DE19735578A1 - New di:hydroxy-hexanone or -pentene derivatives - Google Patents

New di:hydroxy-hexanone or -pentene derivatives

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DE19735578A1
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Abstract

1,3-Dihydroxy-5-oxo-hexane derivatives of formula (I) (including all stereo-isomers and their mixtures), 3,5-dihydroxy-pentene derivatives of formula (VI) and 1,3,5-trihydroxypentane derivatives of formula (IX) are new. R1,R2 = H, 1-20C alkyl, aryl or 7-20C aralkyl; R3 = CH2OH or CH2OR; R4 = OH or OR; R = protecting group; or the two R groups together form -CR7R8-; R7,R8 = H, 1-4C alkyl or aryl, or together form (CH2)n; n = 2-6; R5,R6 = H, 1-10C alkyl, aryl or 7-10C aralkyl, or together form (CH2)m; m = 2-5; R9-R11 = H or protecting group; provided that if one of R1 and R2 = Me and the other = Et, R3 = CH2OR, R4 = OR and R+R = C(Me)2, then R5 and R6 are not Me. A multi-stage process for preparing compounds (I; R3 = CH2OR; R4 = OR; R+R = CR7R8; R5,R6 = Me), in which the above proviso does not apply, is claimed.

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, das heißt neue (C1-C6)-Fragmente, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Epothilon und Epothilonderivaten.The invention relates to the object characterized in the claims that means new (C1-C6) fragments, processes for their production and their use for Synthesis of epothilone and epothilone derivatives.

Von Höfle et al. wird die cytotoxische Wirkung der Naturstoffe Epothilon A (R = Wasserstoff) und Epothilon B (R = Methyl)
By Höfle et al. the cytotoxic effects of the natural substances epothilone A (R = hydrogen) and epothilone B (R = methyl)

z. B. in Angew. Chem. 1996, 108, 1671-1673 beschrieben. Wegen der in-vitro- Selektivität gegenüber Brust- und Darmzellinien und ihrer im Vergleich zu Taxol deutlich höheren Aktivität gegen P-Glycoprotein-bildende, multiresistente Tumorlinien sowie ihre physikalischen Eigenschaften erscheint diese Strukturklasse für die Entwicklung eines Arzneimittels besonders interessant.e.g. B. in Angew. Chem. 1996, 108, 1671-1673. Because of the in vitro Selectivity to breast and intestinal cell lines and their compared to taxol significantly higher activity against P-glycoprotein-forming, multi-resistant tumor lines as well as their physical properties, this structure class appears for the Development of a drug particularly interesting.

Es ist bekannt, daß die Verbindung der Formel
It is known that the compound of formula

von Schinzer et al. (Chem. Eur J. 1996, 2, No. 11, 1478) zur Synthese von Epothilon und deren Derivaten verwendet werden kann.by Schinzer et al. (Chem. Eur J. 1996, 2, No. 11, 1478) for the synthesis of epothilone and their derivatives can be used.

Die Synthese von Schinzer et al. hat den Nachteil, daß die Gesamtausbeute mit 10,5% sehr niedrig ist und der Enantiomerenüberschuß bei 80% ee liegt. The synthesis by Schinzer et al. has the disadvantage that the overall yield is 10.5% is very low and the enantiomeric excess is 80% ee.  

Für eine industriell verwertbare Synthese sind hohe Ausbeuten und bessere Enantiomerenüberschüsse notwendig, d h. eine hohe optische Reinheit.For an industrially usable synthesis, there are high yields and better ones Enantiomeric excesses necessary, i.e. high optical purity.

Daher war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Synthese bereitzustellen, die die vorgenannten Nachteile nicht aufweist.Therefore, the object of the present invention was to provide a synthesis which does not have the aforementioned disadvantages.

Es wurde nun gefunden, daß die Verbindung der Formel (II) aus Pantolacton in großen Mengen mit einer optischen Reinheit < 98% ee hergestellt werden kann.It has now been found that the compound of formula (II) from pantolactone in large Amounts with an optical purity <98% ee can be produced.

Die Synthese wird im folgenden am Beispiel des käuflichen D-(-)-Pantolactons (für R5 und R6 = Methyl) beschrieben:
In einem Schritt 1
The synthesis is described below using the example of the commercially available D - (-) - pantolactone (for R 5 and R 6 = methyl):
In a step 1

wird die freie Hydroxygruppe des Pantolactons (III) geschützt, indem man diese beispielsweise unter wasserfreien Bedingungen mit 3,4-Dihydro-2H-pyran/p- Toluolsulfonsäure-Pyridiniumsalz (a) in den Tetrahydropyranylether (IV) überführt und das Lacton bei -70°C mit Diisobutylaluminiumhydrid (b) zum Lactol (V) reduziert.the free hydroxyl group of pantolactone (III) is protected by this for example under anhydrous conditions with 3,4-dihydro-2H-pyran / p- Toluene sulfonic acid pyridinium salt (a) in the tetrahydropyranyl ether (IV) and reduced the lactone at -70 ° C with diisobutylaluminium hydride (b) to lactol (V).

In einem Schritt 2
In a step 2

wird das Lactol (V) z. B. mit Methyltriphenylphosphoniumbromid/Butyllithium (c) geöffnet und gleichzeitig Wasser eliminiert zur offenkettigen Verbindung (VI). the lactol (V) z. B. with methyltriphenylphosphonium bromide / butyllithium (c) opened and at the same time water eliminated to the open chain connection (VI).  

In einem Schritt 3
In a step 3

wird die freie primäre Hydroxygruppe z. B. mit tert.Butyldiphenylsilylchlorid/Imidazol in Dimethylformamid (d) zur Verbindung (VII) mit zwei geschützten Hydroxygruppen umgesetzt.the free primary hydroxy group z. B. with tert-butyldiphenylsilyl chloride / imidazole in Dimethylformamide (d) for compound (VII) with two protected hydroxy groups implemented.

In einem Schritt 4
In a step 4

wird der Tetrahydropyranylether unter Einwirkung von Pyridinium-p-Toluolsulfonat (e) gespalten, der Allylalkohol (VIII) einer Hydroborierung unter üblichen Bedingungen (f) unterworfen und das erhaltene 1,3-Diol (IX) als Ketal (X) geschützt (g), oder
in einem Schritt 4a
the tetrahydropyranyl ether is cleaved under the action of pyridinium p-toluenesulfonate (e), the allyl alcohol (VIII) is subjected to hydroboration under customary conditions (f) and the 1,3-diol (IX) obtained is protected as ketal (X) (g) , or
in a step 4a

wird zuerst eine Hydroborierung unter üblichen Bedingungen durchgeführt (x) und unter Einwirkung von Kupfer(II)sulfat/p-Toluolsulfonsäure und der Carbonylverbindung R7COR3 (y) der Tetrahydopyranylether gespalten und das Acetonid gebildet. hydroboration is first carried out under customary conditions (x) and under the action of copper (II) sulfate / p-toluenesulfonic acid and the carbonyl compound R 7 COR 3 (y) the tetrahydopyranyl ether is split and the acetonide is formed.

In einem Schritt 5
In a step 5

wird die Schutzgruppe der primären Hydroxygruppe der Verbindung (X) mit Tetrabutylammoniumfluorid (h) gespalten und der Alkohol (XI) z. B. mit Oxalylchlorid/Dimethylsulfoxid (i) zum Aldehyd (XII) oxidiert.the protective group of the primary hydroxy group of compound (X) with Cleaved tetrabutylammonium fluoride (h) and the alcohol (XI) z. B. with Oxalyl chloride / dimethyl sulfoxide (i) oxidized to the aldehyde (XII).

In einem Schritt 6
In a step 6

wird der Aldehyd (XII) mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel
the aldehyde (XII) with an organometallic compound of the general formula

R1CH2Y (k),
R 1 CH 2 Y (k),

wobei
R1 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl oder C7-C20-Aralkyl,
Y Lithium oder MgX und
X Chlor, Brom oder Iod sein kann,
umgesetzt und der erhaltene Alkohol (XIII) mit Molekularsieb/N-Morpholino-N- Oxid/Tetrapropylammoniumperruthenat (1) zum Keton (XIV) oxidiert. in which
R 1 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl or C 7 -C 20 aralkyl,
Y lithium or MgX and
X can be chlorine, bromine or iodine,
implemented and the alcohol obtained (XIII) with molecular sieve / N-morpholino-N-oxide / tetrapropylammonium perruthenate (1) oxidized to the ketone (XIV).

Gegebenenfalls kann in einem Schritt 7
If necessary, in a step 7

mit Lithiumdiisopropylamid (LDA)/R2Z
wobei R2 C1-C10-Alkyl, Aryl oder C7-C20-Aralkyl und
Z eine geeignete Abgangsgruppe sein kann,
ein Rest R2 zu einer Verbindung (IIa) eingefügt werden,
bevor die bereits bekannte Umsetzung mit dem Aldehyd der Formel (XV) zur Verbindung (XVI) erfolgt.
with lithium diisopropylamide (LDA) / R 2 Z
wherein R 2 is C 1 -C 10 alkyl, aryl or C 7 -C 20 aralkyl and
Z can be a suitable leaving group,
a radical R 2 can be added to a compound (IIa),
before the already known reaction with the aldehyde of the formula (XV) to give the compound (XVI).

Gegebenenfalls kann die Umsetzung mit R2X und dem Aldehyd (XV) (Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1478) auch in umgekehrter Reihenfolge erfolgen.If necessary, the reaction with R 2 X and the aldehyde (XV) (Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, 1478) can also take place in the reverse order.

Die Schutzgruppe für die Hydroxyfunktion der Verbindungen der Formeln V, VI, VII und VIIa, in den Reaktionsschemata als Tetrahydropyranylether dargestellt, kann auch jede dem Fachmann bekannte andere Schutzgruppe sein.The protective group for the hydroxy function of the compounds of the formulas V, VI, VII and VIIa, shown in the reaction schemes as tetrahydropyranyl ether, can also can be any other protective group known to the person skilled in the art.

In Schema 1 ist die neue Synthese am Beispiel des D-(-)-Pantolactons dargestellt: Scheme 1 shows the new synthesis using the example of D - (-) - pantolactone:  

Schema 1 Scheme 1

Der Enantiomerenüberschuß der neuen Synthese beträgt 100% ee und die Gesamtausbeute konnte gegenüber Schinzer et al (10,5% Gesamtausbeute) auf 25% verbessert werden.The enantiomeric excess of the new synthesis is 100% ee and Overall yield compared to Schinzer et al (10.5% overall yield) to 25% be improved.

Die Stereochemie am C3 (Epothilonzählweise) kann je nach verwendetem Pantolacton gesteuert werden. Das unnatürliche (-).Enantiomer ist ebenfalls käuflich oder kann nach bekannten Verfahren aus racemischen Pantolacton bzw. dessen Oxidationsprodukt hergestellt werden.The stereochemistry at C3 (epothilone counting) can vary depending on the pantolactone used being controlled. The unnatural (-). Enantiomer is also commercially available or can be modified known processes from racemic pantolactone or its oxidation product getting produced.

Eine Variation des zuletzt eingeführten Alkylteils am Keton (XII) ist durch Einsetzen anderer metallorganischer Verbindungen R1MgX oder R1Li zur Reaktion mit dem Aldehyd (XII) und gegebenenfalls zweiter Alkylierung des erhaltenen Ketons (XIV) mit Lithiumdiisopropylamid/R2X möglich und führt zu einer Substituentenvariation am C6 des Epothilongerüstes.A variation of the last introduced alkyl part on the ketone (XII) is possible by using other organometallic compounds R 1 MgX or R 1 Li to react with the aldehyde (XII) and optionally second alkylation of the ketone (XIV) obtained with lithium diisopropylamide / R 2 X leads to a substituent variation at C6 of the epothilone structure.

Wie anhand der Beispiele 17 bis 19 gezeigt werden konnte, ist mit den Derivaten, die keinen direkten Zugang aus Pantolacton erlauben, ein "Quereinstieg" in die erfindungsgemäße Synthese über die Verbindung der allgemeinen Formel (IXa) gemäß Anspruch 3 möglich. Die Synthese des Aldehyds der Formel (XV) ist in Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, Seite 1478 beschrieben.As could be shown from Examples 17 to 19, with the derivatives, the do not allow direct access from pantolactone, a "lateral entry" into the Synthesis according to the invention via the compound of the general formula (IXa) according to Claim 3 possible. The synthesis of the aldehyde of the formula (XV) is described in Chem. Eur. J. 1996, 2, No. 11, page 1478.

