3 3 H 27.6 255-26 chloride) 58 - (CH2) 3-ß bCH3 3 H 96.4 258-260 chloride) Example A: Tablets 8- (2,6-dichlorophenyl) -2,3-dihydro-7-methyl-5-oxoimidazo- [1,2-a] -pyrimidine 15 mg lactose 65 mg corn starch 120 mg sec. Calcium phosphate 40 mg soluble starch 3 mg magnesium stearate 3 mg colloidal silicic acid 4 mg a total of 250 mg Production: The active ingredients are mixed with some of the excipients, intensively kneaded with an aqueous solution of the soluble starch and granulated in the usual way using a sieve. The granulate is mixed with the rest of the excipients and compressed into tablets of 250 mg.

Beispiel B: Lösung 8-(2,4-Dichlorbenzyl)-2,3-dihydro-7-phenyl-5-oXoimidazo-[1,2-a]-pyrimdin. 5 mg Natriumchlorid 18 mg dest. Wasser ad 2,0 ml Herstellung: Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst und unter Stickstoff in Glasampullen abgefüllt.Example B: Solution 8- (2,4-dichlorobenzyl) -2,3-dihydro-7-phenyl-5-oxoimidazo- [1,2-a] -pyrimdine. 5 mg sodium chloride 18 mg dist. Water ad 2.0 ml Preparation: active ingredient and sodium chloride are dissolved in water and filled into glass ampoules under nitrogen.

Patentansprüche - Claims -

Claims (7)

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Imidazo-[1,2-a]-pyrimdine der allgemeinen Formel in der R1 einen unsbubstituierten Phenyl- oder Naphthylrest oder einen durch Methyl-, Äthyl-, Nethoxy-, Oyano-, Triflilormethyl gruppen oder Flour-, Chlor oder Bromatome ein- bis dreifach substituierten Phenyl-, Benzylrest oder die Gruppierung -(CH2)n"R' bedeutet, wo n für eine der Zahlen O bis 3 steht und R' eine Alkylamino-, Dialkylamino-, Piperidino-, Piperazino- oder Morpholinogruppe darstellt, R2 einen Methyl- oder Phenylrest und R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe sowie einen gegebenenfalls substituierten Benzylrsat bedeutet sowie deren Säureadditionssalze.Patent claims 1. Imidazo- [1,2-a] -pyrimdines of the general formula in which R1 is an unsubstituted phenyl or naphthyl radical or a phenyl, benzyl radical or the grouping - (CH2) n which is one to three times substituted by methyl, ethyl, nethoxy, oyano, trifloromethyl groups or fluorine, chlorine or bromine atoms "R 'denotes where n stands for one of the numbers 0 to 3 and R' represents an alkylamino, dialkylamino, piperidino, piperazino or morpholino group, R2 a methyl or phenyl radical and R3 a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group and an optionally substituted benzylic acid and their acid addition salts. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 sowie von deren Säureadditionasalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Imidazolin-(2) der allgemeinen Formel in der R1 wie oben definiert ist und G ein Waaserstoffatom oder eine abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R2 und R3 wie oben angegeben definiert sind und X bzw.2. Process for the preparation of compounds of the general formula I according to Claim 1 and of their acid additiona salts, characterized in that a) an imidazoline (2) of the general formula in which R1 is as defined above and G denotes a hydrogen atom or a removable protective group, with a compound of the general formula in which R2 and R3 are defined as specified above and X or Y einen elektronenanziehenden negativen Rest darstellt, der zusammen mit einem Wasserstoffatom in der Form HX oder HX eine beständige Verbindung bildet, wobei X eine Hydroxy-, Sulfhydryl- Alkoxy-, Alkylthio-,- Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- und Y einen Hydroxy-, Sulfhydryl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyloxy-, Acylthiogruppe oder ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1, 2 H3 und Y die oben genannte Bedeutung besitzen umsetzt, gegebenenfalls die Schutzgruppe G entfernt und die Verbindung der allgemeinen Formel in der Rl, R2, R3 und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, unter Abspaltung von HY cyclisiert; b) oder daß man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, ein Imidazolin-(2) der Formel in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Acetylen-Derivat der Formel in der R2 und X wie oben angegeben definiert sind, in Gegenwart eines Kupferkatalysators umsetzt; und daß man gege.benenfalls das so erhaltene Endprodukt in ein Säureadditionssalz überführt7 3. Verfahren nach Anspruch 2a, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem polaren Lösungsmittel durchführt.Y represents an electron-withdrawing negative radical which, together with a hydrogen atom in the form of HX or HX, forms a stable compound, where X is a hydroxy, sulfhydryl, alkoxy, alkylthio, amino, alkylamino, dialkylamino and Y is a hydroxy -, sulfhydryl, alkoxy, alkylthio, acyloxy, acylthio group or a chlorine or bromine atom, to a compound of the general formula in which R1, 2H3 and Y have the abovementioned meaning is reacted, if appropriate the protective group G has been removed and the compound of the general formula in which R1, R2, R3 and Y have the meaning given above, cyclized with elimination of HY; b) or that for the preparation of compounds of the formula I in which R3 denotes a hydrogen atom, an imidazoline- (2) of the formula in which R1 has the meaning given above, with an acetylene derivative of the formula in which R2 and X are defined as stated above, is reacted in the presence of a copper catalyst; and that if necessary the end product thus obtained is converted into an acid addition salt7 3. Process according to Claim 2a, characterized in that the reaction is carried out in a polar solvent. 4. Verfahren nach Anspruch 2a und/oder 3, -dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Alkohole oder Ketons durchführt. 4. The method according to claim 2a and / or 3, characterized in that that the reaction is carried out in the presence of an alcohol or ketone. 5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 20 unf 170°C durchführt.5. The method according to any one of the preceding claims 2 to 4, characterized characterized in that the reaction is carried out at temperatures between 20 and 170 ° C. 6. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe eine oder-mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I nach. Anspruch 1 oder deren phtsiologisch verträgliche Säureadditionssalze enthalten.6. Pharmaceutical preparations, characterized in that they as active ingredients one or more compounds of the general formula I according to. claim 1 or their phtsiologically acceptable acid addition salts. 7. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 oder deren Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilfs- Träger-, Spreng- oder Schmiermitteln bzw. Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung zu Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Suppositorien, Emulsionen oder Pulvern compoundiert. 8. Methode zur Tranquillisierung, Sedation - fung von Angstzuständen von Warmblütern mittels Verbindungen der allgemeine ormel nach « oh 1 oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen. 9. Methode nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man f ür die orale » WS neu ng eine Dosis von5 bis 75 mg, vorzugsweise zwischen 10 und 25 mg verwendet.
7. A process for the preparation of medicaments according to claim 6, characterized in that one or more compounds of the general formula I according to claim 1 or their acid addition salts with customary pharmaceutical auxiliaries, carriers, disintegrants or lubricants or substances to achieve a depot effect Compounded tablets, capsules, pills, coated tablets, suppositories, emulsions or powders. 8. Method of tranquillization, sedation - fung of anxiety in warm-blooded animals by means of connections the general formula after "oh 1 or theirs physiologically compatible acid addition salts. 9. Method according to claim 8, characterized in that for oral »WS new ng a dose of 5 to 75 mg, preferably used between 10 and 25 mg.
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