DE1643310A1 - 4-Alkyl-2,5-dimethoxy-alpha-methyl-phenaethylamin und seine pharmakologisch vertraeglichen Salze - Google Patents

Description

Patentanwälte Βι^Χ'-Ινο-Έ^ειοκμανν, Dr, Ing, Ä.Weickmann

Dipl.-Ing. ELWeickmann, ΒίΡΐ,-ΡϊίΥ?» Dr. K, Fincke HMY Dipl.-Ing. E A-Weickmann,

. , S MÜNCHEN 27* BEN .

Case 12 513-F Möhlsträsse 2a, RÜpNUMMER 453921/22

THE DOW CHEMICAL COMPANY, Midland, Michigan / V, St. A,

4-Alkyl-2,5-dim.ethoxy-tX-metliylphenäthylamin wild seine pharmakologisch verträgliohen Salze

Die Erfindung betrifft 4-AlkyldialltQxy- CX -methylphenäthylamine und ihre pharmakologisch verträgliohen Salze. Diese Verbindungen besitzen hervorragende EigensGhaften als Stimulierungsmittel für das iiervehsystem von Vertebraten.

Es wurden bereits viele chemische Stoffe als wertvolle Stimulierungsmittel für das Hervensystem vorgeschlagen. Die Verwendungsbreite der bisher vorgeschlagenen Stoffe war jedoch gewöhnlich durch einen oder mehrere Nachteile be—

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■--."■'■ - 2 -

schränkt, beispielsweise durch die geringe Wirksamkeit oder Hervorrufung. unerwünschter Nebenwirkungen auf den tierischen Organismus. Die erfindungsgemäßen Verbindungen dagegen zeichnen sich dadurch aus, daß sie praktisch keinerlei unerwünschte Nebenwirkungen in den wirksamen Dosierungen aufweisen und einen Zustand hervorrufen und aufrechterhalten können, der als Cfefühldes Wohibef indem bezeichnet werden kann. Außerdem können die Verbindungen dazu verwendet werden, die Wirksamkeit von chemischen Stoffen als Stimulantien und Depressoren für das Nervensystem von Tieren und die qualitative und quantitative Bewertung dieser Wirksamkeit zu untersuchen.

Die Erfindung richtet sich auf eine Gruppe neuer 4-Alkyl-di-(niedrig-alkoxy)- X-methyIphenäthylamine der Formel ,

R¹

R" —<⁷ y-—CH₀ - GH - KH₀ RR GH₅

und ihre pharmaitologisch verträglichen Salze. In dieser und den folgenden Formeln bedeutet ein R jeweils ein Wasserstoff atom und das andere R eine niedrig-Alkoxygruppe, ii¹ bedeutet

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eine niedrig-Alkoxygruppe und R" eine Alky!gruppe mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen. Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung warden unter niedrig-Alkoxygruppen solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Repräsentative Beispiele für solche Alkoxy- und Alky !,gruppen sind Methoxy-, iithoxy, Propoxy, Isopropoxy-, Butoxy- _f Methyl-, Äthyl-, Prapyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, sek.-Amyl-, Isoamyl- und Hexylgruppen, Die neuen Verbindungen der Erfindung, die im folgenden der Einfachheit halber als Phenäthy!amine bezeichnet werden, sind kristallisierte Feststoffe oder Ölige Flüssigkeiten. Die freien Phenäthylamine besitzen eine sehr .jeringe Löslichkeit in Wasser und sind in den üblichen organischen Lösungsmitteln wie Aceton, Benzol, Methanol, Äthanol und Isopropanol löslieh. Die pharmakologisch verträglichen Balze weisen unterschiedliche Löslichkeit in Wasser und den üblichen organischen Lösungsmitteln auf* Die neuen Verbindungen der Erfindung sind Stimulantien für.das Nervensystem von Vertebraten (Wirbeltieren) und eignen sich besonders zur Untersuchung der Wirksamkeit von Arzneimitteln als Stimulantien und Depressoren für das Zentralnervensystem von Tieren.

Das erste Merkmal des pharmakologisch verträglichen Salzes besteht darin, daß es ein pharmakologisch verträgli-

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ehes Anion enthält, welches in der gewünschten Dosierung nicht toxisch ist. Die Wahl des Anions ist nicht kritisch, obwohl ein gegebenes Salz in manchen lallen besondere Vorteile hinsichtlich Löslichkeit, Leichtigkeit der Kristallisation, Fehlen vpn unerwünschtem Geruch und dergl. aufweisen kann. Repräsentative Beispiele für pharmakologiseh vertragliehe Anionen sind die folgendem Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Bisulfat, Acetat, Salicylat, Valerat, Oleinat, Laurinat, Borat, Benzoat, Lactat, Diglykollat, Phosphat, Phenyläthylbarbiturat, ö-Acetoxybenzoat, Oitrat, Theophyllinat, Urat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Penicillinat, Camphorati Salicylamid, Carbonat, Oacodylat, Aconitat, SuIfamat, Gentisat, Malat, Cinnamat und Stearinat.

