DE1951614C3

DE1951614C3 - Substituierte Benzylalkohol, deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1951614C3
Application number: DE1951614A
Authority: DE
Inventors: Joachim Dr. Kaehling; Johannes Dipl.-Chem. Dr. Keck; Gerd Dipl.-Chem. Dr. Krueger; Klaus-Reinhold Dipl.- Chem. Dr. 7951 Warthausen-Oberhoefen Noll; Helmut Dipl.-Chem. Dr. Pieper
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1969-10-13
Filing date: 1969-10-13
Publication date: 1979-07-05
Also published as: PL83054B1; ZA706913B; DE1951614B2; DE1951614A1

Description

in der

Hai ein Chlor- oder Bromatom,
R, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,
R, eine Cycloalkylgruppc mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und

»ι die /ahl 0. ] oder 2 darstellen, und deren phvsü/iwaischvcrträgiichcSäureaddi'.ionssalze rnii anorganischen oder organischen Säuren.

2 4- \mino- 1-broin- \-cyclohexyl --»-(3-pyr-

r'.lirlino-propjlj-bcnzylalkohol und dessen Säurc-

^ Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Hal C CH, CH, CH, N (CH₂),,

(II)
H,N I

in der R₁. Hai und ;i wie eingangs definiert sind, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel

R, X

(III)

in der R₂ wie eingangs definiert ist und X ein Mclallatom der 1. oder 2. Gruppe des periodischen Systems oder ein Halogenid der letzteren darstellt, in einem Lösungsmittel umsclzl oder
b) ein Keton der allgemeinen Formel

Hai

H₂N

C R,

(IV)

R,

in der R₁. R₂ und Hai wie eingangs definiert sind, mit einer metallorganischen Verbindung der aügcmcincn Formel

bindung der allgemeinen Formel ! gegebenenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure in ihr physiologisch verträgliches Säureaddiiionssalz überführt.

4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch I neben einem inerten Träger- und/ oder Verdünnungsmittel.

X-CH₂-CH₂-CII₂-N (CH₂J_n

(V)

in der X und ;i wie oben definiert sind, in einem Lösungsmittel umsetzt und eine so erhaltene Vcr^ Der Erfindung liegen die in den Patentansprüchen definierten Gegenstände zugrunde.

Die Herstellungsverfahren können im einzelnen wie folgt durchgeführt werden:

Bei der Verfahrensvariante a) erfolgt die Umsetzung gegebenenfalls unter Schulzgas in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Äther, Tetrahydrofuran oder in einem Gemisch der beiden, zweckmäßigcrweise bei Temperaturen /wischen -70 und 65'¹C. Bei der Umsetzung wird vorteühaftcrweise ein Überschuß £inor fnsi£i!!or"un!schcn Vcbindun¹' ti**¹" f*Ormcl III, beispielsweise ein 2- bis !(!fächer Überschuß, verwendet.

Bei der Verfahrensvariante b) c/folgt die I Jmselzung gegebenenfalls unter Schutzgas in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Äther. Tetrahydrofuran oder in einem Gemisch der beiden, zwcckmäßigcrwcise bei Temperaturen zwischen -70 und 65 C. Bei der

jo Umsetzung wird vorteilhaftcrwci.se ein Überschuß einer metallorganischen Verbindung der Formel V. beispielsweise ein 2- bis 5fachcr Überschuß, verwendet.

Die erfiiulungsgcmüßen Verbindungen der For-

J5 mcl I können mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch vertraglichen Säureadditionssalzc überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure. Bromwasserstoffsäurc. Schwefelsäure. p-ToiuoIsuIfonsäurc. Phosphorsäure.

•ίο Milchsäure. Zitronensäure. Weinsäure. Maleinsäure oder Oxalsäure als geeignet erwiesen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel Ii erhall man nach an sich litcralurbckanntcn Verfahren, beispielsweise durch Umsclzung der entsprechenden substituicrlcn HaIogcnalkylkctonc mit Aminen. Sie sind teilweise Gegenstand der IMi-OS 16 ISOK).

