DE19754324A1 - Easily prepared oral dosage forms for acid-labile drugs, especially proton pump inhibitors - Google Patents

Easily prepared oral dosage forms for acid-labile drugs, especially proton pump inhibitors

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Abstract

Dosage forms for acid-labile drugs (A) contain (A) and pharmaceutical auxiliaries, where either (i) the auxiliaries are not suitable for the formation of gastric juice-resistant layers or (ii) (A) is contained in several individual units encapsulated in a mixture of at least one sterol and at least one polymer. Case (i) is for oral administration and case (ii) is preferably for oral administration. The individual units as in (ii) are separately claimed.

Description

Technisches GebietTechnical field

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der pharmazeutischen Technologie und beschreibt eine neue Darreichungsform enthaltend einen säurelabilen Wirkstoff insbesondere einen säurelabilen Protonenpumpenhemmer. Die neue Darreichungsform eignet sich für die perorale Applikation. Wei­ terhin betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der Darreichungsform sowie Zuberei­ tungen, die zur Herstellung der Darreichungsform verwendet werden können.The present invention relates to and describes a field of pharmaceutical technology new dosage form containing an acid-labile active ingredient, in particular an acid-labile Proton pump inhibitor. The new dosage form is suitable for oral administration. Wei the invention also relates to a method for producing the dosage form and preparation which can be used to prepare the dosage form.

Stand der TechnikState of the art

Es ist allgemein bekannt, perorale Darreichungsformen, z. B. Tabletten oder Pellets, die einen säu­ relabilen Wirkstoff enthalten, mit einem magensaftresistenten Überzug zu beschichten, der sich nach der Magenpassage im alkalischen Milieu des Darms rasch auflöst. Ein Beispiel für solche säurelabilen Wirkstoffe sind säurelabile Protonenpumpenhemmer (H⁺/K⁺-ATPase Inhibitoren) insbesondere Pyri­ din-2-yl-methylsulfinyl-1H-benzimidazole, wie sie beispielsweise aus EP-A-0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726 und EP-A-0 268 956 bekannt sind. Diese gewinnen aufgrund ihrer H⁺/K⁺-ATPase hemmenden Wirkung in zunehmenden Maße Bedeutung bei der Therapie von Krank­ heiten, die von einer erhöhten Magensäuresekretion herrühren. Beispiele für bereits im Handel befind­ liche Wirkstoffe aus dieser Gruppe sind 5-Methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfi­ nyl]-1H-benzimidazol (INN: Omeprazol), 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyndinyl)methylsulfi­ nyl]-1H-benzimidazol (INN: Pantoprazol), 2-[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl)methylsulfi­ nyl]-1H-benzimidazol (INN: Lansoprazol) und 2-([4-(3-Methoxyprnpoxy)-3-methylpyndin-2-yl]-methyl­ sulfinyl)-1H-benzimidazol (INN: Rabeprazol).It is generally known to use oral dosage forms, e.g. B. tablets or pellets that are acidic contain unstable active ingredient, with an enteric coating, which after the stomach passage quickly dissolves in the alkaline environment of the intestine. An example of such acid labile Active ingredients are acid-labile proton pump inhibitors (H⁺ / K⁺-ATPase inhibitors), especially Pyri din-2-yl-methylsulfinyl-1H-benzimidazoles, as described, for example, in EP-A-0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726 and EP-A-0 268 956 are known. These win because of their H⁺ / K⁺-ATPase inhibitory effect is of increasing importance in the therapy of ill units resulting from increased gastric acid secretion. Examples of already on the market The active substances from this group are 5-methoxy-2 - [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylsulfi nyl] -1H-benzimidazole (INN: omeprazole), 5-difluoromethoxy-2 - [(3,4-dimethoxy-2-pyndinyl) methylsulfi nyl] -1H-benzimidazole (INN: pantoprazole), 2- [3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl) methylsulfi nyl] -1H-benzimidazole (INN: lansoprazole) and 2 - ([4- (3-methoxyprnpoxy) -3-methylpyndin-2-yl] methyl sulfinyl) -1H-benzimidazole (INN: rabeprazole).

