DE19927534B4 - Apparatus for sample application - Google Patents

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Abstract

Miniaturisiertes Analysensystem mit Vorrichtung zur Aufgabe definierter Probenvolumina über 0,01 μl, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung zur Aufgabe definierter Probenvolumina mindestens einen Kanalabschnitt umfasst, an dessen Enden jeweils mindestens ein Fluidikanschluß vorhanden ist und an den sich mindestens ein weiterer Kanalabschnitt zur Durchführung elektrophoretischer oder isotachophoretischer Trennungen anschließt.miniaturized Analysis system with a device for the task of defined sample volumes over 0.01 μl, thereby in that the device is used to deposit defined sample volumes comprises at least one channel section, at the ends of each at least one fluid connection available is and at the at least one further channel section for performing electrophoretic or isotachophoretic separations.

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Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Probenaufgabe für planare, miniaturisierte Analysensysteme.The The invention relates to a device for sample application for planar, miniaturized analysis systems.

In Bereichen wie der Lebensmittelanalytik, Umweltanalytik oder auch der industriellen Qualitätskontrolle besteht zunehmend Bedarf an Analysensystemen, die schnell und ohne großen apparativen Aufwand die genaue und quantitative Analyse komplexer Gemische ermöglichen. Neben Sensoren oder Schnelltests, die auf spezifischen chemischen Reaktionen basieren und daher keine universellen Verfahren darstellen, werden hauptsächlich chromatographische und elektrophoretische Trennverfahren eingesetzt. Im Gegensatz zu den meisten chromatographischen und elektrophoretischen Verfahren bietet die Isotachophorese (ITP) die Möglichkeit, große Probenmengen bei hoher Trennselektivität ohne vorherige Aufarbeitung zu analysieren. Elektrophoretische Trennverfahren wie die ITP eignen sich zudem auch zum Einsatz in miniaturisierten Analysensystemen (MAS), so daß der apparative Aufwand für die Analysen stark reduziert werden kann. Ein wesentlicher Vorteil des Einsatzes von MAS besteht darin, daß diese nach einer Kontaminierung verworfen werden können. Um diesen Vorteil zu realisieren, muß die Reproduzierbarkeit von Analysen in der Serie und zwischen verschiedenen MAS gleichen Types sichergestellt sein.In Areas such as food analysis, environmental analysis or even the industrial quality control There is an increasing need for analysis systems that are fast and without huge equipment expenditure the exact and quantitative analysis more complex Allow mixtures. In addition to sensors or rapid tests based on specific chemical Based reactions and therefore are not universal processes, become mainly used chromatographic and electrophoretic separation methods. Unlike most chromatographic and electrophoretic Isotachophoresis (ITP) method offers the possibility of large sample volumes at high separation selectivity analyze without previous workup. Electrophoretic separation process like the ITP are also suitable for use in miniaturized Analysis systems (MAS), so that the apparative effort for the analyzes can be greatly reduced. A significant advantage The use of MAS is that they are contaminated can be discarded. To realize this advantage, the reproducibility of Analyzes in the series and between different MAS of the same type be assured.

US 5,644,395 offenbart ein miniaturisiertes Analysensystem für die „Flow Injection" Analyse, in dem kleine Probenmengen und Reagenzien in einem Kanalsystem gemischt und umgesetzt sowie detektiert werden können. US 5,644,395 discloses a miniaturized analysis system for flow injection analysis in which small amounts of sample and reagents can be mixed and reacted in a channel system and detected.

WO 98/52691 offenbart ein mikrofluidisches System, mit dem in vitro Studien über die Wirkungen verschiedener Substanzen auf Zellen durchgeführt werden können. WO 98/52691 discloses a microfluidic system that can be used in vitro to study the effects of various substances on cells.

WO 98/05424 beschreibt ein miniaturisiertes Analysensystem bestehend aus Basis-Einheit, Adapter und Substrat. Durch den Adapter können verschiedene Substrate mithilfe derselben Basis-Einheit betrieben werden. WO 98/05424 describes a miniaturized analysis system consisting of base unit, adapter and substrate. The adapter allows different substrates to be run using the same base unit.

G. Blankenstein und U.D. Larsen, Biosensors & Bioelectronics, Vol. 13, No. 3-4, Seiten 427-438, 1998 stellen ein modulares mikrochemisches Analysensystem vor, mit dem auch Partikel-haltige Proben bearbeitet werden können.G. Blankenstein and U.D. Larsen, Biosensors & Bioelectronics, Vol. 13, no. 3-4, Pages 427-438, 1998 provide a modular microchemical analysis system before, with which particle-containing samples can be processed.

