DE19602332A1 - Production of lung surfactant preparation in powder form - Google Patents

Production of lung surfactant preparation in powder form

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Abstract

Production of a powder-form lung surfactant preparation (A)comprises spray-drying a solution of lung surfactant proteins and optionally other components. The (A) obtained by the process is also claimed.

Description

Technisches GebietTechnical field

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pulverförmigen Lungensurfactant- Zubereitungen.The invention relates to a method for producing pulverulent pulmonary surfactant. Preparations.

Stand der TechnikState of the art

Die Lunge aller Wirbeltiere enthält ein Substanzgemisch, das als "Lungensurfactant" bezeichnet wird. Es zeigt oberflächenaktive Eigenschaften und setzt die Oberflächenspannung im Alveolarbereich der Lungen so weit herab, daß ein Kollaps der finalen Atemwegsbereiche bei der Ausatmung vermieden wird. Dieses Substanzgemisch reguliert die Oberflächenspannung in einer dynamischen Art und Weise, so daß der nach dem Laplaceschen Gesetz zu erwartende Kollaps der kleinen Alveolen zugunsten der größeren durch entsprechende Anpassung der Oberflächenspannung vermieden wird. Als Ergebnis entsteht so eine wohl ausbalancierte, histologisch und physiologisch stabile Struktur der Lunge.The lungs of all vertebrates contain a mixture of substances called "pulmonary surfactant". It shows surface-active properties and sets the surface tension in the alveolar area Lungs so far down that a collapse of the final airway areas during exhalation is avoided becomes. This mixture of substances regulates the surface tension in a dynamic way, so that the expected collapse of the small alveoli in favor of the larger is avoided by appropriate adjustment of the surface tension. As a result This creates a well-balanced, histologically and physiologically stable structure of the lungs.

Lungensurfactant wird von den alveolären Pneumozyten vom Typ II in Form lamellarer Körperchen (lamellar bodies) sezerniert. Dieses sind kompakte Einheiten aus Phospholipid-Doppelschichten (bilayern) mit einem hohen Anteil an Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC) und Phosphatidylglycerin (PG). Als weitere essentielle Komponenten sind im Lungensurfactant Proteine enthalten, die mit SP-A, SP-B und SP-C bezeichnet werden. SP-A ist ein hochmolekulares Glycoprotein, das bei der Regulation der Sekretion eine entscheidende Rolle spielt.Pulmonary surfactant is produced by type II alveolar pneumocytes in the form of lamellar bodies (lamellar bodies) secreted. These are compact units made of phospholipid double layers (bilayer) with a high proportion of dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) and phosphatidylglycerol (PG). Lung surfactant contains further essential components, proteins which are associated with SP-A, SP-B and SP-C are referred to. SP-A is a high molecular glycoprotein that is used in regulation secretion plays a crucial role.

Die Proteine SP-C und, in geringerem Maße, SP-B übernehmen bei der Ausbildung des monomolekularen Oberflächenfilms (dem Surfactant im engeren Sinne) die Rolle "thermodynamischer Katalysatoren". Durch die Anwesenheit dieser Proteine wird die Spreitungskinetik enorm beschleunigt. Erst dadurch ist die verzögerungsfreie Anpassung der Surfactant-Zusammensetzung an die jeweiligen Oberflächen­ spannungserfordernisse möglich. Diese Eigenschaften spiegeln sich in dem extrem hydrophoben Charakter der Proteine, insbesondere des SP-C, wieder.The proteins SP-C and, to a lesser extent, SP-B take over in the formation of the monomolecular Surface film (the surfactant in the narrower sense) the role of "thermodynamic catalysts". The presence of these proteins accelerates the spreading kinetics enormously. Only then is the instant adaptation of the surfactant composition to the respective surfaces voltage requirements possible. These properties are reflected in the extremely hydrophobic Character of the proteins, especially the SP-C, again.