Wegen ihrer starken Neigung zur Zersetzung in neutraler und insbesondere saurer Umgebung, wobei auch stark gefärbte Zersetzungsprodukte entstehen, ist es auch in diesem Fall für orale Zubereitungen erforderlich, die Wirkstoffe vor der Einwirkung von Säuren zu schützen. Bei den stark säurelabilen Pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazolen ist es darüber hinaus notwendig, diese im Tablettenkern oder in Pellets in Form ihrer alkalischen Salze, beispielsweise als Natriumsalze, oder zusammen mit alkalischen Substanzen zu verarbeiten. Da es sich bei den für magensaftresistente Überzüge in Frage kommenden Stoffen um solche mit freien Carboxylgruppen handelt, ergibt sich das Problem, daß der magensaftresistente Überzug wegen des alkalischen Milieus im Innern von innen heraus an- oder gar aufgelöst wird und die freien Carboxylgruppen die Zersetzung der Wirkstoffe fördern. Es ist daher erforderlich, zwischen dem magensaftresistenten Überzug und dem alkalischen Tablettenkern oder Pellet eine isolierende Zwischenschicht (subcoating) vorzusehen. In der EP-A-0 244 380 wird vorge­ schlagen, Kerne, die den Wirkstoff zusammen mit alkalischen Verbindungen oder als alkalisches Salz enthalten, mit mindestens einer in Wasser löslichen oder in Wasser rasch zerfallenden Schicht aus nicht sauren, inerten pharmazeutisch annehmbaren Substanzen zu beschichten, bevor die magensaft­ resistente Schicht aufgebracht wird. Die Zwischenschicht bzw. Zwischenschichten wirken als pH-puffernde Zonen, in der die von außen hineindiffundierenden Wasserstoffionen mit den aus dem alkalischen Kern diffundierenden Hydroxylionen reagieren können. Um die Pufferkapazität der Zwi­ schenschicht zu erhöhen, wird vorgeschlagen, Puffersubstanzen in die Zwischenschicht(en) einzuar­ beiten. In der Praxis ist es nach diesem Verfahren möglich, einigermaßen stabile Zubereitungen zu erhalten. Jedoch benötigt man relativ dicke Zwischenschichten um die bereits bei einer nur ge­ ringfügigen Zersetzung auftretenden unansehnlichen Verfärbungen zu vermeiden. Außerdem ist bei der Herstellung ein erheblicher Aufwand zur Vermeidung von Feuchtigkeitsspuren zu treiben.Because of their strong tendency to decompose in neutral and particularly acidic environments, whereby strongly colored decomposition products also arise, it is also in this case for oral preparations necessary to protect the active ingredients from exposure to acids. With the strongly acid labile Pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazoles, it is also necessary to place these in the tablet core or in pellets in the form of their alkaline salts, for example as sodium salts, or together with to process alkaline substances. Since it is in question for the enteric coatings coming substances are those with free carboxyl groups, the problem arises that the gastro-resistant coating due to the alkaline environment inside or from the inside out is dissolved and the free carboxyl groups promote the decomposition of the active ingredients. It is therefore required between the enteric coating and the alkaline tablet core or Pellet to provide an insulating intermediate layer (subcoating). In EP-A-0 244 380 is pre Beat cores that contain the active ingredient along with alkaline compounds or as an alkaline salt  contain, with at least one water-soluble or rapidly disintegrating layer non-acidic, inert pharmaceutically acceptable substances to coat before the gastric juice resistant layer is applied. The intermediate layer or layers act as pH-buffering zones in which the hydrogen ions diffusing in from the outside coincide with those from the alkaline nucleus diffusing hydroxyl ions can react. To the buffer capacity of the Zwi To increase the layer, it is proposed to add buffer substances to the intermediate layer (s) work. In practice, this method makes it possible to prepare preparations that are reasonably stable receive. However, you need relatively thick interlayers around the one already ge to avoid slight decomposition of unsightly discolouration. In addition, at the production to drive a considerable effort to avoid traces of moisture.

In der EP-A-0 519 365 wird für den Wirkstoff Pantoprazol eine Formulierung nach dem Prinzip des mit einer wasserlöslichen Zwischenschicht und einer magensaftresistenten Schicht überzogenen alkali­ schen Kerns vorgeschlagen, bei dem eine verbesserte Stabilität durch Verwendung von Polyvinyl­ pyrrolidon und/oder Hydroxypropylmethylcellulose als Bindemittel für den alkalischen Kern erreicht wird.EP-A-0 519 365 describes a formulation for the active ingredient pantoprazole based on the principle of a water-soluble intermediate layer and an enteric coated alkali layer core proposed, in which improved stability through the use of polyvinyl pyrrolidone and / or hydroxypropylmethyl cellulose achieved as a binder for the alkaline core becomes.

Aus der EP-A-0 342 522 ist eine Formulierung für säureempfindliche Benzimidazole bekannt, bei der sich zwischen dem alkalischen Kern und dem magensaftresistenten Überzug eine Zwischenschicht befindet, die aus einem nur wenig wasserlöslichen filmbildenden Material, wie Ethylcellulose und Poly­ vinylacetat, und einem darin suspendierten wenig wasserlöslichen feinkörnigen anorganischen oder organischen Material, wie beispielsweise Magnesiumoxid, Siliziumoxid oder Sucrosefettsäureestern, zusammengesetzt ist.From EP-A-0 342 522 a formulation for acid-sensitive benzimidazoles is known in which there is an intermediate layer between the alkaline core and the enteric coating is made of a slightly water-soluble film-forming material such as ethyl cellulose and poly vinyl acetate, and a slightly water-soluble fine-grained inorganic or organic material, such as magnesium oxide, silicon oxide or sucrose fatty acid esters, is composed.