WO 96/04547 offenbart ein mikrofluidisches System für chemische Analyse und Synthese. Die Analyten werden elektrokinetisch aufgegeben und können mittels Kapillarelektrophorese oder Elektrochromatographie aufgetrennt werden. WO 96/04547 discloses a microfluidic system for chemical analysis and synthesis. The analytes are given up electrokinetically and can be separated by capillary electrophoresis or electrochromatography.

Neben der Analysenvorrichtung selbst ist einer der wichtigsten Bestandteile eines miniaturisierten Systems die Vorrichtung zur Probenaufgabe. Da Verfahren wie beispielsweise die ITP bezüglich der Beschaffenheit und der Menge der Probe sehr variabel sind, wird durch die Art der Probenaufgabe bestimmt, welches Probenvolumen und welche Art von Probe analysiert werden kann.Next The analyzer itself is one of the most important components a miniaturized system, the device for sample application. Since procedures such as ITP regarding the nature and The amount of sample is very variable, is determined by the type of sample application determines which sample volume and which type of sample is analyzed can be.

In makroskopischen Analysensystemen können ähnlich wie bei Geräten für die Hochdruckflüssigkeitschromatographie oder Geräten für die Isotachophorese mechanische Aufgabevorrichtungen zur Aufgabe eines definierten Probenvolumens verwendet werden. In 3 wird beispielhaft eine derartige Aufgabevorrichtung aus dem Stand der Technik näher beschrieben. Die Vorrichtungen bestehen zumeist aus komplex aufgebauten Hahnsystemen, teilweise mit integrierten Aufgabeschleifen. Auf miniaturisierte Analysensysteme lassen sich diese Vorrichtungen nicht übertragen, da drehbare Hähne oder sonstige mechanische Vorrichtungen, wie beispielsweise verschließbare Ventile, nicht entsprechend miniaturisiert werden können.In macroscopic analysis systems, similar to devices for high-pressure liquid chromatography or devices for isotachophoresis, mechanical feed devices can be used to deliver a defined sample volume. In 3 For example, such a feeding device from the prior art will be described in more detail. The devices mostly consist of complex faucet systems, some with integrated feed loops. On miniaturized analysis systems, these devices can not be transferred because rotating taps or other mechanical devices, such as closable valves, can not be miniaturized accordingly.

Deswegen finden sich bei miniaturiserten Analysenvorrichtungen auf Basis von Kapillarelektrophorese (CE) oder ITP Vorrichtungen, bei denen die Probenaufgabe elektrokinetisch unter Ausnutzung des elektroosmotischen Flusses erfolgt. Dies wird im folgenden elektroosmotische Probenaufgabe genannt. Ein schematischer Aufbau einer solchen Vorrichtung aus dem Stand der Technik ist in 2 gezeigt. Durch gekreuzte oder versetzt gekreuzte Kapillarstrukturen wird ein Probenvolumen dadurch definiert, daß zunächst ein Kanal mit Probe befüllt wird. Dies kann beispielsweise elektroosmotisch durch Anlegen einer Spannung erfolgen. Anschließend werden die Elektroden an dem befüllten Kanal auf gleiches Potential geschaltet und eine Spannung an dem senkrecht dazu liegenden Trennkanalsystem angelegt. Auf diese Weise wird das Probenvolumen, das sich an der Schnittstelle der beiden Kanalsysteme befindet, in das Trennkanalsystem transportiert. Das so erzeugte Probenvolumen liegt im Bereich einiger Nanoliter oder weniger.Therefore, in miniaturized analysis devices based on capillary electrophoresis (CE) or ITP devices are found, in which the sample application takes place electrokinetically utilizing the electroosmotic flow. This is called in the following electroosmotic sample task. A schematic structure of such a device of the prior art is in 2 shown. By crossed or offset crossed capillary a sample volume is defined by the fact that first a channel is filled with sample. This can for example be done electroosmotically by applying a voltage. Subsequently, the electrodes are switched to the same potential at the filled channel and a voltage is applied to the perpendicular thereto separating channel system. In this way, the sample volume, which is located at the interface of the two channel systems, transported into the separation channel system. The sample volume thus produced is in the range of a few nanoliters or less.

Auf diese Weise ist es zwar möglich, ein durch die Schnittstelle der Kanäle definiertes Probenvolumen aufzugeben, aber die Volumenelemente, in denen durch Diffusion Stoffaustausch mit den Seitenkanälen stattfindet, sind bezogen auf das durch das Schnittvolumen vorgegebene Proben volumen sehr groß. Somit ist das tatsächlich eingebrachte Probenvolumen starken Schwankungen unterworfen. Da nur sehr kleine Probenmengen untersucht werden können, sinkt zudem die Konzentration bestimmter Analyte im Detektionsbereich schnell unter die Nachweisgrenze oder das entnommene Probenvolumen kann nicht als repräsentativ für die Probengesamtheit angesehen werden.In this way, it is indeed possible to give up a defined by the interface of the channels sample volume, but the volume elements in which takes place by diffusion mass transfer with the side channels are based on the predetermined volume by the sample volume very large. Thus, the actually introduced sample volume is subject to strong fluctuations. Since only very small sample quantities can be examined, the concentration of certain analytes in the detection range drops rapidly below the detection limit or the sample volume removed can not be considered as representative of the sample population be considered.