Zu den repräsentativen Phenäthylaminen der Erfindung gehören 2,6-Dimethoxy- (X-4-dimethyIphenäthylamin, 2,5-Diäth- ~ . oxy- CX-4-dimethylphenäthylamin, 2,6-Diäthoxy- CX-A-dimethylphenäthylamin, 2,5-Dibutoxy-O(-4-dimethylphenäthylamin, 2,6-Dipropoxy- (X-4-dimethylphenäthylamin, 4-Äthy1-2,5-dimethoxy-CX-methyIphenäthylamin, 4^1thyl~2,6-dimethoxy- CX-methyIphenäthylamin, 4-lthyl-2,5-diäthoxy-O( -methyIphenäthylamin, 4-Äthyl-2,6-diäthoxy-CX~methyIphenäthylamin, 2-Methoxy-6-äthoxy-CX-4-dimethylphenäthylamin, 2-Methoxy-^-äthoxy-

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BAD ORDNAL

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diinethylphenäthylamin, 2-Athoxy-5-methoxy- CX —4-dimethylphenäthylamin, 4-Äthyl-2-jjiie thoxy-6-äthoxy- O(-me thylphenäthylamin, 4-Äthyl-2-methoxy-5-äthoxy- <X. -methylphenäthylamin, 4-Äthyl-2-äthQxy-5-methoxy-CX -methylphenäthylamin, 4-Butyl-2,5-dimethoxy-CX -methylphenatiiylamin, 4-Hexyl-2,6-diäthoxy- (X -metiiylph.enäthylarain, 4-Propyl-2,6-dibutoxy- CX -methylpiienäthylamin, 4-Pentyl-2,5-dipropoxy- CX -methylpiienäthylamini 2*-jButoxy-5-methoxy-CX-4-dime thylpiienätliylamin» 4-Butyl-2, β-olibutoxy-CX-metliylplienätliylamin, 4-Hexyl-2,5-dimetiioxy-CXr methylphenäthylamin, 4-Propyl-2,5-diraethoxy- CX-aethylphenäthylamin sowie die Salze der angegebenen freien Pnenäthylamine, die sie mit den im vortiergfehenden Absatz erwähnten Anionen bilden. Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung bestehen aus den freien Phenäthylaminen der obigen Formel, worin ein R ein Waöserstoffatom und das andere R eine Methoxy- oder Ä.thoxygruppe und R* eine Methoxy- oder Athoxygruppe darstellen sowie den ρharmakologisch verträglichen Salzai dieser freien Amine. Eine weitere bevorzugte Gruppe besteht aus den freien Phenäthylaminen, worin R als niedrig-Alkoxygruppe in Stellung 5 des Benzolringes steht, sowie den pharmakologisch verträgllohen Salzen dieser freien Amine.

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BAD ORIGINAL .

Die neuen freien Phenäthylamine können durch Reduktion, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH.) eines 1-/4-Alkyl-di-(niedrig-alkoxy)-phenyl7-2-nitropropens entsprechend der nachstehenden Formel hergestellt werden;

N)-CH-C - Hör -/ ι ^t

\ OH,

RR °

Die Reaktion läßt sich bequem durchführen in Gegenwart eines inerten Reaktionsmediums, vorzugsweise einer organischen Flüssigkeit wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykol oder Dimethylather. Die Reduktionsreaktion verläuft normalerweise bei Temperaturen zwischen 0° und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion in einer organischen Flüssigkeit und bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung unter Rückfluß durchgeführt. Die Mengen der zu verwendenden Reagentien sind nicht kritisch,und einige der gewünwschten Produkte werden erhalten, gleichgültig in welchem Verhältnis die Reagentien eingesetzt werden. Die Reaktion verbraucht jedoch etwa

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BAD ORlGJNÄtilD^O ^S3 Ha

2 Mol LiAlHi je Mol Nitropropen und die Verwendung von Mengen entsprechend diesen Proportionen oder ein Überschuß an LiAlH. werden bevorzugt*. " ·

Bei der Ausführung der Reaktion können die Reagentien in jeder brauchbaren Weise miteinander in Berührung gebracht und ausreichend lange im Reaktionstemperaturbereich gehalten werden, bis die Reaktion vervollständig ist. Bei einer bequemen AusführungSform wird das Ausgangsmaterial 1-^Di-(niedrig^alkoxy)-4-alkylphenyl7--2-nitropropen (im folgenden einfach als Mitröpropen bezeichnet) langsam portionsweise einer Suspension von LiAlHi im Reaktionsfiiediiüm zugesetzt. Während der Zugabe des Nitropropens und eine Weile danach wird die Temperatur der Reaktionsmischung im Eeaktionstemperaturbereich gehalteti» In denjenigen fällen, wo das Eitropropen im verwendeten Reaktionsmedium relativ unlöslich ist (beispielsweise im falle von Biäthyläther) kann bequem die Soxhlet-Bxtraktionsiaethode (vgl» Kystront ft Brown, JAGS

;: allmähliche

691 1197, 1198 (194-9)) dazu verwendet werden, eine fij'ösung und einen Zusatz des Hitropropens zu erhalten.