Die EP-A-0 277 741 beschreibt kugelförmige Körnchen bzw. Granulat mit einem Kern, der mit Sprüh­ pulver beschichtet ist, das niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose und eine Benzimidazolverbin­ dung mit Antiulkuswirksamkeit enthält. Diese Körnchen können mit einem darmlöslichen Beschich­ tungsagens beschichtet sein.EP-A-0 277 741 describes spherical granules or granules with a core which is sprayed is powder coated, the low substituted hydroxypropyl cellulose and a benzimidazole compound contains antiulcer efficacy. These granules can be coated with an enteric coating agent be coated.

Die WO 96/01623, WO 96/01624 und WO 96/01625 beschreiben eine Darreichungsform für säurelabile H⁺/K⁺-ATPase Inhibitoren, bei der Wirkstoffpellets zusammen mit Tablettenhilfsstoffen zu einer Ta­ blette verpreßt werden. Die Pellets bestehen aus Kernen, die den säurelabilen H⁺/K⁺-ATPase Inhibitor zusammen mit alkalischen Verbindungen oder als alkalisches Salz enthalten. Die Kerne der Pellets sind mit einer oder mehreren Schichten überzogen, wobei mindestens eine Schicht magensaftresi­ stente Eigenschaften aufweist. Die magensaftresistente Schicht muß dabei in mechanischer Hinsicht so beschaffen sein, daß bei der Verpressung zu Tabletten die Säureresistenz der Pellets nicht beein­ trächtigt wird. Es wird erwähnt, daß die Herstellung der Kerne der Pellets durch Sprühtrocknung erfol­ gen kann. WO 96/01623, WO 96/01624 and WO 96/01625 describe a dosage form for acid-labile H⁺ / K⁺-ATPase inhibitors, in the active ingredient pellets together with tablet excipients to a Ta blette be pressed. The pellets consist of cores that are the acid-labile H⁺ / K⁺-ATPase inhibitor Contained together with alkaline compounds or as an alkaline salt. The cores of the pellets are coated with one or more layers, at least one layer of gastric juice has consistent properties. The enteric layer has to be mechanical should be such that the pellets are not affected by the acid resistance when compressed into tablets is pregnant. It is mentioned that the cores of the pellets are produced by spray drying can.  

Die WO 97/25030 beschreibt die Verarbeitung der vorstehend genannten Pellets zu einer Brausetablet­ te.WO 97/25030 describes the processing of the above-mentioned pellets into an effervescent tablet te.

Wie der vorstehend genannte Stand der Technik zeigt, erfordert die Herstellung von peroralen Darrei­ chungsformen für säurelabile Wirkstoffe technisch aufwendige Verfahren.As the above prior art shows, the manufacture of oral darrei requires Forms for acid-labile active substances technically complex processes.

Beschreibung der ErfindungDescription of the invention

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine neue Darreichungsform für säurelabile Wirkstoffe bereitzustellen, bei der der säurelabile Wirkstoff nicht durch einen magensaftresistenten Überzug ge­ schützt werden muß und die ohne großen technischen Aufwand hergestellt werden kann.The object of the present invention is to provide a new dosage form for acid-labile active substances To provide, in which the acid-labile active ingredient is not ge by an enteric coating must be protected and which can be produced without great technical effort.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß diese Aufgabe gelöst werden kann, durch eine Darreichungsform, die mehrfach individuelle Wirkstoff-Einheiten enthält, wobei der säurelabile Wirk­ stoff in den individuellen Wirkstoff-Einheiten von einer Mischung aus mindestens einem Sterol und mindestens einem Polymer umhüllt wird.It has now surprisingly been found that this problem can be solved by Dosage form that contains multiple individual active ingredient units, the acid-labile effect substance in the individual active ingredient units from a mixture of at least one sterol and at least one polymer is coated.

Gegenstand der Erfindung ist eine perorale Darreichungsform enthaltend einen säurelabilen Wirkstoff und pharmazeutische Hilfsstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß die Hilfsstoffe nicht für die Ausbildung von magensaftresistenten Schichten (enteric coating) geeignet sind.The invention relates to a oral dosage form containing an acid-labile active ingredient and pharmaceutical excipients, characterized in that the excipients are not for training enteric coatings are suitable.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Darreichungsform für säurelabile Wirkstoffe, enthal­ tend pharmazeutische Hilfsstoffe und mehrfach individuelle Wirkstoff-Einheiten, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der säurelabile Wirkstoff in den individuellen Wirkstoff-Einheiten von einer Mischung aus mindestens einem Sterol und mindestens einem Polymer umhüllt wird.Another object of the invention is a dosage form for acid-labile active ingredients tending to pharmaceutical excipients and multiple individual active ingredient units records that the acid-labile active ingredient in the individual active ingredient units from a mixture is enveloped from at least one sterol and at least one polymer.