Die Erfindung betrifft weiter Verbindungen der allgemeinen Formel
The invention further relates to compounds of the general formula

worin
R1 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl oder C7-C20-Aralkyl,
R2 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl oder C7-C20-Aralkyl,
R3 CH2OH, CH2OR,
R4 OH, OR,
wobei beide Reste R unabhängig voneinander eine beliebige Schutzgruppe oder gemeinsam eine -CR7R8 Gruppe worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Aryl oder gemeinsam eine -(CH2)n-Gruppe mit n = 2 bis 6 bedeuten,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C7-C10-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 2 bis 5 bedeuten,
und alle Stereoisomeren sowie deren Gemische eingeschlossen sind, und wenn R1 = Wasserstoff und R2 = Ethyl oder umgekehrt, R3 = CH2OR, R4 = OR, R = CR7R8 und R7 = R8 = Methyl ist, dürfen R5 und R6 nicht Methyl bedeuten;
weiter Verbindungen der Formel
wherein
R 1 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl or C 7 -C 20 aralkyl,
R 2 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl or C 7 -C 20 aralkyl,
R 3 CH 2 OH, CH 2 OR,
R 4 OH, OR,
where both radicals R independently of one another are any protective group or together a —CR 7 R 8 group in which R 7 and R 8 are identical or different and are hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, aryl or together a - (CH 2 ) n - Group with n = 2 to 6 mean
R 5 and R 6 are identical or different and are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 7 -C 10 aralkyl or together represent a - (CH 2 ) m group with m = 2 to 5,
and all stereoisomers and mixtures thereof are included, and when R 1 = hydrogen and R 2 = ethyl or vice versa, R 3 = CH 2 OR, R 4 = OR, R = CR 7 R 8 and R 7 = R 8 = methyl , R 5 and R 6 must not be methyl;
further compounds of the formula

worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C7-C10-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 2 bis 5, und
R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine beliebige Schutzgruppe bedeuten und weiter Verbindungen der Formel
wherein R 5 and R 6 are the same or different and are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 7 -C 10 aralkyl or together a - (CH 2 ) m group with m = 2 to 5, and
R 9 and R 10 independently of one another are hydrogen or any protective group and further compounds of the formula

worin R5und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C7-C10-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 2 bis 5, und
R9, R10 und R11unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine beliebige Schutzgruppe bedeuten.wherein R 5 and R 6 are the same or different and are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 7 -C 10 aralkyl or together a - (CH 2 ) m group with m = 2 to 5, and
R 9 , R 10 and R 11 independently of one another are hydrogen or any protective group.

Als Alkylgruppen R1, R2, R3, R5 und R6 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl. As alkyl groups R 1 , R 2 , R 3 , R 5 and R 6 straight or branched chain alkyl groups with 1-10 carbon atoms are to be considered, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl , Isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, decyl.

Als Alkylgruppen R7, R8 und B sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl.The alkyl groups R 7 , R 8 and B are straight-chain or branched-chain alkyl groups with 1-4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl.

Als Arylrest R1, R2, R7 und R8 kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen, wie z. B. Phenyl, Naphtyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, die mehrfach substituiert sein können durch Halogen, -NH2, -OH, -CO2R, -NO2, -N3, -CN, Alkyl, C1-C20-Acyl, C1-C20-Acyloxy-Gruppen, in Frage.Aryl radicals R 1 , R 2 , R 7 and R 8 are substituted and unsubstituted carbocyclic or heterocyclic radicals having one or more heteroatoms, such as, for. B. phenyl, naphthyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinolyl, which can be substituted several times by halogen, -NH 2 , -OH, -CO 2 R, -NO 2 , -N 3 , -CN, alkyl, C 1 -C 20 acyl, C 1 -C 20 acyloxy groups, in question.

Die Aralkylgruppen in R1, R2, R7 und R8 können im Ring bis 14 C-Atome, bevorzugt 6 bis 10, enthalten, und in der Alkylkette 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4 Atome. Bevorzugte Aralkylreste sind z. B. Benzyl, Phenylethyl, Naphtylmethyl, Naphtylethyl, -(Pyridyl, Thienyl- oder Furyl)n, wobei n = 1 bis 4 bedeutet. Die Ringe können mehrfach substituiert sein durch Halogen, -NO2, -N3, -CN, Alkyl, C1-C20-Acyl, C1-C20-Acyloxy- Gruppen.The aralkyl groups in R 1 , R 2 , R 7 and R 8 can contain up to 14 C atoms, preferably 6 to 10, in the ring and 1 to 6, preferably 1 to 4 atoms in the alkyl chain. Preferred aralkyl radicals are e.g. B. benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, - (pyridyl, thienyl or furyl) n , where n = 1 to 4. The rings can be substituted several times by halogen, -NO 2 , -N 3 , -CN, alkyl, C 1 -C 20 -acyl, C 1 -C 20 -acyloxy groups.

Wenn der Rest R3 = CH2OR ist, dann muß auch der Rest R4 = OR sein.If the radical R 3 = CH 2 OR, then the radical R 4 = OR must also be.

Die beliebige Schutzgruppe R9 und R11 kann zum Beispiel ein Ether oder Acylrest oder auch eine beliebige cyclische Schutzgruppe wie z. B. ein Acetonid sein. Als Ether- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Etherreste, wie beispielsweise der Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranyl-, Trimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Tribenzylsilylrest. Als Acylreste kommen z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, durch z. B. mit Amino- und/oder Hydroxygruppen substituiertes Alkanoyl in Frage.The arbitrary protective group R 9 and R 11 can, for example, be an ether or acyl radical or any cyclic protective group such as, for. B. be an acetonide. The radicals known to the person skilled in the art are suitable as ether and acyl radicals. Easily cleavable ether residues, such as, for example, the methoxymethyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, tribenzylsilyl residue, are preferred. As acyl residues come e.g. B. acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, by z. B. with amino and / or hydroxy substituted alkanoyl in question.

Acetonide können aus dem Diol der Formel (IX) können mit beliebigen Ketoverbindungen, Aldehyden oder Ketonen, wie z. B., Acetaldehyd, Benzaldehyd Aceton, Cyclohexanon gebildet werden.Acetonides can be derived from the diol of formula (IX) with any Keto compounds, aldehydes or ketones, such as. B., acetaldehyde, benzaldehyde Acetone, cyclohexanone are formed.

Aus Anspruch 1 soll die bereits bekannte Verbindung
From claim 1, the already known connection

von Schinzer et al ausgeschlossen werden. by Schinzer et al.  

Eine geeignete Abgangsgruppe Z kann ein Halogenatom X, p-Toluolsulfonat oder -OSO2B wobei B für C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Perfluoralkyl steht, sein.A suitable leaving group Z can be a halogen atom X, p-toluenesulfonate or -OSO 2 B where B is C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 perfluoroalkyl.

Das Halogenatom kann Fluor, Chlor, Brom, Iod sein, wobei Chlor, Brom und Iod bevorzugt sind.The halogen atom can be fluorine, chlorine, bromine, iodine, with chlorine, bromine and iodine are preferred.

Unter C1-C4-Perfluoralkyl sind geradkettige oder verzweigte vollständig fluorierte Al­ kylreste wie zum Beispiel CF3, C2F5, C3F7, C4 9 zu verstehen.C 1 -C 4 perfluoroalkyl is to be understood as straight-chain or branched, completely fluorinated alkyl radicals such as, for example, CF 3 , C 2 F 5 , C 3 F 7 , C 4 9 .

Als Epothilonderivate sind alle offenkettigen und cyclischen, makroliden oder auch nicht makroliden, zusätzlich substituierten oder nicht substituierten Strukturen zu verstehen, die sich von Epothilon ableiten lassen.As epothilone derivatives, all are open-chain and cyclic, macrolide or not to understand macrolide, additionally substituted or unsubstituted structures, which can be derived from epothilone.

Die Verbindungen aus den Ansprüchen 2 und 3 sind als Zwischenstufen des erfindungsgemäßen Verfahrens ebenfalls Gegenstände der vorliegenden Erfindung.The compounds from claims 2 and 3 are as intermediate stages of The inventive method also subjects the present invention.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindungsgegenstandes, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.The following examples serve to explain the subject of the invention in more detail, without wanting to limit him to them.

Beispiel 1example 1 (3S)-1-Oxa-2-oxo-3-(tetrahydropyran-2(RS)-yloxy)-4,4-dimethyl-cyclopentan(3S) -1-Oxa-2-oxo-3- (tetrahydropyran-2 (RS) -yloxy) -4,4-dimethyl-cyclopentane

Die Lösung von 74,1 g (569 mmol) D-(-)-Pantolacton in 1 l wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 102 ml 3,4-Dihydro-2H- pyran, 2 g p-Toluolsulfonsäure-Pyridiniumsalz und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, trennt die organische Phase ab und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an ca. 5 kg feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 119,6 g (558 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,13 (3H), 1,22 (3H), 1,46-1,91 (6H), 3,50-3,61(1H), 3,86 (1H), 3,92 (1H), 4,01 (1H), 4,16 (1H), 5,16 (1H) ppm. The solution of 74.1 g (569 mmol) of D - (-) - pantolactone in 1 l of anhydrous dichloromethane is mixed with 102 ml of 3,4-dihydro-2H-pyran, 2 g of p-toluenesulfonic acid under an atmosphere of dry argon. Pyridinium salt and stirred at 23 ° C for 16 hours. It is poured into a saturated sodium bicarbonate solution, the organic phase is separated off and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent, the residue is chromatographed on about 5 kg of fine silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. 119.6 g (558 mmol, 98%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 1.13 (3H), 1.22 (3H), 1.46-1.91 (6H), 3.50-3.61 (1H), 3.86 (1H), 3.92 (1H), 4.01 (1H), 4.16 (1H), 5.16 (1H) ppm.

Beispiel 2Example 2 (2RS,3S)-1-Oxa-2-hydroxy-3-(tetrahydropyran-2(RS)yloxy)-4,4-dimethyl-cyclopentan(2RS, 3S) -1-oxa-2-hydroxy-3- (tetrahydropyran-2 (RS) yloxy) -4,4-dimethyl-cyclopentane

Die Lösung von 117,5 g (548 mmol) der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung in 2,4 wasserfreiem Toluol kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -70°C, versetzt innerhalb 1 Stunde mit 540 ml einer 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol und rührt noch 3 Stunden bei -70°C. Man läßt auf -20°C erwärmen, versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, Wasser und trennt die ausgefallenen Aluminiumsalze durch Filtration über Celite ab. Das Filtrat wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Isoliert werden nach Filtration und Lösungsmittelabzug 111,4 g (515 mmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl, das man ohne Reinigung weiter umsetzt.
IR (CHCl3): 3480, 3013, 2950, 2874, 1262, 1133, 1074, 1026 und 808 cm-1.The solution of 117.5 g (548 mmol) of the compound shown in Example 1 in 2.4 anhydrous toluene is cooled to -70 ° C. under an atmosphere of dry argon, and 540 ml of a 1.2 molar solution are added within 1 hour of diisobutylaluminium hydride in toluene and stirred for a further 3 hours at -70 ° C. The mixture is allowed to warm to -20 ° C., mixed with saturated ammonium chloride solution, water and the precipitated aluminum salts are separated off by filtration through Celite. The filtrate is washed with water and saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. After filtration and removal of solvent, 111.4 g (515 mmol, 94%) of the title compound are isolated as a colorless oil, which is reacted further without purification.
IR (CHCl 3 ): 3480, 3013, 2950, 2874, 1262, 1133, 1074, 1026 and 808 cm -1 .

