DE19811559A1 - New substituted derivatives of cyclooctadepsipeptide PF1022, useful as parasiticides, especially anthelmintics - Google Patents
New substituted derivatives of cyclooctadepsipeptide PF1022, useful as parasiticides, especially anthelminticsInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft neue Cyclooctadepsipeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Parasiten, insbesondere Helminthen in der Tier- und Humanmedizin und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung.The invention relates to new cyclooctadepsipeptides, processes for their preparation and their use for controlling parasites, especially helminths in the Animal and human medicine and intermediates for their manufacture.
In der Literatur sind verschiedene Cyclodepsipeptide mit antiparasitärer Wirkung be schrieben. Aus der EP 382 173 A2 ist ein Cyclooctadepsipeptid mit der Bezeichnung PF1022 bekannt. Aus den EP 626 376 A1, EP 634 408 A1 und EP 718 293 A1 sind weitere 24-gliedrige Cyclodepsipeptide bekannt. Deren anthelmintische Wirkung ist nicht in allen Fällen befriedigend.Various cyclodepsipeptides with antiparasitic activity are known in the literature wrote. EP 382 173 A2 describes a cyclooctadepsipeptide PF1022 known. From EP 626 376 A1, EP 634 408 A1 and EP 718 293 A1 further 24-membered cyclodepsipeptides known. The anthelmintic effect of which is not satisfactory in all cases.
1. Es wurden neue Cyclooctadepsipeptide der Formel (I)
1. New cyclooctadepsipeptides of the formula (I)
gefunden, in welcher
R1 für Cyano, C-C-verknüpftes Heterocyclyl oder gegebenenfalls substi
tuiertes Alkenyl, Alkinyl oder Aryl steht und
R2 für Wasserstoff oder für den gleichen Rest wie R1 steht.
found in which
R 1 is cyano, CC-linked heterocyclyl or optionally substituted alkenyl, alkynyl or aryl and
R 2 represents hydrogen or the same radical as R 1 .
2. Es wurde auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
2. A process for the preparation of the compounds of formula (I)
in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (II)
in which R 1 and R 2 have the meanings given above,
found, characterized in that compounds of the formula (II)
in welcher
X1 für Brom, Iod, -O-SO2-Rf, Amino oder -N2⁺ (X3)⁻ steht, worin
Rf für fluoriertes C1-C4-Alkyl steht und
X3 für ein Diazoniumsalze stabilisierendes Anion wie beispiels
weise Tetrafluoroborat steht und
X2 für Wasserstoff oder für den gleichen Rest wie X1 steht,
mit einem geeigneten die Gruppe R1 abspaltenden Reagenz in Gegenwart
eines Übergangsmetallkatalysators unter C-C-Verknüpfung umsetzt.in which
X 1 represents bromine, iodine, -O-SO 2 -R f , amino or -N 2 ⁺ (X 3 ) ⁻, wherein
R f represents fluorinated C 1 -C 4 alkyl and
X 3 stands for a diazonium salt stabilizing anion such as tetrafluoroborate and
X 2 represents hydrogen or the same radical as X 1 ,
with a suitable reagent which splits off the group R 1 in the presence of a transition metal catalyst with CC linkage.
3. Die Cyclooctadepsipeptide der Formel (II) in denen X1 für Brom, Iod, -OSO2Rf- wobei Rf fluoriertes C1-C4-Alkyl bedeutet, steht, sind neu und Gegenstand der vorliegenden Erfindung.3. The cyclooctadepsipeptides of the formula (II) in which X 1 is bromine, iodine, -OSO 2 R f - where R f is fluorinated C 1 -C 4 -alkyl are new and are the subject of the present invention.
4. Die neuen Verbindungen der Formel (II) werden erhalten, indem man
4. The new compounds of formula (II) are obtained by
-
a) im Fall brom-substituierter Cyclooctadepsipeptide der Formel (II-a)
in welcher
X2-1 für Wasserstoff oder Brom steht,
das als PF1022 bezeichnete Cyclooctadepsipeptid
bromiert odera) in the case of bromo-substituted cyclooctadepsipeptides of the formula (II-a)
in which
X 2-1 represents hydrogen or bromine,
the cyclooctadepsipeptide called PF1022
brominated or -
b) im Fall iodierter Cyclooctadepsipeptide der Formel (II-b)
in welcher
X2-2 für Wasserstoff oder Iod steht,
das als PF1022 bezeichnete Cyclooctadepsipeptid iodiert oder b) in the case of iodinated cyclooctadepsipeptides of the formula (II-b)
in which
X 2-2 represents hydrogen or iodine,
iodines the cyclooctadepsipeptide designated PF1022 or -
c) im Fall Sulfonsäure-cyclooctadepsipeptidester der Formel (II-c)
in welcher
Rf für fluoriertes C1-C4-Alkyl steht und
X2-3 für Wasserstoff oder für -O-SO2-Rf steht,
hydroxysubstituierte Cyclooctadepsipeptide der Formel (III)
in welcher
X3 für Hydroxy oder Wasserstoff steht,
mit Sulfonsäureanhydriden oder -halogeniden der Formel (IV)
Rf-SO2-Y (IV),
in welcher
Y für -O-SO2-Rf, F oder Chlor steht,
in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt, oderc) in the case of sulfonic acid cyclooctadepsipeptide esters of the formula (II-c)
in which
R f represents fluorinated C 1 -C 4 alkyl and
X 2-3 stands for hydrogen or for -O-SO 2 -R f ,
hydroxy-substituted cyclooctadepsipeptides of the formula (III)
in which
X 3 represents hydroxy or hydrogen,
with sulfonic anhydrides or halides of the formula (IV)
R f -SO 2 -Y (IV),
in which
Y represents -O-SO 2 -R f , F or chlorine,
in the presence of an acid binder, or -
d) im Falle von Sulfonsäure-cyclooctadepsipeptidester der Formel (II-c)
diazotierte aminosubstituierte Cyclooctadepsipeptide der Formel (V)
in welcher
X4 für -N2⁺(X3)⁻ oder Wasserstoff steht,
X3 für ein Diazominiumsalz stabilisierendes Anion steht,
in Gegenwart einer Sulfonsäure der Formel (VI)
HO-SO2-Rf (VI),
in welcher Rf die obenangegebene Bedeutung hat,d) in the case of sulfonic acid cyclooctadepsipeptide esters of the formula (II-c) diazotized amino-substituted cyclooctadepsipeptide of the formula (V)
in which
X 4 represents -N 2 ⁺ (X 3 ) ⁻ or hydrogen,
X 3 represents a diazominium salt stabilizing anion,
in the presence of a sulfonic acid of formula (VI)
HO-SO 2 -R f (VI),
in which R f has the meaning given above,
umsetzt.implements.
5. Weiterhin wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) hervorragend geeignet sind zur Bekämpfung von Helminthen in Human- und Tiermedizin.v5. It has also been found that the compounds of the formula (I) are outstanding are suitable for combating helminths in human and veterinary medicine
Die neuen Cyclooctadepsipeptide sind durch die Formeln (I) und (II) allgemein definiert.The new cyclooctadepsipeptides are general by the formulas (I) and (II) Are defined.
Die Substituenten X1 und X2 bzw. R1 und R2 stehen bevorzugt inpara- oder ortho-Position. Besonders bevorzugt ist die para-Position.The substituents X 1 and X 2 or R 1 and R 2 are preferably in the para or ortho position. The para position is particularly preferred.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) in welcher:
R1 für Cyano, C5-C8-Cycloalkenyl, C-C-verknüpftes 5- bis 10-gliedriges, gege
benenfalls einfach oder mehrfach ungesättigtes Heterocyclyl mit einem oder
mehreren Heteroatomen der Reihe Sauerstoff oder Stickstoff, das gegebenen
falls durch C1-C4-Alkyl, Benzyl, C1-C4-Alkylcarbonyl oder t-Butoxycarbonyl
substituiert ist, einen Rest der Reihe -C(R3)=CH2, -CH=CR4R5,
-CH=C(R6)CO2R7 oder -C∼C-R8 oder für gegebenenfalls einfach oder mehr
fach unabhängig voneinander durch Nitro, Halogen, C1-C6-Alkyl, C2-C4-
Alkenyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C4-Halogen
alkoxy, Tetrahydropyranyloxy, Amino, Morpholino, Piperidino, Di-(C1-C4-
alkyl)amino, C1-C3-Alkylcarbonylamino, C1-C4-Alkoxycarbonylamino, Ben
zyloxycarbonylamino, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl oder Phenyl substitu
iertes Phenyl oder Naphthyl steht, wobei
R3 für C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylcarbonyloxy steht,
R4 für Cyano oder C1-C4-Alkyl steht,
R5 und R6 jeweils für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R7 für C1-C12-Alkyl, einfach oder mehrfach durch Halogen oder einfach
durch Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Dialkylamino oder
drei- bis achtgliedriges cyclisches Amino (= C2-C7-Alkylenamino, wo
bei eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stick
stoffatom ersetzt sein kann) substituiertes C2-C12-Alkyl, für (Tetra
hydro)-furfuryl, C3-C6-2-Alkenyl, C3-C8-Cycloalkyl, gegebenenfalls
durch Halogen substituiertes Phenyl oder Benzyl steht und
R8 für C1-C12-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Hydroxyalkyl, C1-C4-
Alkoxy-C1-C8-alkyl, Tetrahydropyranyloxy-C1-C4-alkyl, 1-Hydroxy-
C3-C8-cycloalkyl, α-Amino-C1-C8-alkyl, α-C1-C4-Alkylamino
carboryl-amino-C1-C4-alkyl, Carboxy-C1-C11-alkyl, C1-C4-Alkoxy
carbonyl-C1-C11-alkyl, Phenoxycarbonyl-C1-C11-alkyl, Tri(C1-C4-
alkyl)silyl, C1-C11-Alkylcarbonyl, gegebenenfalls durch Halogen sub
stituiertes Phenyl-C1-C4-alkyl oder α-Hydroxybenzyl steht.Preferred compounds of the formula (I) are those in which:
R 1 for cyano, C 5 -C 8 cycloalkenyl, CC-linked 5- to 10-membered, optionally mono- or polyunsaturated heterocyclyl with one or more heteroatoms of the series oxygen or nitrogen, if appropriate by C 1 -C 4 -Alkyl, benzyl, C 1 -C 4 alkylcarbonyl or t-butoxycarbonyl is substituted, a radical of the series -C (R 3 ) = CH 2 , -CH = CR 4 R 5 , -CH = C (R 6 ) CO 2 R 7 or -C∼CR 8 or, if necessary, single or multiple times independently of one another by nitro, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 1 -C 4 haloalkyl, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 4 halo alkoxy, tetrahydropyranyloxy, amino, morpholino, piperidino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 3 alkylcarbonylamino, C 1 -C 4 -Alkoxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino, carboxy, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl or phenyl-substituted phenyl or naphthyl, where
R 3 represents C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkylcarbonyloxy,
R 4 represents cyano or C 1 -C 4 alkyl,
R 5 and R 6 each represent hydrogen or methyl,
R 7 for C 1 -C 12 alkyl, single or multiple by halogen or simply by cyano, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 dialkylamino or three- to eight-membered cyclic amino (= C 2 - C 7 alkylene amino, where a methylene group can be replaced by an oxygen, sulfur or nitrogen atom) substituted C 2 -C 12 alkyl, for (tetra hydro) furfuryl, C 3 -C 6 -2 alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, optionally substituted by halogen-substituted phenyl or benzyl and
R 8 is C 1 -C 12 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 8 hydroxyalkyl, C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 8 alkyl, tetrahydropyranyloxy-C 1 -C 4 -alkyl, 1-hydroxy- C 3 -C 8 -cycloalkyl, α-amino-C 1 -C 8 -alkyl, α-C 1 -C 4 -alkylamino carboryl-amino-C 1 -C 4 -alkyl, carboxy- C 1 -C 11 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy carbonyl-C 1 -C 11 alkyl, phenoxycarbonyl-C 1 -C 11 alkyl, tri (C 1 -C 4 alkyl) silyl, C 1 - C 11 alkylcarbonyl, optionally substituted by halogen, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl or α-hydroxybenzyl.
R2 steht für Wasserstoff oder für einen der bei R1 angegebenen Reste.R 2 represents hydrogen or one of the radicals specified for R 1 .
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) in welcher:
R1 für Cyano, C5-C8-Cycloalkenyl, C-C-verknüpftes 5- bis 6-gliedriges, gegebe
nenfalls einfach bis dreifach ungesättigtes Heterocyclyl mit einem oder zwei
Heteroatomen aus der Reihe Sauerstoff oder Stickstoff, das gegebenenfalls
durch C1-C4-Alkyl, Benzyl, C1-C4-Alkylcarbonyl oder t-Butoxycarbonyl sub
stituierten Stickstoffatomen, einen der Reste -C(R3)=CH2, -CH=CR4R5,
-CH=C(R6)CO2R7 oder -C∼C-R8 oder für gegebenenfalls einfach bis vierfach
unabhängig voneinander durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, C1-C4-Alkyl, C2-
C4-Alkenyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Tetrahydropyranyloxy, durch Fluor
oder Chlor substituiertes C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy, Amino, Morpho
lino, Piperidino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, C1-C3-Alkylcarbonylamino, C1-C4-
Alkoxycarbonylamino, Benzyloxycarborylamino, Carboxy, C1-C4-Alkoxy
carbonyl oder Phenyl substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht, wobei
R3 für C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylcarbonyloxy steht,
R4 für Cyano oder C1-C4-Alkyl steht,
R5 und R6 jeweils für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R7 für C1-C8-Alkyl, n-C9-C12-Alkyl, einfach oder mehrfach durch Fluor
substituiertes C2-C6-Alkyl oder n-C7-C12-Alkyl, oder in 2-Position
durch Chlor, Brom, Cyano Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Dialkyl
amino oder fünf- bis sechsgliedriges cyclisches Amino (= C4-C5-Al
kylenamino, wobei eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff-,
Schwefel- oder Stickstoffatom ersetzt sein kann) substituiertes Ethyl,
für (Tetrahydro)-furfuryl, C3-C6-2-Alkenyl, C3-C8-Cycloalkyl, gege
benenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiertes Phenyl oder
Benzyl steht und
R8 für C1-C4-Alkyl, n-C5-C12-Alkyl, C5-C6-Cycloalkyl, -Hydroxy-C1-
C8-alkyl, ω-Hydroxy-n-C2-C8-alkyl, α-C1-C4-Alkoxy-C1-C8-alkyl,
ω-Tetrahydropyranyloxy-n-C1-C4-alkyl, 1-Hydroxy-C3-C6-cycloalkyl,
α-Amino-C1-C8-alkyl, α-C1-C4-Alkylaminocarbonylamino-C1-C3-
alkyl, ω-Carboxy-n-C1-C11-alkyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-n-C1-C11-
alkyl, Phenoxycarbonyl-C1-C11-alkyl, Tri(C1-C4)alkylsilyl, C1-C5-
Alkylcarbonyl, n-C6-C11-Alkylcarbonyl, gegebenenfalls durch Fluor,
Chlor oder Brom substituiertes Phenyl-C1-C2-alkyl oder α-Hydroxy
benzyl steht.