Weitere Gegenstände ergeben sich aus den Patentansprüchen.Further subjects emerge from the patent claims.

Bei den mehrfachen individuellen Wirkstoff-Einheiten im Sinne der Erfindung handelt es sich um mehrfache individuelle Einheiten, in denen mindestens ein Wirkstoffteilchen von einer Mischung aus mindestens einem Sterol und mindestens einem Polymer umhüllt vorliegt.The multiple individual active ingredient units in the sense of the invention are multiple individual units in which at least one drug particle from a mixture at least one sterol and at least one polymer is present.

Die Teilchengröße der individuellen Einheiten ist vorteilhafterweise kleiner als 200 µm, bevorzugt kleiner als 100 µm. The particle size of the individual units is advantageously less than 200 μm, preferably smaller than 100 µm.  

Säurelabile Wirkstoffe im Sinne der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise säurelabile Protonen­ pumpenhemmer.Acid-labile active substances in the sense of the present invention are, for example, acid-labile protons pump inhibitor.

Als säurelabile Protonenpumpenhemmer (H⁺/K⁺-ATPase Inhibitoren) im Sinne der vorliegenden Erfin­ dung seien insbesondere substituierte Pyridin-2-yl-methylsulfinyl-1H-benzimidazole genannt, wie sie beispielsweise aus EP-A-0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A 0 174 726, EP-A-0 184 322, EP-A-0 261 478 und EP-A-0 268 956 bekannt sind. Bevorzugt genannt seien dabei 5-Methoxy-2-[(4-me­ thoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol (INN: Omeprazol), 5-Difluormeth­ oxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol (INN: Pantoprazol), 2-[3-Me­ thyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazol (INN: Lansoprazol) und 2-([4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyndin-2-yl]-methylsulfinyl)-1H-benzimidazol (INN: Rabeprazol).As acid-labile proton pump inhibitors (H⁺ / K⁺-ATPase inhibitors) in the sense of the present invention In particular, substituted pyridin-2-yl-methylsulfinyl-1H-benzimidazoles may be mentioned as they for example from EP-A-0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A 0 174 726, EP-A-0 184 322, EP-A-0 261 478 and EP-A-0 268 956 are known. 5-Methoxy-2 - [(4-me thoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole (INN: omeprazole), 5-difluorometh oxy-2 - [(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole (INN: pantoprazole), 2- [3-Me thyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl) methylsulfinyl] -1H-benzimidazole (INN: lansoprazole) and 2 - ([4- (3-Methoxypropoxy) -3-methylpyndin-2-yl] methylsulfinyl) -1H-benzimidazole (INN: rabeprazole).

Weitere säurelabile Protonenpumpenhemmer, beispielsweise substituierte Phenyl-methylsulfinyl-1H-benz­ imidazole, Cycloheptapyridin-9-ylsulfinyl-1H-benzimidazole oder Pyridin-2-yl-methylsulfinyl-thienoimi­ dazole sind bekannt aus DE-OS-35 31 487, EP-A-0 434 999 bzw. EP-A-0 234 485. Beispielhaft genannt seien 2-[2-(N-Isobutyl-N-methylamino)benzylsulfinyl]benzimidazol (INN: Leminoprazol) und 2-(4-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[b]pyridin-9-ylsulfinyl)-1H-benzimidazol (INN: Nepapra­ zol).Other acid-labile proton pump inhibitors, for example substituted phenyl-methylsulfinyl-1H-benz imidazole, cycloheptapyridin-9-ylsulfinyl-1H-benzimidazole or pyridin-2-yl-methylsulfinyl-thienoimi dazoles are known from DE-OS-35 31 487, EP-A-0 434 999 and EP-A-0 234 485, for example 2- [2- (N-isobutyl-N-methylamino) benzylsulfinyl] benzimidazole (INN: Leminoprazole) and 2- (4-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta [b] pyridin-9-ylsulfinyl) -1H-benzimidazole (INN: Nepapra zol).

Bei den säurelabilen Protonenpumpenhemmern handelt es sich um chirale Verbindungen. Der Begriff säurelabile Protonenpumpenhemmer umfaßt auch die reinen Enantiomeren der säurelabilen Proto­ nenpumpenhemmer sowie ihre Mischungen in jedem Mischungsverhältnis.The acid-labile proton pump inhibitors are chiral compounds. The term Acid-labile proton pump inhibitors also include the pure enantiomers of the acid-labile proto pump inhibitors and their mixtures in any mixing ratio.

