DE19907588A1 - New C-21 modified epothilone derivatives useful for treating e.g. cancer and other proliferative diseases and inhibiting angiogenesis and inducing apoptosis - Google Patents

New C-21 modified epothilone derivatives useful for treating e.g. cancer and other proliferative diseases and inhibiting angiogenesis and inducing apoptosis

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DE19907588A1
DE19907588A1 DE1999107588 DE19907588A DE19907588A1 DE 19907588 A1 DE19907588 A1 DE 19907588A1 DE 1999107588 DE1999107588 DE 1999107588 DE 19907588 A DE19907588 A DE 19907588A DE 19907588 A1 DE19907588 A1 DE 19907588A1
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Nicole Glaser
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Abstract

C-21 Modified epothilone derivatives (I) are new. C-21 Modified epothilone derivatives of formula (I) are new. P-Q = C=C or an epoxide; G = a group of formula (i) or (ii); R = H or optionally substituted alkyl; R<1> = a group of formula (iii)-(viii); R<2> = a group of formula (ix); G<1> = H, halo, CN or optionally substituted alkyl; G<2> = H or optionally substituted alkyl; G<3> = O, S or NZ<1>; G<4> = H, optionally substituted alkyl, OZ<2>, NZ<2>Z<3>, Z<2>C=O, Z<4>SO2 or optionally substituted glycosyl; G<5> = halo, N3, NCS, SH, CN, NC, N(Z<1>)3<+> or heteroaryl; G<6> = H, optionally substituted alkyl, CF3, OZ<5>, SZ<5> or NZ<5>Z<6>; G<7> = CZ<7> or N; G<8> = H, halo, optionally substituted alkyl, OZ<10>, SZ<10> or NZ<10>Z<11>; G<9> = O, S, NH-NH or N=N; G<10> = N or CZ<12>; G<11> = NH2, alkyl or aryl (all optionally substituted); Z<1>, Z<6>, Z<9>, Z<11> = H, optionally substituted alkyl or optionally substituted acyl; Z<2> = H, optionally substituted alkyl or optionally substituted acyl or heterocyclyl; Z<3>, Z<5>, Z<8>, Z<10> = H, alkyl, acyl or aryl (all optionally substituted); Z<4> = optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl or heterocyclyl; Z<7> = H, halo, optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, OZ<8>, SZ<8> or NZ<8>Z<9> and Z<12> = H, halo, optionally substituted alkyl or optionally substituted aryl; provided that when R<1> is (iii), G<1> and G<2> cannot be H, G<3> is not O and G<4> is not H or Z<2>C=O. Z = CO. An Independent claim is included for the preparation of a compound of formula (Ia).

Description

Hintergrund der Erfindung.Background of the Invention.

Epothilone sind makrocyclische Lactone mit nützlichen antifungischen und cytotoxischen Eigenschaften. Ihre Wirkung beruht wie bei Taxol® auf einer Stabilisierung der Microtubuli in deren Folge insbesondere Tumor- und andere sich rasch teilende Zellen gehemmt werden. Typische Epothilone tragen eine Methylthiazolyl-Seitenkette, eine 12,13-Doppelbindung (C, D), ein 12,13-Epoxid (A, B) und an C-12 ein Proton (A, C) oder eine Methylgruppe (B D), vergleiche z. B. Review Angew. Chem. 1998, 110, 2120-2153.
Epothilones are macrocyclic lactones with useful antifungal and cytotoxic properties. As with Taxol®, their effect is based on stabilizing the microtubules, which in particular inhibits tumor and other rapidly dividing cells. Typical epothilones carry a methylthiazolyl side chain, a 12.13 double bond (C, D), a 12.13 epoxide (A, B) and at C-12 a proton (A, C) or a methyl group (BD), compare e.g. B. Review Angew. Chem. 1998, 110, 2120-2153.

Gegenstand der ErfindungSubject of the invention

Gegenstand der Erfindung sind Epothilon-Derivate I-III, in denen die Wasserstoff- Atome der C-21 Methylgruppe teilweise oder vollständig durch andere Gruppen G1 bis G10 substituiert sind. Dabei kann R ein Wasserstoff oder Methyl, A-B eine C,C- Doppelblndung oder ein Epoxid sein.
The invention relates to epothilone derivatives I-III in which the hydrogen atoms of the C-21 methyl group are partially or completely substituted by other groups G1 to G10. R can be a hydrogen or methyl, AB can be a C, C double bond or an epoxy.

G1 = H, C1-C4-Alkyl, Halogen
G2 = H, C1-C4-AlkylO
G3 = O, S, NZ1
G4 = H, C1-C4-Alkyl, OZ2, NZ2Z3, Z2C=O, Z4SO2-, Glycosyl
G5 = Halogen, N3, NCS
G6 = H, C1-C4-Alkyl, CF3, OZ5, SZ5, NZ5Z6
G7 = CZ7, N
G8 = H, C1-C4-Alkyl, OZ10, SZ10, NZ10Z11, Halogen
G9 = O, S, -N-N-
G10 = N, CZ12
Z1 = H, C1-C4-Alkyl
Z2 = H, C1-C4-Alkyl, Phenyl, Naphthyl
Z3 = H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Acyl
Z4 = CH3, CF3, p-Toluoyl
Z5 = H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Acyl
Z6 = H, C1-C4-Alkyl
Z7 = H, C1-C4-Alkyl, Halogen, OZ8, SZ8, NZ8Z9
Z8 = H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Acyl
Z9 = H, C1-C4-Alkyl
Z10 = H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyl
Z11 = H, C1-C4-Alkyl
Z12 = H, C1-C4-Alkyl, Halogen G 1 = H, C 1 -C 4 alkyl, halogen
G 2 = H, C 1 -C 4 alkylO
G 3 = O, S, NZ 1
G 4 = H, C 1 -C 4 alkyl, OZ 2 , NZ 2 Z 3 , Z 2 C = O, Z 4 SO 2 -, glycosyl
G 5 = halogen, N 3 , NCS
G 6 = H, C 1 -C 4 alkyl, CF 3 , OZ 5 , SZ 5 , NZ 5 Z 6
G 7 = CZ 7 , N
G 8 = H, C 1 -C 4 alkyl, OZ 10 , SZ 10 , NZ 10 Z 11 , halogen
G 9 = O, S, -NN-
G 10 = N, CZ 12
Z 1 = H, C 1 -C 4 alkyl
Z 2 = H, C 1 -C 4 alkyl, phenyl, naphthyl
Z 3 = H, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 acyl
Z 4 = CH 3 , CF 3 , p-toluoyl
Z 5 = H, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 acyl
Z 6 = H, C 1 -C 4 alkyl
Z 7 = H, C 1 -C 4 alkyl, halogen, OZ 8 , SZ 8 , NZ 8 Z 9
Z 8 = H, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 acyl
Z 9 = H, C 1 -C 4 alkyl
Z 10 = H, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl
Z 11 = H, C 1 -C 4 alkyl
Z 12 = H, C 1 -C 4 alkyl, halogen

Funktionalisierung von C-21Functionalization of C-21

Ausgehend von ungeschützten 3,7-Hydroxy oder z. B. TMS-ge­ schützten Epothilonen A-C (1) können über die N-Oxide 2 die 21-Hydroxyepothilone 4 erhalten werden (WO 98/38 192)). Die N- Oxide 2 ergeben bei der Umsetzung mit Säurehalogeniden und Ba­ sen, bevorzugt p-Toluolsulfonsäurehalogeniden und 2,6-Lutidin die 21-Halogenepothilone 3.Desoxygenierung der Epoxide 4 nach bekannten Methoden liefert die 21-Hydroxyepothilone C und D (5).Starting from unprotected 3,7-hydroxy or z. B. TMS-ge protected epothilones A-C (1) can use the N-oxides 2 21-Hydroxyepothilone 4 can be obtained (WO 98/38 192)). The N- Oxides 2 result from the reaction with acid halides and Ba sen, preferably p-toluenesulfonic acid halides and 2,6-lutidine the 21-Halogenepothilone 3. Deoxygenation of the epoxides 4 after known methods provides the 21-hydroxyepothilones C and D. (5).