Weiterhin kann die Probenaufgabe bei ausreichend großem Kanalquerschnitt durch hydrodynamische Injektion aus einem Probengefäß erfolgen. Dabei wird ein Teil der Probe durch zeitlich gesteuertes Anlegen eines Druckunterschiedes aus dem externen Probengefäß an den Anfang der Trennkapillare transportiert. Nachteil dieser Technik ist eine starke Abhängigkeit des Probenvolumnes von der Beschaffenheit der Probe (z.B. Viskosität), aber auch von der erreichbaren Genauigkeit der Drucksteuerung. Schon dadurch ist die Aufgabe eines exakt definiertes Probenvolumen nicht möglich. Zusätzlich bestehen auch hier Probleme durch diffusiven bzw. konvektiven Stoffaustausch an den Grenzflächen zwischen Probevolumen und angrenzenden Volumeneinheiten. Bei kommerziellen, nicht miniaturisierten Systemen ist die hydrodynamische Injektion Stand der Technik, für miniaturisierte Systeme bietet sie keine Vorteile gegenüber der oben beschriebenen elektrokinetischen Injektion unter Ausnutzung des elektroosmotischen Flusses.Farther can the sample application with a sufficiently large channel cross section through hydrodynamic injection from a sample vessel. This is a Part of the sample by time-controlled application of a pressure difference from the external sample vessel to the Transported at the beginning of the separation capillary. Disadvantage of this technique is a strong addiction the sample volume of the nature of the sample (e.g., viscosity), but also on the achievable accuracy of the pressure control. Nice thus the task of a precisely defined sample volume is not possible. In addition exist here, too, problems due to diffusive or convective mass transfer at the interfaces between Sample volume and adjacent volume units. At commercial, not miniaturized systems, the hydrodynamic injection is state the technique, for miniaturized systems, it offers no advantages over the above-described electrokinetic injection utilizing the electroosmotic flow.

Eine direkte, elektrophoretische Injektion aus einem externen Probengefäß (ohne Ausnutzung des elektroosmotischen Flusses), wie sie ebenfalls in kommerziellen Geräten eingesetzt wird, ist schon vom Prinzip her nicht geeignet, definierte Volumina aufzugeben, da hierbei in der Probelösung kein Volumenfluß erzeugt wird, sondern nur Ionen elektrophoretisch in das Trennsystem überführt werden.A direct, electrophoretic injection from an external sample vessel (without Exploitation of the electroosmotic flow), as they are also in commercial devices is used is already not suitable in principle, defined Give up volumes, as this produces no volume flow in the sample solution but only ions are electrophoretically transferred to the separation system.

Ein weiterer grundsätzlicher Nachteil aller elektroosmotischen Verfahren ergibt sich aus der eingeschränkten Materialauswahl. Da der Proben transport an das Auftreten eines elektroosmotischen Flusses gebunden ist, muß eine hohe Ladungsdichte an der Materialoberfläche vorhanden sein. Zudem erfolgt schon während der Aufgabe eine elektrophoretische Auftrennung der Probe, so daß ein inhomogenes Injektionsprofil entsteht.One more fundamentally Disadvantage of all electroosmotic process results from the restricted Material selection. Since the samples transport to the occurrence of an electroosmotic River is bound, one must high charge density on the material surface be present. In addition takes place already during the task of an electrophoretic separation of the sample, so that an inhomogeneous Injection profile is created.

Da mittels ITP problemlos größere Probenvolumina analysiert werden können, wird die Analyseleistung der derzeitigen miniaturisierten Analysensysteme größtenteils durch die ungenügende Möglichkeit zur Aufgabe großer, definierter Probenvolumina eingeschränkt.There Easier sample volumes thanks to ITP can be analyzed becomes the analytical power of current miniaturized analysis systems Mostly by the insufficient possibility great task, restricted sample volumes.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Vorrichtung zur Probenaufgabe zu entwickeln, die es ermöglicht, definierte variable Probenvolumina zwischen 0,1 bis 100 μl in ein miniaturisiertes Analysensystem einzubringen.task The present invention is therefore an apparatus for sample application to develop that makes it possible defined variable sample volumes between 0.1 to 100 ul in a to introduce a miniaturized analysis system.