Die säurelabilen Protonenpumpenhemmer liegen dabei als solche oder bevorzugt in Form ihrer Salze mit Basen vor. Als Beispiele für Salze mit Basen seien Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calcium­ salze erwähnt. Gewünschtenfalls können die Salze der säurelabilen Protonenpumpenhemmer mit Basen auch in Hydratform vorliegen. Ein solches Hydrat des Salzes eines säurelabilen Protonenpum­ penhemmers mit einer Base ist beispielsweise bekannt aus WO 91/19710.The acid-labile proton pump inhibitors are as such or preferably in the form of their salts with bases in front. Examples of salts with bases are sodium, potassium, magnesium or calcium salts mentioned. If desired, the salts of the acid-labile proton pump inhibitors Bases are also in hydrate form. Such a hydrate of the salt of an acid labile proton pump penhemmers with a base is known for example from WO 91/19710.

Als besonders bevorzugter säurelabiler Protonenpumpenhemmer sei Pantoprazol-Natrium Sesquihy­ drat (= Pantoprazol-Natrium × 1.5 H2O) genannt.Pantoprazole sodium sesquihydrate (= pantoprazole sodium × 1.5 H 2 O) may be mentioned as a particularly preferred acid-labile proton pump inhibitor.

Bei dem Sterol handelt es sich vorzugsweise um ein Phytosterin oder ein Zoosterin. Als beispielhafte Phytosterine seien genannt Ergosterin, Stigmasterol, Sitosterol, Brassicasterol und Gampesterol. Als beispielhafte Zoosterine seien genannt Cholesterol und Lanosterin. Gewünschtenfalls können auch Gemische von Sterolen vorliegen. The sterol is preferably a phytosterol or a zoosterol. As an example Phytosterols are called ergosterol, stigmasterol, sitosterol, brassicasterol and gampesterol. As exemplary zoosterols are called cholesterol and lanosterol. If desired, you can also Mixtures of sterols are present.  

Bei dem Polymer handelt es sich - im Falle von säurelabilen Wirkstoffen - vorzugsweise um ein Po­ lymer mit nicht sauren Gruppen. Als beispielhafte Polymere seien genannt Polyvidon (z. B. Kollidon 17, 30 und 90 von der Firma BASF), Vinylpyrrolidon/Vinylacetatcopolymer und Polyvinylacetat. Wei­ terhin genannt seien Celluloseether wie beispielsweise Ethylcellulose (Ethocel) und Hydroxypropylme­ thylcellulose. Gewünschtenfalls können auch Gemische von Polymeren vorliegen.The polymer is - in the case of acid-labile active substances - preferably a bottom lymer with non-acidic groups. Polyvidon (e.g. Kollidon 17, 30 and 90 from BASF), vinyl pyrrolidone / vinyl acetate copolymer and polyvinyl acetate. Wei cellulose ethers such as ethyl cellulose (Ethocel) and hydroxypropylme may also be mentioned ethyl cellulose. If desired, mixtures of polymers can also be present.

Der Anteil (in Gewichtsprozent) an Wirkstoff in der individuellen Wirkstoff-Einheit beträgt vorteilhaf­ terweise 1-90%. Die Anteile an Sterol und an Polymer betragen jeweils vorteilhafterweise 50-80%. Bevorzugt beträgt der Wirkstoffanteil 10-50%, der Sterolanteil 10-40% und der Polymeranteil 10-50%.The proportion (in percent by weight) of active ingredient in the individual active ingredient unit is advantageous usually 1-90%. The proportions of sterol and polymer are each advantageously 50-80%. The active ingredient content is preferably 10-50%, the sterol content 10-40% and the polymer content 10-50%.

Dem Fachmann ist es ein leichtes aufgrund seiner Fachkenntnisse je nach Wirkstoff am besten ge­ eignete Sterole und Polymere auszuwählen.It is easy for the expert due to his specialist knowledge depending on the active ingredient select suitable sterols and polymers.

Die Herstellung der individuellen Wirkstoff-Einheiten kann beispielsweise durch Sprüherstarrung oder bevorzugt durch Sprühtrocknung erfolgen. Die Sprühtrocknung erfolgt aus einem geeigneten Lö­ sungsmittel. Geeignete Lösungsmittel für die Sprühtrocknung sind vorzugsweise solche, in denen das Sterol und das Polymer löslich sind, während der Wirkstoff unlöslich ist. Bei den geeigneten Lö­ sungsmitteln kann es sich auch um Lösungsmittelgemische handeln.The individual active ingredient units can be produced, for example, by spray solidification or preferably by spray drying. Spray drying is carried out from a suitable solder means. Suitable solvents for spray drying are preferably those in which the Sterol and the polymer are soluble, while the active ingredient is insoluble. With the appropriate Lö solvents can also be solvent mixtures.