Compounds of the formula (I) in which:
R 1 for cyano, C 5 -C 8 cycloalkenyl, CC-linked 5- to 6-membered, optionally mono- to tri-unsaturated heterocyclyl with one or two heteroatoms from the series oxygen or nitrogen, which is optionally substituted by C 1 -C 4 -Alkyl, benzyl, C 1 -C 4 -alkylcarbonyl or t-butoxycarbonyl-substituted nitrogen atoms, one of the radicals -C (R 3 ) = CH 2 , -CH = CR 4 R 5 , -CH = C (R 6 ) CO 2 R 7 or -C∼CR 8 or for optionally up to four times independently of one another by nitro, fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 4 alkyl, C 2 - C 4 alkenyl, hydroxy, C 1 -C 4 - Alkoxy, tetrahydropyranyloxy, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy substituted by fluorine or chlorine, amino, morpholino, piperidino, di- (C 1 -C 4 alkyl) amino, C 1 -C 3 -Alkylcarbonylamino, C 1 -C 4 - alkoxycarbonylamino, benzyloxycarborylamino, carboxy, C 1 -C 4 alkoxy carbonyl or phenyl substituted phenyl or naphthyl, where
R 3 represents C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 alkylcarbonyloxy,
R 4 represents cyano or C 1 -C 4 alkyl,
R 5 and R 6 each represent hydrogen or methyl,
R 7 for C 1 -C 8 alkyl, nC 9 -C 12 alkyl, mono- or polysubstituted by fluorine-substituted C 2 -C 6 alkyl or nC 7 -C 12 alkyl, or in the 2-position by chlorine, bromine , Cyano hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 dialkyl amino or five- to six-membered cyclic amino (= C 4 -C 5 -alkylene amino, where a methylene group through an oxygen, sulfur or nitrogen atom can be replaced) substituted ethyl, (tetrahydro) furfuryl, C 3 -C 6 -2-alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, optionally substituted by fluorine, chlorine or bromine, and phenyl or benzyl and
R 8 is C 1 -C 4 -alkyl, nC 5 -C 12 -alkyl, C 5 -C 6 -cycloalkyl, -hydroxy-C 1 -C 8 -alkyl, ω-hydroxy-nC 2 -C 8 -alkyl, α-C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 8 alkyl, ω-tetrahydropyranyloxy-nC 1 -C 4 alkyl, 1-hydroxy-C 3 -C 6 cycloalkyl, α-amino-C 1 -C 8 -alkyl, α-C 1 -C 4 -alkylaminocarbonylamino-C 1 -C 3 -alkyl, ω-carboxy-nC 1 -C 11 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-nC 1 -C 11 -alkyl, Phenoxycarbonyl-C 1 -C 11 alkyl, tri (C 1 -C 4 ) alkylsilyl, C 1 -C 5 alkylcarbonyl, nC 6 -C 11 alkylcarbonyl, optionally substituted by fluorine, chlorine or bromine, phenyl-C 1 -C 2- alkyl or α-hydroxy benzyl.
R2 steht für Wasserstoff oder für einen der bei R1 angegebenen Reste.R 2 represents hydrogen or one of the radicals specified for R 1 .
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) in welcher:
R1 für Cyano, 1-Cyclopentenyl, 2-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 2-Cyclo
hexenyl, Furyl, Dihydrofuryl, gegebenenfalls durch Methyl, Benzyl, Acetyl,
Propionyl oder t-Butoxycarbonyl N-substituiertes 2- oder 3-Pyrrolyl, Pyrrolin-
2-yl, für Dihydropyranyl, 1,3-Dioxinyl, einen der Reste -C(R3)=CH2,
-CH=CR4R5, -CH=C(R6)CO2R7 oder -C∼C-R8 oder für gegebenenfalls ein
fach bis dreifach unabhängig voneinander durch Nitro, Fluor, Chlor, Methyl,
Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Vinyl,
1-Propen-1-yl, 1-Buten-1-yl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isoprop
oxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, Tetrahydropyranyloxy,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Chlordifluormethoxy,
Amino, Morpholino, Piperidino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropyl
amino, Diisopropylamino, Acetylamino, Propionylamino, Methoxycarbon
ylamino, Ethoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Carboxy, Methoxy
carbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-But
oxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec.-Butoxycarbonyl, tert.-Butoxy oder
Phenyl substituiertes Phenyl steht, wobei
R3 für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Acetyloxy oder Pro
pionyloxy steht,
R4 für Cyano oder C1-C4-Alkyl steht,
R5 und R6 jeweils für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R7 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl,
tert.-Butyl, neo-Pentyl, n-Pentyl, 2-Ethylbutyl, n-Hexyl, n-Heptyl,
2-Ethylhexyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, 2-Fluorethyl, 2,2,2-Trifluor
ethyl, 1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropyl, Heptafluorisopropyl, 2,2,3,3,-
4,4-Hexafluorbutyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2-Cyanoethyl, 2-Hy
droxyethyl, 2-Methoxymethyl, 2-Ethoxymethyl, 2-N,N-Dimethylamino
methyl, 2-N,N-Diethylaminomethyl, 2-Pyrrolinoethyl, 2-Piperidino
ethyl, 2-Morpholinoethyl, für Furfuryl, Tetrahydrofurfuryl, Allyl,
2-Butenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, gegebenenfalls einfach bis dreifach
unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor oder Brom substituiertes
Phenyl oder Benzyl steht und
R8 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl,
tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-
1-methylethyl, 1-Hydroxypropyl, 1-Hydroxy-1-methylpropyl, 1-Hy
droxy-2-methylpropyl, 1-Hydroxybutyl, 1-Hydroxy-1,2-dimethyl
propyl, 1-Hydroxy-3-methylbutyl, 1-Hydroxypentyl, 2-Ethyl-1-hy
droxybutyl, 1-Hydroxy-1,3-dimethylbutyl, 1-Hydroxy-1,2,2-trimethyl
propyl, 1-Hydroxyhexyl, 1-Hydroxy-1,4-dimethylpentyl, 1-Hydroxy-1-
isopropyl-2-methylpropyl, 2-Ethyl-1-hydroxy-hexyl, 2-Hydroxyethyl,
3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 5-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl,
2-Tetrahydropyranyloxyethyl, 1-Hydroxycyclopropyl, 1-Hydroxycyclo
pentyl, 1-Hydroxycyclohexyl, 1-Aminomethyl, 1-Aminoethyl,
1-Amino-1-methylethyl, 1-Amino-1-ethylpropyl, Methylamino
carbonyldimethylmethyl, tert.-Butylaminocarbonyldimethylmethyl,
Carboxymethyl, Carboxyethyl, Carboxypropyl, Carboxybutyl,
Carboxypentyl, Carboxyhexyl, Carboxyheptyl, Carboxyoctyl, Phenoxy
carbonylmethyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Butyldimethylsilyl, Triiso
propylsilyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Isovaleryl, Caproyl,
gegebenenfalls einfach bis dreifach unabhängig voneinander durch
Fluor, Chlor oder Brom substituiertes Benzyl, Phenethyl oder
α-Hydroxybenzyl steht.Compounds of the formula (I) in which:
R 1 for cyano, 1-cyclopentenyl, 2-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl, furyl, dihydrofuryl, optionally substituted by methyl, benzyl, acetyl, propionyl or t-butoxycarbonyl, N-substituted 2- or 3-pyrrolyl, pyrroline - 2-yl, for dihydropyranyl, 1,3-dioxinyl, one of the radicals -C (R 3 ) = CH 2 , -CH = CR 4 R 5 , -CH = C (R 6 ) CO 2 R 7 or -C ∼CR 8 or for optionally one to three times independently of one another by nitro, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, vinyl, 1-propene -1-yl, 1-buten-1-yl, hydroxy, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, tert.-butoxy, tetrahydropyranyloxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, Chlorodifluoromethoxy, amino, morpholino, piperidino, dimethylamino, diethylamino, dipropyl amino, diisopropylamino, acetylamino, propionylamino, methoxycarbon ylamino, ethoxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino, carboxy, methoxy carbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxyca rbonyl, isopropoxycarbonyl, n-but oxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec.-butoxycarbonyl, tert.-butoxy or phenyl substituted phenyl, where
R 3 represents methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, acetyloxy or propionyloxy,
R 4 represents cyano or C 1 -C 4 alkyl,
R 5 and R 6 each represent hydrogen or methyl,
R 7 for methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl, neo-pentyl, n-pentyl, 2-ethylbutyl, n-hexyl, n-heptyl, 2 -Ethylhexyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, 2-fluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropyl, heptafluoroisopropyl, 2,2,3, 3, 4,4-hexafluorobutyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2-cyanoethyl, 2-hy droxyethyl, 2-methoxymethyl, 2-ethoxymethyl, 2-N, N-dimethylamino methyl, 2-N, N-diethylaminomethyl , 2-pyrrolinoethyl, 2-piperidino ethyl, 2-morpholinoethyl, stands for furfuryl, tetrahydrofurfuryl, allyl, 2-butenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, optionally single to triple independently of one another substituted by fluorine, chlorine or bromine, phenyl or benzyl and
R 8 for methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n -Decyl, cyclopentyl, cyclohexyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 1-hydroxy- 1-methylethyl, 1-hydroxypropyl, 1-hydroxy-1-methylpropyl, 1-hy droxy-2-methylpropyl, 1-hydroxybutyl, 1-hydroxy- 1,2-dimethylpropyl, 1-hydroxy-3-methylbutyl, 1-hydroxypentyl, 2-ethyl-1-hydroxybutyl, 1-hydroxy-1,3-dimethylbutyl, 1-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl , 1-hydroxyhexyl, 1-hydroxy-1,4-dimethylpentyl, 1-hydroxy-1-isopropyl-2-methylpropyl, 2-ethyl-1-hydroxy-hexyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 5 -Hydroxypentyl, 6-hydroxyhexyl, 2-tetrahydropyranyloxyethyl, 1-hydroxycyclopropyl, 1-hydroxycyclopentyl, 1-hydroxycyclohexyl, 1-aminomethyl, 1-aminoethyl, 1-amino-1-methylethyl, 1-amino-1-ethylpropyl, methylamino carbonyldimethyl , tert-butylaminocarbonyldimethylmethyl, carboxymethyl, carboxyethyl, carboxypropyl, carboxybutyl, carboxypentyl, carboxyhexyl, C arboxyheptyl, carboxyoctyl, phenoxy carbonylmethyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, isovaleryl, caproyl, optionally optionally up to three times independently of one another, fluorine, chlorine or bromine or α-hydroxy-phenyl is α-hydroxyl, phenyl.
R2 steht für Wasserstoff oder für einen der bei R1 angegebenen Reste. R 2 represents hydrogen or one of the radicals specified for R 1 .
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II) in welcher:
X1 für Brom, Iod, Trifluormethylsulfonyloxy, Nonafluorbutylsulfonyloxy, Amino
oder -N2 + (X3)-, worin X3 für Tetrafluoroborat steht;
X2 für die bei X1 angegebenen Reste oder für Wasserstoff steht.Compounds of the formula (II) are preferred in which:
X 1 is bromine, iodine, trifluoromethylsulfonyloxy, nonafluorobutylsulfonyloxy, amino or -N 2 + (X 3 ) - , where X 3 is tetrafluoroborate;
X 2 represents the radicals indicated at X 1 or represents hydrogen.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II) in welcher X1 für Brom, Iod oder Trifluormethylsulfonyloxy steht und X2 für Wasserstoff oder einen der bei X1 angegebenen Reste steht.Compounds of the formula (II) in which X 1 is bromine, iodine or trifluoromethylsulfonyloxy and X 2 is hydrogen or one of the radicals indicated at X 1 are particularly preferred.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II) in welcher X1 für Iod steht und X2 für Wasserstoff oder Iod steht.Compounds of the formula (II) in which X 1 represents iodine and X 2 represents hydrogen or iodine are very particularly preferred.