Es wurde gefunden, daß eine Aufgabevorrichtung bestehend aus einem Kanalsystem sowie Fluidikanschlüssen zum Flüssigkeitstransport die Aufgabe großer Probenvolumina in planaren Systemen ermöglicht. Durch Öffnen des Systems am Ende eines Kanalabschnitts und gleichzeitiges Befüllen des Kanalabschnitts mit der Probenlösung am anderen Ende wird ein bestimmter Kanalabschnitt mit der Probenlösung gefüllt. Das Volumen des Kanalabschnitts und somit das aufgegebene Probenvolumen ist durch die Geometrie des Kanalabschnitts bestimmt, ansonsten aber frei wählbar.It was found that one Feeding device consisting of a channel system and fluid connections to fluid transport the task big Sample volumes in planar systems allows. By opening the Systems at the end of a channel section and simultaneously filling the Channel section with the sample solution at the other end a certain channel section is filled with the sample solution. The Volume of the channel section and thus the discontinued sample volume is determined by the geometry of the channel section, but otherwise freely selectable.

Gegenstand der Erfindung ist daher eine Vorrichtung zur Aufgabe definierter Probenvolumina über 0,01 μl für miniaturisierte Analysensysteme, umfassend in der Hauptsache mindestens einen Kanalabschnitt, an dessen Enden jeweils Fluidikanschlüsse vorhanden sind.object The invention is therefore defined an apparatus for the task Sample volumes over 0.01 μl for miniaturized Analysis systems, comprising at least one channel section, at the ends of each fluid connections are available.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung können Probenvolumina zwischen 0,05 und 30 μl aufgegeben werden.In a preferred embodiment the device can Sample volumes between 0.05 and 30 ul are abandoned.

Bevorzugte Ausführungsform ist weiterhin eine Aufgabevorrichtung, die mindestens zwei hintereinanderliegende Kanalabschnitte enthält, die jeweils von Fluidikanschlüssen begrenzt werden. Wenn beide Kanalabschnitte direkt aneinander grenzen, so sind insgesamt drei Fluidikanschlüsse vorgesehen.preferred embodiment is also a feeding device, the at least two consecutive Contains channel sections, each of fluid connections be limited. If both channel sections directly adjoin one another, so a total of three fluid connections are provided.

Bevorzugte Ausführungsform ist auch eine Aufgabevorrichtung, die ein Kanalsystem mit mindestens zwei parallelen Kanalabschnitten enthält, die unabhängig voneinander von Fluidikanschlüssen begrenzt werden.preferred embodiment is also a feeder that has a channel system with at least contains two parallel channel sections that are independent of each other of fluidic connections be limited.

Eine bevorzugte Ausführungsform ist eine Vorrichtung, die als Fluidikanschlüsse Ventile und Mikropumpen oder dichtschließende Mikropumpen besitzt.A preferred embodiment is a device used as fluid connections valves and micropumps or tight-fitting Owns micropumps.

1 zeigt eine erfindungsgemäße Aufgabevorrichtung. 1 shows a feed device according to the invention.

2 zeigt eine Aufgabevorrichtung für miniaturisisierte Analysensysteme aus dem Stand der Technik. 2 shows a feeding device for miniaturized analysis systems of the prior art.

3 zeigt eine Aufgabevorrichtung für makroskopische Analysensysteme aus dem Stand der Technik. 3 shows a feeding device for macroscopic analysis systems of the prior art.

Im Gegensatz zu anderen Aufgabemethoden wird bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung das Kanalsystem während der Probenaufgabe an zwei Stellen geöffnet. Eine Öffnung dient zur Einleitung der Flüssigkeit, d.h. beispielsweise der Probenlösung, die andere Öffnung ermöglicht den Austritt der vorher im System befindlichen Flüssigkeit oder Luft. Prinzip der erfindungsgemäßen Aufgabevorrichtung ist demnach das Verdrängen eines in einem bestimmten Kanalabschnitt befindlichen Flüssigkeits- oder Gas-Volumens durch die Probenlösung.in the Unlike other methods of application is in the inventive device the channel system during The sample application is opened in two places. An opening is used for the introduction of the liquid, i.e. for example, the sample solution, the other opening allows the exit of the liquid previously in the system or air. Principle of the feeding device according to the invention hence the repression a located in a particular channel section liquid or Gas volume through the sample solution.