Beispiel 3Example 3 (3S)-2,2-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2(R)-yloxy)-pent-4-en-1-ol und (3S)-2,2-Dimethyl-3-(tetrahydropyran-2(S)-yloxy)-pent-4-en-1-ol(3S) -2,2-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2 (R) -yloxy) -pent-4-en-1-ol and (3S) -2,2-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2 ( S) -yloxy) -pent-4-en-1-ol

Die Aufschlämmung von 295 g Methyl-triphenylphosphoniumbromid in 2,5 l wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei -60°C mit 313 ml einer 2,4 molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan, läßt auf 23°C erwärmen, eine Stunde nachrühren und kühlt auf 0°C. Man versetzt mit der Lösung von 66,2 g (306 mmol) der nach Beispiel 2 dargestellten Verbindung in 250 ml Tetrahydrofuran, läßt auf 23°C erwärmen und 18 Stunden rühren. Man gießt in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an ca. 5 l feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 36,5 g (170 mmol, 56%) des unpolaren, 14,4 g (67,3 mmol, 22%) des polaren THP-Isomeren der Titelverbindung, sowie 7,2 g (33,3 mmol; 11%) des Ausgangsmaterials jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3), unpolares Isomer: δ = 0,78 (3H), 0,92 (3H), 1,41-1,58 (4H), 1,63-1,87 (2H), 3,18 (1H), 3,41 (1H), 3,48 (1H), 3,68 (1H), 3,94 (1H), 4,00 (1H), 4,43 (1H), 5,19 (1H), 5,27 (1H), 5,75 (1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3), polares Isomer: δ = 0,83 (3H), 0,93 (3H), 1,42-1,87 (6H), 2,76 (1H), 3,30 (1H), 3,45 (1H), 3,58 (1H), 3,83 (1H), 3,89 (1H), 4,65 (1H), 5,12-5,27 (2H), 5,92 (1H) ppm. The slurry of 295 g of methyl triphenylphosphonium bromide in 2.5 l of anhydrous tetrahydrofuran is mixed with 313 ml of a 2.4 molar solution of n-butyllithium in n-hexane under an atmosphere of dry argon at -60 ° C., is allowed to 23 ° Warm up C, stir for an hour and cool to 0 ° C. A solution of 66.2 g (306 mmol) of the compound shown in Example 2 in 250 ml of tetrahydrofuran is added, and the mixture is allowed to warm to 23 ° C. and stir for 18 hours. It is poured into a saturated sodium bicarbonate solution, extracted several times with dichloromethane and the combined organic extracts are dried over sodium sulfate. After filtration and removal of solvent, the residue is chromatographed on about 5 l of fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 36.5 g (170 mmol, 56%) of the non-polar, 14.4 g (67.3 mmol, 22%) of the polar THP isomer of the title compound and 7.2 g (33.3 mmol; 11% ) of the starting material as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ), non-polar isomer: δ = 0.78 (3H), 0.92 (3H), 1.41-1.58 (4H), 1.63-1.87 (2H), 3.18 (1H), 3.41 (1H), 3.48 (1H), 3.68 (1H), 3.94 (1H), 4.00 (1H), 4.43 (1H), 5 , 19 (1H), 5.27 (1H), 5.75 (1H) ppm.
1 H-NMR (CDCl 3 ), polar isomer: δ = 0.83 (3H), 0.93 (3H), 1.42-1.87 (6H), 2.76 (1H), 3.30 ( 1H), 3.45 (1H), 3.58 (1H), 3.83 (1H), 3.89 (1H), 4.65 (1H), 5.12-5.27 (2H), 5 , 92 (1H) ppm.

Beispiel 4Example 4 (3S)1-(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)2,2-dimethyl-pentan-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-pent-4-en(3S) 1- (tert-Butyldiphenylsilyloxy) 2,2-dimethylpentan-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) pent-4-ene

Die Lösung von 59,3 g (277 mmol) des nach Beispiel 3 dargestellten THP-Isomeren in 1000 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 28 g Imidazol, 85 ml tert.-Butyldiphenylchlorsilan und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 106,7 g (236 mmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,89 (3H), 0,99 (3H), 1,08 (9H), 1,34-1,82 (6H), 3,40 (1H), 3,51 (2H), 3,76 (1H), 4,02 (1H), 4,67 (1H), 5,18 (1H), 5,23 (1H), 5,68 (1H), 7,30-7,48 (6H), 7,60-7,73 (4H) ppm.The solution of 59.3 g (277 mmol) of the THP isomer prepared according to Example 3 in 1000 ml of anhydrous dimethylformamide is mixed with 28 g of imidazole, 85 ml of tert-butyldiphenylchlorosilane under an atmosphere of dry argon and stirred at 23 ° for 16 hours C. It is poured into water, extracted several times with dichloromethane, the combined organic extracts are washed with water and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of the solvent, the residue is chromatographed on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 106.7 g (236 mmol, 85%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.89 (3H), 0.99 (3H), 1.08 (9H), 1.34-1.82 (6H), 3.40 (1H), 3.51 (2H), 3.76 (1H), 4.02 (1H), 4.67 (1H), 5.18 (1H), 5.23 (1H), 5.68 (1H), 7 , 30-7.48 (6H), 7.60-7.73 (4H) ppm.

Beispiel 5Example 5 (3S)-1-(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-3-hydroxy-pent-4-en(3S) -1- (tert-Butyldiphenylsilyloxy) -2,2-dimethyl-3-hydroxy-pent-4-ene

Die Lösung von 106,7 g (236 mmol) der nach Beispiel 4 dargestellten Verbindung in 1,5 l wasserfreiem Ethanol versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 5,9 g Pyridinium-p-Toluolsulfonat und erhitzt 6 Stunden auf 50°C. Nach Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 82,6 g (224 mmol, 95%) der Titelverbindung als farbloses Öl, in dem noch zusätzlich ca. 5 g Ethoxy-tetrahydropyran enthalten sind.
1H-NMR (CDCl3) einer analytischen Probe: δ = 0,89 (6H), 1,08 (9H), 3,45 (1H), 3,49 (1H), 3,58 (1H), 4,09 (1H), 5,21 (1H), 5,33 (1H), 5,93 (1H), 7,34-7,51 (6H), 7,63-7,73 (4H) ppm.The solution of 106.7 g (236 mmol) of the compound shown in Example 4 in 1.5 l of anhydrous ethanol is mixed under an atmosphere of dry argon with 5.9 g of pyridinium p-toluenesulfonate and heated at 50 ° C. for 6 hours . After removal of the solvent, the residue is chromatographed on fine silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. 82.6 g (224 mmol, 95%) of the title compound are isolated as a colorless oil which also contains about 5 g of ethoxy-tetrahydropyran.
1 H-NMR (CDCl 3 ) of an analytical sample: δ = 0.89 (6H), 1.08 (9H), 3.45 (1H), 3.49 (1H), 3.58 (1H), 4 , 09 (1H), 5.21 (1H), 5.33 (1H), 5.93 (1H), 7.34-7.51 (6H), 7.63-7.73 (4H) ppm.

Beispiel 6Example 6 (3S)-1-(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-pentan-3,5-diol(3S) -1- (tert -butyldiphenylsilyloxy) -2,2-dimethylpentan-3,5-diol

Die Lösung von 570 mg (1,55 mmol) der nach Beispiel 5 dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 22 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 410 mg (1,06 mmol, 68%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR-(CDCl3): δ = 0,82 (3H), 0,93 (3H), 1,08 (9H), 1,56-1,79 (2H), 3,11 (1H), 3,50 (2H), 3,78-3,92 (3H), 4,02 (1H), 7,34-7,51 (6H), 7,61-7,71 (4H) ppm. The solution of 570 mg (1.55 mmol) of the compound shown in Example 5 is reacted analogously to Example 22 and, after workup and purification, 410 mg (1.06 mmol, 68%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.82 (3H), 0.93 (3H), 1.08 (9H), 1.56-1.79 (2H), 3.11 (1H) , 3.50 (2H), 3.78-3.92 (3H), 4.02 (1H), 7.34-7.51 (6H), 7.61-7.71 (4H) ppm.

Beispiel 7Example 7 4(S)-[2-Methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan4 (S) - [2-methyl-1- (tert-butyldiphenylsilyloxy) prop-2-yl] -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 5,60 g (14,5 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 250 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 10 ml 2,2-Dimethoxypropan, 145 mg Campher-10-sulfonsäure und rührt 6 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit Triethylamin, verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 5,52 g (12,9 mmol, 89%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,83 (3H), 0,89 (3H), 1,07 (9H), 1,30 (1H), 1,36 (3H), 1,44 (3H), 1,71 (1H), 3,24 (1H), 3,62 (1H), 3,86 (1H), 3,91-4,03 (2H), 7,31-7,48 (6H), 7,61-7,74 (4H) ppm.The solution of 5.60 g (14.5 mmol) of the compound shown in Example 6 in 250 ml of anhydrous dichloromethane is mixed with 10 ml of 2,2-dimethoxypropane, 145 mg of camphor-10-sulfonic acid under an atmosphere of dry argon and stirred 6 hours at 23 ° C. Triethylamine is added, the mixture is diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of solvent, the residue is chromatographed on fine silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. 5.52 g (12.9 mmol, 89%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.83 (3H), 0.89 (3H), 1.07 (9H), 1.30 (1H), 1.36 (3H), 1.44 ( 3H), 1.71 (1H), 3.24 (1H), 3.62 (1H), 3.86 (1H), 3.91-4.03 (2H), 7.31-7.48 ( 6H), 7.61-7.74 (4H) ppm.

Beispiel 8Example 8 (4S)-4-(2-Methyl-1-hydroxy-prop-2-yl)-2,2-dimethyl.[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-1-hydroxyprop-2-yl) -2,2-dimethyl. [1,3] dioxane

Die Lösung von 5,6 g (13,1 mmol) der nach Beispiel 7 dargestellten Verbindung in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 39 ml einer 1 molaren Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran und erwärmt 16 Stunden auf 50°C. Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 2,43 g (12,9 mmol, 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,87 (3H), 0,90 (3H), 1,35 (1H), 1,37 (3H), 1,43 (3H), 1,77 (1H), 2,93 (1H), 3,36 (1H), 3,53 (1H), 3,79 (1H), 3,87 (1H), 3,96 (1H) ppm.The solution of 5.6 g (13.1 mmol) of the compound shown in Example 7 in 75 ml of anhydrous tetrahydrofuran is mixed with 39 ml of a 1 molar solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran under an atmosphere of dry argon and heated to 50 ° for 16 hours C. Saturated sodium hydrogen carbonate solution is added, the mixture is extracted several times with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 2.43 g (12.9 mmol, 99%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.87 (3H), 0.90 (3H), 1.35 (1H), 1.37 (3H), 1.43 (3H), 1.77 ( 1H), 2.93 (1H), 3.36 (1H), 3.53 (1H), 3.79 (1H), 3.87 (1H), 3.96 (1H) ppm.

Beispiel 9Example 9 (4S)-4-(2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 0,13 ml Oxalylchlorid in 5,7 ml wasserfreiem Dichlormethan kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -70°C, versetzt mit 0,21 ml, Dimethylsulfoxid, der Lösung von 200 mg (1,06 mmol) der nach Beispiel 8 dargestellten Verbindung in 5,7 ml wasserfreiem Dichlormethan und rührt 0,5 Stunden. Anschließend versetzt man mit 0,65 ml Triethylamin, läßt 1 Stunde bei -30°C reagieren und versetzt mit n-Hexan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige noch mehrfach mit n-Hexan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand setzt man ohne Reinigung weiter um.The solution of 0.13 ml of oxalyl chloride in 5.7 ml of anhydrous dichloromethane is cooled under an atmosphere of dry argon to -70 ° C, mixed with 0.21 ml, Dimethyl sulfoxide, the solution of 200 mg (1.06 mmol) of that shown in Example 8 Compound in 5.7 ml of anhydrous dichloromethane and stirred for 0.5 hours. Subsequently  0.65 ml of triethylamine are added, the mixture is left to react at -30 ° C. for 1 hour and mixed with n-hexane and saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase will separated, the aqueous extracted several times with n-hexane, the combined organic extracts washed with water and dried over magnesium sulfate. The after filtration and removal of the solvent, the residue is used without purification further around.

Beispiel 10Example 10 (4S)4-(2-Methyl-3(RS)-hydroxy-pent-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) 4- (2-methyl-3 (RS) -hydroxy-pent-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 900 mg (4,83 mmol) der nach Beispiel 9 dargestellten Verbindung in 14 ml wasserfreiem Diethylether versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 0°C mit 2,42 ml einer 2,4 molaren Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Diethylether, läßt auf 23°C erwärmen und 16 Stunden rühren. Man versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, trennt die organische Phase ab und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 321 mg (1,48 mmol, 31%) des unpolaren 3R- oder 3S-Epimeren der Titelverbindung, 542 mg (2,51 mmol, 52%) des polaren 3S- oder 3R-Epimeren der Titelverbindung sowie 77 mg der in Beispiel 1c beschriebenen Titelverbindung jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3) unpolares Isomer: δ = 0,86 (3H), 0,89 (3H), 1,03 (3H), 1,25-1,37 (2H), 1,37 (3H), 1,46 (3H), 1,49 (1H), 1,84 (1H), 3,35 (1H), 3,55 (1H), 3,81-4,02 (3H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) polares Isomer: δ = 0,72 (3H), 0,91 (3H), 0,99 (3H), 1,25-1,44 (2H), 1,38 (3H), 1,43-1,60 (1H), 1,49 (3H), 1,76 (1H), 3,39 (1H), 3,63 (1H), 3,79-4,03 (3H) ppm.The solution of 900 mg (4.83 mmol) of the compound shown in Example 9 in 14 ml of anhydrous diethyl ether is mixed with 2.42 ml of a 2.4 molar solution of ethyl magnesium bromide in diethyl ether under an atmosphere of dry argon at 0 ° C. allows to warm to 23 ° C and stir for 16 hours. Saturated ammonium chloride solution is added, the organic phase is separated off and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 321 mg (1.48 mmol, 31%) of the non-polar 3R or 3S epimer of the title compound, 542 mg (2.51 mmol, 52%) of the polar 3S or 3R epimer of the title compound and 77 mg of the in Example 1c described title compound in each case as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) non-polar isomer: δ = 0.86 (3H), 0.89 (3H), 1.03 (3H), 1.25-1.37 (2H), 1.37 (3H ), 1.46 (3H), 1.49 (1H), 1.84 (1H), 3.35 (1H), 3.55 (1H), 3.81-4.02 (3H) ppm.
1 H NMR (CDCl 3 ) polar isomer: δ = 0.72 (3H), 0.91 (3H), 0.99 (3H), 1.25-1.44 (2H), 1.38 (3H ), 1.43-1.60 (1H), 1.49 (3H), 1.76 (1H), 3.39 (1H), 3.63 (1H), 3.79-4.03 (3H ) ppm.