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel IV crfolgl beispielsweise durch Umsetzung

w von 4-Acclamido-bcnzaldchyd mil einem entsprechenden C irignard-Rcagcnz zum entsprechenden Carbinol. anschließende Oxidation dieses Carbinols zum Acetamido-Kelon. Verseifung der Acctamido-Gruppc zur Amino-Gruppc und anschließende Halogenierung.

bzw Halogenierung des \cclamido-Ketons und anschließende Verseifung I hit man primär eine Monohalogcn-Verbindung hergestellt, so läßt sich in diese noch ein weiteres gleiches oder verschiedenes Halogcnalom einfuhren.

bo Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel V erhält man nach an sich Ütcraturbckannlcn Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Amins mit einem Dihälögcnpropan, vorzugsweise mil Brom-

chlor-propaii.

Die crfinduiigsgcmälJ hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie ihre Salze besitzen wertvolle pharniakologischc Eigenschaften. Sie Weisen

insbesondere eine sedierende und muskclrelaxierende Wirkung auf, außerdem besitzen einige Verbindungen anliernetische Eigenschaften.
Beispielsweise wurden die Verbindungen

Λ = 4-Amino-3,5-dibrom-rt-cycIohexyl-\-(3-pipe-

ridino-propyl)-benzylalkohol,
B = 4-Amino-3,5-dibrom-i*-cyc!openlyl-\-{3-pipc-

ridino-propylj-benzylalkohol,
C = 4-Amino-3,5-dfbrom-rt-cycIohcptyl-\-(3-pipe-

ridino-propyl)-benzylalkohol,
D = 4-Aminü-3-brom-5-chIor-.\-cyclohcxyI-

r-(3-piperidino-propyI (-benzylalkohol,
E = .$-Amino-3,5-dibrom-\-cycIohcxyl-\-(3-pyrro-

Iidino-propylJ-benzylalkohol,
F = 4-Amino-3,5-dich!or-\-cycIohexyl-i-(3-hexa-

mcthylenimino-propylj-bcnzylalkohol,
G = 4-Amino-3-brom-\-cycIohcxyI-A-(3-pyrrolidino-

propy I !-benzylalkohol,
H = 4-Amino-3-brom-5-chlor-.-i-cycIohcxyl-

\-(3-pyrroIidino-propyI)-benzyIalkohoI und
I = 4-Aminc?-.Vbrom-\-cyclohexyI-\-(3-hcxa-

mclhyieniminopropyi'i-benzyialkohoi hinsichtlich ihrer muskclrelaxicrendcn und scdicrendcn

Wirkung im Vergleich zu
J = 2-McthyI-2-propyI-l,3-propandiol-dicarbamai

(Mcprobamat) und die Substanz (ϊ hinsichtlich

ihrer anlicmctischcn Wirki-ng im Vergleich zu K - N.N-Dimcthyl-Z-diphcnylmcthoxy-älhylamin-

8-chlor-lheophyllinat (Dimcnhydrinal)

untersucht:

I. ScdL.cndc Wirkung bei Mäusen

Die sediercnde Wirkung wurü. bei Mäusen als ein die Sponlanmolilität hciTw-nnndcr J-ffckl bestimmt (siehe Ar/ncimiltelforschung 9. 12 [1959]).

Hierzu wurde pro Dosis der zu untersuchenden Substanzen jeweils die Gcsamlmolililiit von 5 weiblichen Mäusen von 20 26 g Körpergewicht, die sich für die Dauer von 15 min gemeinsam in einem von oben beleuchteten und mit 10 Photozcllcn im Boden versehenen Akliviläls-Mcßkälig befanden, im Vergleich /u der Molilität einer Gruppe von 5 Kontrollieren, die das Suspensionsmittel peroral erhalten hallen, bestimmt

Aufgerührte ED-m-Werlc sind die Dosen in mg/kg p. o., nach denen die Motilitäl der Substanzlieregegenüber den Kontrolltieren um 50% abgenommen hatte; sie wurden graphisch bestimmt.