Wird als Wirkstoff ein säurelabiler Protonenpumpenhemmer, insbesondere ein substituiertes Pyri­ din-2-yl-methylsulfinyl-1H-benzimidazol eingesetzt, so handelt es sich bei den geeigneten Lösungsmitteln beispielsweise um Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe und Essigester. Als Kohlenwas­ serstoffe seien insbesondere lineare oder verzweigte Alkane oder auch Cycloalkane genannt. Bei­ spielhafte lineare Alkane sind Pentan, Hexan und Heptan. Als beispielhafte verzweigte Alkane seien 2-Methylpentan und 3-Methylpentan genannt. Als beispielhafte Cycloalkane seien Cyclohexan und Cyclopentan erwähnt. Gewünschtenfalls können auch Gemische der Kohlenwasserstoffe wie bei­ spielsweise Petrolether eingesetzt werden.If the active ingredient is an acid-labile proton pump inhibitor, in particular a substituted pyri Din-2-yl-methylsulfinyl-1H-benzimidazole used, it is the appropriate solvents for example hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons and ethyl acetate. As coal water In particular, linear or branched alkanes or cycloalkanes may be mentioned. At playful linear alkanes are pentane, hexane and heptane. Examples are branched alkanes Called 2-methylpentane and 3-methylpentane. Cyclohexane and Cyclopentane mentioned. If desired, mixtures of the hydrocarbons such as in for example, petroleum ether can be used.

Als chlorierter Kohlenwasserstoff sei Chloroform und bevorzugt Dichlormethan genannt.Chloroform and preferably dichloromethane may be mentioned as the chlorinated hydrocarbon.

Dem Fachmann ist es ein leichtes aufgrund seiner Fachkenntnisse auf dem Gebiet der Sprühtrock­ nung und nötigenfalls durch übliche Versuche je nach eingesetztem Wirkstoff am besten geeignete Sterole, Polymere und Lösungsmittel auszuwählen.It is easy for a person skilled in the art due to his expertise in the field of spray skirt and, if necessary, the most suitable one by conventional tests depending on the active ingredient used Select sterols, polymers and solvents.

Für die Sprühtrocknung wird das Sterol und das Polymer in dem geeigneten Lösungsmittel gelöst und der Wirkstoff darin suspendiert. Gewünschtenfalls kann auch der Wirkstoff zuerst suspendiert und das Sterol und Polymer anschließend gelöst werden. Die Teilchengröße des eingesetzten Wirkstoffs sollte dabei vorteilhafterweise kleiner 40 µm sein. Die erhaltene Suspension wird anschließend in einem Sprühtrockner versprüht.For spray drying, the sterol and the polymer are dissolved in the appropriate solvent and the active ingredient is suspended in it. If desired, the active ingredient can also be suspended first and that Sterol and polymer are then dissolved. The particle size of the active ingredient used should be  advantageously be less than 40 µm. The suspension obtained is then in a Spray dryer sprayed.

Die Sprühtrocknung erfolgt auf an sich bekannte Weise. Eine ausführliche Darstellung dieser Technik findet sich bei K. Masters, Spray Drying Handbook, 5th Ed. 1991, und J. Broadhead, S. K. Edmond Ronan, C. T. Rhodes, The Spray Drying of Pharmaceuticals, Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1169 (1992). Das Prinzip der Sprühtrocknung besteht darin, eine Lösung oder Suspension des zu trocknenden Pro­ dukts in feine Tröpfchen zu zerteilen und mit einem heißen Gasstrom zu trocknen. Der nach Ver­ dampfen des Lösungsmittels zurückbleibende Feststoffanteil wird aus dem Gasstrom mittels eines Zyklons und/oder durch eine Filtereinheit abgetrennt und gesammelt.Spray drying is carried out in a manner known per se. A detailed description of this technique can be found at K. Masters, Spray Drying Handbook, 5th Ed. 1991, and J. Broadhead, S.K. Edmond Ronan, C. T. Rhodes, The Spray Drying of Pharmaceuticals, Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1169 (1992). The principle of spray drying is a solution or suspension of the pro to be dried Break the product into fine droplets and dry it with a hot gas stream. According to Ver Vapor of the solvent remaining solids is removed from the gas stream by means of a Cyclones and / or separated and collected by a filter unit.

Als Trocknungsgase kommen insbesondere Luft und bevorzugt Stickstoff in Frage. Die Gaseintrittstem­ peratur richtet sich nach dem Lösungsmittel.Air and preferably nitrogen are particularly suitable as drying gases. The gas entry system temperature depends on the solvent.