Durch geeignete Wahl der Eintritts- und Austrittsöffnung wird lediglich die Flüssigkeit in dem dazwischenliegenden Kanalabschnitt verdrängt bzw. der dazwischenliegende Kanalabschnitt gefüllt. Die Flüssigkeit in eventuell vorhandenen angrenzenden Seitenkanälen wird nicht ausgetauscht, da sich in den Seitenkanälen keine geöffneten Eintritts- oder Austrittsöffnungen befinden und so die Flüssigkeit in diesen Bereichen weder durch Druck noch durch Sog bewegt wird. Verluste bzw. Verdünnungen durch Flüssigkeitsströme an den Kontaktflächen zu Seitenkanälen sind im Verhältnis zum gesamten Probenvolumen, das typischerweise im μl-Bereich liegt, gering. Bei geeigneter konstanter Dosiergeschwindigkeit kann die Probenaufgabe sehr gut reproduzierbar erfolgen. Dies ist ein großer Vorteil gegenüber Methoden, bei denen sehr kleine Probenvolumina von wenigen Nanolitern aufgegeben werden. Eine erfindungsgemäße Aufgabevorrichtung ist prinzipiell auch für Aufgabenvolumina von weniger als 50 nl geeignet. Jedoch sind dann bezüglich Präzision und Genauigkeit Kompromisse notwendig.By suitable choice of the inlet and outlet is only the liquid displaced in the intermediate channel section or the intervening Channel section filled. The liquid in any existing adjacent side channels is not exchanged, because in the side channels no open Inlet or outlet openings and so on the liquid is moved in these areas neither by pressure nor by suction. Losses or dilutions by liquid flows to the contact surfaces to side channels are in proportion to the entire sample volume, which is typically in the μl range, low. at suitable constant dosing speed can be the sample task very well reproducible done. This is a big advantage across from Methods in which very small sample volumes of a few nanoliters be abandoned. A feed device according to the invention is in principle also for Tasks of less than 50 nl suitable. However, then are in terms of precision and accuracy compromises necessary.

Der Transport der Probenflüssigkeit kann über dicht angeschlossene Pumpen, Spritzen, Elektroosmose oder hydrostatischen Druck erfolgen, bevorzugt über Mikropumpen- und Ventile.Of the Transport of the sample liquid can over tightly connected pumps, syringes, electro-osmosis or hydrostatic Printing done, preferably over Micropumps and valves.

Diese Vorrichtungen können bevorzugt außerhalb, möglichst dicht am Chip, angebracht werden.These Devices can preferably outside, preferably close to the chip, be attached.

Die austretende Flüssigkeit muß nicht zusätzlich abgepumpt werden. Sie wird durch den Druck der injizierten Ersatzflüssigkeit hinreichend effektiv verdrängt.The leaking fluid does not have to additionally be pumped out. It is caused by the pressure of the injected replacement fluid sufficiently effectively displaced.

Durch diese Art des Befüllens werden die Nachteile der elektroosmotischen Injektion vermieden, d.h. die Befüllung ist weitgehend unabhängig von Probenzusammensetzung, pH-Wert und dem Material des Analysensystems. Durch die vorhandenen Ventile oder dichtschließenden Pumpen wird jede störende Flüssigkeitsbewegung, wie beispielsweise durch hydrostatische Druckdifferenzen oder Elektroosmose, unterbunden.By this type of filling avoid the disadvantages of electroosmotic injection, i.e. the filling is largely independent of Sample composition, pH and the material of the analytical system. The existing valves or tight closing pumps, any disturbing liquid movement, such as by hydrostatic pressure differences or electroosmosis, prevented.

Erfindungsgemäß werden alle Ventile, Pumpen bzw. Mikropumpen, dichtschließende Mikropumpen oder sonstigen Anschlüsse der erfindungsgemäßen Vorrichtung, die zum Befüllen des Kanalsystems dienen, als Fluidikanschlüsse bezeichnet.According to the invention all valves, pumps or micropumps, leakproof micropumps or other connections the device according to the invention, for filling serve the channel system, referred to as fluid connections.

Die erfindungsgemäße Aufgabevorrichtung kann für jede Art von planarem miniaturisiertem Analysensystem eingesetzt werden. Es kann sich dabei um Systeme für die Analytik handeln oder auch um Systeme, die zusätzlich Trenn- oder Derivatisierungseinheiten enthalten. Dem Fachmann sind entsprechende miniaturisierte Systeme bekannt.The Feed device according to the invention for every Type of planar miniaturized analysis system can be used. It can be systems for the analytics or even systems that additionally or derivatization units. The person skilled in the art is corresponding miniaturized systems known.

Viskosität und Ionenstärke der Probenlösung oder der zu verdrängenden Lösung, d.h. z.B. eines Transportpuffers, haben nur geringen Einfluß auf die Dosierung oder die Einfüllgeschwindigkeit. Es ist möglich, Suspensionen, Emulsionen, Partikel- und zellhaltige Flüssigkeiten einzufüllen. Genauso unterliegt die Wahl des Materials zum Aufbau der Analysenvorrichtung, d.h. besonders die Beschaffenheit der Wände des Kanalsystems der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Probenaufgabe keiner Einschränkung. Auch Druckschwankungen, Pulsationen, Anlauf- oder Stopeffekte während des Einbringens der Probe haben auf die Dosiergenauigkeit keinen Einfluß.Viscosity and ionic strength of Sample solution or the one to be displaced Solution, i.e. e.g. a transport buffer, have little effect on the dosage or the filling speed. It is possible, Suspensions, emulsions, particulate and cell-containing liquids fill. Likewise, the choice of material to construct the analyzer device is subject to i.e. especially the nature of the walls of the channel system of the device according to the invention for sample application no restriction. Also pressure fluctuations, pulsations, start-up or stop effects during the introduction of the sample have no influence on the dosing accuracy.