Der Test wurde in der Zeit von 90 bis 105 min nach

Substanz- oder	Suspensionsmittel - Vcral
durchgcfuhrl:
SithMiiii/	I¹!)«, HlJ-' kl! p. Il
A	18.0
B	-200
C	40.0
D	9.5
E	28,0
F	12,0
G	motilitätsstcigcrnd
H	<200
I	190
J	650

2. Muskelrelaxierende und sedierende Wirkung
bei Mäusen

Hierbei wurde nach der Methode von Young and Lewis (Science 105, 368 [1947]) an weiblichen Mäusen mit Körpergewichten zwischen 20 und 26 g das Haltevermögen in langsam rotierenden Drahtzylindern geprüft,
jeweils 10 Tiere/Dosis wurden 2 Stunden nach

ίο peroraler Substanzverabreichung für die DaiL.r von 30 min in einen um 30" gegen die Vertikale geneigten, 43 cm langen Drahtzylinder mit 22 cm Durchmesser gesetzt, der sich zweimal pro min um seine Längsachse drehte.

Als ED₅₀ wurde die Dusis ermittelt, bei der 50% der Tiere sich nicht in der Trommel halten konnten. Die ED₅₀-Werte wurden graphisch oder graphisch-statistisch nach der Methode von L i t c h f i e 1 d and W i 1 c ο χ ο η (J. PharmacoLexp. Ther. 96,99 [ 1949]) ermittelt.

ΪΪ)μι πιμ Ku p. ii.

« A 9,2

B <400

C 48,0

D 9,5

jo E 18,5

F 27,0

G 100,0

H 35,0

j, I 44,0

J 185,0

3. Anlicmctische Wirkung

Die zu untersuchenden Substanzen wurden stets morgens an Bcaglc-Hunden beiderlei Geschlechts mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von ca. 12 kg auf ihre antiemetischc Wirkung untersucht (siehe

•r> Arzncimittclforschung 12, 964 [1962]). Den nüchternen Tieren wurden eine halbe Stunde vor Versuchsbeginn die zu untersuchende Substanz peroral verabreicht und anschließend bekamen sie als Hundcfulter Altromin-H. Nach Ablauf von 30 Minuten wurde das Emcticum Apomorphin in einer Dosis von 100 μg/kg subkutan verabreicht. Als Maß des anticmctischcn Effekts diente die Anzahl der Brcchslößc 90 Minuten nach Gabe von Apomorphin, es wurde die Dosis (HD_1n) bestimmt, die die Anzahl der Brechstöße um 50% vermindert:

Siibslan/ I I

^br> (i π

K. 5,4 mg/kg

4. Akute Toxizital

Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an Gruppen von 5, 6 oder 10 weib^ liehen Und miinnlichcn Mäusen mil Körpergewichten zwischen 20 und 26 g nach einmaliger pcroralcr Sub-

5 6

Stanzgabe und 7tägiger Nachbeobachtungszeil be- phisch-statistischen Methode yon L i t ch Ti el d and

stimmt. In den meisten Fällen konnte eine LD₅₀ als die W i 1 c ο χ ο η (J. Pharmacol, exp.Ther. 96,99 [1949])

Dosis, bei der 50% der Tiere starben, nach der gra- bestimmt werden.

Substanz	Ll)_5n mg'kg p.a.
A	1 540
B	>3 500
C	>1 000
D	1 370
E	1 650
F	1 150
G	1 025
H	3000
I	-1 000
	(2 von 5 Tieren gestorben)
J	1 650
K	<500
	(5 von 6 Tieren gestorben)

5. Das Verhältnis dersedierenden und muskelrelaxierenden zur toxischen

Wirkung

A- Sedierung gegenüber Toxizität

Therapeutischer Index: LD₅₀ Toxizität/ED₅₀ Sedierung

Substanz	Scdicruni!	To\i/itäi	Quotient	Mehrfaches
	EO_W	Li)„,	LI),,,: EIJ₅₁,	des Quotien
				ten von J
A	18,0	1540	86	34
B	-200	>35OO	>17,5	>7
C	40,0	>1000	>25	>10
D	9,5	1370	144	58
E	28,0	1650	59	24
F	12,0	1150	96	38
G	motilitätssteigernd	1025
H	<200	3000	>15	>6
I	190	-1000	-5,3	~ "7
J	650	1650	2,5	1