Die individuellen Wirkstoff-Einheiten, nachfolgend auch als Zubereitungen bezeichnet, können nun als Grundlage für die Herstellung der erfindungsgemäßen Darreichungsformen dienen. Als erfindungs­ gemäße Darreichungsformen, zu denen die Zubereitungen verarbeitet werden können, seien bei­ spielsweise Tabletten, Brausetabletten, Pulver in Beuteln (Sachets), Dragees, Kapseln oder auch Suppositorien genannt. Bevorzugte Darreichungsformen sind dabei perorale Darreichungsformen. Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Darreichungsformen geeignet sind, ist dem Fachmann auf­ grund seines Fachwissens geläufig. Bei den peroralen Darreichungsformen ist es überraschenderwei­ se möglich auf den magensaftresistenten Überzug zu verzichten und trotzdem bei oraler Applikation eine therapeutische Wirkung zu erzielen.The individual active ingredient units, also referred to below as preparations, can now be used as Serve the basis for the production of the dosage forms according to the invention. As a fiction appropriate dosage forms for which the preparations can be processed are included for example tablets, effervescent tablets, powder in sachets, dragees, capsules or Called suppositories. Preferred dosage forms are oral dosage forms. The person skilled in the art knows which auxiliaries are suitable for the desired dosage forms familiar due to his specialist knowledge. Surprisingly, it is the case with the oral dosage forms It is possible to do without the gastro-resistant coating and still with oral application to achieve a therapeutic effect.

Nachfolgend wird die Herstellung von erfindungsgemäßen Darreichungsformen beispielhaft beschrie­ ben. Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. The production of dosage forms according to the invention is described below by way of example ben. The following examples illustrate the invention without restricting it.  

Herstellung der ZubereitungenPreparation of the preparations Beispiel 1example 1

7,0 g Cholesterol und 5,0 g Ethocel werden in 100 ml Dichlormethan gelöst. In der Lösung werden 5,0 g Pantoprazol-Natrium Sesquihydrat suspendiert. Die Suspension wird in einem Laborsprühtrock­ ner (Büchi Mini Spray Dryer B191) sprühgetrocknet. Sprühbedingungen: Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstemperatur 51°C; Pumpenleistung 10%. Man erhält ein weißes, freifließendes Pulver.7.0 g of cholesterol and 5.0 g of Ethocel are dissolved in 100 ml of dichloromethane. Be in the solution 5.0 g pantoprazole sodium sesquihydrate suspended. The suspension is spray dried in a laboratory ner (Büchi Mini Spray Dryer B191) spray dried. Spray conditions: drying gas nitrogen, Inlet temperature 51 ° C; Pump output 10%. A white, free-flowing powder is obtained.

Beispiel 2Example 2

5,0 g Cholesterol und 5,0 g Kollidon 17 werden in 80 ml Dichlormethan gelöst. 5,0 g Omeprazol wer­ den in der Lösung suspendiert. Die Suspension wird in einem Laborsprühtrockner (Büchi Mini Spray Dryer B191) sprühgetrocknet. Sprühbedingungen: Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstemperatur 51°C; Pumpenleistung 10%. Man erhält ein weißes, freifließendes Pulver.5.0 g cholesterol and 5.0 g Kollidon 17 are dissolved in 80 ml dichloromethane. 5.0 g omeprazole who suspended in the solution. The suspension is in a laboratory spray dryer (Büchi Mini Spray Dryer B191) spray dried. Spray conditions: drying gas nitrogen, inlet temperature 51 ° C; Pump output 10%. A white, free-flowing powder is obtained.

Die nach den Beispielen 1 und 2 erhaltenen Zubereitungen besitzen eine Teilchengröße im Bereich von 10-40 µm. Durch Variation der Sprühbedingungen ist es beispielsweise möglich, größere Teilchen zu erhalten.The preparations obtained according to Examples 1 and 2 have a particle size in the range from 10-40 µm. By varying the spray conditions it is possible, for example, to have larger particles to obtain.

Herstellung der DarreichungsformenManufacture of dosage forms Beispiel A (Granulat)Example A (granules)

134,7 g Mannit, 30 g Kollidon 30 und 20 g Xanthan werden trocken gemischt. Die Mischung wird in einem Wirbelschichtgranulator mit Wasser granuliert. Man erhält ein Granulat mit einer Teilchengröße von 0,8-1,5 mm, das mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Zubereitung (15,3 g) gemischt wird. Die so erhaltene Mischung wird in Beutel abgefüllt oder - gewünschtenfalls zusammen mit weiteren Tablet­ tenhilfsstoffen - in einer dem Fachmann bekannten Weise zu Tabletten verpreßt.134.7 g mannitol, 30 g Kollidon 30 and 20 g xanthan are mixed dry. The mixture is in a fluidized bed granulator granulated with water. Granules with a particle size are obtained of 0.8-1.5 mm, which is mixed with the preparation obtained according to Example 1 (15.3 g). The so The mixture obtained is filled into bags or - if desired together with other tablets ten excipients - pressed into tablets in a manner known to those skilled in the art.