Beispiel 11Example 11 (4S)4-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) 4- (2-methyl-3-oxopent-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 850 mg (3,93 mmol) eines Gemisches der nach Beispiel 10 dargestellten Verbindungen in 63 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man mit Molekularsieb (4A, ca. 80 Kugeln), 690 mg N-Methylmorpholino-N-oxid, 70 mg Tetrapropylammoniumperruthenat und rührt 16 Stunden bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man engt ein und reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an ca. 200 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 728 mg (3,39 mmol, 86%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,00 (3H), 1,07 (3H), 1,11 (3H), 1,31 (1H), 1,32 (3H), 1,41 (3H), 1,62 (1H), 2,52 (2H), 3,86 (1H), 3,97 (1H), 4,05 (1H) ppm.The solution of 850 mg (3.93 mmol) of a mixture of the compounds shown in Example 10 in 63 ml of anhydrous dichloromethane is mixed with molecular sieve (4A, approx. 80 spheres), 690 mg of N-methylmorpholino-N-oxide, 70 mg of tetrapropylammonium perruthenate and stirred for 16 hours at 23 ° C under an atmosphere of dry argon. The mixture is concentrated and the crude product obtained is purified by chromatography on about 200 ml of fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 728 mg (3.39 mmol, 86%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 1.00 (3H), 1.07 (3H), 1.11 (3H), 1.31 (1H), 1.32 (3H), 1.41 ( 3H), 1.62 (1H), 2.52 (2H), 3.86 (1H), 3.97 (1H), 4.05 (1H) ppm.

Beispiel 12Example 12 (4S)-(3-Methyl-2-oxo-prop-3-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) - (3-Methyl-2-oxo-prop-3-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 11 werden 420 mg (2,08 mmol) der nach Beispiel 12a dargestellten Verbindungen umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 388 mg (1,94 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,08 (3H), 1,12 (3H), 1,33 (3H), 1,35 (1H), 1,42 (3H), 1,63 (1H), 2,17 (3H), 3,87 (1H), 3,98 (1H), 4,04 (1H) ppm.Analogously to Example 11, 420 mg (2.08 mmol) of the compounds shown in Example 12a are reacted. After working up and purification, 388 mg (1.94 mmol, 93%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 1.08 (3H), 1.12 (3H), 1.33 (3H), 1.35 (1H), 1.42 (3H), 1.63 ( 1H), 2.17 (3H), 3.87 (1H), 3.98 (1H), 4.04 (1H) ppm.

Beispiel 12aExample 12a (4S)-4-((2RS)3-Methyl-2-hydroxy-prop-3-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) -4 - ((2RS) 3-methyl-2-hydroxy-prop-3-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 10 werden 450 mg (2,42 mmol) der nach Beispiel 9 dargestellten Verbindung unter Verwendung von Methylmagnesiumbromid umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 431 mg (2,13 mmol, 88%) eines chromatographisch trennbaren Gemisches der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl.Analogously to Example 10, 450 mg (2.42 mmol) of that shown in Example 9 are Compound reacted using methyl magnesium bromide. After Working up and purification, 431 mg (2.13 mmol, 88%) of one are isolated Chromatographically separable mixture of the epimeric title compounds as colorless Oil.

Beispiel 13Example 13 (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 11 werden 230 mg (1,00 mmol) der nach Beispiel 13a dargestellten Verbindungen umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man 185 mg (0,81 mmol, 81%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,88 (3H), 1,04 (3H), 1,12 (3H), 1,22-1,37 (1H), 1,31(3H), 1,40 (3H), 1,48-1,71 (3H), 2,46 (2H), 3,83 (1H), 3,96 (1H), 4,04 (1H) ppm. Analogously to Example 11, 230 mg (1.00 mmol) of the compounds shown in Example 13a are reacted. After working up and purification, 185 mg (0.81 mmol, 81%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.88 (3H), 1.04 (3H), 1.12 (3H), 1.22-1.37 (1H), 1.31 (3H), 1.40 (3H), 1.48-1.71 (3H), 2.46 (2H), 3.83 (1H), 3.96 (1H), 4.04 (1H) ppm.

Beispiel 13aExample 13a (4S)-4-(3RS)-2-Methyl-3-hydroxy-hex-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4S) -4- (3RS) -2-methyl-3-hydroxy-hex-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 10 werden 450 mg (2,42 mmol) der nach Beispiel 9 dargestellten Verbindung unter Verwendung von n-Propylmagnesiumbromid umgesetzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung isoliert man insgesamt 244 mg (1,06 mmol, 44%) eines trennbaren Gemisches der epimeren Titelverbindungen sowie 191 mg der in Beispiel 1c beschriebenen Titelverbindung jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3) unpolares Isomer: δ = 0,87 (3H), 0,89 (3H), 0,94 (3H), 1,25-1,52 (4H), 1,38 (3H), 1,45 (3H), 1,66 (1H), 1,85 (1H), 3,46 (1H), 3,80-4,02 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) polares Isomer: δ = 0,73 (3H), 0,92 (3H), 0,95 (3H), 1,19-1,84 (6H), 1,37 (3H), 1,49 (3H), 3,49 (1H), 3,60 (1H), 3,80-4,03 (3H) ppm.Analogously to Example 10, 450 mg (2.42 mmol) of the compound shown in Example 9 are reacted using n-propyl magnesium bromide. After working up and purification, a total of 244 mg (1.06 mmol, 44%) of a separable mixture of the epimeric title compounds and 191 mg of the title compound described in Example 1c are each isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ) non-polar isomer: δ = 0.87 (3H), 0.89 (3H), 0.94 (3H), 1.25-1.52 (4H), 1.38 (3H ), 1.45 (3H), 1.66 (1H), 1.85 (1H), 3.46 (1H), 3.80-4.02 (4H) ppm.
1 H NMR (CDCl 3 ) polar isomer: δ = 0.73 (3H), 0.92 (3H), 0.95 (3H), 1.19-1.84 (6H), 1.37 (3H ), 1.49 (3H), 3.49 (1H), 3.60 (1H), 3.80-4.03 (3H) ppm.

Beispiel 14Example 14 (4R)-4-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4R) -4- (2-Methyl-3-oxopent-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Ausgehend von L-(+)-Pantolacton wird in Analogie zu den in den Beispielen 1 bis 11 beschriebenen Verfahren über die jeweils enantiomeren Zwischenstufen die Titelverbindung hergestellt.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,00 (3H), 1,07 (3H), 1,12 (3H), 1,24-1,37 (1H), 1,31 (3H), 1,40 (3H), 1,61 (1H), 2,50 (2H), 3,84 (1H), 3,95 (1H), 4,03 (1H) ppm.Starting from L - (+) - pantolactone, the title compound is prepared in analogy to the processes described in Examples 1 to 11 via the respective enantiomeric intermediates.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.00 (3H), 1.07 (3H), 1.12 (3H), 1.24-1.37 (1H), 1.31 (3H), 1.40 (3H), 1.61 (1H), 2.50 (2H), 3.84 (1H), 3.95 (1H), 4.03 (1H) ppm.

Beispiel 15Example 15 (4R)-4-(3-Methyl-2-oxo-prop-3-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4R) -4- (3-Methyl-2-oxo-prop-3-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Ausgehend von L-(+)-Pantolacton wird in Analogie zu den in den Beispielen 12, 12a und 1 bis 9 beschriebenen Verfahren über die jeweils enantiomeren Zwischenstufen die Titelverbindung hergestellt.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,07 (3H), 1,12 (3H), 1,30-1,39 (1H), 1,33 (3H), 1,43 (3H), 1,62 (1H), 2,17 (3H), 3,86 (1H), 3,96 (1H), 4,03 (1H) ppm. Starting from L - (+) - pantolactone, the title compound is prepared in analogy to the processes described in Examples 12, 12a and 1 to 9 via the respective enantiomeric intermediates.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.07 (3H), 1.12 (3H), 1.30-1.39 (1H), 1.33 (3H), 1.43 (3H), 1.62 (1H), 2.17 (3H), 3.86 (1H), 3.96 (1H), 4.03 (1H) ppm.

Beispiel 16Example 16 (4R)4-(2-Methyl-3-oxo-hex-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan(4R) 4- (2-methyl-3-oxo-hex-2-yl) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Ausgehend von L-(+)-Pantolacton wird in Analogie zu den in den Beispielen 13, 13a und 1 bis 9 beschriebenen Verfahren über die jeweils enantiomeren Zwischenstufen die Titelverbindung hergestellt.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,88 (3H), 1,04 (3H), 1,12 (3H), 1,22-1,37 (1H), 1,31 (3H), 1,41 (3H), 1,48-1,72 (3H), 2,47 (2H), 3,84 (1H), 3,96 (1H), 4,05 (1H) ppm.Starting from L - (+) - pantolactone, the title compound is prepared in analogy to the processes described in Examples 13, 13a and 1 to 9 via the respective enantiomeric intermediates.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.88 (3H), 1.04 (3H), 1.12 (3H), 1.22-1.37 (1H), 1.31 (3H), 1.41 (3H), 1.48-1.72 (3H), 2.47 (2H), 3.84 (1H), 3.96 (1H), 4.05 (1H) ppm.

Beispiel 17Example 17 (S)-2,2-Dimetbyl-4-[1-[[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-1,3-dioxan(S) -2,2-Dimetbyl-4- [1 - [[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutyl] -1,3-dioxane

370 mg (1,35 mmol) der nach Beispiel 17a dargestellten Verbindung werden in 10 ml Aceton gelöst. Man addiert eine Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure und läßt 2 Stunden bei 25°C nachrühren. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat werden 338 mg (1,07 mmol, 79%) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,03 (6H), 0,88 (9H), 1,38 (3H), 1,42 (3H), 1,50-1,80 (4H), 2,00 (1H), 3,52 (1H), 3,62 (1H), 3,85-4,00 (3H) ppm.370 mg (1.35 mmol) of the compound shown in Example 17a are dissolved in 10 ml of acetone. A spatula tip of p-toluenesulfonic acid is added and the mixture is stirred at 25 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is then poured onto saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate, 338 mg (1.07 mmol, 79%) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.03 (6H), 0.88 (9H), 1.38 (3H), 1.42 (3H), 1.50-1.80 (4H), 2.00 (1H), 3.52 (1H), 3.62 (1H), 3.85-4.00 (3H) ppm.

Beispiel 17aExample 17a (S)-1-[1-[[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-1,3-propandiol(S) -1- [1 - [[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutyl] -1,3-propanediol

Zu einer Lösung von 1 g (2,24 mmol) der nach Beispiel 17b dargestellten Verbindung A in 10 ml absolutem Toluol werden bei 0°C 4 ml einer 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol getropft. Man läßt 1,5 Stunden bei 0°C nachrühren und addiert dann 5 ml Wasser. Es wird über Celite filtriert. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 370 mg (1,35 mmol, 60%) der Titelverbindung.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,05 (6H), 0,90 (9H), 1,55-1,60 (2H), 1,80 (2H), 1,90 (3H), 2,10 (1H), 3,75 (1H), 3,85-3,95 (4H) ppm. 4 ml of a 1.2 molar solution of diisobutylaluminum hydride in toluene are added dropwise at 0 ° C. to a solution of 1 g (2.24 mmol) of the compound A shown in Example 17b in 10 ml of absolute toluene. The mixture is left to stir at 0 ° C. for 1.5 hours and then 5 ml of water are added. It is filtered through Celite. The filtrate is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography of the crude product on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate, 370 mg (1.35 mmol, 60%) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.05 (6H), 0.90 (9H), 1.55-1.60 (2H), 1.80 (2H), 1.90 (3H), 2.10 (1H), 3.75 (1H), 3.85-3.95 (4H) ppm.