Verwendet man beispielsweise 8-(2-Brombenzyl)-20-(4-brombenzyl)-5,11,17,23-te
traisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cy
clotetracosan-3,6,9,12,15,18,21,24-octaon und 4-Trifluormethoxyphenylboronsäure
als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens
(2) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
If, for example, 8- (2-bromobenzyl) -20- (4-bromobenzyl) -5,11,17,23-th traisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13 is used, 19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cy clotetracosan-3,6,9,12,15,18,21,24-octaone and 4-trifluoromethoxyphenylboronic acid as starting materials, the course of the reaction of the process according to the invention (2nd ) can be represented by the following formula:
Verwendet man beispielsweise 8,20-Dibenzyl-5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,-
14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracosan-3,6,9,-
12,15,18,21,24-octaon (PF1022) als Ausgangsstoff und Brom/I,I-Bis(trifluor
acetoxy)-iodbenzol als Reagenz, so kann der Reaktionsablauf des erfindungsgemäßen
Verfahrens (4a) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
For example, if 8,20-dibenzyl-5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10, -14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16 is used, 22-tetraaza-cyclotetracosane-3,6,9, - 12,15,18,21,24-octaon (PF1022) as starting material and bromine / I, I-bis (trifluoroacetoxy) -iodobenzene as reagent, the reaction can proceed of the method (4a) according to the invention can be represented by the following formula:
Verwendet man beispielsweise PF1022 als Ausgangsstoff und Iod/I,I-Bis(trifluor
acetoxy)-iodbenzol als Reagenz, so kann der Reaktionsablauf des erfindungsgemäßen
Verfahrens (4b) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
If, for example, PF1022 is used as the starting material and iodine / I, I-bis (trifluoroacetoxy) iodobenzene is used as the reagent, the reaction sequence of process (4b) according to the invention can be represented by the following formula:
Verwendet man beispielsweise PF1022E und Perfluorbutylfluorid als Ausgangsstoffe,
so kann der Reaktionsablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens (4c) durch das
folgende Formelschema wiedergegeben werden:
If, for example, PF1022E and perfluorobutyl fluoride are used as starting materials, the reaction sequence of process (4c) according to the invention can be represented by the following formula:
Verwendet man beispielsweise 4-(14-Benzyl-5,11,17,23-tetraisobutyl-4,8,10,16,20,-
22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracosan-3,6,9,12,15,-
18,21,24-octaon-2-yl-methyl)phenyldiazoniumchlorid und Trifluormethansulfonsäure
als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens
(4d) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
For example, 4- (14-benzyl-5,11,17,23-tetraisobutyl-4,8,10,16,20, - 22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16 is used , 22-tetraaza-cyclotetracosan-3,6,9,12,15, - 18,21,24-octaon-2-yl-methyl) phenyldiazonium chloride and trifluoromethanesulfonic acid as starting materials, the course of the reaction of process (4d) according to the invention can be carried out by the the following formula scheme can be reproduced:
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (2) benötigten Cyclo octadepsipeptide der Formel (II) sind zum Teil neue Verbindungen. Die neuen Ver bindungen können nach den Verfahren (4a), (4b), (4c) oder (4d) hergestellt werden.The cyclo required to carry out process (2) according to the invention octadepsipeptides of formula (II) are partly new compounds. The new ver Bonds can be made according to methods (4a), (4b), (4c) or (4d).
EP-A 634 408 beschreibt die Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Formel (I), in welcher R1 und/oder R2 für Amino stehen, durch katalytische Reduktion der entsprechenden Nitro-substituierten Verbindungen. In Beispiel 14 von EP-A 634 408 ist die Überfuhrung der Aminogruppe in einen OH-Rest durch soge nannte Diazoverkochung beschrieben. Wird die dort beschriebene Reaktion bei niedrigen Temperaturen (-50°C bis +10°C) bevorzugt bei -10°C bis +5°C durch geführt, können die entsprechenden Diazoniumsalze isoliert werden. Auf diese Weise lassen sich Verbindungen der Formel (II) erhalten in denen X1 und/oder X2 für einen Diazonium-Rest stehen.EP-A 634 408 describes the preparation of compounds of the present formula (I), in which R 1 and / or R 2 represent amino, by catalytic reduction of the corresponding nitro-substituted compounds. Example 14 of EP-A 634 408 describes the conversion of the amino group into an OH residue by so-called diazo boiling. If the reaction described there is carried out at low temperatures (-50 ° C. to + 10 ° C.), preferably at -10 ° C. to + 5 ° C., the corresponding diazonium salts can be isolated. In this way, compounds of the formula (II) in which X 1 and / or X 2 are a diazonium radical can be obtained.
Das zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren (4a) und (4b) benötigte Cyclooctadepsipeptid PF1022 ist aus der EP 382 173 A1 bekannt und kann z. B. fermentativ hergestellt werden.What is required to carry out processes (4a) and (4b) according to the invention Cyclooctadepsipeptide PF1022 is known from EP 382 173 A1 and can e.g. B. be produced by fermentation.
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (4c) benötigten Cyclo octadepsipeptide der Formel (III) sind z. B. als PF1022E und PF1022H aus der JP 06184126 (zitiert in CA 122:104043) oder der WO 97/11064 (zitiert in CA 126:293615) bekannt oder lassen sich analog zu den dort beschriebenen Verfahren herstellen.The cyclo required to carry out process (4c) according to the invention octadepsipeptides of formula (III) are e.g. B. as PF1022E and PF1022H from the JP 06184126 (cited in CA 122: 104043) or WO 97/11064 (cited in CA 126: 293615) or can be analogous to the methods described there produce.
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (4d) benötigten diazo tierten Cyclooctadepsipeptide der Formel (V) lassen sich nach allgemein bekannten Methoden durch Diazotieren der entsprechenden Aminoverbindungen herstellen, welche beispielsweise bekannt sind aus der EP 634 408 A1, WO 97/11064 (zitiert in CA 126:293615) oder WO 97/02256 (zitiert in CA 126:171904) oder auf dort ange gebene Weise erhältlich sind. Hierzu arbeitet man entweder mit anorganischen Nitriten, wie beispielsweise Natriumnitrit in wäßrigen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Trifluoressigsäure oder Tetrafluorborsäure oder mit Salpetrigsäurealkyl estern wie z. B. Isoamylnitrit oder Butylnitrit in wasserfreien Medien wie beispielweise Hydrogenchlorid enthaltende Essigsäure.The diazo required to carry out the method (4d) according to the invention Cyclooctadepsipeptides of the formula (V) can be prepared according to generally known methods Prepare methods by diazotizing the corresponding amino compounds, which are known for example from EP 634 408 A1, WO 97/11064 (cited in CA 126: 293615) or WO 97/02256 (cited in CA 126: 171904) or on there available in any way. To do this, one works either with inorganic Nitrites such as sodium nitrite in aqueous acids such as Hydrochloric acid, trifluoroacetic acid or tetrafluoroboric acid or with nitric acid alkyl esters such as B. isoamyl nitrite or butyl nitrite in anhydrous media such as Acetic acid containing hydrogen chloride.
Als Reagenzien zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (2) setzt man
beispielsweise Verbindungen der Formel (VII)
Reagents for carrying out process (2) according to the invention are, for example, compounds of the formula (VII)
R1-1-H (VII),
R 1-1 -H (VII),
in welcher
R1-1 für einen der bei R1 angegebenen dort C-C-verknüpften Heterocyclyl oder
gegebenenfalls substituierten Alkenyl- oder Alkinylrest steht,
Borverbindungen der Formel (VIII)
in which
R 1-1 stands for one of the CC-linked heterocyclyl or optionally substituted alkenyl or alkynyl radical given there for R 1 ,
Boron compounds of the formula (VIII)
in welcher
R1-2 für einen der bei R1 angegebenen dort C-C-verknüpften Heterocyclyl-, ge
gebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl- oder Arylreste steht,
R9 und R10 jeweils für Wasserstoff, Isopropyl oder gemeinsam für Propylen,
Cycloocta-1,5-diyl oder o-Phenylen stehen,
Zinnverbindungen der Formel (IX)
in which
R 1-2 stands for one of the CC-linked heterocyclyl or ge optionally substituted alkyl, alkenyl or aryl radicals given at R 1 ,
R 9 and R 10 each represent hydrogen, isopropyl or together propylene, cycloocta-1,5-diyl or o-phenylene,
Tin compounds of formula (IX)
R1-Sn(R11)3 (IX),
R 1 -Sn (R 11 ) 3 (IX),
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
R11 für Methyl, Butyl oder Phenyl steht, oder
Zinkcyanid ein.in which
R 1 has the meaning given above and
R 11 represents methyl, butyl or phenyl, or
Zinc cyanide.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie. Die Borverbindungen der Formel (VIII), insbesondere die Boronsäuren sind bekannt und teilweise kommerziell erhältlich, oder nach bekannten Methoden herstellbar [vgl. z. B. Chem. Rev. 45, 2457 (1995); Pure Appl. Chem. 66, 213 (1994); Synlett 1990, 221]. Die Zinnverbindungen der Formel (IX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen [vgl. z. B. M. Pereyre, J.-P. Quintard, A. Rahm: Tin In Organic Synthesis, Butterworths, London, 1987; Org. Chem. 54, 5064 (1989)].The compounds of formula (VII) are generally known compounds of organic chemistry. The boron compounds of formula (VIII), especially the Boronic acids are known and some are commercially available, or according to known ones Methods can be produced [cf. e.g. B. Chem. Rev. 45, 2457 (1995); Pure appl. Chem. 66, 213 (1994); Synlett 1990, 221]. The tin compounds of the formula (IX) are known or can be produced using known methods [cf. e.g. B. M. Pereyre, J.-P. Quintard, A. Rahm: Tin In Organic Synthesis, Butterworths, London, 1987; Org. Chem. 54, 5064 (1989)].
Als Katalysator zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (2) verwendet man beispielsweise Verbindungen, insbesondere Komplexverbindungen, von Metallen der VIII. Nebengruppe des Periodensystems, wie von Palladium oder Nickel, vor zugsweise von Palladium. Beispielsweise seien genannt: Bis-(1,5-cyclooctadien)- nickel(0), Nickel(II)-chlorid, Dichloro-bis(triphenylphosphin)nickel, Nickel(II)-acetyl acetonat, Palladium(II)-acetat, -chlorid, Dichloro-bis(triphenylphosphin)palladium, Dichloro-bis[tri(2-methylphenyl)phosphin]palladium, Diacetonitrilodichloropalladium, Bis[µ-(acetato-κO:κO')]bis[[2-[bis(2-methylphenyl)phosphino-κP]phenyl]methyl-κC] dipalladium, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Di(dibenzylidenaceton)palladium, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium oder eine der o.g. Verbindungen in Kom bination mit einem freien komplexbildenden Liganden wie beispielsweise Triphenyl phosphin, Tri-o-tolylphosphin, Trifurylphosphin, Bis(diphenylphoshino)ethan, Bis(di phenylphoshino)propan, Bis(diphenylphoshino)butan, Diphenylphosphinoferrocen oder Triphenylarsin. Als Nickelkatalysatoren können Nickel(0)- oder Nickel(II)-Ver bindungen eingesetzt werden. Die Nickel(II)-Verbindungen können in situ in Gegen wart geeigneter Liganden zu Nickel(0)-Verbindungen reduziert werden, z. B. durch Zinkpulver. Bei Kupplungen mit Alkinen verwendet man als Cokatalysator Kupfer iodid, das bei Umsetzungen mit Zinnverbindungen ebenfalls nützlich sein kann.Used as a catalyst for carrying out process (2) according to the invention for example compounds, especially complex compounds, of metals VIII. Subgroup of the periodic table, such as palladium or nickel preferably of palladium. Examples include: bis- (1,5-cyclooctadiene) - nickel (0), nickel (II) chloride, dichloro-bis (triphenylphosphine) nickel, nickel (II) acetyl acetonate, palladium (II) acetate, chloride, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, Dichloro-bis [tri (2-methylphenyl) phosphine] palladium, diacetonitrilodichloropalladium, Bis [µ- (acetato-κO: κO ')] to [[2- [bis (2-methylphenyl) phosphino-κP] phenyl] methyl-κC] dipalladium, tris (dibenzylidene acetone) dipalladium, di (dibenzylidene acetone) palladium, Tetrakis (triphenylphosphine) palladium or one of the above Connections in com combination with a free complex-forming ligand such as triphenyl phosphine, tri-o-tolylphosphine, trifurylphosphine, bis (diphenylphoshino) ethane, bis (di phenylphoshino) propane, bis (diphenylphoshino) butane, diphenylphosphinoferrocene or triphenylarsine. Nickel (0) or nickel (II) compounds can be used as nickel catalysts bindings are used. The nickel (II) compounds can be in situ in counter were suitable ligands reduced to nickel (0) compounds, e.g. B. by Zinc powder. Copper is used as the cocatalyst in couplings with alkynes iodide, which can also be useful in reactions with tin compounds.
Das erfindungsgemäße Verfahren (2) wird gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels durchgeführt. Hierzu sind geeignet: Alkalmetallhalogenide, wie Lithiumchlorid, Lithiumbromid, Cäsiumfluorid oder Säurebindemittel. Als Säure bindemittel werden vorzugsweise bei der Reaktion mit Borverbindungen der Formel (VIII) Erdalkalimetall- oder Alkalimetallhydroxide, -acetate, -carbonate oder -hydro gencarbonate, wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Barium- oder Aminoniumhy droxid, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Ammoniumacetat, Natrium-, Kalium- oder Ammoniumcarbonat, Natriumhydrogen- oder Kaliumhydrogencarbonat, Silber carbonat, Phosphate wie Trinatrium- oder Trikaliumphosphat, Alkalifluoride, wie bei spielsweise Cäsiumfluorid, sowie tertiäre Amine, wie beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Ethyldiisopropylamin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Di methyl-benzylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethyl aminopyridin, Diazabicyclooctan (DABCO), Diazabicyclononen (DBN) oder Diazabi cycloundecen (DBU). Bei der Umsetzung Verbindungen der Formel (II), die amino substituiert sind, werden Alkalinitrite wie beispielsweise Natriumnitrit zur Diazotierung eingesetzt. Process (2) according to the invention is optionally carried out in the presence of a Reaction auxiliary carried out. Suitable for this are: alkali metal halides, such as Lithium chloride, lithium bromide, cesium fluoride or acid binder. As an acid binders are preferably used in the reaction with boron compounds of the formula (VIII) Alkaline earth metal or alkali metal hydroxides, acetates, carbonates or hydro gene carbonates, such as sodium, potassium, barium or aminonium hy hydroxide, sodium, potassium, calcium or ammonium acetate, sodium, potassium or Ammonium carbonate, sodium hydrogen or potassium hydrogen carbonate, silver carbonate, phosphates such as trisodium or tripotassium phosphate, alkali fluorides, as in for example cesium fluoride, and also tertiary amines, such as trimethylamine, Triethylamine, tributylamine, ethyldiisopropylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-Di methyl-benzylamine, pyridine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, N, N-dimethyl aminopyridine, diazabicyclooctane (DABCO), diazabicyclonones (DBN) or diazabi cycloundecene (DBU). In the reaction compounds of formula (II), the amino Alkali nitrites such as sodium nitrite are substituted Diazotization used.