Beispiel B (Zäpfchen)Example B (suppository)

194,7 g Suppositoriengrundstoff (Adeps neutralis) wird bei 40-45°C zu einer klaren Masse geschmol­ zen. Nach Abkühlung der Masse auf 39-40°C wird die in Beispiel 1 erhaltene Zubereitung (15,3 g) mit einem Rührer homogen eingetragen. Die erhaltene Suspension wird auf 37-38°C abgekühlt und in Zäpfchen zu je 2,1 g vergossen.194.7 g of suppository base (Adeps neutralis) is melted to a clear mass at 40-45 ° C Zen. After cooling the mass to 39-40 ° C, the preparation obtained in Example 1 (15.3 g) with homogeneously entered with a stirrer. The suspension obtained is cooled to 37-38 ° C and in Pour suppositories of 2.1 g each.

Claims (10)

1. Perorale Darreichungsform für säurelabile Wirkstoffe, enthaltend einen säurelabilen Wirkstoff und pharmazeutische Hilfsstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß die Hilfsstoffe nicht für die Ausbildung von magensaftresistenten Schichten geeignet sind.1. Peroral dosage form for acid-labile active ingredients, containing an acid-labile active ingredient and pharmaceutical excipients, characterized in that the excipients are not suitable for the formation of enteric layers. 2. Darreichungsform für säurelabile Wirkstoffe, enthaltend pharmazeutische Hilfsstoffe und mehrfach individuelle Wirkstoff-Einheiten, dadurch gekennzeichnet, daß der säurelabile Wirkstoff in den individuellen Wirkstoff-Einheiten von einer Mischung aus mindestens einem Sterol und minde­ stens einem Polymer umhüllt wird.2. Dosage form for acid-labile active ingredients, containing pharmaceutical auxiliaries and Multiple individual active ingredient units, characterized in that the acid-labile active ingredient in the individual active ingredient units of a mixture of at least one sterol and min least one polymer is encased. 3. Darreichungsform nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine perorale Darreichungsform handelt.3. Dosage form according to claim 2, characterized in that it is a peroral Dosage form. 4. Darreichungsform nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem säurelabilen Wirkstoff um einen säurelabilen Protonenpumpenhemmer handelt.4. Dosage form according to claim 2, characterized in that it is the acid labile Active ingredient is an acid-labile proton pump inhibitor. 5. Darreichungsform nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als säurelabiler Protonen­ pumpenhemmer Pantoprazol, Omeprazol, Lansoprazol oder Rabeprazol enthalten ist.5. Dosage form according to claim 4, characterized in that as an acid-labile proton pump inhibitor pantoprazole, omeprazole, lansoprazole or rabeprazole is included. 6. Darreichungsform nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als säurelabiler Protonen­ pumpenhemmer Pantoprazol-Natrium Sesquihydrat enthalten ist.6. Dosage form according to claim 4, characterized in that as acid-labile protons pump inhibitor pantoprazole sodium sesquihydrate is included. 7. Darreichungsform nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Sterol um Cholesterol, Lanosterin, Ergosterin, Stigmasterin, Sitosterol, Brassicasterol, Campesterol oder Gemi­ sche davon handelt.7. Dosage form according to claim 2, characterized in that it is the sterol Cholesterol, lanosterol, ergosterol, stigmasterol, sitosterol, brassicasterol, campesterol or gemi is about it. 8. Darreichungsform nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Polymer um Polyvidon, Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer, Polyvinylacetat, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellu­ lose oder Gemische davon handelt.8. Dosage form according to claim 2, characterized in that it is the polymer Polyvidone, vinyl pyrrolidone / vinyl acetate copolymer, polyvinyl acetate, ethyl cellulose, hydroxypropyl cell loose or mixtures thereof. 9. Wirkstoff-Einheit enthaltend einen säurelabilen Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß der säurelabile Wirkstoff von einer Mischung aus mindestens einem Sterol und mindestens einem Poly­ mer umhüllt wird.9. active ingredient unit containing an acid-labile active ingredient, characterized in that the acid-labile active ingredient from a mixture of at least one sterol and at least one poly is always wrapped. 10. Verfahren zur Herstellung einer Wirkstoff-Einheit nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Sterol und das Polymer in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, der säurelabile Wirkstoff darin suspendiert wird und die erhaltene Suspension einer Sprühtrocknung unterzogen wird.10. A method for producing an active ingredient unit according to claim 9, characterized in that that the sterol and the polymer are dissolved in a suitable solvent, the acid labile Active ingredient is suspended therein and the suspension obtained is subjected to spray drying.
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