Alternativ können 4 und 5 durch Biotransformation (21-Hydroxy­ lierung) von Epothilonen A-D mit Hilfe von z. B. Sorangium ce11ulosum Stämmen (WO 98/22 461) erhalten werden. Die 3,7-OH geschützten oder nicht geschützten Epothilone 3, 4, 5 (vgl. WO 97/19 086) dienen im folgenden zur Herstellung der Derivate vom Strukturtyp I-III.
Alternatively, 4 and 5 by biotransformation (21-hydroxylation) of epothilones AD using z. B. Sorangium ce11ulosum strains (WO 98/22 461) can be obtained. The 3,7-OH protected or unprotected epothilones 3, 4, 5 (cf. WO 97/19 086) serve in the following for the preparation of the derivatives of the structure type I-III.

a) i) Aktivierung z. B. TosX, Pyridin; ii) Substitution z. B. NaN3
b) R1HaI, Base; c) Lindlar-Kat., H2, EtOH.
a) i) activation z. B. TosX, pyridine; ii) Substitution z. B. NaN 3
b) R 1 HaI, base; c) Lindlar cat., H 2 , EtOH.

a) MnO2; b) CH2N2 c) Wittig oder analoge Reaktion; d) CrCl2, CHX3; e)BuLi, RX;
f)Me2SOCH2; g) RMgX οr RLi; h) MnO2; i) R1MgX oder R1Li; k) H2NR: I) HCN
a) MnO 2 ; b) CH 2 N 2 c) Wittig or analogous reaction; d) CrCl 2 , CHX 3 ; e) BuLi, RX;
f) Me 2 SOCH 2 ; g) RMgX or RLi; h) MnO 2 ; i) R 1 MgX or R 1 Li; k) H 2 NR: I) HCN

a) THF/H2O 9 : 1, Ag2O; b) CH2N2, Ethylacetat; c) xs R1MgHal
d) R2Hal, Base; e) Chlorformiat, Et3N, R1NH2, THF; f) P4O10 a) THF / H 2 O 9: 1, Ag 2 O; b) CH 2 N 2 , ethyl acetate; c) xs R 1 MgHal
d) R 2 Hal, base; e) chloroformate, Et 3 N, R 1 NH 2 , THF; f) P 4 O 10

a) R3RCOX, Base; b) MnO2; c) H2NR3; d) R1MgX oder R1Li; e) 1) H2NOpTos,
2) NH3(fl.); f) reduktive Aminierung; g) R3X, Base; h) Ag2O; i) siehe g) a) R 3 RCOX, base; b) MnO 2 ; c) H 2 NR 3 ; d) R 1 MgX or R 1 Li; e) 1) H 2 NOpTos,
2) NH 3 (fl.); f) reductive amination; g) R 3 X, base; h) Ag 2 O; i) see g)

Synthese von 21-Amino-Fpothilonen 9Synthesis of 21-amino-fpothilones 9 Beispielexample 21-Amino-Epothilon B (R = CH3, G1 = C2 = G4 = Z1 = H, G3 = NZ1) in Formel Ia21-amino-epothilone B (R = CH 3 , G 1 = C 2 = G 4 = Z 1 = H, G 3 = NZ 1 ) in formula Ia

18.0 mg Lindlar-Katalysator werden unter II2-Atmosphäre in 500 µl Ethanol suspendiert und abgesättigt. Es werden dann 15.9 mg (29.0 µmol) 21-Azido-Epothilon B, gelöst in einem Ethanol-Methanol-Gemisch, zugegeben. Nachdem 30 min bei Raumtemperatur gerührt wurde, wird die Suspension über Celite filtriert und mit Ethylacetat nachgespült. Die organische Phase wird vom Lösungsmittel befreit und am Hochvakuum getrocknet. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt über PSC (Laufmittel: CH2,Cl2-Methanol 90 : 10), wobei 12.3 mg (81%) 21-Amino-Epothilon B und 1 mg (6%) Edukt erhalten wurden.18.0 mg Lindlar catalyst are suspended and saturated in 500 μl ethanol under an II 2 atmosphere. 15.9 mg (29.0 µmol) of 21-azido-epothilone B, dissolved in an ethanol-methanol mixture, are then added. After stirring for 30 min at room temperature, the suspension is filtered through Celite and rinsed with ethyl acetate. The organic phase is freed from the solvent and dried in a high vacuum. The crude product is purified via PSC (mobile phase: CH 2 , Cl 2 methanol 90:10), 12.3 mg (81%) 21-amino-epothilone B and 1 mg (6%) starting material being obtained.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.58 (bs, 17-H}, 7.05 (s. 19-H), 4.15 (s, 21-H2); HRMS (DCI): C27H42N2O6S : [M+H+] ber. 522.2764, gef. 522.2772. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.58 (bs, 17-H}, 7.05 (see 19-H), 4.15 (s, 21-H 2 ); HRMS (DCI): C 27 H 42 N 2 O 6 S: [M + H + ] calc. 522.2764, found 522.2772.

Synthese der 21-Azido-Epothilone 7Synthesis of 21-azido-epothilones 7 Beispielexample 21-Azido-Epothilon B (R=CH3, G1=G2=H, G5=N3) in Formel Ib21-azido-epothilone B (R = CH 3 , G 1 = G 2 = H, G 5 = N 3 ) in formula Ib

In eine Lösung von 32.6 mg (62.3 µmol) Epothilon F in 400 µl DMF werden 20.2 µl (93.5 µmol) Diphenylphosphorylazid und 16.7 µl (112.2 µmol) DBU gegeben. Es wird 30 min bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wird am Hochvakuum abgezogen. Die Reinigung erfolgt über präparative HPLC (Laufmittel: MTBE)/Hexan 1 : 2 + +1% Methanol), wobei 20.3 mg (60%) 21-Azido-Epothilon B erhalten wurden.In a solution of 32.6 mg (62.3 µmol) Epothilon F in 400 µl DMF 20.2 µl (93.5 µmol) diphenylphosphoryl azide and 16.7 µl (112.2 µmol) DBU. It will be at 30 min 50 ° C stirred. The solvent is removed in a high vacuum. The cleaning is done via preparative HPLC (mobile phase: MTBE) / hexane 1: 2 + + 1% methanol), whereby 20.3 mg (60%) 21-azido-epothilone B were obtained.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.59 (bs, 17-H), 7.04 (s, 19-H), 4.63 (s, 21.H2); HRMS (DCl): C27H40N4O6S: [M-]ber. 549.2747, gef. 549.2768. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.59 (bs, 17-H), 7.04 (s, 19-H), 4.63 (s, 21.H 2 ); HRMS (DCl): C 27 H 40 N 4 O 6 S: [M - ] calc. 549.2747, found 549.2768.

Synthese von 21-Acylamino-Epothilonen 10Synthesis of 21-acylamino epothilones 10 Beispielexample 21-n-Propionylamino-Epothilon A (R=H, G1=G2H, G3=NZ1, Z1=H, G4=Z2C=O, Z2=Et) in Formel Ia21-n-propionylamino-epothilone A (R = H, G 1 = G 2 H, G 3 = NZ 1 , Z 1 = H, G 4 = Z 2 C = O, Z 2 = Et) in formula Ia

70.0 µl (500.0 µmol) Triethylamin werden in 250 µl abs. THF gelöst und mit Eiswasser auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden 52.5 µl (400.0 µmol) Chlorameisensäuremethylester zugegeben. Nach ca. 5 min werden 25.0 µl (334.1 µmol) Propionsäure zugetropft und weitere 10-15 min gerührt. Anschließend wird auf Raumtemperatur erwärmt und der Niederschlag abzentrifugiert. 46.7 µl des Überstands werden in eine Lösung aus 13.2 mg (26.0 µmol) 21-Amino-Epothilon A in 250 µl abs. THF und 5.4 µl (39,0 µmol) Triethylamin gegeben. Nach 20 min wird der Rohansatz über PSC (Laufmittel: CH2CL2/MeOH 90 : 10) gereinigt. Es wurden 11.2 mg (76%) 2l-Amino- Epothilon A-propionamid erhalten.70.0 µl (500.0 µmol) triethylamine in 250 µl abs. THF dissolved and cooled to 0 ° C with ice water. 52.5 µl (400.0 µmol) of methyl chloroformate are added to this solution. After about 5 minutes, 25.0 µl (334.1 µmol) of propionic acid are added dropwise and the mixture is stirred for a further 10-15 minutes. The mixture is then warmed to room temperature and the precipitate is centrifuged off. 46.7 µl of the supernatant are dissolved in a solution of 13.2 mg (26.0 µmol) 21-amino-epothilone A in 250 µl abs. THF and 5.4 µl (39.0 µmol) triethylamine. After 20 minutes, the raw batch is cleaned over PSC (mobile phase: CH 2 CL 2 / MeOH 90:10). 11.2 mg (76%) of 2l-amino-epothilone A-propionamide were obtained.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.57 (bs, 17-H), 7.07 (s. 19-H), 2.28 (q, 2'-H2), 1.18 (3'-H 3), 6.29 (t, NH); HR-MS (EI): C29H44N2O7S: ber. 564.2869, gef. 564.2854. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.57 (bs, 17-H), 7.07 (see 19-H), 2.28 (q, 2'-H 2 ), 1.18 (3'-H 3 ), 6.29 (t, NH); HR-MS (EI): C 29 H 44 N 2 O 7 S: calc. 564.2869, found. 564.2854.