Das erfindungsgemäße Verfahren (2) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdün nungsmittels durchgeführt werden. Bei der Reaktion mit Borverbindungen der Formel (VIII) kommen Wasser, organische Lösungsmittel und beliebige Mischungen davon in Betracht. Beispielhaft seien genannt: aliphatische, alicyclische oder aromatische Koh lenwasserstoffe, wie beispielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methyl cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlor methan, Dichlor-, Trichlorethan oder Tetrachlorethylen; Ether, wie Diethyl-, Diiso propyl-, Methyl-t-butyl-, Methyl-t-amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimeth oxyethan, 1,2-Diethoxyethan, Diethylenglykoldimethylether oder Anisol; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- oder i-Propanol, n-, iso-, sek- oder tert-Butanol, Ethandiol, Propan-1,2-diol, Ethoxyethanol, Methoxyethanol, Diethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmonoethylether; Wasser. Bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel (II), die (diazotierten) Amine sind, werden wäßrige Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Trifluoressigsäure oder Tetrafluorborsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsvermittlers, wie beispielsweise Alkohole wie Methanol eingesetzt. Bei den anderen Umsetzungen sind als Verdünnungsmittel dipolar aprotische Lösungsmittel vorteilhaft. Beispielhaft seien genannt: Ether, wie Diethyl-, Diiso propyl-, Methyl-t-butyl-, Methyl-t-amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimeth oxyethan, 1,2-Diethoxyethan, Diethylenglykoldimethylether oder Anisol; Ketone, wie Aceton, Butanon, Methyl-isobutylketon oder Cyclohexanon; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, n- oder i-Butyronitril oder Benzonitril, Amide, wie Formamid, N,N-Di methylformamid, N,N-Dimethylacetarnid, N-Methylformanilid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid. Amine, die oben als Säurebindemittel angegeben wurden, können bei Einsatz in einem größeren Überschuß gleichzeitig auch als Verdünnungsmittel dienen.Process (2) according to the invention is preferably carried out in the presence of a diluent be carried out. When reacting with boron compounds of the formula (VIII) water, organic solvents and any mixtures thereof come in Consideration. Examples include: aliphatic, alicyclic or aromatic Koh Hydrogen oils, such as petroleum ether, hexane, heptane, cyclohexane, methyl cyclohexane, benzene, toluene, xylene or decalin; halogenated hydrocarbons, such as for example chlorobenzene, dichlorobenzene, methylene chloride, chloroform, tetrachlor methane, dichloro, trichloroethane or tetrachlorethylene; Ethers such as diethyl, diiso propyl, methyl t-butyl, methyl t-amyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimeth oxyethane, 1,2-diethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether or anisole; Alcohols, such as methanol, ethanol, n- or i-propanol, n-, iso-, sec- or tert-butanol, ethanediol, Propane-1,2-diol, ethoxyethanol, methoxyethanol, diethylene glycol monomethyl ether, Diethylene glycol monoethyl ether; Water. When implementing connections the Formula (II), which are (diazotized) amines, become aqueous acids, such as Hydrochloric acid, trifluoroacetic acid or tetrafluoroboric acid, optionally in the presence a solubilizer, such as alcohols such as methanol. At The other reactions are dipolar aprotic as diluents Solvent advantageous. Examples include: ethers such as diethyl and diiso propyl, methyl t-butyl, methyl t-amyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimeth oxyethane, 1,2-diethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether or anisole; Ketones like Acetone, butanone, methyl isobutyl ketone or cyclohexanone; Nitriles, such as acetonitrile, Propionitrile, n- or i-butyronitrile or benzonitrile, amides such as formamide, N, N-Di methylformamide, N, N-dimethylacetarnide, N-methylformanilide, N-methylpyrrolidone or hexamethylphosphoric triamide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. Amines that Above specified as acid binders can be used in a larger Excess also serve as a diluent.
Das erfindungsgemäße Verfahren (2) kann auch in einem Zweiphasensystem wie bei spielsweise Methylenchlorid/Wasser, vorzugsweise unter Verwendung eines geeig neten Phasentransferkatalysators, durchgeführt werden. Als Beispiele für solche Kata lysatoren seien genannt: Tetrabutylammoniumiodid, -bromid oder -chlorid, Tributyl methylphosphoniumbromid, Trimethyl-C13/C15-alkylammoniumchlorid oder -bromid, Dibenzyldimethylammonium-methylsulfat, Dimethyl-C12/C14-alkylbenzylammonium chlorid, 15-Krone-5, 18-Krone-6 oder Tris-[2-(2-methoxyethoxy)-ethyl]-amin.The process (2) according to the invention can also be carried out in a two-phase system such as, for example, methylene chloride / water, preferably using a suitable phase transfer catalyst. Examples of such catalysts are: tetrabutylammonium iodide, bromide or chloride, tributyl methylphosphonium bromide, trimethyl-C 13 / C 15 alkylammonium chloride or bromide, dibenzyldimethylammonium methyl sulfate, dimethyl-C 12 / C 14 -alkylbenzylammonium chloride Krone-5, 18-Krone-6 or tris- [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] amine.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (2) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 20°C und 200°C, vorzugsweise zwischen 50°C und 150°C. Bei einer gegebenenfalls vorgelagerten Diazotierung wird zunächst bei -20°C bis +30°C gearbeitet.The reaction temperatures can be carried out when carrying out the process according to the invention Process (2) can be varied over a wide range. Generally works one at temperatures between 20 ° C and 200 ° C, preferably between 50 ° C and 150 ° C. In the case of an upstream diazotization, if appropriate, is first carried out at -20 ° C. worked up to + 30 ° C.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (4a) wird ein Bromierungs reagenz benötigt. Hierzu eignet sich beispielsweise Brom in Gegenwart von I,I-Bis(trifluoracetoxy)-iodbenzol.A bromination is carried out to carry out process (4a) according to the invention reagent needed. Bromine in the presence of I, I-bis (trifluoroacetoxy) iodobenzene.
Das erfindungsgemäßen Verfahren (4a) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Ver dünnungsmittels durchgeführt. Hierzu kommen Wasser, organische Lösungsmittel und beliebige Mischungen davon in Betracht. Beispielhaft seien genannt: aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlor-, Trichlorethan oder Tetra chlorethylen; Ether, wie Diethyl-, Diisopropyl-, Methyl-t-butyl-, Methyl-t-amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan, Diethylenglykol dimethylether oder Anisol; Ketone, wie Aceton, Butanon, Methyl-isobutylketon oder Cyclohexanon; Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril, n- oder i-Butyronitril oder Benzo nitril; Amide, wie Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylformanilid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid; N-Oxide wie N-Methylmorpholin-N-oxid; Ester wie Methyl-, Ethyl- oder Butylacetat; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Sulfone, wie Sulfolan; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- oder i-Propanol, n-, i-, s- oder t-Butanol, Ethandiol, Propan-1,2-diol, Eth oxyethanol, Methoxyethanol, Diethylenglykolmonomethylether, Diethylenglykolmo noethylether; Wasser. The process (4a) according to the invention is preferably carried out in the presence of a ver performed fertilizer. Add water, organic solvents and any mixtures thereof. Examples include: aliphatic, alicyclic or aromatic hydrocarbons, such as petroleum ether, Hexane, heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, benzene, toluene, xylene or decalin; halogenated hydrocarbons, such as chlorobenzene, dichlorobenzene, Methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloro, trichloroethane or tetra chlorethylene; Ethers, such as diethyl, diisopropyl, methyl t-butyl, methyl t-amyl ether, Dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,2-diethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether or anisole; Ketones such as acetone, butanone, methyl isobutyl ketone or Cyclohexanone; Nitriles, such as acetonitrile, propionitrile, n- or i-butyronitrile or benzo nitrile; Amides, such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylformanilide, N-methylpyrrolidone or hexamethylphosphoric triamide; N-oxides such as N-methylmorpholine-N-oxide; Esters such as methyl, ethyl or butyl acetate; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Sulfones such as sulfolane; Alcohols, such as methanol, Ethanol, n- or i-propanol, n-, i-, s- or t-butanol, ethanediol, propane-1,2-diol, eth oxyethanol, methoxyethanol, diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol mo noethyl ether; Water.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (4a) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen -50°C und +50°C, vorzugsweise zwischen -20°C und +30°C.The reaction temperatures can be carried out when carrying out the process according to the invention Process (4a) can be varied over a wide range. Generally works one at temperatures between -50 ° C and + 50 ° C, preferably between -20 ° C and + 30 ° C.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (4a) setzt man pro Mol PF1022 im allgemeinen 0,5 bis 5 Mol Brom ein. Wird bevorzugt die Monobrom verbindung (X2-1 = H) gewünscht, setzt man 0,5 bis 1,0 Mol, wird bevorzugt die Di bromverbindung (X2-1 = Br) gewünscht, setzt man 3 bis 5 Mol Brom ein. Pro Mol Brom setzt man dabei im allgemeinen 1,0 bis 1,2 Mol I,I-Bis(trifluoracetoxy)-iod benzol ein.To carry out process (4a) according to the invention, 0.5 to 5 mol of bromine are generally used per mol of PF1022. If the monobromo compound (X 2-1 = H) is preferred, 0.5 to 1.0 mol is used, if the di-bromo compound (X 2-1 = Br) is preferred, 3 to 5 mol of bromine are used. In general, 1.0 to 1.2 mol of I, I-bis (trifluoroacetoxy) iodobenzene are used per mol of bromine.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (4b) wird ein Iodierungs reagenz benötigt. Hierzu eignet sich beispielsweise Iod in Gegenwart von I,I-Bis(trifluoracetoxy)-iodbenzol oder Iod in Gegenwart von Alkalimetalliodat, wie z. B. Natriumiodat und in Gegenwart einer Protonensäure wie beispielsweise Essigsäure oder Schwefelsäure oder Bis(pyridin)iodonium(I)-tetrafluoroborat in Gegenwart einer Protonensäure wie beispielsweise Trifluormethansulfonsäure oder Hydrogentetra fluorborat (J. Org. Chem. 58, 2058 (1993)).An iodination is used to carry out the method (4b) according to the invention reagent needed. For example, iodine in the presence of I, I-bis (trifluoroacetoxy) iodobenzene or iodine in the presence of alkali metal iodate, such as. B. Sodium iodate and in the presence of a protonic acid such as acetic acid or sulfuric acid or bis (pyridine) iodonium (I) tetrafluoroborate in the presence of a Protonic acid such as trifluoromethanesulfonic acid or hydrogen tetra fluoroborate (J. Org. Chem. 58, 2058 (1993)).
Das erfindungsgemäßen Verfahren (4b) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Ver dünnungsmittels durchgeführt. Hierzu kommen für die Reaktion mit I,I-Bis(trifluor acetoxy)-iodbenzol z. B. alle bei Verfahren (4a) aufgelisteten Lösungsmittel in Be tracht, für die mit Iodat z. B. Essigsäure und Schwefelsäure.The process (4b) according to the invention is preferably carried out in the presence of a ver performed fertilizer. In addition, for the reaction with I, I-bis (trifluor acetoxy) iodobenzene e.g. B. all of the solvents listed in process (4a) in Be for those with iodate z. B. acetic acid and sulfuric acid.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (4b) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Einsatz von I,I-Bis(trifluoracetoxy)-iodbenzol bei Temperaturen zwischen -50°C und +50°C, vorzugsweise zwischen -20°C und +30°C, bei Einsatz von Iodat bei Temperaturen zwischen 0°C und +100°C, vorzugsweise zwischen 20°C und +80°C. The reaction temperatures can be carried out when carrying out the process according to the invention Process (4b) can be varied over a wide range. Generally works one when using I, I-bis (trifluoroacetoxy) iodobenzene at temperatures between -50 ° C and + 50 ° C, preferably between -20 ° C and + 30 ° C, when using iodate at temperatures between 0 ° C and + 100 ° C, preferably between 20 ° C and + 80 ° C.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (4b) setzt man pro Mol PF1022 im allgemeinen 1 bis 5 Mol Iod ein. Wird bevorzugt die Monoiodverbindung (X2-2 = H) gewünscht, setzt man 1 bis 5 Mol Iod und 2 bis 10 Mol I,I-Bis(trifluor acetoxy)-iodbenzol ein. Wird bevorzugt die Diiodverbindung (X2-2 = I) gewünscht, setzt man 1,5 bis 2 Mol Iod und 0,5 bis 1,5 Mol Iodat ein.To carry out process (4b) according to the invention, 1 to 5 moles of iodine are generally used per mole of PF1022. If the monoiodo compound (X 2-2 = H) is preferred, 1 to 5 mol of iodine and 2 to 10 mol of I, I-bis (trifluoroacetoxy) iodobenzene are used. If the diiodic compound (X 2-2 = I) is preferred, 1.5 to 2 mol of iodine and 0.5 to 1.5 mol of iodate are used.
Als Säurebindemittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (4c) kommen in erster Linie organische Basen in Frage. Beispielsweise sein genannt: Ter tiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Dimethyl-benzylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, N,N-Di methylaminopyridin, Diazabicyclooctan (DABCO), Diazabicyclononen (DBN) oder Diazabicycloundecen (DBU).As an acid binder for carrying out the process (4c) according to the invention primarily organic bases come into question. For example, be called: Ter tertiary amines, such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-dimethylbenzylamine, pyridine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, N, N-di methylaminopyridine, diazabicyclooctane (DABCO), diazabicyclonones (DBN) or Diazabicycloundecene (DBU).