Weiterhin ist hat erfindungsgemäße Vorrichtung bezüglich des Aufgabevolumens systembedingt weite Grenzen. Das Volumen der Probeflüssigkeit, die injiziert werden kann, wird allein durch das Volumen des Kanalabschnitts bestimmt, der sich zwischen den Öffnungen befindet. Durch Variation der geometrischen Abmessungen dieses Abschnitts bei dem Design des Kanalsystems der Analysevorrichtung lassen sich vorab an das analytische Problem angepasste Probenvolumina festlegen.Farther is has device according to the invention in terms of of the task volume systemic wide limits. The volume of Sample liquid, the can be injected solely by the volume of the channel section Certainly located between the openings located. By varying the geometric dimensions of this section in the design of the channel system of the analyzer can be Specify sample volumes adjusted in advance to the analytical problem.

Genauso ist es möglich, verschieden große Abschnitte parallel und/oder in Reihe zu implementieren, so daß das Volumen des durch die Probenlösung zu verdrängenden Abschnitts variiert werden kann. Bevorzugterweise wird deshalb ein Analysesystem zur Nutzung der erfindungsgemäßen Vorrichtung mit mehreren Kanalabschnitten unterschiedlicher Dimension versehen, die über jeweils unabhängige Fluidikanschlüsse für die Probenaufgabe verwendet werden können. Dadurch können Probenvolumina zwischen 0,01 μl und 100 μl, bevorzugt zwischen 0,05 und 30 μl in unterschiedlicher Abstufung je nach Bedarf injiziert werden. Dabei werden üblicherweise Variationskoeffizienten bei der Aufgabe von Probenvolumina ab 1 μl von etwa 5%, typischerweise unter 2% erreicht.Just like that Is it possible, different sized sections parallel and / or in series, so that the volume by the sample solution to be displaced Section can be varied. Preferably, therefore, a Analysis system for using the device according to the invention with several Channel sections of different dimensions provided over each independent Fluidikanschlüsse for the Sample application can be used. Thereby can Sample volumes between 0.01 μl and 100 μl, preferably between 0.05 and 30 μl be injected in different grading as needed. This is usually Coefficients of variation in the application of sample volumes from 1 μl of approximately 5%, typically below 2%.

Auf diese Weise können quantitativ reproduzierbare und leicht handhabbare repräsentative Probenmengen eines flüssigen Analyten in jedes mikrostrukturierte System eingebracht werden. Besonders bevorzugt ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Vorrichtung für die ITP, da damit die Möglichkeit gegeben ist, kleinste Mengen von Analyten aus großen Probenvomunina anzureichern und zu separieren.On this way you can quantitatively reproducible and easy to handle representative Sample quantities of a liquid Analytes are introduced into each microstructured system. Particularly preferred is the use of the device according to the invention for the ITP, because with it the possibility given, smallest amounts of analytes from large sample vomunina to enrich and separate.

1 zeigt beispielhaft eine mögliche Anordnung des Kanalsystems der erfindungsgemäßen Aufgabevorrichtung. Das Kanalsystem ist in zwei Kanalabschnitte 1A und 1B mit unterschiedlichem Volumen unterteilt. Daran angrenzend befindet sich der Trennkanal 1C. Über die Fluidikanschlüsse 11, 12 und 13 kann entweder der Kanalabschnitt 1A (Bei Öffnen der Anschlüsse 11 und 12) oder der Kanalabschnitt 1B (Bei Befüllen über die Anschlüsse 12 und 13) oder die beiden Kanalabschnitte zusammen (bei Befüllen über die Anschlüsse 11 und 13) mit der Probenlösung gefüllt werden. Nach Befüllen der Aufgabeabschnitte wird durch Anlegen einer Spannung die Probe in Abschnitt 1C aufgetrennt. Falls nur Abschnitt 1A mit der Probe befüllt wurde, kann auch Abschnitt 1B als Trennstrecke genutzt werden, so daß die Trennstrecke bei Bedarf verlängert werden kann. 1 shows an example of a possible arrangement of the channel system of the feeding device according to the invention. The channel system is in two channel sections 1A and 1B divided with different volumes. Adjacent to it is the separation channel 1C , About the fluid connections 11 . 12 and 13 can be either the channel section 1A (When opening the connections 11 and 12 ) or the channel down cut 1B (When filling through the connections 12 and 13 ) or the two channel sections together (when filling via the connections 11 and 13 ) are filled with the sample solution. After filling the task sections by applying a voltage, the sample in section 1C separated. If only section 1A can also be filled with the sample 1B be used as a separation line, so that the separation distance can be extended if necessary.