Synthese von 21-Acyloxy-Epothilonen 6Synthesis of 21-acyloxy-epothilones 6 Beispiel example 21-Pentanoyloxy-Epothilon E (R=G1=G2=H, G3=O, G4=Z2C=O, Z2=n-Bu) in Formel Ia21-Pentanoyloxy-epothilone E (R = G 1 = G 2 = H, G 3 = O, G 4 = Z 2 C = O, Z 2 = n-Bu) in formula Ia

Zu einer Lösung von 20 mg (39 µmol) Epothilon A-N-Oxid in 100 µl CH2Cl2 wurden 83.0 µl (419 µmol) Valeriansäureanhydrid und 20.0 µl (172 µmol) 2,6-Lutidin gegeben. Der Reaktionsansatz wurde für 30 min bei 75°C gerührt, vom Lösungsmittel befreit und am Hochvakuum getrocknet. Die Reinigung des Rohproduktes mittels präparativer HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: CH3CN/H2O 50 : 50) ergab 9 mg (40%) Epothilon E-21-valeriant.83.0 µl (419 µmol) valeric anhydride and 20.0 µl (172 µmol) 2,6-lutidine were added to a solution of 20 mg (39 µmol) epothilone AN oxide in 100 µl CH 2 Cl 2 . The reaction mixture was stirred at 75 ° C. for 30 min, freed from the solvent and dried in a high vacuum. Purification of the crude product by means of preparative HPLC (Nucleosil 100, eluent: CH 3 CN / H 2 O 50:50) gave 9 mg (40%) epothilone E-21-valeriant.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6,60 (s, 17-H), 7.14 (s, 19-H), 5.35 (s, 21-H2), 3.62 (t, 2'-H2), 1.6-1.7 (m, 3'-H2), 1.3-1.4 (m, 4'-H2, 1.3-1.4 (m, 4'-H2), 0.91 (t, 5'-H3). C31N47NO8S: ber. 593.3022, gef. 593.3007. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.60 (s, 17-H), 7.14 (s, 19-H), 5.35 (s, 21-H 2 ), 3.62 (t, 2 ' -H 2 ), 1.6-1.7 (m, 3'-H 2 ), 1.3-1.4 (m, 4'-H 2 , 1.3-1.4 (m, 4'-H 2 ), 0.91 (t, 5'- H 3 ). C 31 N 47 NO 8 S: calc. 593.3022, found 593.3007.

Beispielexample 21-naphthoyloxy-Epothilon E (R=G1=G2=H, G3=O, G4=Z2C=O, Z2=Naph) in Formel Ia21-naphthoyloxy-epothilone E (R = G 1 = G 2 = H, G 3 = O, G 4 = Z 2 C = O, Z 2 = Naph) in formula Ia

21 mg (41 µmol) Epothilon A-N-Oxid wurden in 80 µl CH2Cl2 gelöst und mit 10 µl (86 µmol) 2,6-Lutidin und 82.0 µl (129 µmol) 2-Naphthoylchlorid-Lösung (300 mg/ml CH2Cl2) versetzt. Der Reaktionsansatz wurde 10 min bei 75°C gerührt. Das Rohgemisch wurde durch präparative HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: l-Butylmethylether/Haxan 1 : 2 mit 1% Methanol) gereinigt. Die Trennung lieferte 8 mg (29%) Epothilon E-21-naphthoylat.21 mg (41 µmol) epothilone AN oxide were dissolved in 80 µl CH 2 Cl 2 and with 10 µl (86 µmol) 2,6-lutidine and 82.0 µl (129 µmol) 2-naphthoyl chloride solution (300 mg / ml CH 2 Cl 2 ) added. The reaction mixture was stirred at 75 ° C. for 10 min. The crude mixture was purified by preparative HPLC (Nucleosil 100, mobile phase: 1-butyl methyl ether / haxane 1: 2 with 1% methanol). The separation provided 8 mg (29%) epothilone E-21 naphthoylate.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ = 6.64 (s, 17-H), 7.19 (s. 19-H), 5.67 (s. 21-H2), 8.09 (dd, 3'-H), 7.96 (d, 4'-H), 7.89 (dd, 5'-H), 7.89 (dd, 6'-H), 7.58 (m, 7'-H), 7.58 (m, 8'-H), 8.67 (s, 9'-H); HRMS (DCI): C37H45NO8S: [M-] ber. 663.2866, gef. 663.2877. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.64 (s, 17-H), 7.19 (s. 19-H), 5.67 (s. 21-H 2 ), 8.09 (dd, 3'-H ), 7.96 (d, 4'-H), 7.89 (dd, 5'-H), 7.89 (dd, 6'-H), 7.58 (m, 7'-H), 7.58 (m, 8'-H) ), 8.67 (s, 9'-H); HRMS (DCI): C 37 H 45 NO 8 S: [M - ] calc. 663.2866, found. 663.2877.

Beispielexample 21-(3',6'-dioxaheptanoyl)-Epothilon E (R=G1=G2=II, G3=O, G4=Z3C=O, Z3=3',6'-Dioxahexyl21- (3 ', 6'-dioxaheptanoyl) epothilone E (R = G 1 = G 2 = II, G 3 = O, G 4 = Z 3 C = O, Z 3 = 3', 6'-dioxahexyl

100,0 µl (880.0 µmol) 2-(2-Methoxyethoxy)-essigsäure in 1,6 ml THF lösen. Anschließend werden 137.6 µl (880.0 µmol) 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid und 134.9 µl (968.0 µmol) Triethylamin zugegeben. Der Ansatz wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen sich ein farbloser Niederschlag bildet. Die Reaktionslösung wird zentrifugiert und 119.5 µl des Überstands werden zu einer Lösung von 23.2 mg (45.7 µmol) Epothilon E in 400 µl THF gegeben. Anschließend werden 8.4 mg (45.7 µmol Dimethylaminopyridin zugegeben und 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt über präparative HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: t-Butylmethylether/Hexan 1 : 2 + 2% Methanol). Es konnten 14.7 mg (52%) 21-(3',6'-dioxaheptanoyl)-Epothilon E isoliert werden.Dissolve 100.0 µl (880.0 µmol) 2- (2-methoxyethoxy) acetic acid in 1.6 ml THF. Subsequently 137.6 µl (880.0 µmol) 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride and 134.9 µl (968.0 µmol) Triethylamine added. The mixture is stirred at room temperature for 1 h, during which time a colorless precipitate forms. The reaction solution is centrifuged and 119.5 ul of the Supernatants become a solution of 23.2 mg (45.7 µmol) Epothilon E in 400 µl THF given. Then 8.4 mg (45.7 µmol dimethylaminopyridine are added and 20 min stirred at room temperature. The raw product is cleaned via preparative HPLC (Nucleosil 100, mobile phase: t-butyl methyl ether / hexane 1: 2 + 2% methanol). It could 14.7 mg (52%) of 21- (3 ', 6'-dioxaheptanoyl) -epothilone E can be isolated.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.60 (bs, 17-H), 7.16 (s, 19-H), 5.42 (s, 21-H2), 4.52 (s, 2'-H2), 3.74 (m, 3'-H2), 3.58 (m, 4'-H2), 3.37 (s, 5'-H3); HRMS (DCI): C31H47NO10S; [M+H+] ber. 626.2999, gef. 626.2975. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.60 (bs, 17-H), 7.16 (s, 19-H), 5.42 (s, 21-H 2 ), 4.52 (s, 2'-H 2 ), 3.74 (m, 3'-H 2 ), 3.58 (m, 4'-H 2 ), 3.37 (s, 5'-H 3 ); HRMS (DCI): C 31 H 47 NO 10 S; [M + H + ] calc. 626.2999, found. 626.2975.

Synthese von 21-Sulfonyloxy-Epothilonen 6 und 21-Halogen-Epothilonen 2Synthesis of 21-sulfonyloxy-epothilones 6 and 21-halogen-epothilones 2 Beispielexample 21-Tosyloxy-Epothilon A und 21-Chlor-Epothilon A (R=G1=G2=H, G3=O, G4=Z4SO2, Z4=p-Toluoyl und R=G1=G2=H, G5=Cl) in Formel Ia bzw. Ib21-tosyloxy-epothilone A and 21-chloro-epothilone A (R = G 1 = G 2 = H, G 3 = O, G 4 = Z 4 SO 2 , Z 4 = p-toluoyl and R = G 1 = G 2 = H, G 5 = Cl) in formula Ia or Ib

23.0 mg (45.2 µmol) Epothilon E werden in 50 µl Dichlormethan gelöst. Zu dieser Lösung werden nacheinander 54.4 mg (285.0 µmol) Tosylchlorid und 56.5 µl (333.0 µmol) Hünig- Base gegeben. Der Ansatz wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Reinigung durch präparative HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: t-Butylmethylether 1 : 2 + 1.5% Methanol) wurden 4.7 mg (16%) 21-Tosyloxy-Epothilon A und 16.2 mg (68%) 21-Chlor- Epothilon A erhalten.23.0 mg (45.2 µmol) Epothilon E are dissolved in 50 µl dichloromethane. About this solution 54.4 mg (285.0 µmol) tosyl chloride and 56.5 µl (333.0 µmol) Hünig- Given base. The mixture is stirred at room temperature overnight. After cleaning by preparative HPLC (Nucleosil 100, mobile phase: t-butyl methyl ether 1: 2 + 1.5% Methanol) 4.7 mg (16%) 21-tosyloxy-epothilone A and 16.2 mg (68%) 21-chloro Obtained epothilone A.

21-Tosylon-Epothilon A21-Tosylon-Epothilon A

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.54 (bs, 17-H), 7.15 (s. 19-H), 5.29 (s, 21-H2), 7.82 (d, 2',6'-H), 7.34 (dm, 3',5-H), 2.44 (s, 7'-H3). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.54 (bs, 17-H), 7.15 (s. 19-H), 5.29 (s, 21-H 2 ), 7.82 (d, 2 ', 6 '-H), 7.34 (dm, 3', 5-H), 2.44 (s, 7'-H 3).

21-Chlor-Epothilon21-chloro-epothilone

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.59 (bs, 17-H), 7.16 (s, 19-H), 4.81 (s, 21-H2). HRMS (DCl): C26H38NO6S: [M+H+] ber. 528.2187, gef. 528.2154. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.59 (bs, 17-H), 7.16 (s, 19-H), 4.81 (s, 21-H 2 ). HRMS (DCl): C 26 H 38 NO 6 S: [M + H + ] calcd. 528.2187, found. 528.2154.

Synthese von substituierten Methylenderivaten 15Synthesis of substituted methylene derivatives 15 Beispielexample 20-(2-propenyl)-Epothilon A: (R=H, G6=G8=Z7=H, G7=CZ7) in Formel IIa20- (2-propenyl) epothilone A: (R = H, G 6 = G 8 = Z 7 = H, G 7 = CZ 7 ) in Formula IIa

50.0 mg Instand-Ylid (Fa. Fluka) werden mit 17.0 mg Methylphosphoniumbromid versetzt und in 500 µl abs. THF suspendiert. Der Ansatz wird für 2-3 min ins Ultraschallbad gestellt und anschließend bei Raumtemperatur gerührt. Hat die Reaktionslösung ein leuchtend gelbe Farbe, wird die Suspension in eine Lösung aus 15.2 mg (30.0 µmol) A-Aldehyd in 100 µl abs. THF getropft. Nach 1 h wird der Ansatz mit Wasser verdünnt und drei mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Eine Trennung des Rohgemisches erfolgt über präparative HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: t- Butylmethylether/Hexan 1 : 2 + 1% Methanol). Es konnten 1.7 mg (11%) 21-Methylen- Epothilon A isoliert werden.50.0 mg of maintenance ylide (Fluka) are mixed with 17.0 mg of methylphosphonium bromide and in 500 µl abs. THF suspended. The batch is placed in an ultrasonic bath for 2-3 min and then stirred at room temperature. The reaction solution has a bright yellow Color, the suspension is in a solution of 15.2 mg (30.0 µmol) A-aldehyde in 100 µl abs. THF dropped. After 1 h, the mixture is diluted with water and three times with dichloromethane extracted. The organic phase is concentrated and dried in a high vacuum. A The raw mixture is separated by preparative HPLC (Nucleosil 100, eluent: t- Butyl methyl ether / hexane 1: 2 + 1% methanol). 1.7 mg (11%) of 21-methylene Epothilon A can be isolated.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.59 (bs, 17-H), 7.04 (s, 19-H), 6.86 (dd, 21-H), 6.05 (d, 1'-Hb), 5,55 (d, 1'-Ha); HRMS (DCI): C27H39NO6S: [M+H+] ber. 506.2576, gef. 506.2598. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.59 (bs, 17-H), 7.04 (s, 19-H), 6.86 (dd, 21-H), 6.05 (d, 1'-Hb) , 5.55 (d, 1'-Ha); HRMS (DCI): C 27 H 39 NO 6 S: [M + H + ] calc. 506.2576, found. 506.2598.

Synthese von Epothilon-20-carbaldehyde 13Synthesis of epothilone-20-carbaldehyde 13 Beispielexample Epothilon A-21-aldehyd (G6=H, G9=O) in Formel IIbEpothilone A-21 aldehyde (G 6 = H, G 9 = O) in Formula IIb

Es wurden 58.0 mg (114 µmol) Epothilon E in 1 ml CH2Cl2 gelöst. In Abständen von 10 min wurden dreimal 295 mg (3.4 mmol) Braunstein zugegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 40 min wurde das Mangandioxid abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden zur Trockene gebracht und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: t-Butylmethylether/Hexan mit 3% Methanol) gereinigt. Es wurden 36 mg (62%) Epothilon A-21-aldehyd erhalten.58.0 mg (114 µmol) epothilone E were dissolved in 1 ml CH 2 Cl 2 . 295 mg (3.4 mmol) of manganese dioxide were added three times at intervals of 10 min and the mixture was stirred at room temperature. After 40 min the manganese dioxide was filtered off and washed with methanol. The combined organic phases were brought to dryness and the crude product was purified by preparative HPLC (Nucleosil 100, mobile phase: t-butyl methyl ether / hexane with 3% methanol). 36 mg (62%) epothilone A-21 aldehyde were obtained.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.67 (s, 17-H), 7.53 (s, 19-H), 9.98 (d, 21-H), HRMS (DCI): C26H32NO7S: [M+H2] ber. 508.2369, gef. 508.2367. 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.67 (s, 17-H), 7.53 (s, 19-H), 9.98 (d, 21-H), HRMS (DCI): C 26 H 32 NO 7 S: [M + H 2 ] calc. 508.2369, found. 508.2367.

Beispielexample Epothilon A-20-carbonsäuremethylester (G6=OZ5, Z5=Me, G9=O) in Formel IIbEpothilon A-20-carboxylic acid methyl ester (G 6 = OZ 5 , Z 5 = Me, G 9 = O) in formula IIb

8.0 mg (16 µmol) Epothilon A-21-aldehyd wurden in 300 µl eines THF/Wasser-Gemisches (9 : 1) gelöst und mit 24,0 mg (194 µmol) Silber(I)-oxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde zweimal mit 0.1% Salzsäure und einmal mit Wasser gewaschen und anschließend mit einem Überschuß an Diazomethan versetzt. Es wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels, erfolgte eine Reinigung des Rohproduktes durch präparativer HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: t-Butylmethylether/Hexan 1 : 2 mit 1% Methanol), wobei 2.5 mg (30%) Epothilon A-21-carbonsäuremethylester erhalten wurden.8.0 mg (16 µmol) of epothilone A-21 aldehyde were added to 300 µl of a THF / water mixture (9: 1) dissolved and mixed with 24.0 mg (194 µmol) silver (I) oxide. The reaction mixture was Stirred for 12 h at room temperature. The solvent was then removed and the Residue taken up in ethyl acetate. The organic phase was washed twice with 0.1% Hydrochloric acid and washed once with water and then with an excess Diazomethane added. The mixture was stirred at room temperature for 10 min. After subtracting the Solvent, the crude product was purified by preparative HPLC (Nucleosil 100, mobile phase: t-butyl methyl ether / hexane 1: 2 with 1% methanol), 2.5 mg (30%) Epothilon A-21-carboxylic acid methyl ester were obtained.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3: δ = 6.73 (bs, 17-H), 7.42 (s, 19-H), 4.00 (s, 1'-H3), HRMS (DCI): C27H39NO8S: [M + H+) ber. 537.2396, gef. 537.2408. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 : δ = 6.73 (bs, 17-H), 7.42 (s, 19-H), 4.00 (s, 1'-H 3 ), HRMS (DCI): C 27 H 39 NO 8 S: [M + H + ) calc. 537.2396, found. 537.2408.

Beispielexample Epothilon A-21-methylketon (G6=Me, G9=O) und 21-Epoxi-Epothilon in Formel IIbEpothilon A-21-methyl ketone (G 6 = Me, G 9 = O) and 21-epoxy epothilone in formula IIb

10 mg Epothilon A-21-aldehyd (19.7 µmol) werden in 200 µl CH2Cl2 gelöst , mit einem Überschuß Diazomethan in Ether versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 15 min wird der Reaktionsansatz eingeengt und mittels PSC (Kieselgel 60, Laufmittel: CH2Cl2/Methanol 95 : 5) getrennt. Es wurden 4.5 mg (44%) 20-Acetoxyl-Epothilon-A und 1.9 mg (19%) 21- Epoxi-Epothilon A erhalten.10 mg epothilone A-21-aldehyde (19.7 μmol) are dissolved in 200 μl CH 2 Cl 2 , an excess of diazomethane in ether is added and the mixture is stirred at room temperature. After 15 min the reaction mixture is concentrated and separated by means of PSC (silica gel 60, eluent: CH 2 Cl 2 / methanol 95: 5). 4.5 mg (44%) 20-acetoxyl-epothilone-A and 1.9 mg (19%) 21-epoxy-epothilone A were obtained.

20-Acetonyl-Epothilon A20-acetonyl epothilone A

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.62 (bs, 17-H), 7.45 (s, 19-H), 2.71 (s, 1'-H3). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.62 (bs, 17-H), 7.45 (s, 19-H), 2.71 (s, 1'-H 3 ).

20-Epoxi-ethyl-Epothilon20-epoxy-ethyl-epothilone

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.58 (bs, 17-H), 7.09 (s, 19-H), 4.22 (t, 21-H), 3.00 (m, 1'- Ha), 3,23 (dd, 1'-Hb). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.58 (bs, 17-H), 7.09 (s, 19-H), 4.22 (t, 21-H), 3.00 (m, 1'- Ha) , 3.23 (dd, 1'-Hb).

Synthese von 21-Imino-Epothilon 22Synthesis of 21-imino-epothilone 22 Typisches BeispielTypical example Epothilon A-O-Methylcarbaldoxim (R=G6=H, G7=N, G8=OZ10, Z10=Me) in Formel IIaEpothilon AO-methyl carbaldoxime (R = G 6 = H, G 7 = N, G 8 = OZ 10 , Z 10 = Me) in formula IIa

Zu einer Lösung von 25 mg (49 µmol) Epothilon A-21-aldehyd in 200 µl Methanol wurden 10.0 µl (124 µmol) Pyridin und 113 µl (54.0 µmol) O-Methylhydroxylammoniumchlorid- Lösung (40 mg/ml) gegeben. Nach Rühren des Reaktionsansatzes für 1 h bei Raumtemperatur wurde vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser extrahiert und mit Na2SO4 getrocknet. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte mittels präparativer HPLC (Nucleosil 100, Laufmittel: t- Butylmethylether/Hexan 1 : 2 mit 1% Methanol). Es wurden 9 mg (36%) E- und 7 mg (27%) Z- Epothilon A-O-Methylcarbaldoxim erhalten.10.0 µl (124 µmol) pyridine and 113 µl (54.0 µmol) O-methylhydroxylammonium chloride solution (40 mg / ml) were added to a solution of 25 mg (49 µmol) epothilone A-21-aldehyde in 200 µl methanol. After the reaction mixture had been stirred for 1 h at room temperature, the solvent was removed and the residue was taken up in ethyl acetate. The organic phase was extracted once with water and dried with Na 2 SO 4 . The crude product was purified by means of preparative HPLC (Nucleosil 100, mobile phase: t-butyl methyl ether / hexane 1: 2 with 1% methanol). 9 mg (36%) of E- and 7 mg (27%) of Z-epothilone AO-methylcarbaldoxime were obtained.

E-Epothilon A-O-MethylcarbaldoximE-epothilone A-O-methylcarbaldoxime

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.61 (bs, 17-H), 7.12 (s, 19-H), 8.22 (s, 21-H), 4.01 (s, 1'-H3). Z-Epothilon A-O-Methylcarbaldoxim 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.61 (bs, 17-H), 7.12 (s, 19-H), 8.22 (s, 21-H), 4.01 (s, 1'-H 3 ). Z-epothilone AO methyl carbaldoxime

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.65 (bs, 17-H), 7.36 (bs, 19-H), 7.86 (d, 21-H), 4.15 (s, 1'- H3). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ = 6.65 (bs, 17-H), 7.36 (bs, 19-H), 7.86 (d, 21-H), 4.15 (s, 1'- H 3 ).

HRMS (DCI): C27H40N2O7S: [M + H+] ber. 537.2634, gef. 537.2637. HRMS (DCI): C 27 H 40 N 2 O 7 S: [M + H + ] calc. 537.2634, found. 537.2637.

Biologische Charakterisierung der EpothilonderivateBiological characterization of the epothilone derivatives Cytostatische AktivitätCytostatic activity

Die Epothilonderivate hemmen das Wachstum von Säugerzellkulturen, auch von Zellinien, die gegen andere Cytostatika resistent sind.The epothilone derivatives inhibit the growth of mammalian cell cultures, including cell lines, that are resistant to other cytostatics.

Wachstumshemmung transformierter Zellen der Maus und humaner Karzinom- und Leukämie-Zellinien Inhibition of growth of transformed mouse cells and human carcinoma and leukemia cell lines

Claims (45)

1. Verbindung der allgemeinen Formel Ia
worin bedeuten:
G1 ein H-Atom, einen Alkylrest, insbesondere einen C1-C4- Alkylrest oder ein Halogenatom, insbesondere ein Cl-, Br- oder I-Atom,
G2 ein H-Atom oder einen Alkylrest, insbesondere einen C1-C4- Alkylrest,
G3 ein O-Atom, ein S-Atom oder einen NZ1-Rest mit
Z1 als einem H-Atom oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1- C4-Alkylrest, und
G4 ein H-Atom, ein Alkylrest, insbesondere ein C1-C4-Alkylrest, ein OZ2-Rest, ein NZ2Z3-Rest, ein Z2C = 0-Rest, ein Z4SO2''-Rest oder ein Glycosyl-Rest mit
Z2 als einem H-Atom oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1- C4-Alkylrest, oder einen Naphthylrest,
Z3 als einem H-Atom oder einem Alkyl- oder Acylrest, insbesondere einem C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Acylrest und
Z4 als einem CH3-, CF3- oder p-Toluoyl-Rest.1. Compound of the general formula Ia
in which mean:
G1 is an H atom, an alkyl radical, in particular a C1-C4 alkyl radical or a halogen atom, in particular a Cl, Br or I atom,
G2 is an H atom or an alkyl radical, in particular a C1-C4 alkyl radical,
G3 has an O atom, an S atom or an NZ1 residue
Z1 as an H atom or an alkyl radical, in particular a C1-C4 alkyl radical, and
G4 is an H atom, an alkyl radical, in particular a C1-C4 alkyl radical, an OZ2 radical, an NZ2Z3 radical, a Z2C = 0 radical, a Z4SO2 '' radical or a glycosyl radical
Z2 as an H atom or an alkyl radical, in particular a C1-C4 alkyl radical, or a naphthyl radical,
Z3 as an H atom or an alkyl or acyl radical, in particular a C1-C4-alkyl or C1-C4-acyl radical and
Z4 as a CH3, CF3 or p-toluoyl residue. 2. Verbindung der allgemeinen Formel Ib
worin bedeuten:
G1 ein H-Atom, einen Alkylrest, insbesondere einen C1-C4- Alkylrest,
G2 ein H-Atom oder einen AIkylrest, insbesondere einen C1-C4- Alkylrest, und
G5 ein Halogenatom, insbesondere ein Cl-, Br- oder I-Atom, einen N3-Rest oder einen NCS-Rest.2. Compound of the general formula Ib
in which mean:
G1 is an H atom, an alkyl radical, in particular a C1-C4 alkyl radical,
G2 is an H atom or an alkyl radical, in particular a C1-C4 alkyl radical, and
G5 is a halogen atom, in particular a Cl, Br or I atom, an N3 radical or an NCS radical. 3. Verbindung der allgemeinen Formel IIa
worin bedeuten:
G6 ein H-Atom, einen Alkylrest, insbesondere einen C1-C4- Alkylrest, oder einen CF3-, OZ5-, SZ5- oder NZ5Z6-Rest mit
Z5 als einem H-Atom oder einem Alkyl- oder Acylrest, insbesondere einem C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Acylrest und
Z6 als einem H-Atom oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1- C4-Alkylrest,
G7 ein CZ7-Rest oder ein N-Atom mit
Z7 als einem H- oder Halogen-Atom, insbesondere einem C1-, Br- oder I-Atom, einem Alkylrest, insbesondere einem C1-C4- Alkylrest, oder einem OZ8-, SZ8- oder NZ6Z9-Rest mit
Z8 als einem H-Atom oder einem Alkyl- oder Acylrest, insbesondere einem C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Acylrest, und
Z9 als einem H-Atom oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1- C4-Alkylrest, und
G8 ein H- oder Halogen-Atom, insbesondere ein Cl-, Br- oder I- Atom, ein Alkylrest, insbesondere ein C1-C4 = Alkylrest, oder ein OZ10-, SZ10- oder NZ10Z11-Rest mit
Z10 als einem H-Atom oder einem Alkyl- oder Acylrest, insbesondere einem C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Acylrest, und
Z11 als einem H-Atom oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1-C4-Alkylrest. 3. Compound of the general formula IIa
in which mean:
G6 is an H atom, an alkyl radical, in particular a C1-C4 alkyl radical, or a CF3, OZ5, SZ5 or NZ5Z6 radical
Z5 as an H atom or an alkyl or acyl radical, in particular a C1-C4-alkyl or C1-C4-acyl radical and
Z6 as an H atom or an alkyl radical, in particular a C1-C4 alkyl radical,
G7 has a CZ7 residue or an N atom
Z7 as an H or halogen atom, in particular a C1, Br or I atom, an alkyl radical, in particular a C1-C4 alkyl radical, or an OZ8, SZ8 or NZ6Z9 radical
Z8 as an H atom or an alkyl or acyl radical, in particular a C1-C4-alkyl or C1-C4-acyl radical, and
Z9 as an H atom or an alkyl radical, in particular a C1-C4-alkyl radical, and
G8 is an H or halogen atom, in particular a Cl, Br or I atom, an alkyl radical, in particular a C1-C4 = alkyl radical, or an OZ10, SZ10 or NZ10Z11 radical
Z10 as an H atom or an alkyl or acyl radical, in particular a C1-C4-alkyl or C1-C4-acyl radical, and
Z11 as an H atom or an alkyl radical, in particular a C1-C4 alkyl radical. 4. Verbindung der allgemeinen Formel IIb
worin bedeuten:
G6 ein H-Atom, ein Alkylrest, insbesondere ein C1-C4-Alkylrest, oder ein CF3-, OZ5-, SZ5- oder NZ5Z6-Rest mit
Z5 als einem H-Atom oder einem Alkyl- oder Acylrest, insbesondere einem C1-C4-Alkyl-oder C1-C4-Acylrest, und
Z6 als einem H-Atom oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1- C4-Alkylrest, und
G9 ein O- oder S-Atom oder ein -N=N-Rest.4. Compound of the general formula IIb
in which mean:
G6 is an H atom, an alkyl radical, in particular a C1-C4 alkyl radical, or a CF3, OZ5, SZ5 or NZ5Z6 radical
Z5 as an H atom or an alkyl or acyl radical, in particular a C1-C4-alkyl or C1-C4-acyl radical, and
Z6 as an H atom or an alkyl radical, in particular a C1-C4 alkyl radical, and
G9 is an O or S atom or an -N = N radical. 5. Verbindung der allgemeinen Formel III
worin bedeutet:
G10 ein N-Atom oder einen CZ12-Rest mit
Z12 als einem H- oder Halogen-Atom, insbesondere einem Cl-, Br-- oder I-Atom, oder einem Alkylrest, insbesondere einem C1-C4- Alkylrest.5. Compound of the general formula III
in which means:
G10 has an N atom or a CZ12 residue
Z12 as an H or halogen atom, in particular a Cl, Br or I atom, or an alkyl radical, in particular a C1-C4 alkyl radical. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 3,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 2
mit einem Säurehalogenid und einer Base zu einer Verbindung der Formel 3 umsetzt, wobei bedeuten:
A-B = CH=C oder CH...C, wobei ... eine C-C-Einfachbindung mit einer epoxidischen -O-Brücke bedeutet,
R = H oder CH3 und
Hal = Cl, Br oder I.6. Process for the preparation of a compound of formula 3,
characterized in that a compound of formula 2
with an acid halide and a base to give a compound of formula 3, where:
AB = CH = C or CH ... C, where ... is a CC single bond with an epoxidic -O bridge,
R = H or CH3 and
Hal = Cl, Br or I. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man mit p-Toluolsulfonsäure-halogenid und 2,6-Lutidin umsetzt.7. The method according to claim 6, characterized in that one reacted with p-toluenesulfonic acid halide and 2,6-lutidine. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 5,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 4
in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der Formel 5 desoxigeniert.8. Process for the preparation of a compound of formula 5
characterized in that a compound of formula 4
deoxygenated to a compound of formula 5 in a manner known per se. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 6,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 4 oder 5
mit einer Verbindung der Formel RlHal und einer Base zu einer Verbindung der Formel 6 umsetzt, wobei A-B, R und Hal die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1 einen Alkyl- oder Acylrest bedeutet, insbesondere einen C1-C4-Alkyl- oder einen C1-C4-Acylrest.9. A process for the preparation of a compound of formula 6
characterized in that a compound of formula 4 or 5
with a compound of the formula R1Hal and a base to give a compound of the formula 6, where AB, R and Hal have the meanings according to claim 6 and R1 is an alkyl or acyl radical, in particular a C1-C4-alkyl or a C1- C4 acyl residue. 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 7,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 4 oder 5
aktiviert und danach einer Substitution unterwirft und eine Ver­ bindung der Formel 7 erhält, wobei A-B und R die Bedeutungen ge­ mäß Anspruch 6 besitzen und X N3, N = C = S oder SH bedeutet.10. A process for the preparation of a compound of formula 7
characterized in that a compound of formula 4 or 5
activated and then subjected to a substitution and a Ver compound of formula 7, wherein AB and R have the meanings ge according to claim 6 and X is N3, N = C = S or SH. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man mit TosX (X = Hal = Cl, Br oder I) und Pyridin aktiviert und mit NaN3 substituiert.11. The method according to claim 10, characterized in that activated with TosX (X = Hal = Cl, Br or I) and pyridine and with NaN3 substituted. 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 8,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 3 ge­ mäß Anspruch 6 oder eine Verbindung der Formel 7 gemäß Anspruch 10 mit einer Verbindung der Formel RlHa1 und einer Base in an sich bekannter Weise umsetzt, wobei A-B, R und Hal die Bedeutun­ gen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1 einen Alkyl- oder Acylrest bedeutet, insbesondere einen C1-C4-Alkyl- oder einen C1-C4-Acyl­ rest.12. A process for the preparation of a compound of formula 8,
characterized in that a compound of the formula 3 ge according to claim 6 or a compound of the formula 7 according to claim 10 is reacted with a compound of the formula RlHa1 and a base in a manner known per se, AB, R and Hal having the meanings according to claim 6 have and R1 is an alkyl or acyl radical, in particular a C1-C4-alkyl or a C1-C4-acyl radical. 13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 9,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 7 gemäß Anspruch 10 mit X = N3 mit Hilfe eines Lindlar- Katalysators, insbesondere in Gegenwart von Ethanol, zu einer Verbindung der Formel 9 hydriert, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen.13. A process for the preparation of a compound of formula 9,
characterized in that a compound of formula 7 according to claim 10 with X = N3 is hydrogenated with the aid of a Lindlar catalyst, in particular in the presence of ethanol, to a compound of formula 9, where AB and R have the meanings according to claim 6. 14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 10,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 9 gemäß Anspruch 13 mit einer Verbindung der Formel RlHa1 und einer Base zu einer Verbindung der Formel 10 umsetzt, wobei A-B,. R und Hal die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1 einen Alkyl- oder Acylrest bedeutet, insbesondere einen C1-C4-Alkyl­ rest oder C1-C4-Acylrest.14. A process for the preparation of a compound of formula 10
characterized in that a compound of the formula 9 according to claim 13 is reacted with a compound of the formula RlHa1 and a base to give a compound of the formula 10, where AB,. R and Hal have the meanings according to claim 6 and R1 is an alkyl or acyl radical, in particular a C1-C4-alkyl radical or C1-C4-acyl radical. 15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 11,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 9 gemäß Anspruch 13 mit
  • - - einer Verbindung der Formel RlHal, bei der R1 einen Alkyl- oder Acylrest, insbesondere einen C1-C4-Alkyl- oder C1-C4- Acylrest, oder mit
  • - - einer Verbindung der Formel RlHal und einer Verbindung der Formel R2Hal, bei der R1 und R2 jeweils einen Alkyl- oder Acylrest bedeuten, insbesondere einen C1-C4-Alkyl- oder C1-C4- Acylrest, oder mit
  • - - einer Verbindung der Formel RlHal, in der R1 einen Alkylrest, insbesondere einen C1-C4-Acylrest bedeutet, und mit einer Verbindung der Formel R2Hal, in der R1 einen Alkylrest, insbesondere einen C1-C4-Acylrest bedeutet,
und einer Base zu einer Verbindung der Formel 11 umsetzt, wobei A-B, R und Hal die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1 und R2 jeweils einen Alkyl- oder Acylrest, insbesondere einen C1-C4-Alkyl- oder einen C1-C4-Acylrest bedeuten.15. A process for the preparation of a compound of formula 11
characterized in that with a compound of formula 9 according to claim 13
  • - - A compound of the formula RlHal, in which R1 is an alkyl or acyl radical, in particular a C1-C4-alkyl or C1-C4-acyl radical, or with
  • - A compound of the formula R1Hal and a compound of the formula R2Hal, in which R1 and R2 each represent an alkyl or acyl radical, in particular a C1-C4-alkyl or C1-C4-acyl radical, or with
  • a compound of the formula R1Hal in which R1 is an alkyl radical, in particular a C1-C4-acyl radical, and with a compound of the formula R2Hal in which R1 is an alkyl radical, in particular a C1-C4-acyl radical,
and converting a base into a compound of formula 11, where AB, R and Hal have the meanings according to claim 6 and R1 and R2 each represent an alkyl or acyl radical, in particular a C1-C4-alkyl or a C1-C4-acyl radical . 16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 12,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 9 gemäß Anspruch 13 mit einer Verbindung der Formel RlHal und einer Base zu einer Verbindung der Formel 12 umsetzt, wobei A-B, R und Hal die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, eine Alkylgruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe bedeuten.16. A process for the preparation of a compound of formula 12
characterized in that a compound of the formula 9 according to claim 13 is reacted with a compound of the formula R1Hal and a base to give a compound of the formula 12, where AB, R and Hal have the meanings according to claim 6 and R1, R2 and R3 which may be the same or different, mean an alkyl group, in particular a C1-C4-alkyl group. 17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 13,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 4 oder 5 mit Mangandioxid zu einer Verbindung der Formel 13 oxidiert, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen.17. A process for the preparation of a compound of formula 13
characterized in that a compound of formula 4 or 5 is oxidized with manganese dioxide to a compound of formula 13, wherein AB and R have the meanings according to claim 6. 18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 14,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit CH2N2 in eine Verbindung der Formel 14 überführt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen.18. A process for the preparation of a compound of formula 14
characterized in that a compound of the formula 13 according to claim 17 is converted with CH2N2 into a compound of the formula 14, where AB and R have the meanings according to claim 6. 19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 15,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit Hilfe einer Wittig-Reaktion oder einer analogen Reaktion in eine Verbindung der Formel 15 überführt, wobei A-B und R am C12-Atom die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R am C21-Substituenten eine Alkylgruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe oder einen Arylrest bedeutet, insbesondere einen Phenylrest.19. Process for the preparation of a compound of formula 15,
characterized in that a compound of the formula 13 according to claim 17 is converted by means of a Wittig reaction or an analogous reaction into a compound of the formula 15, where AB and R on the C12 atom have the meanings according to claim 6 and R on the C21- Substituents means an alkyl group, in particular a C1-C4-alkyl group or an aryl radical, in particular a phenyl radical. 20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 16,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit CrCl2 und einer Verbindung der Formel CHX3 zu einer Verbindung der Formel 16 umsetzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und X = Hal (Halogen) C1, Br oder I bedeutet.20. A process for the preparation of a compound of formula 16
characterized in that a compound of the formula 13 according to claim 17 is reacted with CrCl2 and a compound of the formula CHX3 to give a compound of the formula 16, where AB and R have the meanings according to claim 6 and X = Hal (halogen) C1, Br or I means. 21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 17,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 16 gemäß Anspruch 20 mit BuLi und einer Verbindung der Formel RX, worin X C1, Br oder I bedeutet, zu einer Verbindung der Formel 17 umsetzt, worin A-B und R am C12-Atom die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R in der Formel RX und am C21- Substituenten einen Alkyl- oder Acylrest bedeutet, insbesondere einen C1-C4-Alkyl- oder einen C1-C4-Acylrest.21. A process for the preparation of a compound of formula 17
characterized in that a compound of the formula 16 according to claim 20 with BuLi and a compound of the formula RX, in which X is C1, Br or I, is reacted to a compound of the formula 17, in which AB and R on the C12 atom have the meanings according to Claim 6 and R in the formula RX and on the C21 substituent is an alkyl or acyl radical, in particular a C1-C4-alkyl or a C1-C4-acyl radical. 22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 18,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit (CH3)2SOCH2 zu einer Verbindung der Formel 18 umsetzt, wobei A-B und R am C12-Atom die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R am C21-Substituenten ein H-Atom oder eine Alkylgruppe bedeutet, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe.22. A process for the preparation of a compound of formula 18
characterized in that a compound of the formula 13 according to claim 17 is reacted with (CH3) 2SOCH2 to give a compound of the formula 18, where AB and R on the C12 atom have the meanings according to claim 6 and R on the C21 substituent is an H atom or represents an alkyl group, especially a C1-C4 alkyl group. 23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 19, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit einer Verbindung der Formel R2MgX oder R2Li zu einer Verbindung der Formel 19 umsetzt, wobei A-B und R am C12-Atom die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R2 einen Alkylrest bedeutet, insbesondere einen C1-4-Alkylrest oder einen CF3-Rest.23. A process for the preparation of a compound of formula 19 characterized in that a compound of the formula 13 according to claim 17 is reacted with a compound of the formula R2MgX or R2Li to give a compound of the formula 19, where AB and R on the C12 atom have the meanings according to claim 6 and R2 is an alkyl radical, in particular a C1-4 alkyl radical or a CF3 radical. 24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 20,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 19 gemäß Anspruch 23 mit Mangandioxid zu einer Verbindung der Formel 20 oxidiert, wobei A-B die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R2 einen Alkylrest bedeutet, insbesondere einen C1- C4-Alkylrest oder einen CF3-Rest.24. A process for the preparation of a compound of formula 20
characterized in that a compound of the formula 19 according to claim 23 is oxidized with manganese dioxide to a compound of the formula 20, where AB has the meanings according to claim 6 and R2 is an alkyl radical, in particular a C1-C4-alkyl radical or a CF3 radical. 25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 21,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 20 gemäß Anspruch 24 mit Hilfe einer Verbindung der Formel RlMgX oder RILi zu einer Verbindung der Formel 21 umsetzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen, R2 die Bedeutung gemäß Anspruch 24 besitzt und R1 der Verbindungen der Formeln RIMgX und RILi und am C21-Substituenten jeweils eine Alkyl­ gruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe, und X Cl, Br oder I bedeuten.25. Process for the preparation of a compound of formula 21,
characterized in that a compound of the formula 20 according to claim 24 is converted with the aid of a compound of the formula RlMgX or RILi to a compound of the formula 21, where AB and R have the meanings according to claim 6, R2 has the meaning according to claim 24 and R1 the compounds of the formulas RIMgX and RILi and the C21 substituent each represent an alkyl group, in particular a C1-C4-alkyl group, and X is Cl, Br or I. 26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 22a,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit einer Verbindung der Formel H2NR zu einer Verbindung der Formel 22a umsetzt, wobei A-B und R des C12-Atoms die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R der Verbindung der Formel H2NR und am C21-Substituenten OR1 bedeutet, wobei R1 ein H-Atom oder eine Alkylgruppe bedeutet, insbesondere eine C1- C4-Alkylgruppe.26. A process for the preparation of a compound of formula 22a,
characterized in that a compound of the formula 13 according to claim 17 is reacted with a compound of the formula H2NR to give a compound of the formula 22a, where AB and R of the C12 atom have the meanings according to claim 6 and R of the compound of the formula H2NR and am C21 substituent means OR1, where R1 represents an H atom or an alkyl group, in particular a C1-C4 alkyl group. 27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 22b,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit einer Verbindung der Formel H2NR zu einer Verbindung der Formel 22b umsetzt, wobei A-B und R am C12-Atom die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R der Verbindung der Formel H2NR und am C21-Substituenten N(R2)2 bedeutet, wobei R2 ein H-Atom oder eine Alkyl- oder eine Acylgruppe bedeutet, insbesondere eine C1-C4-Alkyl- oder eine C1-C4-Acylgruppe.27. Process for the preparation of a compound of formula 22b,
characterized in that a compound of the formula 13 according to claim 17 is reacted with a compound of the formula H2NR to give a compound of the formula 22b, where AB and R on the C12 atom have the meanings according to claim 6 and R of the compound of the formula H2NR and am C21 substituent N (R2) 2, where R2 represents an H atom or an alkyl or an acyl group, in particular a C1-C4-alkyl or a C1-C4-acyl group. 28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 23,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit HCN zu einer Verbindung der Formel 23 um­ setzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besit­ zen.28. A process for the preparation of a compound of formula 23
characterized in that a compound of the formula 13 according to claim 17 is reacted with HCN to give a compound of the formula 23, where AB and R have the meanings according to claim 6. 29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 24,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 13 gemäß Anspruch 17 mit Ag20, vorzugsweise in einem THF/H2O-Ge­ misch, insbesondere im Verhältnis von ca. 9 : 1, zu einer Verbin­ dung der Formel 24 oxidiert, wobei A-B und R die Bedeutungen ge­ mäß Anspruch 6 besitzen.29. Process for the preparation of a compound of formula 24
characterized in that a compound of formula 13 according to claim 17 with Ag20, preferably in a THF / H2O mixture, in particular in a ratio of about 9: 1, is oxidized to a compound of formula 24, AB and R being the Have meanings according to claim 6. 30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 25,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 24 gemäß Anspruch 29 mit CH2N2, vorzugsweise in Ethylacetat, zu ei­ ner Verbindung der Formel 25 methyliert, wobei A-B und R die Be­ deutungen gemäß Anspruch 6 besitzen.30. A process for the preparation of a compound of formula 25
characterized in that a compound of formula 24 according to claim 29 with CH2N2, preferably in ethyl acetate, is methylated to a compound of formula 25, where AB and R have the meanings according to claim 6. 31. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 26,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 25 gemäß Anspruch 30 mit xs (Überschuß) RlMgHal zu einer Verbindung der Formel 26 umsetzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß An­ spruch 6 besitzen und R1 eine Alkylgruppe, insbesondere eine C1- C4-Alkylgruppe, und Hal Cl, Br oder I bedeuten.31. A process for the preparation of a compound of formula 26
characterized in that a compound of the formula 25 according to claim 30 is reacted with xs (excess) RlMgHal to a compound of the formula 26, where AB and R have the meanings according to claim 6 and R1 is an alkyl group, in particular a C1-C4-alkyl group , and Hal mean Cl, Br or I. 32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 27,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 26 gemäß Anspruch 31, mit einer Verbindung der Formel R2Ha1 und ei­ ner Base zu einer Verbindung der Formel 27 acyliert, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1 eine Al­ kylgruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe, R2 eine Acyl­ gruppe, insbesondere eine C1-C4-Acylgruppe, und Hal Cl, Br oder I bedeuten.32. Process for the preparation of a compound of formula 27,
characterized in that a compound of formula 26 according to claim 31, with a compound of formula R2Ha1 and egg ner base to a compound of formula 27 acylated, wherein AB and R have the meanings according to claim 6 and R1 is an alkyl group, especially one C1-C4-alkyl group, R2 is an acyl group, in particular a C1-C4-acyl group, and Hal is Cl, Br or I. 33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 28,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 24 gemäß Anspruch 29, mit R1NH2, Chlorformiat und (C2H5)3N, vor­ zugsweise in THF, zu einer Verbindung der Formel 28 umsetzt, wo­ bei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1 eine Alkylgruppe bedeutet, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe.33. Process for the preparation of a compound of formula 28,
characterized in that a compound of the formula 24 according to claim 29, with R1NH2, chloroformate and (C2H5) 3N, preferably before in THF, is converted into a compound of the formula 28, where AB and R have the meanings according to claim 6 and R1 means an alkyl group, especially a C1-C4 alkyl group. 34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 29,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 28 gemäß Anspruch 33 mit P4O10 zu einer Verbindung der Formel 29 umsetzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besit­ zen.34. Process for the preparation of a compound of formula 29,
characterized in that a compound of the formula 28 according to claim 33 is reacted with P4O10 to a compound of the formula 29, where AB and R have the meanings according to claim 6. 35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 30,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 21 gemäß Anspruch 25 mit einer Verbindung der Formel R3X (RCOX mit R = Alkyl- und insbesondere C1-C4-Alkylgruppe) und einer Base zu einer Verbindung der Formel 30 umsetzt, wobei A-B und R die Be­ deutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1 und R2 jeweils eine Alkylgruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe, und R3 eine Acylgruppe bedeuten, insbesondere eine C1-C4-Acylgruppe.35. Process for the preparation of a compound of formula 30,
characterized in that a compound of the formula 21 according to claim 25 is reacted with a compound of the formula R3X (RCOX with R = alkyl and in particular C1-C4-alkyl group) and a base to give a compound of the formula 30, where AB and R are the Be meanings according to claim 6 and R1 and R2 each represent an alkyl group, in particular a C1-C4-alkyl group, and R3 represent an acyl group, in particular a C1-C4-acyl group. 36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 31,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 20 gemäß Anspruch 24 (i) mit H2NOpTos und danach (ii) in flüssigem Ammoniak zu einer Verbindung der Formel 31 umsetzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R2 eine CF3- Gruppe bedeutet.36. Process for the preparation of a compound of formula 31,
characterized in that a compound of the formula 20 according to claim 24 (i) is reacted with H2NOpTos and then (ii) in liquid ammonia to give a compound of the formula 31, where AB and R have the meanings according to claim 6 and R2 is a CF3 group means. 37. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 32,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 31 gemäß Anspruch 36 mit Ag20 zu einer Verbindung der Formel 32 um­ setzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besit­ zen.37. Process for the preparation of a compound of formula 32,
characterized in that a compound of the formula 31 according to claim 36 is reacted with Ag20 to give a compound of the formula 32, where AB and R have the meanings according to claim 6. 38. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 35,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 20 gemäß Anspruch 24 in an sich bekannter Weise einer reduktiven Aminierung unterwirft, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß An­ spruch 6 besitzen.38. Process for the preparation of a compound of formula 35,
characterized in that a compound of the formula 20 according to claim 24 is subjected to a reductive amination in a manner known per se, AB and R having the meanings according to claim 6. 39. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 36,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 35 gemäß Anspruch 38 mit einer Verbindung der Formel R3X und einer Base zu einer Verbindung der Formel 36 umsetzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R3 eine Alkyl- oder eine Acylgruppe bedeutet, insbesondere eine C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Acylgruppe.39. Process for the preparation of a compound of formula 36,
characterized in that a compound of the formula 35 according to claim 38 is reacted with a compound of the formula R3X and a base to give a compound of the formula 36, where AB and R have the meanings according to claim 6 and R3 denotes an alkyl or an acyl group, in particular a C1-C4-alkyl or C1-C4-acyl group. 40. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 33,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 20 gemäß Anspruch 24 mit einer Verbindung der Formel H2NR3 zu einer Verbindung der Formel 33 umsetzt, wobei A-B und R am C12-Atom die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R3 ein H-Atom, eine RO-Gruppe oder eine R4RN-Gruppe bedeutet und R und R4 je­ weils eine Alkylgruppe bedeuten, insbesondere eine C1-C4-Alkyl­ gruppe.40. Process for the preparation of a compound of formula 33,
characterized in that a compound of the formula 20 according to claim 24 is reacted with a compound of the formula H2NR3 to a compound of the formula 33, where AB and R on the C12 atom have the meanings according to claim 6 and R3 is an H atom, an RO Group or an R4RN group and R and R4 each represent an alkyl group, in particular a C 1 -C 4 alkyl group. 41. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 34,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 33 gemäß Anspruch 40 mit RIMgX und gegebenenfalls R2MgX oder mit RILi und gegebenenfalls R2Li zu einer Verbindung der Formel 34 umsetzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besit­ zen und R1 und R2 jeweils eine Alkylgruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe, und X C1, Br oder I bedeuten.41. Process for the preparation of a compound of formula 34,
characterized in that a compound of the formula 33 according to claim 40 is reacted with RIMgX and optionally R2MgX or with RILi and optionally R2Li to give a compound of the formula 34, where AB and R have the meanings according to claim 6 and R1 and R2 each have an alkyl group , in particular a C1-C4-alkyl group, and X is C1, Br or I. 42. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 37,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 34 gemäß Anspruch 41 mit einer Verbindung der Formel R3X und einer Base zu einer Verbindung der Formel 37 umsetzt, wobei A-B und R die Bedeutungen gemäß Anspruch 6 besitzen und R1 und R2 jeweils eine Alkylgruppe, insbesondere eine C1-C4-Alkylgruppe, R3 ein H- Atom oder eine Alkyl- oder Acylgruppe, insbesondere eine C1-C4- Alkyl- oder C1-C4-Acylgruppe, und X C1, Br oder I bedeuten, wo­ bei in der Formel 37 mindestens einer der Reste R3 kein H-Atom ist. 42. Process for the preparation of a compound of formula 37,
characterized in that a compound of the formula 34 according to claim 41 is reacted with a compound of the formula R3X and a base to give a compound of the formula 37, where AB and R have the meanings according to claim 6 and R1 and R2 each have an alkyl group, in particular one C1-C4-alkyl group, R3 is an H atom or an alkyl or acyl group, in particular a C1-C4-alkyl or C 1 -C 4 -acyl group, and X is C1, Br or I, where in in the formula 37 at least one of the radicals R3 is not an H atom. 43. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 6 bis 42, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ver­ bindung ausgehend von einer ihrer Vorstufen gemäß den Ansprüchen 6 bis 41 herstellt.43. Process for the preparation of one of the compounds according to one of claims 6 to 42, characterized in that Ver binding based on one of its precursors according to the claims 6 to 41 manufactures. 44. Antifungisches Mittel, enthaltend oder bestehend aus einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 neben einem fakul­ tativen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff.44. Antifungal agent containing or consisting of one Connection according to one of claims 1 to 5 in addition to an optional tative carrier, diluent or auxiliary. 45. Therapeutisches Mittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen und Zellwachstumsstörungen, enthaltend oder bestehend aus einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 neben einem fakul­ tativen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff.45. Therapeutic agent for the treatment of tumor diseases and cell growth disorders containing or consisting of one Connection according to one of claims 1 to 5 in addition to an optional tative carrier, diluent or auxiliary.
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