Bei frühgeborenen Babies ist deren Lunge noch nicht oder noch nicht in ausreichendem Maß in der Lage, Lungensurfactant zu produzieren, was zu einem lebensbedrohlichen Sauerstoffmangel führt (Infant Respiratory Distress Syndrome, IRDS). IRDS stellt die Haupttodesursache bei Frühgeborenen dar. In the case of premature babies, their lungs are not yet or not sufficiently in the Able to produce pulmonary surfactant, which leads to a life-threatening lack of oxygen (Infant Respiratory Distress Syndrome, IRDS). IRDS is the leading cause of death in premature babies represents.  

Seit vielen Jahren hat es sich bewährt, IRDS durch Einbringen von Lungensurfactant-Zubereitungen in die Lungen der betroffenen Kinder zu behandeln.It has been proven for many years to incorporate pulmonary surfactant preparations into IRDS to treat the lungs of the affected children.

Lungensurfactant-Zubereitungen können aus tierischen Lungen in einem aufwendigen Extraktions- und Zentrifugationsprozeß (Lungenlavage) gewonnen werden oder aus einzelnen Komponenten zusammen­ gestellt werden.Pulmonary surfactant preparations can be extracted from animal lungs in an elaborate process Centrifugation process (lung lavage) can be obtained or composed of individual components be put.

Die WO 92/06703 beschreibt die Herstellung synthetischer Lungensurfactant-Zubereitungen durch Eindampfen einer Chloroform-Lösung enthaltend Phosphlipide, wie Dipalmitoylphosphatidylcholin (DPPC) und Dioleylphosphatidylethanolamin (DOPE), und Cholesterol am Rotationsverdampfer zu einem dünnen Film, der gewünschtenfalls zusammen mit geeigneten Proteinen in einem Puffer resuspendiert wird.WO 92/06703 describes the production of synthetic pulmonary surfactant preparations by Evaporation of a chloroform solution containing phosphlipids, such as dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) and dioleylphosphatidylethanolamine (DOPE), and cholesterol on the rotary evaporator into one thin film which, if desired, resuspended in a buffer together with suitable proteins becomes.

Aus WO 91/00871 ist es bekannt, eine organische Lösung einer Lungensurfactant-Zubereitung, die ein gentechnologisch hergestelltes Lungensurfactant-Protein enthält, einzuengen, mit einem Puffer zu rehydratisieren und anschließend zu lyophilisieren. Das erhaltene Lyophilisat hat den Nachteil, daß es vor der Verabreichung 15 Minuten bei 37°C rehydratisiert werden muß, was vom Anwender als sehr umständlich und fehleranfällig empfunden wird.From WO 91/00871 it is known to provide an organic solution of a pulmonary surfactant preparation contains genetically engineered lung surfactant protein, with a buffer rehydrate and then lyophilize. The lyophilizate obtained has the disadvantage that it must be rehydrated at 37 ° C for 15 minutes before administration, which is very good by the user awkward and error-prone.

In der EP 0119056 wird ein Verfahren zur Herstellung einer Lungensurfactant-Zubereitung angegeben, bei dem alle Bestandteile in einem organischen Lösungsmittel gelöst werden, die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt wird, der erhaltene Rückstand in einem wäßrigen Medium bei erhöhter Temperatur über einen längeren Zeitraum resuspendiert wird und die erhaltene Suspension einer Gefriertrocknung unterworfen wird. Auch dieses Verfahren ist technisch sehr aufwendig.EP 0119056 specifies a method for producing a pulmonary surfactant preparation, in which all components are dissolved in an organic solvent, the solution obtained is concentrated to dryness under reduced pressure, the residue obtained in an aqueous Medium is resuspended at elevated temperature over a longer period of time and the obtained Suspension is freeze-dried. This process is also very technical complex.