B. Muskelrelaxierung gegenüber Toxizität

Therapeutischer Index: LD₅₀ Toxizität/ED₅₀ Muskelrelaxierung

Substanz	Muskcl-	Toxi/itäl	Quotient	Mehrfaches
	rclaxicning	l.iJ«,	LI),,,: HD«,	des Quotien
				ten von J
A	9,2	1540	167	19
B	<400	>3500	>8,7	>1
C	48	>1000	>21	>2,4
D	9,5	1370	144	16
E	18,5	1650	89	10
F	27,0	1150	43	4,8
G	100,0	1025	10	Μ
H	35,0	3000	85	9,5
I	44,0	~1000	-23	-2,6
J	185.0	1650	8.9	I

Der therapeutische Index LD₅₀ Toxizität/ED₅₀ Scdierung zeigt, daß alle untersuchten Verbindungen einen größeren Index aufweisen als die Vcrgleichssubstanz J und damit im Verhältnis zu der sediercnden Wirkung relativ weniger toxisch sind.

Eine Ausnahme macht die Verbindung G, bei der keine Sedierung festgestellt werden konnte.

Der therapeutische Index LD₅₀ Toxizilät/EDj₀ Muskclrclaxierung zeigt ebenfalls bei fast allen zu untersuchenden Verbindungen eine im Verhältnis zur muskelrclaxicrcnden Wirkung geringere Toxiziläl.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Schmelzpunkt des p-ToiuoIsulfonats: 127,5 bis 129,5° C (Zers.).

Beispiel 3

4-Amino-3-brom-A-cyclohexyl-■»-(3-pyrfolidino-propyl)-benzylalkohol

Schmelzpunkt: 153— I55°C.

Hergestellt aus (4-Amino-3-brom-phenyl)-eyclohe'-xyl-keton und 3-Pyrrolidino-propylchlorid analog Beispiel 2.

Beispiel 4 Beispiel I

4-Amino-3,5-dibrom-\-cyclohexyl-•k-(3-piperidino-propyl)-bcnzylalkohol

Zu iO,5 g Magnesium in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man langsam unter Rühren eine Lösung von 69 g Cyclohcxylbromid (frisch destilliert) in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran in dem Maße wie das Cyclohexylbromid reagiert. Nach beendeter Zugabe wird noch V₂ Stunde bei 60 70^rC gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden unter Rühren 40,4 g4'-Amino-3',5'-dibrom-4-piperidino-butyrophcnon, gelöst in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran, langsam zugetropft. Nach beendei-r Zugabe wird 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt und in eine Mischung aus Ammoniumchlorid-Lösung und Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase noch zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Chromatographie-Säule gereinigt. Als EIutionsmittel dient Chloroform, dem steigende Mengen Essigester zugefügt werden. Die Eluate werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus absolutem Äthanol kristallisiert.

Schmelzpunkt: 121 124'C.

Beispiel 2

4-Amino-3,5-dibrom-i:-cyclohexyl-
\-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol

Zu 124 g Magnesium in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man langsam unter Rühren eine Lösung von 800 g 3-Piperidino-propyIchIorid in 800ml absolutem Tetrahydrofuran in dem Maße, wie das 3-Piperidino-proriyIchlorid reagiert. Nach beendeter Zugabe wird noch ¹I₂ Stunde bei 60—70° C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden unter Rühren und Kühlen mit Wasser 355 g 4-Amino-3,5-dibrom-phenyi-cyciohexyi-keton, gelöst in 1,5 I absolutem Tetrahydrofuran, schnell zugetropft Dann wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und in eine Mischung aus Ammoniumchlorid-Lösung und Eis gegossen, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase noch zweimal mit Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 1 I Äthanol/Petroläther = 1/1 verrieben, das kristallisierte Produkt abgesaugt und zweimal mit absolutem Äthanol umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 121 — 124° C,

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 139—141°C (Zers.),

15 4-Amino-3-brom-:t-cyclohexyl-."^(3-piperidino^propyl)^benzylalkohol

Schmelzpunkt: 137-139°C.
Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-phenyl-cyclohexyl· kcion und 3-Fiperidino-propyichiorid analog Beispiel 2.