Das Verfahren (4c) wird gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt. Hierfür kommen organische Lösungsmittel und beliebige Mischungen davon in Betracht. Beispielhaft seien genannt: aliphatische, alicyclische oder aroma tische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclo hexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Decalin; halogenierte Kohlen wasserstoffe, wie beispielsweise Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, Dichlor-, Trichlorethan oder Tetrachlorethylen; Ether, wie Diethyl-, Diisopropyl-, Methyl-t-butyl-, Methyl-t-amylether, Dioxan, Tetrahydro furan, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan, Diethylenglykoldimethylether oder Anisol; sowie ein Überschuß organischer Base selber.Process (4c) is optionally carried out in the presence of a diluent carried out. Organic solvents and any mixtures are used for this of them into consideration. Examples include: aliphatic, alicyclic or aroma table hydrocarbons, such as petroleum ether, hexane, heptane, cyclo hexane, methylcyclohexane, benzene, toluene, xylene or decalin; halogenated coals Hydrogen, such as chlorobenzene, dichlorobenzene, methylene chloride, Chloroform, carbon tetrachloride, dichloro, trichloroethane or carbon tetrachloride; Ether, such as diethyl, diisopropyl, methyl t-butyl, methyl t-amyl ether, dioxane, tetrahydro furan, 1,2-dimethoxyethane, 1,2-diethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether or Anisole; as well as an excess of organic base itself.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (4c) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen -50°C und +50°C, vorzugsweise zwischen -20°C und +30°C.The reaction temperatures can be carried out when carrying out the process according to the invention Process (4c) can be varied over a wide range. Generally works one at temperatures between -50 ° C and + 50 ° C, preferably between -20 ° C and + 30 ° C.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (4c) setzt man pro Äquivalent hydroxysubstituiertes Cyclooctadepsipeptid der Formel (III) im allgemeinen 1 bis 10 Mol, bevorzugt 1,2 bis 5 Mol Sulfonsäurederivat (IV), sowie 1 bis 10 Mol, bevor zugt 1 bis 5 Mol Säurebindemittel ein.To carry out the process (4c) according to the invention, one sets per equivalent Hydroxy-substituted cyclooctadepsipeptide of the formula (III) in general 1 to 10 moles, preferably 1.2 to 5 moles of sulfonic acid derivative (IV), and 1 to 10 moles before draws in 1 to 5 moles of acid binder.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (4d) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 50°C und 180°C, vorzugsweise zwischen 60°C und 140°C. Gegebenenfalls bestrahlt man noch mit einer Lichtquelle, die UV-Strahlung ab gibt.The reaction temperatures can be carried out when carrying out the process according to the invention Process (4d) can be varied over a wide range. Generally works one at temperatures between 50 ° C and 180 ° C, preferably between 60 ° C and 140 ° C. If necessary, one still irradiates with a light source, the UV radiation gives.
Die fluorierte Sulfonsäure der Formel (VI) wird im allgemeinen in einem größeren Überschuß eingesetzt.The fluorinated sulfonic acid of formula (VI) is generally in a larger Excess used.
Die Umsetzungen der erfindungsgemäßen Verfahren können bei Normaldruck oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise wird bei Normaldruck ge arbeitet. Die Reaktionsdurchführung, Aufarbeitung und Isolierung der Reaktionspro dukte erfolgt nach allgemein üblichen, bekannten Methoden. Die Endprodukte werden vorzugsweise durch Kristallisation, chromatographische Trennung oder durch Ent fernung der flüchtigen Bestandteile, gegebenenfalls im Vakuum, gereinigt (vergl. auch die Herstellungsbeispiele).The reactions of the processes according to the invention can be carried out at normal pressure or be carried out under increased pressure. Preferably, at normal pressure is working. Carrying out the reaction, working up and isolating the reaction pro Products are made according to generally known methods. The end products will be preferably by crystallization, chromatographic separation or by Ent Removal of the volatile constituents, if necessary in a vacuum, cleaned (see also the manufacturing examples).
Die Wirkstoffe eignen sich bei günstiger Warmblütertoxizität zur Bekämpfung von
pathogenen Endoparasiten, die bei Menschen und in der Tierhaltung und Tierzucht bei
Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei
gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente
und normal sensible Arten wirksam. Durch die Bekämpfung der pathogenen Endo
parasiten sollen Krankheit, Todesfalle und Leistungsminderungen (z. B. bei der Pro
duktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermindert werden, so
daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tier
haltung möglich ist. Zu den pathogenen Endoparasiten zählen Cestoden, Trematoden,
Nematoden, insbesondere:
Aus der Ordnung der Pseudophyllidea z. B.: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp.,
Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoorus spp.The active substances are suitable for combating pathogenic endoparasites, which occur in humans and in animal husbandry and animal breeding in useful, breeding, zoo, laboratory, experimental and hobby animals, with favorable warm-blooded toxicity. They are effective against all or individual stages of development of the pests and against resistant and normally sensitive species. By combating the pathogenic endo parasites, illness, death and reduced performance (e.g. in the production of meat, milk, wool, skins, eggs, honey, etc.) are to be reduced, so that the use of the active compounds makes them more economical and easier animal husbandry is possible. Pathogenic endoparasites include cestodes, trematodes, nematodes, in particular:
From the order of the Pseudophyllidea z. E.g .: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoorus spp.
Aus der Ordnung der Cyclophyllidea z. B.: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosmsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Anhyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydratigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepsis spp., Echinolepsis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.From the order of the Cyclophyllidea z. E.g .: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosmsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Anhyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydratigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepsis spp., Echinolepsis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.
Aus der Unterklasse der Monogenea z. B.: Cyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.From the subclass of Monogenea z. E.g .: Cyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.
Aus der Unterklasse der Digenea z. B.: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhloccelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonismus spp., Dicrocoelium spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp.From the subclass of Digenea z. E.g .: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhloccelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonismus spp., Dicrocoelium spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp.
Aus der Ordnung der Enoplida z. B.: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichlomosoides spp., Trichinella spp.From the order of the Enoplida z. For example: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichlomosoides spp., Trichinella spp.
Aus der Ordnung des Rhabditia z. B.: Micronema spp., Strongyloides spp.From the order of the Rhabditia z. E.g. Micronema spp., Strongyloides spp.
Aus der Ordnung der Strongylida z. B.: Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostromum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafllaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp.From the order of Strongylida z. E.g. Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostromum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafllaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp.
Aus der Ordnung der Oxyurida z. B.: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.From the order of the Oxyurida z. E.g .: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.
Aus der Ordnung der Ascaridia z. B.: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.From the order of Ascaridia z. For example: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.
Aus der Ordnung der Spirurida z. B.: Gnathostoma spp.-, Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.From the order of the Spirurida z. E.g .: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.
Aus der Ordnung der Filariida z. B.: Stephanofilaria spp., Parafl1aria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.From the order of the Filariida z. E.g. Stephanofilaria spp., Parafl1aria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.
Aus der Gruppe der Gigantohynchida z. B.: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.From the group of the Gigantohynchida z. E.g. Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.
Beispielsweise zeigen die erfindungsgemäßen Wirkstoffe hervorragende Wirkung gegen Würmer wie Haemonchus contortus, Trichostrongylus colubriformis, Nematospiroides dubius und Heterakis spumosa. For example, the active compounds according to the invention have an excellent action against worms such as Haemonchus contortus, Trichostrongylus colubriformis, Nematospiroides dubius and Heterakis spumosa.
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z. B. Hühner, Gänse, Puten, Enten.The livestock and breeding animals include mammals such as B. cattle, horses, sheep, Pigs, goats, camels, water buffalos, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, Fur animals such as B. mink, chinchilla, raccoon, birds such. B. chickens, geese, turkeys, Ducks.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Gold hamster, Hunde und Katzen.Laboratory and experimental animals include mice, rats, guinea pigs, gold hamsters, dogs and cats.
Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.The pets include dogs and cats.
Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.The application can be prophylactic as well as therapeutic.
Die Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten Zube reitungen enteral, parenteral, dermal, nasal, durch Behandlung der Umgebung oder mit Hilfe wirkstoffhaltiger Formkörper wie z. B. Streifen, Platten, Bänder.The active ingredients are used directly or in the form of suitable accessories riding enterally, parenterally, dermally, nasally, by treating the environment or with the help of active ingredient-containing shaped bodies such. B. strips, plates, tapes.
Die enterale Anwendung der Wirkstoffe geschieht z. B. oral in Form von Pulver, Zäpfchen, Tabletten, Kapseln, Pasten, Tränken, Granulaten, Drenchen, Boli, medi kiertem Futter oder Trinkwasser. Die dermale Anwendung geschieht z. B. in Form des Tauchens (Dippen), Sprühens (Sprayen), Badens, Waschens, Aufgießens (pour-on and spot-on) und des Einpuderns. Die parenterale Anwendung geschieht z. B. in Form der Injektion (intramusculär, subcutan, intravenös, intraperitoneal) oder durch Implantate.The enteral application of the active ingredients happens, for. B. orally in the form of powder, Suppositories, tablets, capsules, pastes, drinkers, granules, drenches, boluses, medi feed or drinking water. The dermal application happens for. B. in the form of Diving (dipping), spraying (spraying), bathing, washing, pouring (pour-on and spot-on) and powdering. Parenteral use happens e.g. B. in the form injection (intramuscular, subcutaneous, intravenous, intraperitoneal) or by Implants.
Geeignete Zubereitungen sind:
Lösungen wie Injektionslösungen, orale Lösungen, Konzentrate zur oralen Verab
reichung nach Verdünnung, Lösungen zum Gebrauch auf der Haut oder in Körper
höhlen, Aufgußformulierungen, Gele;
Emulsionen und Suspensionen zur oralen oder dermalen Anwendung sowie zur
Injektion; halbfeste Zubereitungen;
Formulierungen bei denen der Wirkstoff in einer Salbengrundlage oder in einer Öl in
Wasser oder Wasser in Öl Emulsionsgrundlage verarbeitet ist;
feste Zubereitungen wie Pulver, Premixe oder Konzentrate, Oranulate, Pellets,
Tabletten, Boli, Kapseln; Aerosole und Inhalate, wirkstoffhaltige Formkörper.Suitable preparations are:
Solutions such as solutions for injection, oral solutions, concentrates for oral administration after dilution, solutions for use on the skin or in body cavities, infusion formulations, gels;
Emulsions and suspensions for oral or dermal use and for injection; semi-solid preparations;
Formulations in which the active ingredient is processed in an ointment base or in an oil in water or water in oil emulsion base;
solid preparations such as powders, premixes or concentrates, oranulates, pellets, tablets, boluses, capsules; Aerosols and inhalants, molded articles containing active ingredients.
Injektionslösungen werden intravenös, intramusculär und subcutan verabreicht.Solutions for injection are administered intravenously, intramuscularly and subcutaneously.
Injektionslösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Antioxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden. Die Lösungen werden steril filtriert und abgefüllt.Injection solutions are made by adding the active ingredient in a suitable Solvent is dissolved and possibly additives such as solubilizers, acids, Bases, buffer salts, antioxidants, preservatives can be added. The Solutions are sterile filtered and filled.
Als Lösungsmittel seien genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Kohlenwasser stoffe, Propylenglykol, Polyethylenglykole, N-Methylpyrrolidon, sowie Gemische der selben.The following may be mentioned as solvents: Physiologically compatible solvents such as Water, alcohols such as ethanol, butanol, benzyl alcohol, glycerin, hydrocarbons substances, propylene glycol, polyethylene glycols, N-methylpyrrolidone, and mixtures of the same.
Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanz lichen oder synthetischen Ölen, die zu Injektion geeignet sind, lösen.The active ingredients can optionally also be found in physiologically compatible plants Dissolve common or synthetic oils that are suitable for injection.
Als Lösungsvermittler seien genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinyl pyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.The following may be mentioned as solubilizers: solvents which dissolve the active ingredient in the Promote major solvents or prevent them from failing. Examples are polyvinyl pyrrolidone, polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan esters.
Konservierungsmittel sind: Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäure ester, n-Butanol.Preservatives are: benzyl alcohol, trichlorobutanol, p-hydroxybenzoic acid ester, n-butanol.
Orale Lösungen werden direkt angewendet. Konzentrate werden nach vorheriger Ver dünnung auf die Anwendungskonzentration oral angewendet. Orale Lösungen und Konzentrate werden wie oben bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt, wo bei auf steriles Arbeiten verzichtet werden kann.Oral solutions are applied directly. Concentrates are made according to previous Ver applied orally to the application concentration. Oral solutions and Concentrates are prepared as described above for the injection solutions, where when sterile work can be dispensed with.
Lösungen zum Gebrauch auf der Haut werden aufgeträufelt, aufgestrichen, einge rieben, aufgespritzt, aufgesprüht oder durch Tauchen (Dippen, Baden oder Waschen) aufgebracht. Diese Lösungen werden wie oben bei den Injektionslösungen be schrieben hergestellt.Solutions for use on the skin are dripped on, spread on, rubbed in rubbed, sprayed on, sprayed on or by immersion (dipping, bathing or washing) upset. These solutions are the same as for the injection solutions wrote manufactured.
Es kann vorteilhaft sein, bei der Herstellung Verdickungsmittel zuzufügen.It may be advantageous to add thickeners during manufacture.
Verdickungsmittel sind: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulosederi vate, Polyvinylalkohole und deren Copolymere, Acrylate und Metacrylate.Thickeners are: inorganic thickeners such as bentonites, colloidal Silicic acid, aluminum monostearate, organic thickeners such as cellulose deri vate, polyvinyl alcohols and their copolymers, acrylates and metacrylates.
Gele werden auf die Haut aufgetragen oder aufgestrichen oder in Körperhöhlen einge bracht. Gele werden hergestellt, indem Lösungen, die wie bei den Injektionslösungen beschrieben hergestellt worden sind, mit soviel Verdickungsmittel versetzt werden, daß eine klare Masse mit salbenartiger Konsistenz entsteht. Als Verdickungsmittel werden die weiter oben angegebenen Verdickungsmittel eingesetzt.Gels are applied or spread onto the skin or into body cavities brings. Gels are made by using solutions similar to those used for injection described have been prepared with so much thickener added, that a clear mass with ointment-like consistency is created. As a thickener the thickeners specified above are used.
Aufgieß-Formulierungen werden auf begrenzte Bereiche der Haut aufgegossen oder aufgespritzt, wobei der Wirkstoff entweder die Haut durchdringt und systemisch wirkt oder sich auf der Körperoberfläche verteilt.Pour-on formulations are poured onto limited areas of the skin or sprayed on, the active ingredient either penetrating the skin and acting systemically or spread over the surface of the body.