2 zeigt eine Möglichkeit zur elektrokinetischen Probenaufgabe in miniaturisierten Analysensystemen nach dem Stand der Technik. Die Bilder A, B, C und D zeigen die einzelnen Schritte der Probenaufgabe. Bild A zeigt schematisch eine gekreuzte Kanalstruktur. An den Enden der Kanäle befinden sich die Elektroden E1 bis E4. Zunächst wird, wie in Bild B verdeutlicht, durch Anlegen einer Spannung zwischen Elektrode E1 (0 V) und E2 (+ 500 V) ein Kanal mit Probe befüllt. Anschließend werden, wie in Bild C gezeigt, die Elektroden an dem befüllten Kanal auf gleiches Potential geschaltet (z.B. E1 und E2 beide auf + 400 V) und eine Spannung an dem senkrecht dazu liegenden Trennkanalsystem angelegt (E3 = 0 V und E4 = + 2,5 kV). Auf diese Weise wird das Probenvolumen, das sich an der Schnittstelle der beiden Kanalsysteme befindet, in das Trennkanalsystem transportiert (Bild D). Das so erzeugte Probenvolumen liegt im Bereich einiger Nanoliter oder weniger. 2 shows a possibility for electrokinetic sample application in miniaturized analysis systems according to the prior art. Pictures A, B, C and D show the individual steps of the sample application. Figure A shows schematically a crossed channel structure. At the ends of the channels are the electrodes E1 to E4. First, as illustrated in Figure B, a channel is filled with sample by applying a voltage between electrode E1 (0 V) and E2 (+ 500 V). Then, as shown in Fig. C, the electrodes on the filled channel are switched to the same potential (eg E1 and E2 both at + 400V) and a voltage applied to the perpendicular channel separation system (E3 = 0V and E4 = + 2 , 5 kV). In this way, the sample volume, which is located at the interface of the two channel systems, is transported into the separation channel system (Fig. D). The sample volume thus produced is in the range of a few nanoliters or less.

3 zeigt eine Möglichkeit zur Probenaufgabe in makroskopischen Analysensystemen, wie beispielsweise dem Isotachophoresegerät ItaChrom® EA 101 der Firma I + M, Analytische Meß- und Regeltechnik, Deutschland. Die Bilder A1/A2, B1/B2 und C1/C2 zeigen die unterschiedlichen Stufen der Probenaufgabe, wobei die Bilder A1, B1 und C1 eine Seitenansicht der Aufgabevorrichtung zeigen, die Bilder A2, B2 und C2 eine Ansicht von oben. Diese mechanische Vorrichtung zur Probenaufgabe besteht aus einem Hahn K, der von einer Ummantelung U umgeben ist. Sowohl die Ummantelung U, wie auch der Hahn K sind mehrfach von Kanälen durchbrochen. Der Hahn K kann in der Ummantelung U derart gedreht werden, daß jeweils bestimmte Kanäle in Hahn und Ummantelung verbunden werden und so Flüssigkeiten aus Vorratsgefäßen durch die gezeigte Vorrichtung definiert in das angeschlossene Isotachophoresegerät gelangen. Vorratsbehälter und das ITP-Gerät sind in der Abbildung nicht gezeigt, sondern lediglich durch Pfeile angedeutet. In den Abbildungen A1/A2 ist der Hahn derart gedreht, daß eine Verbindung der Kanalstücke 3, 4 und 5, sowie 2 und 6 besteht. Dadurch wird Kanalstück 5 im inneren des Hahns mit Probelösung aus einem Vorratsgefäß gefüllt, das mit Kanal 3 verbunden ist. Außerdem wird über ein Vorratsgefäß an Kanal 2 das Kanalsystem des Isotachophoresegeräts mit einem der beiden für eine ITP notwenigen Trennpuffer (Puffer 1) gefüllt. 3 shows a possibility for sample application in macroscopic analysis systems, such as the isotachophores ItaChrom ® EA 101 from I + M, Analytical Measurement and Control, Germany. The images A1 / A2, B1 / B2 and C1 / C2 show the different stages of the sample application, wherein the images A1, B1 and C1 show a side view of the feeding device, the images A2, B2 and C2 a view from above. This mechanical device for sample application consists of a cock K, which is surrounded by a sheath U. Both the sheath U, as well as the cock K are repeatedly broken by channels. The cock K can be rotated in the casing U such that each certain channels are connected in the cock and casing and thus reach liquids from reservoirs defined by the device shown in the connected isotachophoresis. Reservoir and ITP device are not shown in the figure, but merely indicated by arrows. In Figures A1 / A2, the cock is rotated in such a way that a connection of the channel pieces 3 . 4 and 5 , such as 2 and 6 consists. This will channel piece 5 inside the faucet filled with sample solution from a storage vessel, with channel 3 connected is. It also has a storage tank to channel 2 the channel system of the isotachophoresis device with one of the two required for an ITP separation buffer (buffer 1 ) filled.