Beispiel 5

4-Amino-3-chIor-\-cyclohexyl-A-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol

Schmelzpunkt: 144—146°C.

Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-phcnyl-cyc!ohexylketon u'n-d 3-Pyrrolidino-propylchlorid analog Beispiel 2.

25

30

35

40

50

55

60

65 S e i s ρ i e 1 6

4-Amino-3-chlor-\-cyclohexyla-(3-pipcridino-propyl)-benzylaIkohol

Schmelzpunkt: 123 —126°C.

Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-phenyl-cyclohexylkelon und 3-Piperidino-propyIchIorid analog Beispiel 2.

Beispiel 7

4-Amino-3-brom-5-chlor-Ä-cyclohexyla-(3-pyrroIidino-propyl)-benzylalkohol

Schmelzpunkt: 167—169° C.

Hergestellt aub 4-Amino-3-brom-5-chlor-phenyl-cyclohexylketon und 3-Pyrrolidino-propylchlorid analog Beispiel 2.

Beispiel 8

4-Amino-3-brom-5-chIor-α-cyclohexyl-■\-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohoI

Schmelzpunkt: 137—139°C.

Hergestellt aus 4-Amino-3-t
clohexyl-keton und 3-Piperidino-propyIchIorid analog Beispiel 2.

Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 139—141°C (Zers.).

Beispiel 9

4-Amino-3,5-dichIor-a-cycIohexylx-(3-pyrroIidino-propyl)-benzylalkohol

Schmelzpunkt: 161—162°C.

Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-phenyI-cyclohexyl-keton und 3-PyrroIidino-propylchlorid analog Beispiel 2.

Beispiel 10

4ⁱAmino-3,5-dichIor-:t-cyclohexyl-
^(S-piperidino-propyl)- benzylalkohol

Schmelzpunkt: 143 —145°C.

Hergestellt aus 4ν\πιίηο-3,5^!ο1ιΙοΓ-ρΓϊεη}
hcxyl-ketön und 3-Piperidino-propylchlorid analog Beispiel 2.

B c i s ρ

el

4-Amino-3,5-dichlor-₁\-cyclohcxyl-
\-(3-hexamethy)cnimino-propyl)-benZylaIkohol

Schmelzpunkt: 138 1139,5' C.

Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dichlor-phenyl-cycloiiexyl-kcton und 3-Hexamcthylenimino-propylchloi'id analog Beispiel 2.

Beispiel 12

^Amino-iJ.S-dibrom-.x-cyciohexyi-
\-(3-pyrrolidino-propyl)-benzylalkohol

Schmelzpunkt: 186,5- 188° C.

Hergestellt aus 4-Amino-3,5-dibrom-phcnyl-cyclohexyl-keton und 3-Pyrrolidino-propylcnlorid analog Beispiel 2.

Beispiel 13

4-Amino-3,5-dibrom-A-cyclohexyI-
\-{3-hcxamethylenimino-propyl)-benzylalkohol

Schmelzpunkt: 131-132'C.

Hergestellt aus ^AminoO.S-dibrom-phenyl-cycIohcxyl-keton und 3-Hcxamcthylcnimino-propyIchlorid analog Beispiel 2.

Beispiel 14

4-Amino-3,5-dibrom-«-cyclopentyli-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohol

Schmelzpunkt: 141 -142'C.

Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dibrom-4-pipcridinobutyrophenon und Cyclopenlylbromid analog Beispiel 1.

Schmelzpunkt des Hydrochloride: 139—141 "C (Zers.).

Beispiel 15

4-Amino-3,5-dibrom-*-cycloheptyI-x-(3-piperidino-propyl)-benzylalkohoI

Schmelzpunkt: 138 —140" C.

Hergestellt aus 4'-Amino-3',5'-dibrom-4-piperidinobutyrophenon und Cycloheptylbromid analog Beispiel 1.

Beispiel 16

^Amino-S-chlor-.i-cyclohexyl-■«-(3-hexamethyIenimino-propyl)-benzylalkohol

Hergestellt aus 4-Amino-3-chIor-phenyl-cyclohexylketon und 3-Hexamethylenimino-propylchlorid analog Beispiel 2.

ül, Strukturbeweis durch IR-, UV- und NMR-Spektren: IR-Spektrum (Lösung in CH₂Cl₂): 3380 und 3460 cm"¹ (NH₂), 3250—2000 cm"¹ (OH, assoziiert), 2840 und 29i0cm"' (RnIg-CH₂), 1620cm"' (aromaL C=Q.

UV-Spektrum (Äthanol): Maxima bei 246 — 247 nm (E = 0,29) und 298 —300 nm (E = 0,05).

NMR-Spektrum (CDCI₃): 0,9 — 2,8 ppm Multiplctt (29 aliphat H); 6,8 ppm Dublett (1 arom. H); 7₄1 ppm Doppeldubletl (1 arom. H); 7,4 ppm Dublett (1 arom. H).

Beispiel 17

4-Aminoⁱ3-brom-5-chlor-.\-cyclohexyl- \-(3-heXamethylenimino-propyl)-benzyIalkohoI

Schmelzpunkt: 135— 136"C.

Hergestellt aus 4-Amino*3-brom-5-chlor-phcnylcyclohexyl-keton und 3-HcxamcthyIcnimirtO-pröpylchlorid analog Beispiel 2.

Die erfindungsgemäßen substituierten Benzylalkohol der allgemeinen Formel 1 lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Ziibcrcilungsrormen einarbeiten. Die Eihzeiclosis beträgt 10 40 mg. vorzugsweise 15 - 20 mg. und die tagesdosis 10—120 mg, vorzugsweise 20—80 mg. Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsfor^ men:

Beispiel 1

Tabletten mit 20 mg 4-Afnino-3,5-dibroma-cyclohexyl--»-(3'piperidino-propyl)-berizylalkohol

Zusammensetzung 1 Tablette enthält

4-Amino-3,5-dibrom-\-cyclohcxyl-

A-(3-pipcridino-propyl)-benzylalkohol 20,0 mg

Milchzucker 60.0 mg

Maisstärke 37,0 mg

Gelatine 2,0 mg

Magnesit!mstcaral 1,0 mg

120.0 mg

Herstellungsverfahren

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 8%igcn Lösung der Gelatine in Wasser durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45"C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gegeben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magncsiumstcarat vermischt und zu Tabletten verpreßt.

Tablcttcngewicht 120 mg

Stempel 7 mm

Beispiel Il

Dragees mit 20 mg 4-Amino-3,5-dibrom-\-cyclohexyl--i-(3-piperidinopropyl)-bcnzyIalkohol

Die unter I hergestellten Tabletten werden nach

bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.

Drageegewicht: 170 mg.

1951 π

Beispiel III

Ampullen mit 15 mg 4-Amino-3,5-diehlor»\-eyelo-

hcxyl-i-P-pipcridino-propyll-benzylalkohol-

hydrochlorid

Zusammensetzung
I Ampulle enthält

IO

t5

₍_5 dichlor-/\-cyelohcxyl-■v-P-pipqridiiio-propyO-bcnzylalkohoI-

hydfochlorid 15,0 mn

Sorbit 130,0 mti

Dcst; Wasser 3,0 ΐηί

Herstellungsverfahren

Die Substanzen werden in Wasser gelöst und auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Nach Stcrilllltration der Lösung durch einen Membranfilter wird diese in farblose Ampullen abgefüllt.

.Slerilisiition: 20 Minuten bei 120' C.

Beispiel IV

Siipposiloricn mit 30 mg 4-Amino-3-brom-5-chlor-.v-cyclohcxyl-.\-(3-piperidino-propyI)-bcnzylalkohol

Zusammensetzung
I Zäpfchen enthält

4-Amino-3-brom-5-chlor-\-cyclohcxyl-\-(3-piperidino-propyl)-

bcnzylalkohol 30,0 iiig

Suppositoricnmassc (z. B. Wilcpsol

W 45) I 670,0 ma

Beispiel Vl

Suspension mit 7.0 mg 4'Aniino-3,5-dibrom-\-cyciohcxyl-x-f.Vpipcridino-propyO-bcrtzylalkohol

Zusammensetzung ml Suspension enthalten

4-Amino-3,5-dibrom-\-cycIohcxyl- \-(3-pipcridino-propyl)-benzyl-

alkohol '. 0.4 g

Dioctylnalriumsulfosuccinat

(DONSS) 0.02 g

Benzoesäure 0.1 g

Natriumcyclamat 0,2 g

Vcegum 1.0 g

Polyvinylpyrrolidon 0,1 g

Sorbit 25.0g

Himbccraroma 0.1 »

Dcst. Wasser 88.0S"g

20

25

700,0 m»

Herstellu ims verfahren

Die gemahlene Wirksubslanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogcnisators in die geschmolzene und auf 40" C abgekühlte Zäpfchcnmassc eingerührt und bei 37' C in leicht vorgckühltc Formen ausgegossen.

Zäpfchcngcwicht: 1,7 g.

Beispiel V

Kapseln mit 20 mg 4-Amino-3.5-dichlor-\ eyelohexyl-\-(3-pipcridino-propyl)-bcnzylalkohi)l

Zusammensetzung
I Kapsel enthält

4-Λ m in o-3,5-d ich Ior-\-eyelo hcxy I-.i-P-pipcridino-propylJ-bcnzyl-

aikohol 20,0 mg

Maisstärke getr. 159.0 mg

Magnesiumslcarat LO mg

180,0 nm

Herstellungsverfahren 15.0 g

Herstellungsverfahren

In etwa 15% der angegebenen Wassermenge werden nacheinander DONSS gelöst und die feingemahlene Wirksubstanz suspendiert. Das restliche Wasser wird auf 80' C erwärmt und Vcegum suspendiert. Danach löst man Benzoesäure, Natriumcyclamat. Sorbit sowie jo Polyvinylpyrrolidon. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, die Wirksloffsuspension eingerührt und anschließend aromatisiert. Das fertige Präparat wird homogenisiert.

5 ml Suspension enthalten 20 mg 4-Amino-3.5-J5 dibrom- λ -cyclohexyl- \ -(3-piperidino-propy I)-bcn/ylalkohol.

Beispiel VIl

Tropfen mit 20 mg 4-Amino-3-brom-5-chIor-

\-cyclohexyI-\-(3-pipcridino-propyl)-bcnzyIalkohol-

lartrat

Zusammensetzung

4-Amino-3-brom-5-chlor-\-cyclohexyl-\-(3-pipcridino-propyl)-benz.yI-

alkohol-tartrat 2.0 g

p-Oxybenzocsäuremethylcsler 0.1 g

Nalriumcyclamat 0,2 g

Glycerin 20,0 g

Johannisbccr-Aroma LOg

Dcst. Wasser 100,0 ml

Hcrslellunüsvcrfahren

Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gclatine-Steckkapseln Größe 4 abgefüllt.

in dem auf 70' C erwärmten Wasser werden nacheinander der Benzoesäureester. Natriumcyclamat. die Substanz sowie Glycerin gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, das Aroma zugefügt und mit Wasser aufdas gegebene Volumen aufgefüllt.

I mlTropflösungenthält 20 mg4-Amino-3-brom-5 -chlor- \ - cyclohexyl - \ -{3 - piperidino - propyl)-benzylalkohol-tartrat.

Claims

Patentansprüche:

!. Substituierte Benzylalkohol der allgemeinen Formel

OH

C-CH-,-CH, CH-,-N^ (CH,),,

i ^w