Aufgieß-Formulierungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in geeigneten haut verträglichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst, suspendiert oder emulgiert wird. Gegebenenfalls werden weitere Hilfsstoffe wie Farbstoffe, re sorptionsfördernde Stoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, Haftmittel zugefügt.Pour-on formulations are made by placing the active ingredient in suitable skin compatible solvents or solvent mixtures dissolved, suspended or is emulsified. If necessary, other auxiliaries such as dyes, right sorptive substances, antioxidants, light stabilizers, adhesives added.
Als Lösungsmittel seien genannt: Wasser, Alkanole, Glycole, Polyethylenglykole, Polypropylenglycole, Glycerin, aromatische Alkohole wie Benzylalkohol, Phenyl ethanol, Phenoxyethanol, Ester wie Essigester, Butylacetat, Benzylbenzoat, Ether wie Alkylenglykolalkylether wie Dipropylenglycolmonomethylether, Diethylenglykol mono-butylether, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche oder synthetische Öle, DMF, Dimethyl acetamid, N-Methylpyrrolidon, 2-Dimethyl-4-oxy-methylen-1,3-dioxolan.The following may be mentioned as solvents: water, alkanols, glycols, polyethylene glycols, Polypropylene glycols, glycerin, aromatic alcohols such as benzyl alcohol, phenyl ethanol, phenoxyethanol, esters such as ethyl acetate, butyl acetate, benzyl benzoate, ethers such as Alkylene glycol alkyl ethers such as dipropylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol mono-butyl ether, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, aromatic and / or aliphatic hydrocarbons, vegetable or synthetic oils, DMF, dimethyl acetamide, N-methylpyrrolidone, 2-dimethyl-4-oxy-methylene-1,3-dioxolane.
Farbstoffe sind alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.Dyes are all dyes approved for use on animals that are dissolved or can be suspended.
Resorptionsfördernde Stoffe sind z. B. DMSO, spreitende Öle wie Isopropylmyristat, Dipropylenglykolpelargonat, Silikonöle, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole.Resorption promoting substances are e.g. B. DMSO, spreading oils such as isopropyl myristate, Dipropylene glycol pelargonate, silicone oils, fatty acid esters, triglycerides, fatty alcohols.
Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfat, Ascorbinsäure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol.Antioxidants are sulfites or metabisulfites such as potassium metabisulfate, ascorbic acid, Butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, tocopherol.
Lichtschutzmittel sind z. B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novantisol säure.Light stabilizers are e.g. B. substances from the class of benzophenones or novantisole acid.
Haftmittel sind z. B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Poly mere wie Alginate, Gelatine.Adhesives are e.g. B. cellulose derivatives, starch derivatives, polyacrylates, natural poly mers like alginates, gelatin.
Emulsionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden.Emulsions can be used orally, dermally or as an injection.
Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder vom Typ Öl in Wasser.Emulsions are either water in oil or oil in water.
Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase gelöst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Lichtschutzmittel, viskositätserhöhende Stoffe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert.They are made by either the active ingredient in the hydrophobic or dissolved in the hydrophilic phase and this with the help of suitable emulsifiers and optionally other auxiliaries such as dyes, absorption-promoting substances, Preservatives, antioxidants, light stabilizers, viscosity-increasing substances, homogenized with the solvent of the other phase.
Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflan zenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/- Caprinsäure-biglycerid, Triglyceridgemisch mit Pflanzenfettsäure der Kettenlänge C8-C12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglycerid gemische gesättigter oder ungesättigter eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fett säuren, Mono- und Diglyceride der C8/C10-Fettsäuren.The following may be mentioned as the hydrophobic phase (oils): paraffin oils, silicone oils, natural vegetable oils such as sesame oil, almond oil, castor oil, synthetic triglycerides such as caprylic / capric acid biglyceride, triglyceride mixture with vegetable fatty acid of chain length C 8 -C 12 or other specially selected natural fatty acids, Partial glyceride mixtures of saturated or unsaturated fatty acids which may also contain hydroxyl groups, mono- and diglycerides of C 8 / C 10 fatty acids.
Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropy lenglykol-pelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit ge sättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C16-C18, Isopropylmyristat, Isopropyl palmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C12-C18, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milch säureethylester, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Di butylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u. a.Fatty acid esters such as ethyl stearate, di-n-butyryl adipate, lauric acid hexyl ester, dipropylene glycol pelargonate, esters of a branched fatty acid of medium chain length with saturated fatty alcohols of chain length C 16 -C 18 , isopropyl myristate, isopropyl palmitate, caprylic / capric alcohol esters of the saturated fatty length C 12 -C 18 , isopropyl stearate, oleic acid oleyl ester, oleic acid decyl ester, ethyl oleate, lactic acid ethyl ester, waxy fatty acid esters such as artificial duckling gland fat, di butyl phthalate, adipic acid diisopropyl ester, the latter related ester mixtures and others
Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleyl alkohol.Fatty alcohols such as isotridecyl alcohol, 2-octyldodecanol, cetylstearyl alcohol, oleyl alcohol.
Fettsäuren wie z. B. Ölsäure und ihre Gemische.Fatty acids such as B. oleic acid and its mixtures.
Als hydrophile Phase seien genannt:
Wasser, Alkohole wie z. B. Propylenglykol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.The following can be mentioned as the hydrophilic phase:
Water, alcohols such as B. propylene glycol, glycerin, sorbitol and their mixtures.
Als Emulgatoren seien genannt: nichtionogene Tenside, z. B. polyoxyethyliertes
Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerin
monostearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether;
ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpoly
glykoletherorthophosphorsäureester-monoethanolaminsalz;
kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.
The following may be mentioned as emulsifiers: nonionic surfactants, e.g. B. polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, glycerol monostearate, polyoxyethyl stearate, alkylphenol polyglycol ether;
ampholytic surfactants such as di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionate or lecithin;
anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid ester monoethanolamine salt;
cationic surfactants such as cetyltrimethylammonium chloride.
Als weitere Hilfsstoffe seien genannt: Viskositätserhöhende und die Emulsion stabi lisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyviryl pyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäurean hydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufge führten Stoffe.The following may be mentioned as further auxiliaries: viscosity-increasing agents and the emulsion stabi lizing substances such as carboxymethyl cellulose, methyl cellulose and other cellulose and Starch derivatives, polyacrylates, alginates, gelatin, gum arabic, polyviryl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, copolymers of methyl vinyl ether and maleic acid hydride, polyethylene glycols, waxes, colloidal silica or mixtures of the led fabrics.
Suspensionen können oral, dermal oder als Injektion angewendet werden. Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxidantien Lichtschutzmittel suspendiert.Suspensions can be used orally, dermally or as an injection. you will be prepared by optionally taking the active ingredient in a carrier liquid Addition of other auxiliary substances such as wetting agents, dyes, absorption-promoting substances, Preservatives, antioxidants, sunscreen suspended.
Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelge mische genannt.Carrier liquids are all homogeneous solvents and solvents called mix.
Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebene Tenside genannt.The surfactants specified above may be mentioned as wetting agents (dispersants).
Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.Further additives mentioned are those mentioned above.
Halbfeste Zubereitungen können oral oder dermal verabreicht werden. Sie unter scheiden sich von den oben beschriebenen Suspensionen und Emulsionen nur durch ihre höhere Viskosität.Semi-solid preparations can be administered orally or dermally. You under differ only from the suspensions and emulsions described above their higher viscosity.
Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Trägerstoffen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die gewünschte Form gebracht.The active ingredient is used with suitable carriers to produce solid preparations optionally mixed with additives and in the desired shape brought.
Als Trägerstoffe seien genannt alle physiologisch verträglichen festen Inertstoffe. Alle solche dienen anorganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind z. B. Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate, Aluminiumoxide, Kieselsäuren, Tonerden, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate. All physiologically compatible solid inert substances may be mentioned as carriers. All such serve inorganic and organic substances. Inorganic substances are e.g. B. Common salt, carbonates such as calcium carbonate, hydrogen carbonates, aluminum oxides, Silicas, clays, precipitated or colloidal silicon dioxide, phosphates.
Organische Stoffe sind z. B. Zucker-, Zellulose, Nahrungs- und Futtermittel wie Milchpulver, Tiermehle, Getreidemehle und -schrote, Stärken.Organic substances are e.g. B. sugar, cellulose, food and feed such as Milk powder, animal meal, cereal flour and meal, starches.
Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind.Excipients are preservatives, antioxidants, dyes that are already on have been listed above.
Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier- und Gleitmittel wie z. B. Magnesium stearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite, zerfallsfördernde Substanzen wie Stärke oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel wie z. B. Stärke, Gelatine oder lineares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokristalline Cellulose.Other suitable auxiliaries are lubricants and lubricants such as. B. Magnesium stearate, stearic acid, talc, bentonite, decay promoting substances such as starch or cross-linked polyvinylpyrrolidone, binders such. B. starch, gelatin or linear polyvinylpyrrolidone and dry binders such as microcrystalline cellulose.
Die Wirkstoffe können in den Zubereitungen auch in Mischung mit Synergisten oder mit anderen Wirkstoffen, die gegen pathogene Endoparasiten wirken, vorliegen. Solche Wirkstoffe sind z. B. L-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-imidazolthiazol, Benzimidazolcarbamate, Praziquantel, Pyrantel, Febantel.The active substances can also be mixed with synergists or with other active substances that act against pathogenic endoparasites. Such active ingredients are e.g. B. L-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenyl-imidazolothiazole, Benzimidazole carbamates, praziquantel, pyrantel, febantel.
Anwendungsfertige Zubereitungen enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 10 ppm bis 20 Gew.-%, bevorzugt von 0,1 bis 10 Gew.-%.Ready-to-use preparations contain the active substance in concentrations of 10 ppm to 20% by weight, preferably from 0.1 to 10% by weight.
Zubereitungen die vor Anwendung verdünnt werden, enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 0,5 bis 90 Gew.-%, bevorzugt von 5 bis 50 Gew.-%.Preparations that are diluted before use contain the active ingredient in Concentrations from 0.5 to 90% by weight, preferably from 5 to 50% by weight.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 1 bis 100 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verab reichen.In general, it has proven advantageous to use amounts of about 1 to 100 mg Active ingredient per kg body weight per day to achieve effective results pass.
Die Herstellung und die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Zwischenprodukte gehen aus den nachfolgenden Beispielen hervor.The production and use of the active compounds according to the invention or Intermediates are shown in the examples below.
Unter Argon wurde PF1022 (0,95 g; 1 mmol) in Eisessig (4 ml) suspendiert. Nach
Zugabe von Schwefelsäure (konz.; 0,44 ml) wurden Natriumiodat (166 mg;
0,84 mmol) und Iod (406 mg; 1,60 mmol) zudosiert. Unter starkem Rühren wurde im
Ölbad auf 70°C erwärmt. Nach 7 Stunden ließ man abkühlen und gab zur Verdünnung
etwas Chloroform hinzu. Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumsulfitlösung
(30%-ig, aq.) gewaschen. Nach Trennung der Phasen neutralisierte man die wäßrige
Phase mit Natriumcarbonat und extrahierte erneut mit Chloroform. Die vereinigten
organischen Phasen wurden mit Natriumhydrogencarbonatlösung (ges., aq.), an
schließend mit Natriumchloridlösung (ges., aq.) gewaschen. Nach Trocknen
(Magnesiumsulfat) wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende Öl
wurde gereinigt mittels Säulenchromatographie (Kieselgel; ∅×l = 5 cm×50 cm; Cy
clohexan/Ethylacetat = 4+1). Man erhielt 0,9 g (75% d.Th.) farblosen Feststoff. Nach
semipräp. HPLC (Acetonitril/H2O = 75+25) erhielt man 0,6 g der isomeren Bis-iod
benzyl-Verbindungen.
FAB-MS: m/z (Nominalmasse): 1223 (M+Na⁺); 1201 (M+H⁺)
Schmp.: 84°C
PF1022 (0.95 g; 1 mmol) was suspended in glacial acetic acid (4 ml) under argon. After adding sulfuric acid (conc .; 0.44 ml) sodium iodate (166 mg; 0.84 mmol) and iodine (406 mg; 1.60 mmol) were added. The mixture was heated to 70 ° C. in an oil bath with vigorous stirring. After 7 hours, the mixture was allowed to cool and a little chloroform was added to dilute it. The reaction mixture was washed with sodium sulfite solution (30%, aq.). After the phases had been separated, the aqueous phase was neutralized with sodium carbonate and extracted again with chloroform. The combined organic phases were washed with sodium bicarbonate solution (sat., Aq.), Then with sodium chloride solution (sat., Aq.). After drying (magnesium sulfate) the solvent was distilled off. The remaining oil was purified by column chromatography (silica gel; ∅ × l = 5 cm × 50 cm; cyclohexane / ethyl acetate = 4 + 1). 0.9 g (75% of theory) of a colorless solid was obtained. After semi-prep. HPLC (acetonitrile / H 2 O = 75 + 25) gave 0.6 g of the isomeric bis-iodobenzyl compounds.
FAB-MS: m / z (nominal mass): 1223 (M + Na⁺); 1201 (M + H⁺)
Mp: 84 ° C
Unter Argon wurde PF1022 (0,96 g; 1 mmol) in Chloroform (25 ml) gelöst. Bei 0°C wurde I,I-Bis(trifluoracetoxy)-iodbenzol (=PhIL2) (2,76 g; 6,44 mmol) und an schließend Iod (1,10 g; 4 mmol) zudosiert. Man ließ auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 7 Tagen bei Raumtemperatur goß man die Reaktionslösung in Natriumsulfit lösung (30%-ig, aq.). Die Phasen wurden getrennt.PF1022 (0.96 g; 1 mmol) was dissolved in chloroform (25 ml) under argon. I, I-bis (trifluoroacetoxy) iodobenzene (= PhIL 2 ) (2.76 g; 6.44 mmol) and then iodine (1.10 g; 4 mmol) were metered in at 0.degree. The mixture was allowed to warm to room temperature. After 7 days at room temperature, the reaction solution was poured into sodium sulfite solution (30%, aq.). The phases were separated.