In einem zweiten Schritt (Bild B1/B2) wird der Hahn K so gedreht, daß die in Bild A1/A2 bestandenen Kanalverbindungen unterbrochen werden. Statt dessen wird eine Verbindung der Kanalstücke 1 und 7 hergestellt. Auf diese Weise wird das hinter der Aufgabevorrichtung liegende Kanalsystem mit einem zweiten Puffer (Puffer 2) gefüllt. In Bild C1/C2 wird schließlich der Hahn K erneut gedreht, so daß eine Verbindung der Kanalstücke 1, 5 und 2 entsteht. Kanal 2 ist mit Puffer 1 gefüllt, Kanal 5 mit der Probenlösung und Kanal 1 mit Puffer 2. Auf diese Weise ist ein durch die Abmessungen von Kanal 5 definiertes Volumen der Probenlösung zwischen den für die ITP notwendigen zwei Puffern eingebettet. Durch Anlegen einer Spannung kann nun die Trennung begonnen werden.In a second step (Fig. B1 / B2) the tap K is turned so that the channel connections in Fig. A1 / A2 are interrupted. Instead, a connection of the channel pieces 1 and 7 produced. In this way, the channel system behind the feeder is provided with a second buffer (buffer 2 ) filled. Finally, in Fig. C1 / C2, the tap K is turned again, so that a connection of the channel pieces 1 . 5 and 2 arises. channel 2 is with buffer 1 filled, channel 5 with the sample solution and channel 1 with buffer 2 , In this way, one is by the dimensions of channel 5 defined volume of the sample solution is embedded between the two buffers necessary for the ITP. By applying a voltage, the separation can now be started.

Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, daß ein Fachmann die obige Beschreibung im weitesten Umfang nutzen kann. Die bevorzugten Ausführungsformen und Beispiele sind deswegen lediglich als beschreibende, keineswegs als in irgendeiner Weise limitierende Offenbarung aufzufassen.Also without further explanations It is assumed that a One skilled in the art can make the most of the above description. The preferred embodiments and examples are therefore only as descriptive, not as to understand in any way limiting disclosure.

Claims (6)

Miniaturisiertes Analysensystem mit Vorrichtung zur Aufgabe definierter Probenvolumina über 0,01 μl, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung zur Aufgabe definierter Probenvolumina mindestens einen Kanalabschnitt umfasst, an dessen Enden jeweils mindestens ein Fluidikanschluß vorhanden ist und an den sich mindestens ein weiterer Kanalabschnitt zur Durchführung elektrophoretischer oder isotachophoretischer Trennungen anschließt.Miniaturized analysis system with apparatus for the task of defined sample volumes over 0.01 .mu.l, characterized in that the device for the task of defined sample volumes comprises at least one channel section, at whose ends in each case at least one fluid connection is present and to which at least one further channel section for performing electrophoretic or isotachophoretic separations. Miniaturisiertes Analysensystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Probenvolumen zwischen 0,05 und 30 μl beträgt.Miniaturized analysis system according to claim 1, characterized in that the Sample volume between 0.05 and 30 ul. Miniaturisiertes Analysensystem nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Kanalsystem mindestens zwei hintereinanderliegende Kanalabschnitte enthält, die jeweils von Fluidikanschlüssen begrenzt werden.Miniaturized analysis system according to claim 1 or 2, characterized in that the channel system contains at least two consecutive channel sections, the each of fluid connections be limited. Miniaturisiertes Analysensystem nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Kanalsystem mindestens zwei parallele Kanalabschnitte enthält, die unabhängig voneinander von Fluidikanschlüssen begrenzt werden.Miniaturized analysis system according to one of claims 1 to 3, characterized in that the Channel system contains at least two parallel channel sections, the independently from each other from fluid ports be limited. Miniaturisiertes Analysensystem nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Fluidikanschlüsse dichtschließende Mikropumpen dienen.Miniaturized analysis system according to one of claims 1 to 4, characterized in that as Fluidikanschlüsse tight fitting Serve with micropumps. Miniaturisiertes Analysensystem nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Fluidikanschlüsse Mikromischer, Ventile und Mikropumpen dienen.Miniaturized analysis system according to one of claims 1 to 4, characterized in that serve as fluidic connections micromixer, valves and micropumps.
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