Die DE 32 29 179 offenbart ein Verfahren zur Herstellung einer proteinfreien Lungensurfactant-Zuberei­ tung, bei dem die Bestandteile in Eisessig gelöst werden und die erhaltene Lösung gefriergetrocknet wird. Nachteilig an diesem Verfahren ist die Verwendung von Eisessig, weil dies umfangreiche Sicher­ heitsmaßnahmen erforderlich macht.DE 32 29 179 discloses a method for producing a protein-free pulmonary surfactant preparation device in which the components are dissolved in glacial acetic acid and the solution obtained freeze-dried becomes. The disadvantage of this method is the use of glacial acetic acid because it is extensive safe safety measures.

Beschreibung der ErfindungDescription of the invention

Die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird darin gesehen, ein Verfahren zur Her­ stellung von proteinhaltigen pulverförmigen Lungensurfactant-Zubereitungen anzugeben, das technisch möglichst wenig aufwendig ist und zu einem vorteilhaft anzuwendenden lagerstabilen Produkt führt. The object underlying the present invention is seen in a method for manufacturing position of protein-containing powdered pulmonary surfactant preparations to indicate the technical is as inexpensive as possible and leads to an advantageously usable storage-stable product.  

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß diese Aufgabe dadurch gelöst werden kann, daß man eine organische Lösung oder Suspension enthaltend Lungensurfactant-Proteine und gewünschten­ falls weitere Bestandteile einer Sprühtrocknung unterwirft.It has now surprisingly been found that this object can be achieved in that an organic solution or suspension containing pulmonary surfactant proteins and desired if further components are subjected to spray drying.

Man erhält nach diesem Verfahren ein Produkt, das lange Zeit lagerstabil ist und sich ohne besonderen Aufwand vor der Anwendung resuspendieren läßt. Als besonderer Vorteil des erhaltenen Pulvers ist seine geringe Teilchengröße (1 bis 5 µm) hervorzuheben, die eine inhalative Verabreichung erlaubt. Dieser Aspekt ist von besonderer Bedeutung bei der Verwendung von Lungensurfactant-Zubereitungen als Schlepper für über die Lunge applizierbarer Arzneistoffe.This process gives a product which is stable in storage for a long time and has no particular properties Resuspend effort before use. A particular advantage of the powder obtained is to emphasize its small particle size (1 to 5 µm), which allows inhalative administration. This aspect is of particular importance when using lung surfactant preparations as a tractor for drugs that can be applied via the lungs.

Es ist sehr erstaunlich und bisher nicht erklärbar, wieso die zum Teil sehr temperaturempfindlichen Be­ standteile von Lungensurfactants die Bedingungen des Sprühtrocknungsprozesses überstehen. So ist z. B. bekannt, daß das Lungensurfactant-Protein SP-C oberhalb von -20°C sehr rasch aggregiert und damit inaktiviert wird. Den erfindungsgemäßen Sprühtrocknungsprozeß dagegen übersteht dieses Protein ohne merkliche Zersetzung und liegt als lockeres Pulver vor, das bei Raumtemperatur lagerfähig ist.It is very surprising and so far not explainable why the sometimes very temperature sensitive Be components of lung surfactants survive the conditions of the spray drying process. So is e.g. B. known that the lung surfactant protein SP-C aggregates very quickly above -20 ° C and so it is inactivated. In contrast, this protein survives the spray drying process according to the invention without noticeable decomposition and is available as a loose powder that can be stored at room temperature.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine orga­ nische Lösung oder Suspension enthaltend Lungensurfactant-Proteine und gewünschtenfalls weitere Bestandteile einer Sprühtrocknung unterwirft.The invention therefore relates to a method which is characterized in that an orga African solution or suspension containing pulmonary surfactant proteins and, if desired, others Subjects components to a spray drying.

Weitere Gegenstände ergeben sich aus den Patentansprüchen.Further subjects emerge from the patent claims.