Nach Trennung der Phasen neutralisierte man die wäßrige Phase mit Natriumcarbonat
und extrahierte erneut mit Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen wurden
mit Natriumhydrogencarbonatlösung (ges., aq.), anschließend mit Natriumchlorid
lösung (ges., aq.) gewaschen. Nach Trocknen (Magnesiumsulfat) wurde das Lösungs
mittel abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wurde gereinigt mittels Säulenchromato
graphie (Kieselgel; ∅×l = 5 cm×50 cm; Cyclohexan/Ethylacetat = 4+1). Man erhielt
0,44 g farblosen Feststoff Mittels semipräp. HPLC (Acetonitril/H2O = 75+25) isolierte
man 0,2 g der isomeren Mono-iodbenzyl-Verbindungen.
FAB-MS: m/z: 1097 (M+Na⁺); 1075 (M+H⁺)
Schmp.: 95°C
After the phases had been separated, the aqueous phase was neutralized with sodium carbonate and extracted again with chloroform. The combined organic phases were washed with sodium bicarbonate solution (sat., Aq.), Then with sodium chloride solution (sat., Aq.). After drying (magnesium sulfate), the solvent was distilled off. The remaining oil was purified by means of column chromatography (silica gel; ∅ × l = 5 cm × 50 cm; cyclohexane / ethyl acetate = 4 + 1). 0.44 g of colorless solid was obtained by means of semi-prep. HPLC (acetonitrile / H 2 O = 75 + 25) isolated 0.2 g of the isomeric mono-iodobenzyl compounds.
FAB-MS: m / z: 1097 (M + Na⁺); 1075 (M + H⁺)
Mp: 95 ° C
Unter Argon wurde PF1022 (1,9 g; 2 mmol) in Chloroform (30 ml) gelöst. Bei 0°C
wurde PhIL2 (3,6 g; 8,4 mmol) zudosiert und anschließend Brom (1,28 g; 8 mmol)
zugetropft. Man ließ auf Raumtemperatur erwärmen. Nach fünf Tagen bei Raum
temperatur goß man die Reaktionsmischung in Natriumsulfitlösung (30%-ig aq.). Die
Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Chloroform extrahiert. Zur
Neutralisierung versetzte man die wäßrige Phase mit Natriumcarbonat und extrahierte
erneut mit Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumhy
drogencarbonatlösung (ges., aq.), anschließend mit Natriumchloridlösung (ges., aq.)
gewaschen. Nach Trocknen (Magnesiumsulfat) wurde das Lösungsmittel abdestilliert.
Das zurückbleibende Öl wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel; ∅×l =
5 cm×50 cm; Ethylacetat/Cyclohexan = 1+4) gereinigt. Man erhielt 1,24 g (62%
d.Th.) der isomeren Bis-brombenzyl-Verbindungen.
FAB-MS m/z: 1127 (M+Na⁺), 1105 (M+H⁺)
Schmp.: 99°C
PF1022 (1.9 g; 2 mmol) was dissolved in chloroform (30 ml) under argon. PhIL 2 (3.6 g; 8.4 mmol) was metered in at 0 ° C. and then bromine (1.28 g; 8 mmol) was added dropwise. The mixture was allowed to warm to room temperature. After five days at room temperature, the reaction mixture was poured into sodium sulfite solution (30% aq.). The phases were separated. The aqueous phase was extracted with chloroform. For neutralization, the aqueous phase was mixed with sodium carbonate and extracted again with chloroform. The combined organic phases were washed with sodium hydrogen carbonate solution (sat., Aq.), Then with sodium chloride solution (sat., Aq.). After drying (magnesium sulfate) the solvent was distilled off. The remaining oil was purified by column chromatography (silica gel; ∅ × l = 5 cm × 50 cm; ethyl acetate / cyclohexane = 1 + 4). 1.24 g (62% of theory) of the isomeric bis-bromobenzyl compounds were obtained.
FAB-MS m / z: 1127 (M + Na⁺), 1105 (M + H⁺)
Mp: 99 ° C
Die Reaktion und Aufarbeitung wurde analog Beispiel 3, jedoch in Gegenwart von 1,5 eq Brom und 1,6 eq PhIL2 (s. o.) durchgeführt.The reaction and working up were carried out analogously to Example 3, but in the presence of 1.5 eq bromine and 1.6 eq PhIL 2 (see above).
Abtrennung von noch vorhandenem PF1022 durch semipräp. HPLC (Acetonitril/-
H2O = 70+30) ergab 0,3 g der isomeren Mono-brombenzyl-Verbindungen.
FAB-MS m/z: 1049 (M+Na⁺)
Schmp.: 136°C
Separation of still existing PF1022 by semi-prep. HPLC (acetonitrile / - H 2 O = 70 + 30) gave 0.3 g of the isomeric monobromobenzyl compounds.
FAB-MS m / z: 1049 (M + Na⁺)
Mp: 136 ° C
Zu einer Lösung der Monohydroxyverbindung PF1022E (386 mg; 0,40 mmol) in
trockenem Pyridin (2 ml) wurde bei -20°C Trifluormethansulfonsäureanhydrid
(79,1 µl; 135,4 mg; 0,22 mmol) zugetropft. Es wurde auf 0°C erwärmen gelassen und
24 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Nach DC-Kontrolle wurde in Wasser ge
geben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden und
mit 10%-iger Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde
mittels Säulenchromatographie (Kieselgel; ∅×l = 5 cm×50 cm; Cyclohexan/Ethyl
acetat = 4+1; Konditionierung: +1% Trifluoressigsäure) gereinigt. Es wurden
304,4 mg (73% d.Th.) 20-Benzyl-5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexa
methyl-8-(4-trifluormethylsulfonyloxybenzyl)-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza
tetracosan-3,6,9,12,15,18,21,24-octaon erhalten.
ESI-MS: m/z (Nominalmasse): 1097 (M+H⁺), 1119 (M+Na⁺)
Trifluoromethanesulfonic anhydride (79.1 μl; 135.4 mg; 0.22 mmol) was added dropwise to a solution of the monohydroxy compound PF1022E (386 mg; 0.40 mmol) in dry pyridine (2 ml) at -20 ° C. The mixture was allowed to warm to 0 ° C. and stirred at this temperature for 24 h. After checking by TLC, the mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with 10% hydrochloric acid, water and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and then concentrated. The residue was purified by column chromatography (silica gel; ∅ × l = 5 cm × 50 cm; cyclohexane / ethyl acetate = 4 + 1; conditioning: + 1% trifluoroacetic acid). 304.4 mg (73% of theory) of 20-benzyl-5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexa methyl-8- (4-trifluoromethylsulfonyloxybenzyl) -1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza tetracosan-3,6,9,12,15,18,21,24-octaone.
ESI-MS: m / z (nominal mass): 1097 (M + H⁺), 1119 (M + Na⁺)
Unter Argon wurden das Gemisch der isomeren Bis-iodbenzyl-Verbindungen aus Bei
spiel 1 (0,87 g; 0,72 mmol) und Acrylsäureethylester (0,36 g; 3,6 mmol) vorgelegt.
Unter Rühren gab man bei Raumtemperatur Tributylamin (0,4 g; 2,20 mmol) und
Palladium(II)-acetat (41 mg; 25 mol-%) hinzu. Die Reaktion wurde 27 h bei 100°C
durchgeführt. Zur Aufarbeitung nahm man in 10 ml Chloroform auf. Die organische
Phase wurde mit H2O gewaschen und anschließend getrocknet (Magnesiumsulfat).
Weitere Reinigung durch Säulenchromatographie (1. Cyclohexan; 2. Cyclohexan/-
Ethylacetat = 3+1; 3. Cyclohexan/Ethylacetat = 1+1) ergab 0,5 g Rohprodukt. Mittels
semipräparativer HPLC (Acetonitril/H2O = 80+20) wurden 0,14 g zweifach durch
1-Ethoxycarbonylethen-2-yl substituiertes Produkt isoliert.
FAB-MS: m/z: 1167 (M+Na⁺)
The mixture of the isomeric bis-iodobenzyl compounds from example 1 (0.87 g; 0.72 mmol) and ethyl acrylate (0.36 g; 3.6 mmol) were introduced under argon. Tributylamine (0.4 g; 2.20 mmol) and palladium (II) acetate (41 mg; 25 mol%) were added with stirring at room temperature. The reaction was carried out at 100 ° C for 27 hours. For working up, it was taken up in 10 ml of chloroform. The organic phase was washed with H 2 O and then dried (magnesium sulfate). Further purification by column chromatography (1st cyclohexane; 2nd cyclohexane / ethyl acetate = 3 + 1; 3rd cyclohexane / ethyl acetate = 1 + 1) gave 0.5 g of crude product. Using semipreparative HPLC (acetonitrile / H 2 O = 80 + 20), 0.14 g of product twice substituted by 1-ethoxycarbonylethen-2-yl was isolated.
FAB-MS: m / z: 1167 (M + Na⁺)
Unter Argon wurden das Gemisch der isomeren Bis-iodbenzyl-Verbindungen aus Bei
spiel 1 (0,80 g; 0,67 mmol) und 2-Methylbut-3-in-2-ol (0,22 g; 2,6 mmol) vorgelegt.
Unter Rühren gab man bei Raumtemperatur Triethylamin (1 ml), Bis(triphenyl
phosphin)-palladiumdichlorid (94 mg; 20 mol-%) und Kupferiodid (19 mg; 15 mol-%)
hinzu. Die Reaktion wurde 15 h bei 80°C durchgeführt. Zur Aufarbeitung nahm man
in 10 ml Chloroform auf. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und an
schließend getrocknet (Magnesiumsulfat). Weitere Reinigung durch Säulenchromato
graphie (Cyclohexan/Ethylacetat = 1+1) ergab 0,5 g Rohprodukt. Mittels semiprä
parativer HPLC (Acetonitril/H2O = 70+30) wurden Mono- und Bis-Substitutionspro
dukt voneinander getrennt.
Bis(3-hydroxy-3-methyl-1-butin-1-yl)-Derivat (6-1):
FAB-MS: m/z: 1135 (M+Na⁺) Schmp.: 179°C
Mono(3-Hydroxy-3-methyl-1-butin-1-yl)-Derivat (6-2):
FAB-MS: m/z: 1053 (M+Na⁺) Schmp.: 85°C
The mixture of the isomeric bis-iodobenzyl compounds from example 1 (0.80 g; 0.67 mmol) and 2-methylbut-3-yn-2-ol (0.22 g; 2.6 mmol) submitted. Triethylamine (1 ml), bis (triphenylphosphine) palladium dichloride (94 mg; 20 mol%) and copper iodide (19 mg; 15 mol%) were added with stirring. The reaction was carried out at 80 ° C for 15 hours. For working up, it was taken up in 10 ml of chloroform. The organic phase was washed with water and then dried (magnesium sulfate). Further purification by column chromatography (cyclohexane / ethyl acetate = 1 + 1) gave 0.5 g of crude product. Using semipreparative HPLC (acetonitrile / H 2 O = 70 + 30), mono- and bis-substitution products were separated.
Bis (3-hydroxy-3-methyl-1-butyn-1-yl) derivative (6-1):
FAB-MS: m / z: 1135 (M + Na⁺) mp: 179 ° C
Mono (3-hydroxy-3-methyl-1-butyn-1-yl) derivative (6-2):
FAB-MS: m / z: 1053 (M + Na⁺) mp: 85 ° C
Unter Argon wurden das Gemisch der isomeren Bis-iodbenzyl-Verbindungen aus Bei
spiel 1 (0,50 g; 0,42 mmol) und p-Methoxyphenylboronsäure (0,14 g; 0,92 mmol) in
Toluol (4 ml) gelöst. Unter Rühren gab man bei Raumtemperatur 2M Natriumbi
carbonatlösung (0,6 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (100 mg;
20 mol-%) hinzu. Nach 18 h bei 80°C war mittels qual. HPLC kein Edukt mehr nach
weisbar. Zur Aufarbeitung nahm man in 10 ml Chloroform auf. Die organische Phase
wurde mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet (Magnesiumsulfat). Die
weitere Reinigung durch Säulenchromatographie (Cyclohexau/Ethylacetat = 1+1) er
gab 0,42 g (85% d.Th.) Bis-methoxybiphenyl-Verbindung.
FAB-MS: m/z: 1183 (M+Na⁺)
The mixture of the isomeric bis-iodobenzyl compounds from example 1 (0.50 g; 0.42 mmol) and p-methoxyphenylboronic acid (0.14 g; 0.92 mmol) was dissolved in toluene (4 ml) under argon. With stirring, 2M sodium bicarbonate solution (0.6 ml) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (100 mg; 20 mol%) were added at room temperature. After 18 h at 80 ° C by means of qual. HPLC no longer detectable educt. For working up, it was taken up in 10 ml of chloroform. The organic phase was washed with water and then dried (magnesium sulfate). Further purification by column chromatography (cyclohexau / ethyl acetate = 1 + 1) gave 0.42 g (85% of theory) of bis-methoxybiphenyl compound.
FAB-MS: m / z: 1183 (M + Na⁺)
Unter Argon wurden das Gemisch der isomeren Bis-brombenzyl-Verbindungen aus
Beispiel 3 (0,87 g; 0,79 mmol) und Zinkcyanid (0,11 g; 0,9 mmol) in Dimethyl
formamid (5 ml) gelöst. Unter Rühren gab man bei Raumtemperatur
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,137 g; 15 mol-%) hinzu. Nach 6 h bei 80°C
wurde aufgearbeitet. Zur Aufarbeitung wurde mit Toluol verdünnt. Die organische
Phase wurde mit Ammoniaklösung gewaschen und anschließend getrocknet
(Magnesiumsulfat). Weitere Reinigung durch Säulenchromatographie (Cyclo
hexan/Ethylacetat = 2+1) ergab 0,5 g Bis-cyanobenzyl-Verbindung.