Beispiel 17bExample 17b [1R-[1a(R*),2b]]-2-Phenylcyclohexyl 3-[1-[[[dimethyl(1,1- dimethylethyl)silylloxy]methyl]cyclobutyl]-3-hydroxypropanoat (A) und [1R-[1a(S*),2b]]-2-Phenylcyclohexyl 3-[1-[[[dimethyl(1,1- dimethylethyl)silylloxy]methyl]cyclobutyl]-3-hydroxypropanoat (B)[1R- [1a (R *), 2b]] - 2-phenylcyclohexyl 3- [1 - [[[dimethyl (1,1- dimethylethyl) silylloxy] methyl] cyclobutyl] -3-hydroxypropanoate (A) and [1R- [1a (S *), 2b]] - 2-phenylcyclohexyl 3- [1 - [[[dimethyl (1,1- dimethylethyl) silylloxy] methyl] cyclobutyl] -3-hydroxypropanoate (B)

Aus 7,2 ml Diisopropylamin und Butyllithium (32 ml einer 1,6 molaren Lösung in Hexan) wird in absolutem Tetrahydrofuran Lithiumdiisopropylamid hergestellt. Dann addiert man bei -78°C eine Lösung von 11,2 g (1R-trans)-2-Phenylcyclohexyl acetat in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und läßt 30 Minuten bei dieser Temperatur nachrühren. Anschließend wird eine Lösung von 7,7 g (33,7 mmol) der nach Beispiel 17c dargestellten Verbindung in 50 ml Tetrahydrofuran addiert. Man läßt 1,5 Stunden bei -78°C nachrühren und gießt danach das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat erhält man 6,34 g (14,2 mmol, 42%) der Titelverbindung A und 4,22 g (9,4 mmol, 28%) der Titelverbindung B.
1H-NMR (CDCl3) von A: δ = 0,04 (6H), 0,98 (9H), 2,69 (1H), 3,08 (1H), 3,60 (1H), 3,67 (1H), 3,78-3,84 (1H), 4,97 (1H), 7,15-7,30 (5H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) von B: δ = 0,03 (6H) 0,90 (9H), 2,68 (1H), 2,80 (1H), 3,56 (2H), 3,68-3,72 (1H), 4,99 (1H), 7,18-7,30 m (5H) ppm.Lithium diisopropylamide is made from 7.2 ml diisopropylamine and butyllithium (32 ml of a 1.6 molar solution in hexane) in absolute tetrahydrofuran. A solution of 11.2 g of (1R-trans) -2-phenylcyclohexyl acetate in 100 ml of absolute tetrahydrofuran is then added at -78 ° C. and stirring is continued for 30 minutes at this temperature. A solution of 7.7 g (33.7 mmol) of the compound shown in Example 17c in 50 ml of tetrahydrofuran is then added. The mixture is stirred at -78 ° C for 1.5 hours and then poured the reaction mixture onto saturated aqueous ammonium chloride solution. It is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Column chromatography of the crude product on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate gives 6.34 g (14.2 mmol, 42%) of the title compound A and 4.22 g (9.4 mmol, 28%) of the title compound B.
1 H NMR (CDCl 3 ) of A: δ = 0.04 (6H), 0.98 (9H), 2.69 (1H), 3.08 (1H), 3.60 (1H), 3, 67 (1H), 3.78-3.84 (1H), 4.97 (1H), 7.15-7.30 (5H) ppm.
1 H NMR (CDCl 3 ) of B: δ = 0.03 (6H) 0.90 (9H), 2.68 (1H), 2.80 (1H), 3.56 (2H), 3.68 -3.72 (1H), 4.99 (1H), 7.18-7.30 m (5H) ppm.

Beispiel 17cExample 17c 1-[[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutancarbaldehyd1 - [[[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutane carbaldehyde

8 ml Oxalylchlorid werden in 100 ml Dichlormethan gelöst. Man kühlt auf -78°C und addiert 13 ml Dimethylsulfoxid. Man läßt 3 Minuten nachrühren und addiert dann eine Lösung von 13,5 g (58,6 mmol) der nach Beispiel 17d dargestellten Verbindung in 80 ml Dichlormethan. Nach weiteren 15 Minuten Nachrührzeit werden 58 ml Triethylamin hinzugetropft. Anschließend läßt man auf 0°C erwärmen. Dann wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat erhält man 7,7 g (33,7 mmol, 58%) der Titelverbindung.
1HNMR(CDCl3): δ = 9,70 s (1H), 3,83 s (2H), 2,20-2,30 m (2H), 1,85-2,00m (4H), 0,90 s (9H), 0,03 s (6H) ppm. 8 ml of oxalyl chloride are dissolved in 100 ml of dichloromethane. The mixture is cooled to -78 ° C. and 13 ml of dimethyl sulfoxide are added. The mixture is stirred for 3 minutes and then a solution of 13.5 g (58.6 mmol) of the compound shown in Example 17d in 80 ml of dichloromethane is added. After a further 15 minutes of stirring, 58 ml of triethylamine are added dropwise. Then allowed to warm to 0 ° C. Then the reaction mixture is poured onto saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted with dichloromethane, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After chromatography of the crude product on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate, 7.7 g (33.7 mmol, 58%) of the title compound are obtained.
1 HNMR (CDCl 3 ): δ = 9.70 s (1H), 3.83 s (2H), 2.20-2.30 m (2H), 1.85-2.00m (4H), 0, 90 s (9H), 0.03 s (6H) ppm.

Beispiel 17dExample 17d 1-[[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutanmethanol1 - [[[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutanemethanol

Zu einer Suspension von 3,4 g Natriumhydrid (60%ig in Öl) in 35 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 0°C eine Lösung von 9,9 g (85 mmol) der nach Beispiel 17e dargestellten Verbindung in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Man läßt 30 Minuten nachrühren und addiert dann eine Lösung von 12,8 g tert.Butyldimethylsilylchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran. Man läßt eine Stunde bei 25°C nachrühren und gießt dann das Reaktionsgemisch auf gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesattigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat gereinigt. Man erhält 13,5 g (58,6 mmol, 69%) der Titelverbindung.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,04 (6H), 0,90 (9H), 1,70-2,00 (6H), 3,70 (4H) ppm.A solution of 9.9 g (85 mmol) of the compound shown in Example 17e in 100 ml of absolute tetrahydrofuran is added at 0 ° C. to a suspension of 3.4 g of sodium hydride (60% in oil) in 35 ml of absolute tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 30 minutes and then a solution of 12.8 g of tert-butyldimethylsilyl chloride in 50 ml of tetrahydrofuran is added. The mixture is left to stir at 25 ° C. for one hour and then the reaction mixture is poured onto saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. It is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After the solvent has been stripped off in vacuo, the crude product obtained is purified by column chromatography on silica gel with a mixture of hexane / ethyl acetate. 13.5 g (58.6 mmol, 69%) of the title compound are obtained.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.04 (6H), 0.90 (9H), 1.70-2.00 (6H), 3.70 (4H) ppm.

Beispiel 17eExample 17e 1,1-Cyclobutandimethanol1,1-cyclobutane dimethanol

Zu einer Lösung von 20 g (99,9 mmol) 1,1-Cyclobutandicarbonsäurediethylester in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei 0°C 170 ml einer 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid getropft. Man läßt eine Stunde bei 0°C nachrühren und addiert dann 30 ml Wasser. Es wird über Celite filtriert. Das Filtrat wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (9,9 g, 85,2 mmol, 85%) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.To a solution of 20 g (99.9 mmol) of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid diethyl ester in 200 ml of absolute tetrahydrofuran are 170 ml of a 1.2 molar solution of at 0 ° C Dropped diisobutylaluminum hydride. The mixture is stirred at 0 ° C. for one hour and then add 30 ml of water. It is filtered through Celite. The filtrate is with Dried sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product obtained (9.9 g, 85.2 mmol, 85%) is used in the next stage without purification.

Beispiel 18Example 18 (R)-2,2-Dimetbyl-4-[1-[[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-1,3-dioxan(R) -2,2-Dimetbyl-4- [1 - [[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutyl] -1,3-dioxane

In Analogie zu Beispiel 17 setzt man 250 mg (0,91 mmol) der nach Beispiel 18a hergestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 228 mg (0,72 mmol, 60%) der Titelverbindung.
Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 12 beschriebenen. Analogously to Example 17, 250 mg (0.91 mmol) of the compound prepared according to Example 18a are reacted and 228 mg (0.72 mmol, 60%) of the title compound is isolated after workup and purification.
The 1H-NMR spectrum is congruent with that described in Example 12.

Beispiel 18aExample 18a (R)-1-[1-[[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silylloxy]methyl]cyclobutyl]-1,3-propandiol(R) -1- [1 - [[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyloxy] methyl] cyclobutyl] -1,3-propanediol

In Analogie zu Beispiel 17a setzt man 700 mg (1,57 mmol) der nach Beispiel 17b hergestellten Verbindung B um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 250 mg (0,91 mmol, 58%) der Titelverbindung.
Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 17a beschriebenen.Analogously to Example 17a, 700 mg (1.57 mmol) of the compound B prepared according to Example 17b is reacted and, after workup and purification, 250 mg (0.91 mmol, 58%) of the title compound are isolated.
The 1H-NMR spectrum is congruent with that described in Example 17a.

Beispiel 19Example 19 2,2-Dimethyl-4-[1-[[[dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-1,3-dioxan2,2-Dimethyl-4- [1 - [[[dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutyl] -1,3-dioxane

In Analogie zu Beispiel 17 setzt man 190 mg (0,69 mmol) der nach Beispiel 19a hergestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 171 mg (0,54 mmol, 79%) der Titelverbindung.
Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 17 beschriebenen.Analogously to Example 17, 190 mg (0.69 mmol) of the compound prepared according to Example 19a is reacted and, after workup and purification, 171 mg (0.54 mmol, 79%) of the title compound is isolated.
The 1H-NMR spectrum is congruent with that described in Example 17.

Beispiel 19aExample 19a 1-[1-[[[Dimethyl(1,1-dimethylethyl)silyl]oxy]methyl]cyclobutyl]-1,3-propandiol1- [1 - [[[Dimethyl (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] methyl] cyclobutyl] -1,3-propanediol

In Analogie zu Beispiel 17a setzt man 500 mg (1,12 mmol) eines Gemisches der nach Beispiel 17b hergestellten Verbindungen A und B um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 190 mg (0,69 mmol, 62%) der Titelverbindung.
Das 1H-NMR-Spektrum ist deckungsgleich mit dem in Beispiel 17a beschriebenen.Analogously to Example 17a, 500 mg (1.12 mmol) of a mixture of the compounds A and B prepared according to Example 17b are reacted and, after workup and purification, 190 mg (0.69 mmol, 62%) of the title compound is isolated.
The 1H-NMR spectrum is congruent with that described in Example 17a.

Beispiel 20Example 20 (4R,5S,6S)-2-((4S)-2,2-Dimethyl-[1,3]dioxan-4-yl)-2,4,6-trimethyl-3-oxo-5-hydroxy-9-tert.-butyldiphenylsilyloxy-decan(4R, 5S, 6S) -2 - ((4S) -2,2-dimethyl- [1,3] dioxan-4-yl) -2,4,6-trimethyl-3-oxo-5-hydroxy-9 -tert.-butyldiphenylsilyloxy-decane

Die Lösung von 1,07 ml Diisopropylamin in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran kühlt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon auf -30°C, versetzt mit 3,18 ml einer 2,4 molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan und rührt noch 15 Minuten. Bei -78°C tropft man die Lösung von 1,63 g (7,61 mmol) der nach Beispiel 11 dargestellten Verbindung in 25 ml Tetrahydrofuran zu und läßt 1 Stunde reagieren. Anschließend versetzt man mit der Lösung von 2,04 g (8,35 mmol) der nach Beispiel 21 dargestellten Verbindung in Tetrahydrofuran und gießt nach 45 Minuten in gesättigte Ammoniumchloridlösung. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat werden neben 37% Ausgangsmaterial 1,72 g (3,75 mmol, 49%) der Titelverbindung sowie 271 mg (0,59 mmol, 8%) eines Diastereomeren erhalten.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,04 (6H), 0,83 (3H), 0,89 (9H), 1,02 (3H), 1,09 (3H), 1,04-1,17 (1H), 1,21 (3H), 1,33 (3H), 1,32-1,40 (1H), 1,40 (3H), 1,40-1,58 (5H), 1,63 (1H), 1,78 (1H), 3,28 (1H), 3,37 (1H), 3,50 (1H), 3,61 (2H), 3,86 (1H), 3,97 (1H), 4,05 (1H) ppm.The solution of 1.07 ml of diisopropylamine in 25 ml of anhydrous tetrahydrofuran is cooled to -30 ° C. under an atmosphere of dry argon, mixed with 3.18 ml of a 2.4 molar solution of n-butyllithium in n-hexane and stirred 15 minutes. The solution of 1.63 g (7.61 mmol) of the compound shown in Example 11 in 25 ml of tetrahydrofuran is added dropwise at -78 ° C. and the mixture is left to react for 1 hour. Then the solution of 2.04 g (8.35 mmol) of the compound shown in Example 21 in tetrahydrofuran is added and after 45 minutes it is poured into saturated ammonium chloride solution. It is diluted with water, extracted several times with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After column chromatography on silica gel with a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate, in addition to 37% of the starting material, 1.72 g (3.75 mmol, 49%) of the title compound and 271 mg (0.59 mmol, 8%) of a diastereomer are obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.04 (6H), 0.83 (3H), 0.89 (9H), 1.02 (3H), 1.09 (3H), 1.04- 1.17 (1H), 1.21 (3H), 1.33 (3H), 1.32-1.40 (1H), 1.40 (3H), 1.40-1.58 (5H), 1.63 (1H), 1.78 (1H), 3.28 (1H), 3.37 (1H), 3.50 (1H), 3.61 (2H), 3.86 (1H), 3 , 97 (1H), 4.05 (1H) ppm.

Beispiel 21Example 21 (2S)-2-methyl-6-tert.butyldimethylsilyloxy-hexanal(2S) -2-methyl-6-tert-butyldimethylsilyloxyhexanal

In Analogie zu Beispiel 1b setzt man 2,07 g (8,39 mmol) (2S)-2-methyl-6- tert.butyldimethylsilyloxy-hexanol um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 2,04 g (8,34 mmol, 99%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,04 (6H), 0,90 (9H), 1,10 (3H), 1,32-1,48 (3H), 1,48-1,60 (2H), 1,72 (1H), 2,34 (1H), 3,61 (2H), 9,62 (1H) ppm.Analogously to Example 1b, 2.07 g (8.39 mmol) of (2S) -2-methyl-6-tert.butyldimethylsilyloxy-hexanol is reacted and, after workup and purification, 2.04 g (8.34 mmol, 99 %) of the title compound as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.04 (6H), 0.90 (9H), 1.10 (3H), 1.32-1.48 (3H), 1.48-1.60 (2H), 1.72 (1H), 2.34 (1H), 3.61 (2H), 9.62 (1H) ppm.

Beispiel 22Example 22 (3S)-1-(tert.-Butyldiphenylsilyloxy)-2,2-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-pentan-5-ol(3S) -1- (tert-Butyldiphenylsilyloxy) -2,2-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) pentan-5-ol

Die Lösung von 3,09 g (6,83 mmol) der nach Beispiel 4 dargestellten Verbindung in 82 ml Tetrahydrofuran versetzt man man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon bei 23°C mit 13,1 ml einer 1 molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran und läßt 1 Stunde reagieren. Anschließend versetzt man unter Eiskühlung mit 16,4 ml einer 5%igen Natronlauge sowie 8,2 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxidlösung und rührt weitere 30 Minuten. Man gießt in Wasser, extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1,78 g (3,78 mmol, 55%) der Titelverbindung als chromatographisch trennbares Gemisch der beiden THP-Epimeren sowie 0,44 g (1,14 mmol, 17%) der Titelverbindung aus Beispiel 1e jeweils als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3), unpolares THP-Isomer: δ = 0,80 (3H), 0,88 (3H), 1,10 (9H), 1,18-1,80 (9H), 3,27 (1H), 3,39 (1H), 3,48 (1H), 3,64 (1H), 3,83 (1H), 3,90-4,08 (2H), 4,49 (1H), 7,31-7,50 (6H), 7,58-7,73 (4H) ppm.
1H-NMR (CDCl3), polares THP-Isomer: δ = 0,89 (3H), 0,98 (3H), 1,08 (9H), 1,36-1,60 (4H), 1,62-1,79 (3H), 1,88 (1H), 2,03 (1H), 3,37 (1H), 3,50 (1H), 3,57 (1H), 3,62-3,83 (4H), 4,70 (1H), 7,30-7,48 (6H), 7,61-7,73 (4H) ppm.The solution of 3.09 g (6.83 mmol) of the compound shown in Example 4 in 82 ml of tetrahydrofuran is mixed with 13.1 ml of a 1 molar solution of borane in tetrahydrofuran and under an atmosphere of dry argon at 23 ° C. allows to react for 1 hour. 16.4 ml of a 5% sodium hydroxide solution and 8.2 ml of a 30% hydrogen peroxide solution are then added while cooling with ice and the mixture is stirred for a further 30 minutes. It is poured into water, extracted several times with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with water, saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 1.78 g (3.78 mmol, 55%) of the title compound are isolated as a chromatographically separable mixture of the two THP epimers and 0.44 g (1.14 mmol, 17%) of the title compound from Example 1e each as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ), non-polar THP isomer: δ = 0.80 (3H), 0.88 (3H), 1.10 (9H), 1.18-1.80 (9H), 3, 27 (1H), 3.39 (1H), 3.48 (1H), 3.64 (1H), 3.83 (1H), 3.90-4.08 (2H), 4.49 (1H) , 7.31-7.50 (6H), 7.58-7.73 (4H) ppm.
1 H-NMR (CDCl 3 ), polar THP isomer: δ = 0.89 (3H), 0.98 (3H), 1.08 (9H), 1.36-1.60 (4H), 1, 62-1.79 (3H), 1.88 (1H), 2.03 (1H), 3.37 (1H), 3.50 (1H), 3.57 (1H), 3.62-3, 83 (4H), 4.70 (1H), 7.30-7.48 (6H), 7.61-7.73 (4H) ppm.

Beispiel 23Example 23 4(S)-[2-Methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]-2,2-dimethyl-[1,3]dioxan4 (S) - [2-methyl-1- (tert-butyldiphenylsilyloxy) prop-2-yl] -2,2-dimethyl- [1,3] dioxane

Die Lösung von 100 mg (0,212 mmol) der nach Beispiel 22 dargestellten Verbindungen in 2,6 ml wasserfreiem Aceton versetzt man unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 78,9 mg Kupfer(II)sulfat, einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und rührt 16 Stunden bei 23°C. Man versetzt mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Den nach Filtration und Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 24 mg (56 µmol, 27%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,83 (3H), 0,89 (3H), 1,07 (9H), 1,30 (1H), 1,36 (3H), 1,44 (3H), 1,71(1H), 3,24 (1H), 3,62 (1H), 3,86 (1H), 3,914,03 (2H), 7,31-7,48 (6H), 7,61-7,74 (4H) ppm.The solution of 100 mg (0.212 mmol) of the compounds shown in Example 22 in 2.6 ml of anhydrous acetone is mixed with 78.9 mg of copper (II) sulfate, a spatula tip of p-toluenesulfonic acid monohydrate and stirred under an atmosphere of dry argon 16 hours at 23 ° C. Saturated sodium hydrogen carbonate solution is added, the mixture is extracted several times with diethyl ether, washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after filtration and removal of solvent is purified by chromatography on fine silica gel using a gradient system composed of n-hexane and ethyl acetate. 24 mg (56 µmol, 27%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.83 (3H), 0.89 (3H), 1.07 (9H), 1.30 (1H), 1.36 (3H), 1.44 ( 3H), 1.71 (1H), 3.24 (1H), 3.62 (1H), 3.86 (1H), 3.914.03 (2H), 7.31-7.48 (6H), 7 , 61-7.74 (4H) ppm.

Beispiel 24Example 24 (2S,,4S)2-(2-Cyanophenyl)-4-(2-methyl-3-oxo-pent-2-yl)-[1,3]dioxan(2S ,, 4S) 2- (2-cyanophenyl) -4- (2-methyl-3-oxopent-2-yl) - [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 463 mg (1,60 mmol) der nach Beispiel 24a dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 420 mg (1,46 mmol, 91%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,00 (3H), 1,19 (3H), 1,24 (3H), 1,49 (1H), 1,92 (1H), 2,56 (2H), 4,03 (1H), 4,16 (1H), 4,32 (1H), 5,78 (1H), 7,44 (1H), 7,60 (1H), 7,64-7,72 (2H) ppm. Analogously to Example 11, 463 mg (1.60 mmol) of the compound shown in Example 24a is reacted and, after workup and purification, 420 mg (1.46 mmol, 91%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.00 (3H), 1.19 (3H), 1.24 (3H), 1.49 (1H), 1.92 (1H), 2.56 ( 2H), 4.03 (1H), 4.16 (1H), 4.32 (1H), 5.78 (1H), 7.44 (1H), 7.60 (1H), 7.64-7 , 72 (2H) ppm.

Beispiel 24aExample 24a (2S,4S)2-(2-Cyanophenyl)-4-((3RS)-2-methyl-3-hydroxy-pent-2-yl)-[1,3]dioxan(2S, 4S) 2- (2-cyanophenyl) -4 - ((3RS) -2-methyl-3-hydroxy-pent-2-yl) - [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 780 mg (max. 2,18 mmol) des nach Beispiel 24b dargestellten Rohproduktes um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 468 mg (1,62 mmol, 74%) der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,81-1,09 (9H), 1,22-1,43 (1H), 1,43-1,70 (2H), 2,04 (1H), 2,35 (0,55H), 2,89 (0,45H), 3,41-3,59 (1H), 3,89-4,13 (2H), 4,36 (1H), 5,78 (0,45H), 5,81 (0,55H), 7,45 (1H), 7,54-7,78 (3H) ppm.Analogously to Example 10, 780 mg (max. 2.18 mmol) of the crude product shown in Example 24b is reacted and, after workup and purification, 468 mg (1.62 mmol, 74%) of the epimeric title compounds are isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.81-1.09 (9H), 1.22-1.43 (1H), 1.43-1.70 (2H), 2.04 (1H) , 2.35 (0.55H), 2.89 (0.45H), 3.41-3.59 (1H), 3.89-4.13 (2H), 4.36 (1H), 5, 78 (0.45H), 5.81 (0.55H), 7.45 (1H), 7.54-7.78 (3H) ppm.

Beispiel 24bExample 24b (2S,4S)-2-(2-Cyanophenyl)-4-(2-methyl-1-oxo-prop-2-yl)-[1,3]dioxan(2S, 4S) -2- (2-cyanophenyl) -4- (2-methyl-1-oxo-prop-2-yl) - [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 570 mg (2,18 mmol) der nach Beispiel 24c dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 780 mg der Titelverbindung als gelbes Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.Analogously to Example 9, 570 mg (2.18 mmol) of that according to Example 24c are used represented compound and isolated after working up 780 mg of the title compound as a yellow oil that can be used without cleaning.

Beispiel 24cExample 24c (2S,4S)2-(2-Cyanophenyl)-4-(2-methyl-1-hydroxy-prop-2-yl)-[1,3]dioxan(2S, 4S) 2- (2-cyanophenyl) -4- (2-methyl-1-hydroxyprop-2-yl) - [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 8 setzt man 1,22 g (2,44 mmol) der nach Beispiel 24d dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 593 mg (2,27 mmol, 93%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,89 (3H), 0,97 (3H), 1,51 (1H), 2,01 (1H), 2,42 (1H), 3,31 (1H), 3,72 (1H), 3,97 (1H), 4,02 (1H), 4,39 (1H), 5,78 (1H), 7,46 (1H), 7,63 (1H), 7,69 (1H), 7,75 (1H) ppm.Analogously to Example 8, 1.22 g (2.44 mmol) of the compound shown in Example 24d is reacted and, after workup and purification, 593 mg (2.27 mmol, 93%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.89 (3H), 0.97 (3H), 1.51 (1H), 2.01 (1H), 2.42 (1H), 3.31 ( 1H), 3.72 (1H), 3.97 (1H), 4.02 (1H), 4.39 (1H), 5.78 (1H), 7.46 (1H), 7.63 (1H) ), 7.69 (1H), 7.75 (1H) ppm.

Beispiel 24dExample 24d (2S,4S)-2-(2-Cyanophenyl)-4-[2-methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]-[1,3]dioxan(2S, 4S) -2- (2-cyanophenyl) -4- [2-methyl-1- (tert-butyldiphenylsilyloxy) prop-2-yl] - [1,3] dioxane

Die Lösung von 1,00 g (2,59 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 50 ml Benzol versetzt man mit 850 mg 2-Cyanobenzaldehyd, einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat und refluxiert 16 Stunden am Wasserabscheider unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon. Man versetzt mit 0,5 ml Triethylamin, verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an feinem Kieselgel mit einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 1,22 g (2,44 mmol, 94%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,99 (6H), 1,05 (9H), 1,47 (1H), 1,98 (1H), 3,34 (1H), 3,63 (1H), 3,96-4,09 (2H), 4,31 (1H), 5,75 (1H), 7,17 (2H), 7,24-7,51 (5H), 7,51-7,74 (7H) ppm.The solution of 1.00 g (2.59 mmol) of the compound shown in Example 6 in 50 ml of benzene is mixed with 850 mg of 2-cyanobenzaldehyde, a spatula tip of p-toluenesulfonic acid monohydrate and refluxed for 16 hours in a water separator under an atmosphere of dry Argon. 0.5 ml of triethylamine is added, the mixture is diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate. After filtration and removal of solvent, the residue is chromatographed on fine silica gel with a mixture of n-hexane and ethyl acetate. 1.22 g (2.44 mmol, 94%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.99 (6H), 1.05 (9H), 1.47 (1H), 1.98 (1H), 3.34 (1H), 3.63 ( 1H), 3.96-4.09 (2H), 4.31 (1H), 5.75 (1H), 7.17 (2H), 7.24-7.51 (5H), 7.51- 7.74 (7H) ppm.

Beispiel 25Example 25 (2S,4S)4-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2-phenyl-[1,3]dioxan(2S, 4S) 4- (2-methyl-3-oxopent-2-yl) -2-phenyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 435 mg (1,65 mmol) der nach Beispiel 25a dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 410 mg (1,56 mmol, 95%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,02 (3H), 1,17 (3H), 1,23 (3H), 1,44 (1H), 1,84 (1H), 2,58 (2H), 3,97 (1H), 4,06 (1H), 4,30 (1H), 5,50 (1H), 7,28-7,49 (5H) ppm.Analogously to Example 11, 435 mg (1.65 mmol) of the compound shown in Example 25a is reacted and, after workup and purification, 410 mg (1.56 mmol, 95%) of the title compound are isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 1.02 (3H), 1.17 (3H), 1.23 (3H), 1.44 (1H), 1.84 (1H), 2.58 ( 2H), 3.97 (1H), 4.06 (1H), 4.30 (1H), 5.50 (1H), 7.28-7.49 (5H) ppm.

Beispiel 25aExample 25a (2S,4S)-4-((3RS)-2-Methyl-3-hydroxy-pent-2-yl)-2-phenyl-[1,3]dioxan(2S, 4S) -4 - ((3RS) -2-methyl-3-hydroxy-pent-2-yl) -2-phenyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 715 mg (max. 2,12 mmol) des nach Beispiel 25b dargestellten Rohproduktes um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 440 mg (1,66 mmol, 79%) der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,80-1,10 (9H), 1,23-1,42 (1H), 1,42-1,70 (2H), 1,90-2,16 (1H), 2,92 (0,6 H), 3,07 (0,4H), 3,40-3,53 (1H), 3,86 (1H), 3,98 (1H), 4,32 (1H), 5,49 (0,4H), 5,55 (0,6H), 7,28-7,40 (3H), 7,40-7,51 (2H) ppm.Analogously to Example 10, 715 mg (max. 2.12 mmol) of the crude product prepared according to Example 25b are reacted and, after workup and purification, 440 mg (1.66 mmol, 79%) of the epimeric title compounds are isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.80-1.10 (9H), 1.23-1.42 (1H), 1.42-1.70 (2H), 1.90-2, 16 (1H), 2.92 (0.6H), 3.07 (0.4H), 3.40-3.53 (1H), 3.86 (1H), 3.98 (1H), 4th , 32 (1H), 5.49 (0.4H), 5.55 (0.6H), 7.28-7.40 (3H), 7.40-7.51 (2H) ppm.

Beispiel 25bExample 25b (2S,4S)-4-(2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl)-2-phenyl-[1,3]dioxan(2S, 4S) -4- (2-methyl-1-oxo-prop-2-yl) -2-phenyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 500 mg (2,12 mmol) der nach Beispiel 25c dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 715 mg der Titelverbindung als gelbes Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt. Analogously to Example 9, 500 mg (2.12 mmol) of that according to Example 25c are used compound shown and isolated after working up 715 mg of the title compound as a yellow oil that can be used without cleaning.  

Beispiel 25cExample 25c (4S,2S)-4-(2-Methyl-1-hydroxy-prop-2-yl)-2-phenyl-[1,3]dioxan(4S, 2S) -4- (2-methyl-1-hydroxy-prop-2-yl) -2-phenyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 8 setzt man 1,20 g (2,53 mmol) der nach Beispiel 25d dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 518 mg (2,19 mmol, 87%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,98 (6H), 1,49 (1H), 2,00 (1H), 2,49 (1H), 3,46 (1H), 3,62 (1H), 3,81 (1H), 3,98 (1H), 4,33 (1H), 5,51 (1H), 7,30-7,41 (3H), 7,41-7,51 (2H) ppm.Analogously to Example 8, 1.20 g (2.53 mmol) of the compound shown in Example 25d is reacted and, after workup and purification, 518 mg (2.19 mmol, 87%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.98 (6H), 1.49 (1H), 2.00 (1H), 2.49 (1H), 3.46 (1H), 3.62 ( 1H), 3.81 (1H), 3.98 (1H), 4.33 (1H), 5.51 (1H), 7.30-7.41 (3H), 7.41-7.51 ( 2H) ppm.

Beispiel 25dExample 25d (4S,2S)-4-[2-Methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]-2-phenyl-[1,3]dioxan(4S, 2S) -4- [2-methyl-1- (tert-butyldiphenylsilyloxy) prop-2-yl] -2-phenyl- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 24d setzt man 1,00 g (2,59 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 50 ml Toluol unter Verwendung von Benzaldehyd um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,2 g (2,53 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,93 (3H), 1,00 (3H), 1,07 (9H), 1,43 (1H), 1,92 (1H), 3,30 (1H), 3,72 (1H), 3,95 (1H), 4,00 (1H), 4,30 (1H), 5,53 (1H), 7,18 (2H), 7,29-7,49 (9H), 7,61 (2H), 7,67 (2H) ppm.In analogy to Example 24d, 1.00 g (2.59 mmol) of the compound shown in Example 6 is converted into 50 ml of toluene using benzaldehyde and, after workup and purification, 1.2 g (2.53 mmol, 98%) ) the title compound as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.93 (3H), 1.00 (3H), 1.07 (9H), 1.43 (1H), 1.92 (1H), 3.30 ( 1H), 3.72 (1H), 3.95 (1H), 4.00 (1H), 4.30 (1H), 5.53 (1H), 7.18 (2H), 7.29-7 , 49 (9H), 7.61 (2H), 7.67 (2H) ppm.

Beispiel 26Example 26 (4S)(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2,2-pentamethylen-[1,3]dioxan(4S) (2-methyl-3-oxopent-2-yl) -2,2-pentamethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 386 mg (1,51 mmol) der nach Beispiel 26a dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 376 mg (1,48 mmol, 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,01 (3H), 1,09 (3H), 1,17 (3H), 1,22-1,38 (3H), 1,40-1,72 (8H), 2,15 (1H), 2,57 (2H), 3,81 (1H), 3,92-4,07 (2H) ppm.Analogously to Example 11, 386 mg (1.51 mmol) of the compound shown in Example 26a is reacted and, after workup and purification, 376 mg (1.48 mmol, 98%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 1.01 (3H), 1.09 (3H), 1.17 (3H), 1.22-1.38 (3H), 1.40-1.72 (8H), 2.15 (1H), 2.57 (2H), 3.81 (1H), 3.92-4.07 (2H) ppm.

Beispiel 26aExample 26a (4S)-4-(2-Methyl-3-hydroxy-pent-2-yl)-2,2-pentamethylen-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-3-hydroxy-pent-2-yl) -2,2-pentamethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 678 mg (max. 1,97 mmol) des nach Beispiel 26b dargestellten Rohproduktes um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 391 mg (1,54 mmol, 77%) der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,70-1,08 (9H), 1,23-1,98 (13H), 2,01-2,13 (1H), 3,37-3,50 (1H), 3,61 (0,5H), 3,80-4,06 (3,5H) ppm. Analogously to Example 10, 678 mg (max. 1.97 mmol) of the crude product prepared according to Example 26b are reacted and, after workup and purification, 391 mg (1.54 mmol, 77%) of the epimeric title compounds are isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.70-1.08 (9H), 1.23-1.98 (13H), 2.01-2.13 (1H), 3.37-3, 50 (1H), 3.61 (0.5H), 3.80-4.06 (3.5H) ppm.

Beispiel 26bExample 26b (4S)-4-(2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl)-2,2-pentamethylen-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl) -2,2-pentamethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 450 mg (1,97 mmol) der nach Beispiel 26c dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 678 mg der Titelverbindung als gelbes Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.Analogously to Example 9, 450 mg (1.97 mmol) of that from Example 26c are used compound shown and isolated after working up 678 mg of the title compound as a yellow oil that can be used without cleaning.

Beispiel 26cExample 26c (4S)-4-(2-Methyl-1-hydroxy-prop-2-yl)2,2-pentamethylen-[1,3]dixan(4S) -4- (2-Methyl-1-hydroxy-prop-2-yl) 2,2-pentamethylene- [1,3] dixane

In Analogie zu Beispiel 24c setzt man 1,09 g (2,34 mmol) der nach Beispiel 26d dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 470 mg (2,06 mmol, 88%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,88 (3H), 0,94 (3H), 1,24-1,71 (10H), 1,81 (1H), 2,18 (1H), 3,09 (1H), 3,39 (1H), 3,60 (1H), 3,80 (1H), 3,87 (1H), 4,02 (1H) ppm.Analogously to Example 24c, 1.09 g (2.34 mmol) of the compound shown in Example 26d is reacted and, after workup and purification, 470 mg (2.06 mmol, 88%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.88 (3H), 0.94 (3H), 1.24-1.71 (10H), 1.81 (1H), 2.18 (1H), 3.09 (1H), 3.39 (1H), 3.60 (1H), 3.80 (1H), 3.87 (1H), 4.02 (1H) ppm.

Beispiel 26dExample 26d (4S)-4-[2-Methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]-2,2-pentamethylen-[1,3]dioxan(4S) -4- [2-Methyl-1- (tert-butyldiphenylsilyloxy) prop-2-yl] -2,2-pentamethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 24d setzt man 1,00 g (2,59 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 50 ml Toluol unter Verwendung von Cyclohexanon um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 1,09 g (2,34 mmol, 90%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,84 (3H), 0,89 (3H), 0,97-1,10 (10H), 1,20-1,64 (9H), 1,71 (1H), 2,13 (1H), 3,33 (1H), 3,56 (1H), 3,81 (1H), 3,89 (1H), 3,99 (1H), 7,32-7,49 (6H), 7,60-7,74 (4H) ppm. In analogy to Example 24d, 1.00 g (2.59 mmol) of the compound shown in Example 6 is converted into 50 ml of toluene using cyclohexanone and, after workup and purification, 1.09 g (2.34 mmol, 90%) ) the title compound as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.84 (3H), 0.89 (3H), 0.97-1.10 (10H), 1.20-1.64 (9H), 1.71 (1H), 2.13 (1H), 3.33 (1H), 3.56 (1H), 3.81 (1H), 3.89 (1H), 3.99 (1H), 7.32- 7.49 (6H), 7.60-7.74 (4H) ppm.

Beispiel 27Example 27 (4S)-4-(2-Methyl-3-oxo-pent-2-yl)-2,2-tetramethylen-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-3-oxopent-2-yl) -2,2-tetramethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 11 setzt man 348 mg (1,44 mmol) der nach Beispiel 27a dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 332 mg (1,38 mmol, 96%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,00 (3H), 1,07 (3H), 1,17 (3H), 1,31 (1H), 1,50-2,00 (9H), 2,52 (2H), 3,84 (1H), 3,88-3,99 (2H) ppm.Analogously to Example 11, 348 mg (1.44 mmol) of the compound shown in Example 27a is reacted and, after workup and purification, 332 mg (1.38 mmol, 96%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 1.00 (3H), 1.07 (3H), 1.17 (3H), 1.31 (1H), 1.50-2.00 (9H), 2.52 (2H), 3.84 (1H), 3.88-3.99 (2H) ppm.

Beispiel 27aExample 27a (4S)-4)-4-(2-Methyl-3-hydroxy-pent-2-yl)-2,2-tetramethylen-[1,3]dioxan(4S) -4) -4- (2-Methyl-3-hydroxy-pent-2-yl) -2,2-tetramethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 10 setzt man 611 mg (max. 1,87 mmol) der nach Beispiel 27ab dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 353 mg (1,46 mmol, 78%) der epimeren Titelverbindungen als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,71-1,09 (9H), 1,20-1,44 (2H), 1,44-1,78 (5H), 1,78-2,02 (5H), 3,32-3,44 (1H,), 3,51-3,60 (1H), 3,76 (1H), 3,80-4,02 (2H) ppm.Analogously to Example 10, 611 mg (max. 1.87 mmol) of the compound shown in Example 27ab is reacted and, after workup and purification, 353 mg (1.46 mmol, 78%) of the epimeric title compounds are isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.71-1.09 (9H), 1.20-1.44 (2H), 1.44-1.78 (5H), 1.78-2, 02 (5H), 3.32-3.44 (1H,), 3.51-3.60 (1H), 3.76 (1H), 3.80-4.02 (2H) ppm.