Als Lungensurfactant-Proteine kommen gleichermaßen solche natürlichen Ursprungs als auch synthe­ tisch, einschließlich gentechnologisch, hergestellte Proteine und deren Mischungen in Frage. Diese Pro­ teine können durch bekannte Verfahren isoliert, synthetisiert und aufgereinigt sein.Lung surfactant proteins come from both natural and synthetic sources table, including genetically engineered proteins and mixtures thereof. This pro teins can be isolated, synthesized and purified by known methods.

Als Lösungsmittel zur Herstellung einer organischen Lösung oder Suspension eignen sich erfindungs­ gemäß Alkohole, wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, Butanole, Chlorkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform etc., Aceton, Ether, Kohlenwasserstoffe, Benzol, Toluol und deren Ge­ mische, wobei auch Wasser enthalten sein kann, soweit eine Mischbarkeit mit Wasser gegeben ist. Dem Fachmann ist es ein leichtes, aufgrund seiner Fachkenntnisse auf dem Gebiet der Sprühtrocknung und nötigenfalls durch übliche Versuche die für die zu trocknenden Surfactantgemische am besten geeignete Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemische auszuwählen.Invention are suitable as solvents for producing an organic solution or suspension according to alcohols, such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanols, chlorinated hydrocarbons, such as dichloromethane, chloroform etc., acetone, ether, hydrocarbons, benzene, toluene and their Ge mix, which may also contain water, provided that it is miscible with water. It is easy for a person skilled in the art due to his / her expertise in the field of spray drying and, if necessary, the usual tests are best for the surfactant mixtures to be dried select suitable solvents or solvent mixtures.

Als weitere Bestandteile enthalten die Lungensurfactant-Zubereitungen die üblichen Stoffe, wie insbe­ sondere Phospholipide, Carbonsäuren und Puffersubstanzen. As further constituents, the lung surfactant preparations contain the usual substances, such as in particular special phospholipids, carboxylic acids and buffer substances.  

Vor Beginn der Sprühtrocknung kann die Lösung durch ein Sterilfilter filtriert werden. Die Sprühtrock­ nung erfolgt auf an sich bekannte Weise. Eine ausführliche Darstellung dieser Technik findet sich bei K. Masters, Spray Drying Handbook, 5th Ed. 1991, und J. Broadhead, S. K. Edmond Ronan, C. T. Rhodes, The Spray Drying of Pharmaceuticals, Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1169 (1992). Das Prin­ zip der Sprühtrocknung besteht darin, eine Lösung oder Suspension des zu trocknenden Produkts in feine Tröpfchen zu zerteilen und mit einem heißen Gasstrom zu trocknen. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende Feststoffanteil wird aus dem Gasstrom mittels eines Zyklons und/oder durch eine Filtereinheit abgetrennt und gesammelt.The solution can be filtered through a sterile filter before spray drying begins. The spray skirt voltage takes place in a manner known per se. A detailed description of this technique can be found at K. Masters, Spray Drying Handbook, 5th Ed. 1991, and J. Broadhead, S.K. Edmond Ronan, C. T. Rhodes, The Spray Drying of Pharmaceuticals, Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1169 (1992). The prin zip of spray drying consists in a solution or suspension of the product to be dried in Break up fine droplets and dry with a hot gas stream. The after evaporating the Solids remaining solids content is removed from the gas stream by means of a cyclone and / or separated and collected by a filter unit.

Erfindungsgemäß hat es sich als zweckmäßig erwiesen, als Lösungsmittel Alkohole und Chlorkohlen­ wasserstoffe, insbesondere Methanol, Ethanol, 2-Propanol und Chloroform und deren Gemische, ge­ gebenenfalls mit einem geringen Wasserzusatz, zu verwenden. Als Trocknungsgase kommen insbeson­ dere Luft und Stickstoff in Frage.According to the invention, it has proven to be expedient to use alcohols and chlorinated carbons as solvents Hydrogen, in particular methanol, ethanol, 2-propanol and chloroform and mixtures thereof, ge if necessary with a small amount of water. In particular come as drying gases air and nitrogen in question.