FAB-MS: m/z: 1021 (M+Na⁺)
The mixture of the isomeric bis-bromobenzyl compounds from Example 3 (0.87 g; 0.79 mmol) and zinc cyanide (0.11 g; 0.9 mmol) was dissolved in dimethylformamide (5 ml) under argon. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.137 g; 15 mol%) was added with stirring at room temperature. After 6 h at 80 ° C was worked up. For working up, it was diluted with toluene. The organic phase was washed with ammonia solution and then dried (magnesium sulfate). Further purification by column chromatography (cyclo hexane / ethyl acetate = 2 + 1) gave 0.5 g of bis-cyanobenzyl compound.
FAB-MS: m / z: 1021 (M + Na⁺)
Unter einer Argon-Atmosphäre wurde 8,20-Bis-(4-Aminobenzyl)-5,11,17,23-tetraiso
butyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetra
cosan-3,6,9,12,15,18,21,24-octaon (979,2 mg; 1,0 mmol) in Tertrafluorborsäure
(653 µl, 5,0 mmol) vorgelegt, Wasser (1,5 ml) zugesetzt und bei 0°C durch Zutropfen
einer Natriumnitrit-Lösung (141,5 mg; 2,05 mmol in 0,5 ml entgastem Wasser)
diazotiert. Nach 30 min Rühren bei 0°C wurden Methanol (4 ml), Acrylnitril
(163,3 µl; 212,2 mg; 4,0 mmol) und Palladium(II)-acetat (9 mg) zugegeben und
darauf 1-2 h unter Rückfluß gekocht. Nach DC-Kontrolle wurde über Filterhilfsmittel
Cellite® filtriert, mit Dichlormethan nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum einge
dampft. Säulenchromatographie (Kieselgel; ∅×l = 2,5 cm×32 cm; Cyclo
hexan/Ethylacetat = 1+1) lieferte 370 mg (35% d.Th.) 8,20-Bis-[4-(2-cyano
ethenyl)benzyl]-5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetra
oxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracosan-3,6,9,12,15,18,21,24-octaon.
ESI-MS: m/z (Nominalmasse): 1053 (M+H⁺)
Under an argon atmosphere, 8,20-bis (4-aminobenzyl) -5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19 -tetraoxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetra cosan-3,6,9,12,15,18,21,24-octaone (979.2 mg; 1.0 mmol) in tertrafluoroboric acid (653 µl, 5.0 mmol), water (1.5 ml) added and diazotized at 0 ° C. by adding a sodium nitrite solution (141.5 mg; 2.05 mmol in 0.5 ml degassed water). After stirring at 0 ° C. for 30 min, methanol (4 ml), acrylonitrile (163.3 μl; 212.2 mg; 4.0 mmol) and palladium (II) acetate (9 mg) were added, followed by 1-2 h cooked under reflux. After TLC control, the filter was filtered through Cellite® filter aid, washed with dichloromethane and the filtrate evaporated in vacuo. Column chromatography (silica gel; ∅ × l = 2.5 cm × 32 cm; cyclohexane / ethyl acetate = 1 + 1) gave 370 mg (35% of theory) of 8,20-bis- [4- (2-cyanoethenyl ) benzyl] -5,11,17,23-tetraisobutyl-2,4,10,14,16,22-hexamethyl-1,7,13,19-tetra oxa-4,10,16,22-tetraaza-cyclotetracosane -3,6,9,12,15,18,21,24-octaon.
ESI-MS: m / z (nominal mass): 1053 (M + H⁺)
In allen Experimenten wurden männliche Mäuse des Stammes SPF/CFWI, 16-18 g Körpergewicht, eingesetzt. 5 Tiere wurden gemeinsam in Makrolon®-Käfigen (Poly carbonat-) gehalten und erhielten Wasser und "Sniff''"-Rattenfutter ad libitum. Mäuse wurden mischinfiziert mit den Nematoden Nematospiroides dubius (= Heligmosomoides polygyrus) und Heterakis spumosa. Das Infektionsmaterial der L3-Larven von N. dubius Würmern aus dem Mäusekolon 35-42 Tage nach Infektion isoliert und bei 27°C 3 Wochen inkubiert. Testsubstanzen (1 g) wurden gelöst oder suspendiert im Emulgator Cremophor EL. 0,5 ml der Lösung oder Suspension wurden pro 20 g Maus einmal täglich an 4 aufeinanderfolgenden Tagen appliziert. Eine Maus erhielt als Dosierung 100 mg/kg. Die Mischinfektion der Maus erfolgte schrittweise. Sie wurde zuerst oral infiziert mit 90 embryonierten H. spumosa Eiern. 27 Tage später wurden 60-70 filariforme Larven von N. dubius appliziert. Die Behandlung mit den Substanzen begann am 46. Tag nach Infektion und endete am 49. Tag. Nach weiteren 8 Tagen wurden die Mäuse mit CO2 abgetötet und seziert. H. spumosa wurden aus dem Caecum und Kolon isoliert und mikroskopisch ausgezählt. Aus einem Quetschpräparat des Duodenums wurden die N. dubius Würmer gezählt. Wenn keine Parasiten in den Präparaten sichtbar waren, ergab dies eine Bewertung von 3. Male mice of the strain SPF / CFWI, 16-18 g body weight, were used in all experiments. 5 animals were kept together in Makrolon® cages (polycarbonate) and received water and "Sniff ''" rat food ad libitum. Mice were mixed infected with the nematodes Nematospiroides dubius (= Heligmosomoides polygyrus) and Heterakis spumosa. The infection material of the L3 larvae of N. dubius worms was isolated from the mouse colon 35-42 days after infection and incubated at 27 ° C. for 3 weeks. Test substances (1 g) were dissolved or suspended in the Cremophor EL emulsifier. 0.5 ml of the solution or suspension was applied once per day for 20 g of mouse for 4 consecutive days. A dose of 100 mg / kg was given to a mouse. The mixed infection of the mouse was gradual. She was first infected orally with 90 embryonic H. spumosa eggs. 27 days later 60-70 filariform larvae of N. dubius were applied. Treatment with the substances started on the 46th day after infection and ended on the 49th day. After a further 8 days, the mice were killed with CO 2 and dissected. H. spumosa were isolated from the caecum and colon and counted microscopically. The N. dubius worms were counted from a squeeze preparation of the duodenum. If no parasites were visible in the specimens, this gave a rating of 3.
Bei diesem Test zeigten z. B. die folgenden Verbindungen die angegebene Wirkung:
In this test, e.g. B. the following compounds have the stated effect:
Merino oder Schwarzkopf-Schafe, 25-35 kg Körpergewicht, wurden experimentell infiziert mit 5000 Haemonchus contortus L3-Larven und mit den Testsubstanzen be handelt am Ende der Präpatenzzeit der Parasiten (3-4 Wochen). Die Testsubstanzen wurden oral appliziert mit Hilfe von Gelatine-Kapseln. Im Fall von Trichosfrongylus colubriformis wurde mit 12000 L3-Larven infiziert. Die anthelmintische Wirksamkeit wurde gemessen anhand der Reduktion der mit Kot ausgeschiedenen Eier. Zu diesem Zweck wurde frisch erhaltener Kot entsprechend der gängigen McMaster-Methode aufbereitet und die Eizahl wurde pro Gramm Kot bestimmt. Die Eizahlen wurden in regelmäßigen Intervallen (3-4 Tage) vor und nach der Behandlung über 6-8 Wochen bestimmt. Eine über 95%-ige Eireduktion wird im Test als 3 bezeichnet. Merino or Schwarzkopf sheep, 25-35 kg body weight, were experimental infected with 5000 Haemonchus contortus L3 larvae and with the test substances be acts at the end of the prepatent period of the parasites (3-4 weeks). The test substances were administered orally using gelatin capsules. In the case of Trichosfrongylus colubriformis was infected with 12,000 L3 larvae. The anthelmintic effectiveness was measured by reducing the number of eggs excreted in the feces. To this Purpose was freshly obtained feces according to the common McMaster method processed and the number of eggs was determined per gram of faeces. The egg numbers were in regular intervals (3-4 days) before and after treatment for 6-8 weeks certainly. Over 95% egg reduction is referred to as 3 in the test.
Bei diesem Test zeigten z. B. die folgenden Verbindungen die angegebene Wirkung:
In this test, e.g. B. the following compounds have the stated effect:
Claims (7)
in welcher
R1 für Cyano, C-C-verknüpftes Heterocyclyl oder gegebenenfalls substi tuiertes Alkenyl, Alkinyl oder Aryl steht und
R2 für Wasserstoff oder für den gleichen Rest wie R1 steht.1. Cyclooctadepsipeptides of the formula (I)
in which
R 1 is cyano, CC-linked heterocyclyl or optionally substituted alkenyl, alkynyl or aryl and
R 2 represents hydrogen or the same radical as R 1 .
in welcher
R1 für Cyano, C-C-verknüpftes Heterocyclyl oder gegebenenfalls substi tuiertes Alkenyl, Alkinyl oder Aryl steht und
R2 für Wasserstoff oder für den gleichen Rest wie R1, steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (II)
in welcher
X1 für Brom, Iod, -O-SO2-Rf, Amino oder -N2⁺ (X3)⁻ steht, worin
Rf für fluoriertes C1-C4-Alkyl steht und
X3 für ein Diazoniumsalze stabilisierendes Anion steht und
X2 für Wasserstoff oder für den gleichen Rest wie X1 steht,
mit einem geeigneten die Gruppe R1 abspaltenden Reagenz in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators unter C-C-Verknüpfung umsetzt.2. A process for the preparation of the compounds of formula (I) according to claim 1
in which
R 1 is cyano, CC-linked heterocyclyl or optionally substituted alkenyl, alkynyl or aryl and
R 2 represents hydrogen or the same radical as R 1 ,
characterized in that compounds of the formula (II)
in which
X 1 represents bromine, iodine, -O-SO 2 -R f , amino or -N 2 ⁺ (X 3 ) ⁻, wherein
R f represents fluorinated C 1 -C 4 alkyl and
X 3 represents a diazonium salt stabilizing anion and
X 2 represents hydrogen or the same radical as X 1 ,
with a suitable reagent which splits off the group R 1 in the presence of a transition metal catalyst with CC linkage.
in welcher
X1 für Brom, Iod, -OSO2Rf- wobei Rf fluoriertes C1-C4-Alkyl bedeutet, steht und
X2 für Wasserstoff oder den gleichen Rest wie X1 steht. 3. Cyclooctadepsipeptides of the formula (II)
in which
X 1 is bromine, iodine, -OSO 2 R f - where R f is fluorinated C 1 -C 4 alkyl, and
X 2 represents hydrogen or the same radical as X 1 .
in welcher
X1 für Brom, Iod, -OSO2Rf- wobei Rf fluoriertes C1-C4-Alkyl bedeutet, steht und
X2 für Wasserstoff oder den gleichen Rest wie X1 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) im Fall brom-substituierter Cyclooctadepsipeptide der Formel (II-a)
in welcher
X2-1 für Wasserstoff oder Brom steht,
das als PF1022 bezeichnete Cyclooctadepsipeptid der folgenden Formel
bromiert oder - b) im Fall iodierter Cyclooctadepsipeptide der Formel (II-b)
in welcher
X2-2 für Wasserstoff oder Iod steht,
das als PF1022 bezeichnete Cyclooctadepsipeptid iodiert oder - c) im Fall Sulfonsäure-cyclooctadepsipeptidester der Formel (II-c)
in welcher
Rf für fluoriertes C1-C4-Alkyl steht und
X2-3 für Wasserstoff oder für -O-SO2-Rf steht
hydroxysubstituierte Cyclooctadepsipeptide der Formel (III)
in welcher
X3 für Hydroxy oder Wasserstoff steht,
mit Sulfonsäureanhydriden oder -halogeniden der Formel (IV)
Rf-SO2-Y (IV),
in welcher
Y für -O-SO2-Rf, F oder Chlor steht, wobei Rf für fluoriertes C14-Alkyl steht,
in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt, oder - d) im Falle von Sulfonsäure-cyclooctadepsipeptidester der Formel (II-c),
diazotierte aminosubstituierte Cyclooctadepsipeptide der Formel (V)
in welcher
X4 für -N2 +(X3)- oder Wasserstoff steht,
X3 für ein Diazominiumsalz stabilisierendes Anion steht,
in Gegenwart einer Sulfonsäure der Formel (VI)
HO-SO2-Rf (VI),
in welcher Rf die obenangegebene Bedeutung hat,
in which
X 1 is bromine, iodine, -OSO 2 R f - where R f is fluorinated C 1 -C 4 alkyl, and
X 2 represents hydrogen or the same radical as X 1 , characterized in that
- a) in the case of bromo-substituted cyclooctadepsipeptides of the formula (II-a)
in which
X 2-1 represents hydrogen or bromine,
the cyclooctadepsipeptide of the following formula, designated PF1022
brominated or - b) in the case of iodinated cyclooctadepsipeptides of the formula (II-b)
in which
X 2-2 represents hydrogen or iodine,
iodines the cyclooctadepsipeptide designated PF1022 or - c) in the case of sulfonic acid cyclooctadepsipeptide esters of the formula (II-c)
in which
R f represents fluorinated C 1 -C 4 alkyl and
X 2-3 stands for hydrogen or for -O-SO 2 -R f
hydroxy-substituted cyclooctadepsipeptides of the formula (III)
in which
X 3 represents hydroxy or hydrogen,
with sulfonic anhydrides or halides of the formula (IV)
R f -SO 2 -Y (IV),
in which
Y represents -O-SO 2 -R f , F or chlorine, where R f represents fluorinated C 14 alkyl,
in the presence of an acid binder, or - d) in the case of sulfonic acid cyclooctadepsipeptide esters of the formula (II-c), diazotized amino-substituted cyclooctadepsipeptide of the formula (V)
in which
X 4 represents -N 2 + (X 3 ) - or hydrogen,
X 3 represents a diazominium salt stabilizing anion,
in the presence of a sulfonic acid of formula (VI)
HO-SO 2 -R f (VI),
in which R f has the meaning given above,
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |