DE1900974C3 - 2,6-Diphenyl-3-methyl-23-dihydroimidazo [2,1 -b] thiazole, its preparation and pharmaceutical compositions containing it - Google Patents
2,6-Diphenyl-3-methyl-23-dihydroimidazo [2,1 -b] thiazole, its preparation and pharmaceutical compositions containing itInfo
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Description
sowie dessen Additionssalze mit Sauren.as well as its addition salts with acids.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Thiazolidin der Formel ι ϊ2. Process for the preparation of the compound according to claim 1, characterized in that a thiazolidine of the formula ι ϊ
N- CH,-CO C11H5 N-CH, -CO C 11 H 5
ί=ΝΗί = ΝΗ
oder dessen Additionssalze mit Säuren in saurem Medium behandeltor its addition salts treated with acids in an acidic medium
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthal- r< tend die Verbindung gemäß Anspruch ! oder deren Additionssalze mit Säuren als Wirkstoff.3. Pharmaceutical compositions contained r <tend the compound of claim! or their addition salts with acids as active ingredients.
mil einer Verbindung der allgemeinen Formelwith a compound of the general formula
Z-CH2 CO --C11H5 (IV)Z-CH 2 CO --C 11 H 5 (IV)
in der Z einen reaktiven Esterrest, wie beispielsweise ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest (z. B. einen Methoxysulfonyloxy-, Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsuifonyloxyrest) bedeutet, hergestellt werden. Es ist vorteilhaft, in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton oder Äthanol, bei etwa 20° C zu arbeiten.in Z a reactive ester residue, such as a halogen atom or a sulfuric acid or sulfonic acid ester residue (e.g. a methoxysulfonyloxy, methanesulfonyloxy or p-Toluolsuifonyloxyest) means, getting produced. It is advantageous to use an organic solvent such as acetone or ethanol to work at around 20 ° C.
Man kann die Thiazolidine der Formel III durch Kondensation eines halogenieren Esters der allgemeinen FormelYou can the thiazolidines of the formula III by condensation of a halogenated ester of the general formula
Die Erfindung betrifft 2,6-Diphenyl-3-methyl-23-dihydro-imidazo[2,l -bjthiazol der FormelThe invention relates to 2,6-diphenyl-3-methyl-23-dihydro-imidazo [2, l -bjthiazole of the formula
CH.,
C11H5 CH.,
C 11 H 5
-CH5 -CH 5
CH., CH5 CH., CH 5
N CH, CO („II,
J NH N CH, CO ("II,
J NH
oder von dessen Additionssalzen mit Säuren in saurem Milieu hergestellt werden.or of its addition salts with acids in an acidic medium.
Die Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem ein Produkt der Forme1 II, das gegebenenfalls in situ hergestellt wird, in wäßriger oder organischer Lösung und vorzugsweise in Anwesenheit einer konzentrierten Mineralsäure auf eine Temperatur zwischen 40 und 120°C erhitzt wird.The reaction is generally carried out by a product of the Forme 1 II, which is optionally prepared in situ, is heated in aqueous or organic solution and preferably in the presence of a concentrated mineral acid at a temperature between 40 and 120 ° C.
Vorzugsweise verwendet man Salzsäure in wäßriger Lösung bei einer Temperatur in der Nähe der Siedetemperatur.Hydrochloric acid is preferably used in aqueous solution at a temperature in the vicinity of Boiling temperature.
Das Thiazolidin der Formel Il kann durch Umsetzung eines Thiazolidins der FormelThe thiazolidine of the formula II can be obtained by reacting a thiazolidine of the formula
N H ' NHN H 'NH
(111)(111)
CH5-CH -CH-NH,CH 5 -CH -CH-NH,
"Il"Il
X CH,X CH,
(V)(V)
in der das Symbol X ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratorn, bedeutet, mit Thioharnstoff in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, oder mit einem Alkalisalz der Thiocyansäure in wäßriger oder wäßrig-organischer Lösung bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels herstellen.in which the symbol X is a halogen atom, in particular a chlorine atom, with thiourea in one anhydrous organic solvent such as ethanol, or with an alkali salt of thiocyanic acid Prepare in aqueous or aqueous-organic solution at the boiling point of the solvent.
Man stellt die Produkte der allgemeinen Formel V durch Halogenierung des entsprechenden Aminoalkohols The products of the general formula V are prepared by halogenation of the corresponding amino alcohol
C6H5-CHOH -CH(CHO-NH2 C 6 H 5 -CHOH-CH (CHO-NH 2
nach an sich bekannten Methoden her.according to methods known per se.
Man kann das Thiazolidin der Formel III auch durch Cyclisierung eines Acylthioharnstoffs der allgemeinen FormelThe thiazolidine of the formula III can also be obtained by cyclizing an acylthiourea of the general formula
SCSC
sowie dessen Additionssalze mit Säuren. inas well as its addition salts with acids. in
Die neue Verbindung der Formel I kann durch Behandlung eines Thiazolidins der FormelThe new compound of the formula I can be obtained by treating a thiazolidine of the formula
NH CO RNH CO R
NU CII CHOII CH5
CH,NU CII CHOII CH 5
CH,
(Vl)(Vl)
in der R ein aliphatischer oder aromatischer Rest, vorzugsweise ein Methyl- oder Phenylrest, ist, in saurem Medium erhalten. Hierbei ist es vorteilhaft, die Suspension des Acylthioharnstoffs in einer wäßrigen Mineralsäurelösung unter Rückfluß zu erhitzen.in which R is an aliphatic or aromatic radical, preferably a methyl or phenyl radical, in acidic Medium preserved. It is advantageous here to use the suspension of the acylthiourea in an aqueous Heat mineral acid solution under reflux.
Die Acylthioharnstoffe der allgemeinen Formel Vl werden aus Aminoalkoholen der allgemeinen FormelThe acylthioureas of the general formula VI are made from amino alcohols of the general formula
C6H5-CHOH-CH(CH1)- NH2 C 6 H 5 -CHOH-CH (CH 1) - NH 2
durch Kondensation mit einem Acylisothiocyanat der allgemeinen Formelby condensation with an acyl isothiocyanate of the general formula
R CO NCSR CO NCS
(VII)(VII)
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten. Es ist vorteilhaft, diesen Arbeitsgang in einem organischen Lösungsmittel bei der Siedetemperatur dieses Lösungsmittel durchzuführen.in which R has the meaning given above. It is advantageous to do this step in one organic solvent to carry out this solvent at the boiling point.
Das Produkt der Formel I kann gegebenenfalls durch physikalische Methoden, wie beispielsweise Kristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.The product of the formula I can, if appropriate, by physical methods, such as, for example, crystallization or chromatography.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann gegebenenfalls in Additionssalze mit Säuren überführt werden. Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindung mit Säuren in geeigneten LösungsmittelnThe compound according to the invention can optionally be converted into addition salts with acids. the Addition salts can be prepared by reacting the new compound with acids in suitable solvents
erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.can be obtained. The organic solvents used are, for example, alcohols, ethers, ketones or chlorinated solvents. The salt formed precipitates out, if necessary after concentrating its solution is separated by filtration or decantation.
Das erfindungsgemäße Produkt sowie dessen Additionssalze weisen bemerkenswerte chemotherapeutische Eigenschaften auf. Es zeigt eine interessante Antivirus-Aktivität, die sich insbesondere auf die Viren der Gruppe Rhinovirus auswirktThe product according to the invention and its addition salts have remarkable chemotherapeutic properties Properties on. It shows an interesting antivirus activity that affects the viruses in particular of the rhinovirus group
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.The following example illustrates the invention.
HerstellungsbeispielManufacturing example
Man erhitzt eine Suspension von 31,3 g 2-Imino-3-benzoylmethyl-A-methyl-S-phenylthiazolidin-hydrobromid in 160 ecm 12 n-Salzsäure 2 Stunden unter Rühren bei 105° C. Nach Abkühlen filtriert man das unlösliche Material ab und wäscht es viermal mit je 50 ecm Wasser. Dieses unlösliche Material wird anschließend in 200 ecm Wasser und 300cr-m Methylenchlorid aufgenommen. Man macht mit 4 η-Natronlauge alkalisch, und zwar so, daß ein pH-Wert in der Nähe von 7 aufrechterhalten wird. Man dekantiert die organische Schicht und reextrahiert die wäßrige Schicht mit weiteren 100 ecm Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ecm Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (40 mbar = 30mm Hg). Das so erhaltene kristallisierte Produkt (24 g), das bei 122 bis I25°C schmilzt, wird aus 50 ecm Acetonitril ..ach Behandlung mit Entfärbungskohle umkristallisierl. Man gewinnt i-', 19 g 2,6-Diphenyl-3-methyl-2r3-dihydro-imidaz')[2,l-b]thiazol1 das bei 125 bis I26°C schmilzt (es verfestigt ' :ch erneut und schrtilzt dann bei 134°C).A suspension of 31.3 g of 2-imino-3-benzoylmethyl-A-methyl-S-phenylthiazolidine hydrobromide in 160 ecm of 12N hydrobromide is heated for 2 hours with stirring at 105 ° C. After cooling, the insoluble material is filtered off and washes it four times with 50 ecm of water each time. This insoluble material is then taken up in 200 ecm water and 300 cm methylene chloride. It is made alkaline with 4 η sodium hydroxide solution in such a way that a pH value close to 7 is maintained. The organic layer is decanted and the aqueous layer is re-extracted with a further 100 ecm of methylene chloride. The combined organic phases are washed with 100 ecm of water and then dried over sodium sulfate. The solvent is evaporated off under reduced pressure (40 mbar = 30 mm Hg). The crystallized product obtained in this way (24 g), which melts at 122 to 125 ° C., is recrystallized from 50 ecm acetonitrile .. after treatment with decolorizing charcoal. One gets i- ', 19 g of 2,6-diphenyl-3-methyl-2 r 3-dihydro-imidaz') [2, lb] thiazole 1, to I26 ° C melts at 125 (it solidifies': ch again and then shrinks at 134 ° C).
Da-^-lmino-S-benzoylmethyl^-methyl-S-phenylthiazolid n-hydrobromid wird erhalten, indem zu einer Lösuig von 36 g Phenacylbromid in 280 ecm Äthanol eine Lösung von 34,7 g 2-lmino-4-methyl-5-phenylthiazolidin in 280 ecm Äthanol zugegeben wird. Die Temperatur steigt langsam von 22 auf 34°C, und es bildet sich nach etwa 25 Minuten ein Niederschlag. Man läßt 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Man filtriert das auskristallisierte Produkt ab und wäscht es viermal mit je 20 ecm Äthanol. Man erhält so 37,2 g 2-lmino-3-benzoylmethyl-4-methyl-5-phenylthiazolidinhydrobromid, das sich bei etwa 2300C zersetzt.Da - ^ - lmino-S-benzoylmethyl ^ -methyl-S-phenylthiazolid n-hydrobromide is obtained by adding a solution of 34.7 g of 2-imino-4-methyl-5 to a solution of 36 g of phenacyl bromide in 280 ecm of ethanol -phenylthiazolidine in 280 ecm of ethanol is added. The temperature rises slowly from 22 to 34 ° C and a precipitate forms after about 25 minutes. The mixture is left to stand at room temperature for 16 hours. The product which has crystallized out is filtered off and washed four times with 20 ecm of ethanol each time. Are thus obtained 37.2 g of 2-imino-3-benzoylmethyl-4-methyl-5-phenylthiazolidinhydrobromid, which decomposes at about 230 0 C.
Man stellt das 2-Imino-4-methyl-5-phenylthiazolidin nach einer der folgenden Methoden her:The 2-imino-4-methyl-5-phenylthiazolidine is prepared using one of the following methods:
a) Man setzt innerhalb von 5 Minuten 70,2 g l-Methyl-2-chlcr-2-phenyläthylamin-hydrochlorid zu einer Lösung von 23 g Natriumäthylat in 700 ecm Äthanol und dann 26 g Thioharnstoff zu und erhitzt das Gemisch 7 Stunden bei 75°C. Man verdampft das Äthanol unter vermindertem Drucka) 70.2 g of 1-methyl-2-chloro-2-phenylethylamine hydrochloride are added within 5 minutes a solution of 23 g of sodium ethylate in 700 ecm of ethanol and then 26 g of thiourea and heated the Mixture 7 hours at 75 ° C. The ethanol is evaporated off under reduced pressure
(40 mbar = 30mm Hg) und nimmt den Rückstand mit 1000 ecm Wasser, 150 ecm 4 η-Salzsäure und 250 ecm Methylenchlorid auf. Man trennt die organische Phase ab und reextrahiert die wäßrige Phase mit weiteren 150 ecm Methylenchlorid, Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 100 ecm Wasser gewaschen. Man vereinigt dann die wäßrigen Phasen und macht sie mit 100 ecm 10n-Natronlauge alkalisch. Es scheidet sich eine Festsubstanz ab, die man abfiltriert und viermal mit je 100 ecm Wasser wäscht. Nach Trocknen erhält man so 49,7 g eines Produkts vom R= 138 bis 1400C. Man kristallisiert das Produkt aus 150ecm Acetonitril nach Behandlung mit Entfärbungskohle um. Man gewinnt dann 34,8 g 2-Imino-4-methyI-5-phenylthiazolidin vom R= 143° C.(40 mbar = 30mm Hg) and takes up the residue with 1000 ecm water, 150 ecm 4 η-hydrochloric acid and 250 ecm methylene chloride. The organic phase is separated off and the aqueous phase is re-extracted with a further 150 ml of methylene chloride. The combined organic solutions are washed with 100 ml of water. The aqueous phases are then combined and made alkaline with 100 ecm 10N sodium hydroxide solution. A solid substance separates out, which is filtered off and washed four times with 100 ecm of water each time. After drying, 49.7 g of a product as the R = 138 to 140 0 C. It receives the product crystallized from acetonitrile 150ecm after treatment with decolorizing order. 34.8 g of 2-imino-4-methyl-5-phenylthiazolidine with R = 143 ° C. are then obtained.
Das 1 -Methyl^-chlor^-phenyläthylamin-hydrochlorid kann nach H. P f a η ζ und H. Wiedurwilt, Arch. -. Pharm., 288,563 (1955), hergestellt werden.The 1 -methyl-chloro-phenylethylamine hydrochloride can after H. P f a η ζ and H. Wiedurwilt, Arch. -. Pharm., 288,563 (1955).
b) Man erhitzt eine Suspension von 11,7 g 1-Benzoyi-3-( 1 -methyI-2-hydroxy-2-phenyläthyl)-thioharnstoff in 50 ecm 48%iger Bromwasserstoffsäure 2 Stunden Liter Rückfluß. Man verdünnt die Lösung mit 200 ecmb) A suspension of 11.7 g of 1-Benzoyi-3- ( 1-methyl-2-hydroxy-2-phenylethyl) thiourea in 50 ecm of 48% hydrobromic acid for 2 hours liters Reflux. The solution is diluted with 200 ecm
in Wasser. Es scheidet sich ein Niederschlag ab. Man macht mit 70 ecm 10 η-Natronlauge alkalisch und extrahiert mit 150 ecm und dann mit 100 ecm Chloroform. Die vereinigten organischen Schichten werden mi: 100 ecm Wasser gewaschen und dann überin water. A precipitate separates out. Man makes 10 η sodium hydroxide solution alkaline with 70 ecm and extracted with 150 ecm and then with 100 ecm chloroform. The combined organic layers are washed with: 100 ecm of water and then washed over
ι "> Natriumsulfat getrocknet. Man verdampft das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck (30 mm Hg) und erhält so 7,1 g 2-Imino-4-methyl-5-phenylthiazolidin
vom R= 142° C.
Man stellt den l-Benzoyl-3-(l-methy!-2-hydroxy-2-phenyläthylj-thioharnstoff
auf folgende Weise her: Man setzt 71,5g Norephedrin-hydrochlorid zu einer Lösung
von 27,2 g Natriumäthylat in 250 ecm Äthanol zu. Dann
gibt man 5 g Entfärbungskohle zu und filtriert die Suspension. Das Filtrat wird unter vermindertem DruckThe solvent is evaporated off under reduced pressure (30 mm Hg) to give 7.1 g of 2-imino-4-methyl-5-phenylthiazolidine with R = 142 ° C.
The l-benzoyl-3- (l-methy! -2-hydroxy-2-phenylethylj-thiourea is prepared in the following way: 71.5 g of norephedrine hydrochloride are added to a solution of 27.2 g of sodium ethylate in 250 ecm of ethanol 5 g of decolorizing charcoal are then added, the suspension is filtered and the filtrate is removed under reduced pressure
:ί (30 mm Hg) eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 120 ecm Aceton gelöst u-ad zum Rückfluß erhitzt. Dann setzt man innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 61,8 g Benzoylisothiocyanat in 120 ecm Aceton zu. : ί (30 mm Hg) evaporated. The oily residue is dissolved in 120 ecm acetone and heated to reflux. A solution of 61.8 g of benzoyl isothiocyanate in 120 ecm of acetone is then added over the course of 10 minutes.
Man läßt 16 Stunden bei 25°C stehen und verdampftThe mixture is left to stand at 25 ° C. for 16 hours and evaporated
in dann die flüchtigen Produkte unter vermindertem Druck (40 mbar = 30 mm Hg). Man erhält so 143 g eines öligen Rückstands, den man in 300 ecm Isopropyläther aufnimmt. Man trennt die Kristalle ab und wäscht sie zweimal mit je 20 ecm Isopropyläther. Man gewinnt soin then the volatile products under reduced pressure (40 mbar = 30 mm Hg). 143 g of one are obtained in this way oily residue, which is taken up in 300 ecm of isopropyl ether. The crystals are separated off and washed twice with 20 ecm isopropyl ether each time. That's how you win
r, 39,5 g l-Benzoy!-3-(l-methyl-2-hydroxy-2-phenyläthyl)-thicharnstoffvomF.= 138bis 141°C.r, 39.5 g of l-Benzoy! -3- (l-methyl-2-hydroxy-2-phenylethyl) -thichurea from F. = 138 to 141 ° C.
Das Benzoylisothiocyanat kann nach I. B. D ο u g I a s und F. B. Da in s, J. Am. Chem. Soc, 56. 719 (1934), hergestellt werden.The benzoyl isothiocyanate can according to I. B. D o u g I a s and F. B. Da in s, J. Am. Chem. Soc, 56, 719 (1934); getting produced.
4Ii Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindung der Formel I in reiner Form oder in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels oder eines Umhüllungsmittels enthalten können und auf intranasalem, oralem oder rektalem Wege verwendet werden4Ii The pharmaceutical compositions containing the Compound of formula I in pure form or in the presence of a diluent or a Enveloping agents may contain and be used by the intranasal, oral or rectal routes
\-, können, stellen einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar. \ -, can, represent a further subject of the present invention.
Als feste Zusammensetzungen zur Verabreichung auf oralem Wege können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammenset-As solid compositions for administration by the oral route, tablets, pills, powders or Granules are used. In these compositions
)(i zungen ist das wirksame Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise) (i tongues is the effective product with an or several inert diluents, such as sucrose, lactose or starch, mixed. These compositions can also contain substances other than the diluents, such as
-,-> ein Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, enthalten.-, -> a lubricant, e.g. B. magnesium stearate.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wieThe liquid compositions for oral administration can be used pharmaceutically Emulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs that use inert diluents, such as
Wi beispielsweise Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese
Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Netzmittel,
Süßmittel oder Duftstoffe, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zurWi, for example, contain water or paraffin oil. These compositions can also contain substances other than the diluents, such as, for example, wetting agents, sweeteners or fragrances.
The compositions according to the invention for
μ intranasalen Verabreichung können sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, ein Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, μ intranasal administration can be sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. Propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils,
insbesondere Olivenöl, und organische Ester, wie beispielsweise Äthyioleat, verwenden.especially olive oil and organic esters such as ethyl oleate.
Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten.These compositions can also contain adjuvants, especially wetting agents, emulsifiers and Dispersants included.
Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt des Gebrauchs in sterilem Wasser oder jedem anderen geeigneten sterilen Medium gelöst werden können.Sterilization can be done in various ways, for example with the help of a bacteriological one Filters, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation, or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions intended for At the time of use, it must be dissolved in sterile water or any other suitable sterile medium can.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, die außer dem wirksamen Produkt Excipientien, wie beispielsweise Kakaobutter oder Suppowachs, enthalten.The compositions for rectal administration are suppositories, in addition to the active product Contain excipients such as cocoa butter or soup wax.
Die Gebrauchsdosen hängen von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Behandlungsdauer ab. Bei oraler Verabreichung können sie im allgemeinen zwischen 100 und 1000 mg Wirksubstanz je Tag für einen Erwachsenen betragen.The use doses depend on the desired therapeutic effect, the route of administration and the duration of treatment. When administered orally, they can generally be between 100 and 1000 mg Active substance per day for an adult.
Die erfindungsgemäße Verbindung wurde in Kulturen von menschlichen Zellen KB bei den humanen Rhinovirenstämmen 2060 (JH) und HGP (Typ 2) geprüft.The compound according to the invention was in cultures of human cells KB in the human Rhinovirus strains 2060 (JH) and HGP (type 2) tested.
Die vollständige Inhibierung der cytopathogenen Wirkung und der Vermehrung der Viren tritt bei Konzentrationen zwischen 60 μg/ccm (maximale nichtcytotoxische Konzentration) und 2 μg/ccm (minimale Hemmkonzentration) auf, was einem chemotherapeutischen Index von 30 entspricht Außerdem bleibt die Verbindung bei den oben angegebenen Konzentrationen wirksam, wenn sie zu Kulturen zwei Stunden nach der Inoculation des Virus zugegeben wird.The complete inhibition of the cytopathogenic effect and the multiplication of the viruses occurs Concentrations between 60 μg / ccm (maximum non-cytotoxic Concentration) and 2 μg / ccm (minimum inhibitory concentration) on what is a chemotherapeutic In addition, the compound remains at the concentrations given above effective when added to cultures two hours after virus inoculation.
In Kulturen menschlicher Zellen HeLa beträgt die maximale nichtcytotoxische Konzentration für die Stämme humaner Rhinoviren HGP (Typ 2), DC (Typ 9) und GT (Typ 43) 20 μg/ccm, und die vollständige InhiLierung der cytophathogenen Wirkung dieser drei Viren bei einer Konzentration von 10μg/ccm (niedrigste geprüfte Konzentration) auf.In cultures of human cells HeLa is the maximum non-cytotoxic concentration for the Strains of human rhinoviruses HGP (type 2), DC (type 9) and GT (type 43) 20 μg / ccm, and the complete Inhalation of the cytophathogenic effect of these three viruses at a concentration of 10 μg / ccm (lowest tested concentration).
Gegenüber dem Stamm DC (Typ 9) führt der erfindungsgemäße Wirkstoff bei einer Konzentration von 10μg/ccm in Kulturen menschlicher Zellen HeLa zu einer Herabsetzung des infektiösen Titers des Virus um 4,5 log gegenüber Vergleichskulturen (die Titer wurden 5 Tage nach Inoculation des Virus gemessen); gegenüber dem Stamm GT (Typ 43) beträgt unter den gleichen experimentellen Bedingungen die durch das Vorhandensein des Wirkstoffs hervorgerufene Herabsetzung des Titers 1 log.Compared to the DC strain (type 9), the active ingredient according to the invention leads at one concentration of 10μg / ccm in cultures of human cells HeLa to a lowering of the infectious titer of the virus by 4.5 log compared to control cultures (the titers were measured 5 days after inoculation of the virus); compared to the strain GT (type 43) is, under the same experimental conditions, that of the Presence of the active ingredient caused decrease of the titer 1 log.
Man stellt eine Lösung mit 1% 2,6-Diphenyl-3-methyl-2,3-dihydro-imidazo[2,l-b]thiazol zur Verabreichung auf intranasalem Wege her, indem man 1 gA solution is made with 1% 2,6-diphenyl-3-methyl-2,3-dihydro-imidazo [2,1-b] thiazole for intranasal administration by adding 1 g
ίο 2,6-Diphenyl-3-methyl-23-dihydro-imidazo[2,l-b]thiazol in 90 ecm Propylenglykol löst und mit destilliertem Wasser auf 100 ecm auffüllt. Man sterilisiert durch Filtrieren durch ein Millipore-Filter. Zum Gebrauch wird die erhaltene Lösung mittels eines Tropfglases aufίο 2,6-diphenyl-3-methyl-23-dihydro-imidazo [2, l-b] thiazole Dissolve in 90 ecm propylene glycol and make up to 100 ecm with distilled water. One sterilizes through Filter through a Millipore filter. For use, the solution obtained is poured on by means of a dropper glass
ι -3 die Nasenschleimhaut aufgebracht.ι -3 applied to the nasal mucosa.
Man erhält eine ölige Lotung mit 1% zur Verabreichung auf intranasalem Wege, indem man 1 gAn oily lotion with 1% for administration is obtained intranasally by adding 1 g
2(i 2,6-Diphenyl-3-methyI-213-dihydro-imidazo[2,!-b]thiazol in 100 ecm Olivenöl be' +0 bis 500C löst und die erhaltene gelb-grünliche Lösung durch ein Miüipore-Filter filtriert. Zum Gebrauch wird die Lösung mittels eines Tropfglases auf die Nasenschleimhaut aufgebracht. Dissolve 2 (i 2,6-diphenyl-3-methyI-2 1 3-dihydro-imidazo [2,! - b] thiazole in 100 ecm olive oil at +0 to 50 0 C and the yellow-greenish solution obtained through a The Miüipore filter is filtered and the solution is applied to the nasal mucosa using a dropper.
Man löst durch Mischen bei 40 bis 50° C die folgenden Bestandteile:The following are dissolved by mixing at 40 to 50 ° C Components:
i() 2,6-Diphenyl-3-methyl-23-dihydro- i () 2,6-diphenyl-3-methyl-23-dihydro-
imidazo[2,1-b]thiazol 1 gimidazo [2,1-b] thiazole 1 g
Olivenöl 5 ecmOlive oil 5 ecm
Gemisch von Polyhydroxyäthern vonMixture of polyhydroxy ethers from
Fettalkoholen mit erhöhtemFatty alcohols with increased
!> Molekulargewicht 3 g !> Molecular weight 3 g
Gemisch von Polyoxyäthylensorbitan-Mixture of polyoxyethylene sorbitan
monooleaten 1 gmonooleates 1 g
Die so erhaltene Lösung wird anschließend durch •40 Filtration sterilisiert und dann in einer sterilen isotonischen LösungThe solution obtained in this way is then sterilized by filtration and then in a sterile one isotonic solution
Natriumchlorid Q. s. 100 ecmSodium chloride Q. s. 100 ecm
dispergiert Man erhält so eine ölige Emulsion mit 1% 4-, 2,6-Diphenyl-3-methyl-2,3-dihydro-imidazo[2,1-b]thiazol. dispersed This gives an oily emulsion with 1% 4-, 2,6-Diphenyl-3-methyl-2,3-dihydro-imidazo [2,1-b] thiazole.
Zur Anwendung auf die Nasenschleimhaut wird die Emulsion mit Hilfe einer Druck-Zerstäuberflasche in Form feiner Tröpfchen gebracht.The emulsion is applied to the nasal mucosa using a pressure atomizer bottle in Brought into the form of fine droplets.
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