Als Gaseintrittstemperatur sind 60 bis 200°C, vorzugsweise 90 bis 150°C zweckmäßig. Die Gasaus­ trittstemperatur wird durch entsprechende Steuerung der Sprühleistung und/oder der Gasmenge auf 40 bis 80°C, vorzugsweise 50 bis 70°C gehalten. 60 to 200 ° C., preferably 90 to 150 ° C., are expedient as the gas inlet temperature. The gas out Enter temperature is controlled by controlling the spray rate and / or the amount of gas 40 to 80 ° C, preferably kept 50 to 70 ° C.  

HerstellungsbeispieleManufacturing examples Beispiel 1example 1

7,0 g 1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin, 2,5 g 1-Palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-phosphatidylglycerol-natrium, 205 mg Calciumchloriddihydrat und 250 mg Palmitinsäure werden unter Erwärmen auf 60°C in 300 ml Ethanol/Wasser (85 : 15) gelöst, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 350 ml einer Lösung von SP-C in Chloroform/Methanol 9 : 1 (c=429 mg/l) gemischt. Die resultierende Lösung wird in einem Laborsprüh­ trockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. Sprühbedingungen: Trocknungsgas Luft, Eintrittstemperatur 90°C, Austrittstemperatur 52-54°C. Man erhält ein lockeres Pulver.7.0 g of 1,2-dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholine, 2.5 g of 1-palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-phosphatidylglycerol sodium, 205 mg calcium chloride dihydrate and 250 mg palmitic acid are heated to 60 ° C in 300 ml Ethanol / water (85:15) dissolved, cooled to room temperature and with 350 ml of a solution of SP-C in Chloroform / methanol 9: 1 (c = 429 mg / l) mixed. The resulting solution is sprayed in a laboratory dryer Büchi B 191 spray dried. Spray conditions: air drying gas, inlet temperature 90 ° C, Outlet temperature 52-54 ° C. A loose powder is obtained.

Beispiel 2Example 2

Eine Lösung von aus Rinderlungen gewonnenem Surfactant (erhalten durch Extraktion und Reinigungs­ schritte, wie z. B. beschrieben in EP 406732) in Chloroform/Methanol wird unter folgenden Bedingungen sprühgetrocknet: Laborsprühtrockner Büchi B 191, Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstemperatur 80°C, Austrittstemperatur 50-52°C. Man erhält ein feines, gelbliches Pulver.A solution of surfactant obtained from bovine lung (obtained by extraction and purification steps such as B. described in EP 406732) in chloroform / methanol is under the following conditions spray dried: laboratory spray dryer Büchi B 191, drying gas nitrogen, inlet temperature 80 ° C, Outlet temperature 50-52 ° C. A fine, yellowish powder is obtained.

Beispiel 3Example 3

10,95 g 1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin, 4,6 g 1-Palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-phosphatidylglycerol-ammo­ nium, 418 mg Calciumchloriddihydrat und 750 mg Palmitinsäure werden in 330 ml 2-Propanol/Wasser (85 : 15) bei 50°C gelöst und nach dem Abkühlen auf 30°C mit 620 ml einer Lösung von SP-C in Isopropa­ nol/Wasser (95 : 5, c = 484 mg/l) gemischt. Die resultierende Lösung wird in einem Laborsprühtrockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. Sprühbedingungen: Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstemperatur 100°C, Austritts­ temperatur 58-60°C. Man erhält ein farbloses Pulver.10.95 g 1,2-dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholine, 4.6 g 1-palmitoyl-2-oleoyl-3-sn-phosphatidylglycerol-ammo nium, 418 mg calcium chloride dihydrate and 750 mg palmitic acid are in 330 ml 2-propanol / water (85:15) dissolved at 50 ° C and after cooling to 30 ° C with 620 ml of a solution of SP-C in isopropa nol / water (95: 5, c = 484 mg / l) mixed. The resulting solution is in a Büchi laboratory spray dryer B 191 spray dried. Spray conditions: drying gas nitrogen, inlet temperature 100 ° C, outlet temperature 58-60 ° C. A colorless powder is obtained.

Beispiel 4Example 4

3,74 g (5,1 mmol) 1,2-Dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholin, 2,81 g (3,7 mmol) 1-Palmitoyl-2-oleoyl-3-sn- phosphatidylcholin, 2,90 g (3,9 mmol) 1,2-Dipalmitoylphosphatidyl-3-sn-phosphatidylglycerol-natrium, 234 mg Palmitinsäure und 279 mg (1,9 mmol) Calciumchloriddihydrat werden in 160 ml 2-Propanol/Wasser (85 : 15) bei 50°C gelöst und nach dem Abkühlen auf 30 C mit 566 ml einer Lösung von SP-C in Isopro­ panol/Wasser (92 : 8, c = 330 mg/l) bei 30°C gemischt. Die resultierende Lösung wird in einem Laborsprüh­ trockner Büchi B 191 sprühgetrocknet. Sprühbedingungen: Trocknungsgas Stickstoff, Eintrittstemperatur 90°C, Austrittstemperatur 58-60°C. Man erhält ein farbloses Pulver.3.74 g (5.1 mmol) 1,2-dipalmitoyl-3-sn-phosphatidylcholine, 2.81 g (3.7 mmol) 1-palmitoyl-2-oleoyl-3-sn- phosphatidylcholine, 2.90 g (3.9 mmol) 1,2-dipalmitoylphosphatidyl-3-sn-phosphatidylglycerol sodium, 234 mg palmitic acid and 279 mg (1.9 mmol) calcium chloride dihydrate are dissolved in 160 ml 2-propanol / water (85:15) dissolved at 50 ° C and after cooling to 30 C with 566 ml of a solution of SP-C in Isopro panol / water (92: 8, c = 330 mg / l) mixed at 30 ° C. The resulting solution is sprayed in a laboratory dryer Büchi B 191 spray dried. Spray conditions: drying gas nitrogen, inlet temperature 90 ° C, outlet temperature 58-60 ° C. A colorless powder is obtained.

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung einer pulverförmigen Lungensurfactant-Zubereitung enthaltend Lungen­ surfactant-Proteine, dadurch gekennzeichnet, daß man eine organische Lösung oder Suspension enthaltend Lungensurfactant-Proteine und gewünschtenfalls weitere Bestandteile einer Sprühtrocknung unterwirft.1. A process for producing a pulverulent pulmonary surfactant preparation containing pulmonary surfactant proteins, characterized in that an organic solution or suspension containing pulmonary surfactant proteins and , if desired, further components is subjected to spray drying. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Sprühtrocknung in einem erwärm­ ten Gas durchgeführt wird.2. The method according to claim 1, characterized in that the spray drying in a heated th gas is carried out. 3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Gas Luft oder Stickstoff verwendet werden.3. The method according to claim 2, characterized in that air or nitrogen is used as the gas will. 4. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Gas eine Eintrittstemperatur von 60 bis 200°C und eine Austrittstemperatur von 40 bis 80°C aufweist.4. The method according to claim 2, characterized in that the gas has an inlet temperature of 60 to 200 ° C and an outlet temperature of 40 to 80 ° C. 5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Gas eine Eintrittstemperatur von 90 bis 150°C und eine Austrittstemperatur von 50 bis 70°C aufweist.5. The method according to claim 4, characterized in that the gas has an inlet temperature of 90 to 150 ° C and an outlet temperature of 50 to 70 ° C. 6. Pulverförmige Lungensurfactant-Zubereitungen gewonnen nach Verfahren nach den Patentansprüchen 1 bis 5.6. Powdered pulmonary surfactant preparations obtained by the process according to the claims 1 to 5.
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