Beispiel 27bExample 27b (4S)-4-(2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl)-2,2-tetramethylen-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-Methyl-1-oxo-prop-2-yl) -2,2-tetramethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 9 setzt man 400 mg (1,87 mmol) der nach Beispiel 24c dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung 611 mg der Titelverbindung als gelbes Öl, die man ohne Reinigung weiter umsetzt.Analogously to Example 9, 400 mg (1.87 mmol) of that according to Example 24c are used compound shown and isolated after working up 611 mg of the title compound as a yellow oil that can be used without cleaning.

Beispiel 27cExample 27c (4S)-4-(2-Methyl-1-hydroxy-prop-2-yl)-2,2-tetramethylen-[1,3]dioxan(4S) -4- (2-methyl-1-hydroxyprop-2-yl) -2,2-tetramethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 24c setzt man 997 mg (2,20 mmol) der nach Beispiel 27d dargestellten Verbindung um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 415 mg (1,94 mmol, 88%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,90 (6H), 1,36 (1H), 1,53-2,02 (9H), 2,93 (1H), 3,39 (1H), 3,55 (1H), 3,70 (1H), 3,87 (1H), 3,96 (1H) ppm. Analogously to Example 24c, 997 mg (2.20 mmol) of the compound shown in Example 27d is reacted and, after workup and purification, 415 mg (1.94 mmol, 88%) of the title compound is isolated as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ): δ = 0.90 (6H), 1.36 (1H), 1.53-2.02 (9H), 2.93 (1H), 3.39 (1H), 3.55 (1H), 3.70 (1H), 3.87 (1H), 3.96 (1H) ppm.

Beispiel 27dExample 27d (4S)-4-[2-Methyl-1-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)-prop-2-yl]-2,2-tetramethylen-[1,3]dioxan(4S) -4- [2-Methyl-1- (tert-butyldiphenylsilyloxy) prop-2-yl] -2,2-tetramethylene- [1,3] dioxane

In Analogie zu Beispiel 24d setzt man 1,00 g (2,59 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung in 50 ml Toluol unter Verwendung von Cyclopentanon um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 997 mg (2,20 mmol, 85%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
1H-NMR (CDCl3): δ = 0,84 (3H), 0,88 (3H), 0,99-1,10 (10H), 1,30 (1H), 1,50-1,99 (8H), 3,23 (1H), 3,60 (1H), 3,80-3,98 (3H), 7,31-7,49 (6H), 7,61-7,73 (4H) ppm.In analogy to Example 24d, 1.00 g (2.59 mmol) of the compound shown in Example 6 is converted into 50 ml of toluene using cyclopentanone and, after workup and purification, 997 mg (2.20 mmol, 85%) is isolated Title compound as a colorless oil.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ = 0.84 (3H), 0.88 (3H), 0.99-1.10 (10H), 1.30 (1H), 1.50-1.99 (8H), 3.23 (1H), 3.60 (1H), 3.80-3.98 (3H), 7.31-7.49 (6H), 7.61-7.73 (4H) ppm.

Claims (9)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin
R1 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl oder C7-C20-Aralkyl,
R2 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl oder C7-C20-Aralkyl,
R3 CH2OH, CH2OR,
R4 OH, OR,
wobei beide Reste R unabhängig voneinander eine beliebige Schutzgruppe oder gemeinsam eine -CR7R8 Gruppe worin R7und R8 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Aryl oder gemeinsam eine -(CH2)n-Gruppe mit n = 2 bis 6 bedeuten,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C7-C10-Aralkyl oder gemeinsam eine -(CH2)m-Gruppe mit m = 2 bis 5 bedeuten,
und alle Stereoisomeren sowie deren Gemische eingeschlossen sind, und wenn R1 = Wasserstoff und R2 = Ethyl oder umgekehrt, R3 = CH2OR, R4 = OR, R = CR7R8 und R7 = R8 = Methyl ist, dürfen R5 und R6 nicht Methyl bedeuten.1. Compounds of the general formula
wherein
R 1 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl or C 7 -C 20 aralkyl,
R 2 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl or C 7 -C 20 aralkyl,
R 3 CH 2 OH, CH 2 OR,
R 4 OH, OR,
where both radicals R independently of one another are any protective group or together a —CR 7 R 8 group in which R 7 and R 8 are identical or different and
Is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, aryl or together a - (CH 2 ) n group with n = 2 to 6,
R 5 and R 6 are identical or different and are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 7 -C 10 aralkyl or together represent a - (CH 2 ) m group with m = 2 to 5,
and all stereoisomers and mixtures thereof are included, and when R 1 = hydrogen and R 2 = ethyl or vice versa, R 3 = CH 2 OR, R 4 = OR, R = CR 7 R 8 and R 7 = R 8 = methyl , R 5 and R 6 must not be methyl. 2. Verbindungen der Formel
worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C7-C10-Aralkyl oder gemeinsam eine (CH2)m-Gruppe mit m = 2 bis 5, und
R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine beliebige Schutzgruppe bedeuten. 2. Compounds of the formula
wherein R 5 and R 6 are the same or different and are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 7 -C 10 aralkyl or together a (CH 2 ) m group with m = 2 to 5, and
R 9 and R 10 independently of one another represent hydrogen or any protective group. 3. Verbindungen der Formel
worin R5und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, C7-C10-Aralkyl oder gemeinsam eine (CH2)m-Gruppe mit m = 2 bis 5, und
R9, R10 und R11 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine beliebige Schutzgruppe bedeuten.3. Compounds of the formula
wherein R 5 and R 6 are the same or different and are hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 7 -C 10 aralkyl or together a (CH 2 ) m group with m = 2 to 5, and
R 9 , R 10 and R 11 independently of one another are hydrogen or any protective group. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IIa)
worin R1 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl oder C7-C20-Aralkyl,
R2 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl oder C7-C20-Aralkyl
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Aryl oder gemeinsam eine -(CH2)n-Gruppe mit n = 2 bis 6 bedeuten und
die Konfiguration am C3 (R), (S) oder ein Gemisch aus beiden sein kann, je nachdem welches Pantolacton oder Pantolacton-Gemisch für das Verfahren eingesetzt wird,
dadurch gekennzeichnet, daß
in einem Schritt 1
die freie Hydroxygruppe des Pantolactons (III) unter wasserfreien Bedingungen mit 3,4-Dihydro-2H-pyran/p-Toluolsulfonsäure-Pyridiniumsalz (a) in den Tetrahydropyranylether (IV) überführt und das Lacton bei -70°C mit Diisobutylaluminiumhydrid (b) zum Lactol (V) reduziert wird,
in einem Schritt 2
das Lactol (V) mit Methyltriphenylphosphoniumbromid/Butyllithium (c) zur offenkettigen Verbindung (VI) geöffnet,
in einem Schritt 3
die freie primäre Hydroxygruppe mit tert.Butyldiphenylsilylchlorid/Imidazol in Dimethylformamid (d) zur Verbindung (VII) mit zwei geschützten Hydroxygruppen umgesetzt wird und dann entweder
in einem Schritt 4
der Tetrahydropyranylether unter Einwirkung von Pyridinium-p-Toluolsulfonat (e) gespalten wird, der Allylalkohol (VIII) einer Hydroborierung unter üblichen Bedingungen (f) unterworfen und das erhaltene 1,3-Diol (IX) durch Umsetzung mit einer Carbonylverbindung R7COR8 als Ketal (X) geschützt (g) wird, oder
in einem Schritt 4a
zuerst eine Hydroborierung unter üblichen Bedingungen durchgeführt (x) und unter Einwirkung von Kupfer(II)sulfat/p-Toluolsulfonsäure und der Carbonylverbindung R7COR8 (y) der Tetrahydopyranylether gespalten und das Ketal gebildet wird, und
in einem Schritt 5
die Schutzgruppe der primären Hydroxygruppe der Verbindung (X) mit Tetrabutylammoniumfluorid (h) gespalten und der Alkohol (XI) mit Oxalylchlorid/Dimethylsulfoxid (i) zum Aldehyd (XII) oxidiert wird, und
in einem Schritt 6
der Aldehyd (XII) mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel
R1CH2Y (k),
wobei R1 Wasserstoff, C1-C10-Alkyl, Aryl oder C7-C20-Aralkyl,
Y Lithium oder MgX und
X Chlor, Brom oder Iod sein kann,
umgesetzt und der erhaltene Alkohol (XIII) mit Molekularsieb/N-Morpholino-N- Oxid/Tetrapropylammoniumperruthenat (1) zum Keton (XIV) oxidiert wird, und
gegebenenfalls in einem Schritt 7
mit Lithiumdiisopropylamid (LDA)/R2Z
wobei R2 C1-C10-Alkyl, Aryl oder C7-C20-Aralkyl und
Z eine geeignete Abgangsgruppe sein kann,
zu einer Verbindung (IIa) umgesetzt wird.4. Process for the preparation of compounds of formula (IIa)
wherein R 1 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl or C 7 -C 20 aralkyl,
R 2 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl or C 7 -C 20 aralkyl
R 7 and R 8 are the same or different and
Is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, aryl or together a - (CH 2 ) n group with n = 2 to 6 and
the configuration at C3 (R), (S) or a mixture of both can be, depending on which pantolactone or pantolactone mixture is used for the process,
characterized in that
in a step 1
the free hydroxyl group of pantolactone (III) is converted into the tetrahydropyranyl ether (IV) with 3,4-dihydro-2H-pyran / p-toluenesulfonic acid pyridinium salt (a) under anhydrous conditions and the lactone at -70 ° C. with diisobutylaluminum hydride (b) is reduced to lactol (V),
in a step 2
opened the lactol (V) with methyltriphenylphosphonium bromide / butyllithium (c) to the open-chain compound (VI),
in a step 3
the free primary hydroxyl group is reacted with tert-butyldiphenylsilyl chloride / imidazole in dimethylformamide (d) to give compound (VII) with two protected hydroxyl groups and then either
in a step 4
the tetrahydropyranyl ether is cleaved under the action of pyridinium p-toluenesulfonate (e), the allyl alcohol (VIII) is subjected to hydroboration under customary conditions (f) and the 1,3-diol (IX) obtained by reaction with a carbonyl compound R 7 COR 8 is protected (g) as ketal (X), or
in a step 4a
first a hydroboration is carried out under customary conditions (x) and under the action of copper (II) sulfate / p-toluenesulfonic acid and the carbonyl compound R 7 COR 8 (y) the tetrahydopyranyl ether is cleaved and the ketal is formed, and
in a step 5
the protective group of the primary hydroxyl group of the compound (X) is cleaved with tetrabutylammonium fluoride (h) and the alcohol (XI) is oxidized to the aldehyde (XII) with oxalyl chloride / dimethyl sulfoxide (i), and
in a step 6
the aldehyde (XII) with an organometallic compound of the general formula
R 1 CH 2 Y (k),
where R 1 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, aryl or C 7 -C 20 aralkyl,
Y lithium or MgX and
X can be chlorine, bromine or iodine,
implemented and the alcohol obtained (XIII) with molecular sieve / N-morpholino-N-oxide / tetrapropylammonium perruthenate (1) is oxidized to the ketone (XIV), and
if necessary in a step 7
with lithium diisopropylamide (LDA) / R 2 Z
wherein R 2 is C 1 -C 10 alkyl, aryl or C 7 -C 20 aralkyl and
Z can be a suitable leaving group,
is converted into a compound (IIa). 5. Verwendung von Verbindungen aus Anspruch 1 zur Synthese von Epothilon oder Epothilonderivaten.5. Use of compounds from claim 1 for the synthesis of epothilone or Epothilone derivatives. 6. Verwendung der Verbindungen aus Anspruch 2 zur Synthese von Epothilon oder Epothilonderivaten.6. Use of the compounds from claim 2 for the synthesis of epothilone or Epothilone derivatives. 7. Verwendung der Verbindungen aus Anspruch 3 zur Synthese von Epothilon oder Epothilonderivaten.7. Use of the compounds from claim 3 for the synthesis of epothilone or Epothilone derivatives. 8. Verwendung von Pantolacton zur Herstellung von Vorstufen zur Synthese von Epothilon oder Epothilonderivaten.8. Use of pantolactone for the preparation of precursors for the synthesis of Epothilone or epothilone derivatives. 9. Verwendung von Pantolacton zur Synthese von Epothilon oder Epothilonderivaten.9. Use of pantolactone for the synthesis of epothilone or epothilone derivatives.
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