Uach Vervollständigung der Reaktion kann das gewünschte freie Amin als Produkt itiaoh üblichen Methoden abge

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• - 8 -

trennt werden. -Eine bequeme Aus führung s form "besteht darin, die Reaktionsmischung zu kühlen und danach mit einer Mineralsäure anzusäuern, um das freie Ihenäthylamin in das entsprechende Salz zu überführen und Jeden vorhandenen Überschuß an LiAlH. zu hydrolysieren. Wenn das Reaktionsmedium eine mit ■fasser· unmischbare Flüssigkeit ist, teilt sich die Reaktionsmischung in eine Lösungsmittelschicht und eine saure, wässrige Schicht während der Zugabe der Mineralsäure und Hydrolyse des LiAlH,. Danach wird die Lösungsmittelschicht abgetrennt und verworfen. Die verbleibende saure, wässrige Schicht, welche das Salz des freien Amins enthält, kann dann mit Kaliumnatriumtartrat behandelt werden, um eine Ausfällung von Aluminiumnebenprodukten zu verhindern und mit Alkalihydroxyd basisch gestellt werden, um das Salz in das freie Phenäthylamin umzuwandeln. Die basische wässrige Schicht kann dann mit einem organischen -Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder Benzol bewegt werden, um das freie Phenäthylamin als Produkt zu.extrahieren. Die erhaltene Lösung des freien Phenäthylamins im organischen Lösungsmittel wird von der

um ·

wässrigen Schicht abgetrennt und destilliert,«*=^ die niedrigsiedenden Bestandteile zu entfernen und das gewünschte freie Amin in Form eines öligen'oder festen Rückstands zu erhalten. Wenn eine mit Wasser mischbare Flüssigkeit als Reaktions-

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medium verwendet wird, erfolgt bei der Ansäuerung mit der Mineralsäure keine Auftrennung in Schichten. Bei dieser Arbeitsweise kann,nach der Zugabe der Mineralsäure und der Überführung des freien Amins in die iorm des Salzes, zusätzliches Wasser der sauren Reaktionsmischung zugegeben werden, um die Extraktion neutraler Verunreinigungen zu erleichtern. Each dieser Verdünnung wird die Reaktionsmischung mit einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel wie Äther extrahiert und der Extrakt verworfen. Der verbleibende wässrige Teil kann dann mit Kaliumnatriumtartrat behandelt und danach mit Alkalihydroxyd basisch gestellt werden; I)er basische' wässrige Teil kann dann, wie oben beschrieben, weiterbehandelt werden, um die freie Phenäthylaminbase als öliger oder fester Rückstand zu erhalten.

Die pharmakologisch verträglichen Salze gemäß der Erfindung lassen sich durch Auflösen des. freien Phenäthylamins in Äther herstellen· Dieser Ätherlösung wird eine stöchiometrische Menge der dem gewünschten Salz entsprechenden Saure zugesetzt. Die Zugabe und das Inberührungbringen der Reagentien kann unter Rühren und Erwärmen durchgeführt werden. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, um das gewünschte Salzprodukt auszufällen, welches nach üblichen Methoden '

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wie Waschen mit einem organischen Lösungsmittel oder Umkri-. staiiisieren weiter gereinigt werden kann.

Die Bildung von .Salzen der Phenäthylamine schafft ein Verfahren zur weiteren Reinigung dieser Produkte. Wenn beispielsweise ein reineres freies Phenäthylaminprodukt gewünscht wird, kann der ölige Rückstand der freien, Base in das Phenäthylaminhydrochloridsalz überführt und letzteres umkristallisiert werden. Anschließend wird das Salz in Wasser gelöst, die wässrige Lösung durch Zugabe eines Alkalihydroxyds alkalisch gestellt und die erhaltene basische, wässrige Lösung mit einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid extrahiert.. Die Lösungsmittelschicht wird dann unter Ausschluß von Kohlendioxyd zur. Trockene eingeengt, wobei man das freie PhenäthjLamin in Form eines Öls oder kristallisierten Peststoffes erhält. Die kohlendioxydfreie Umgebung kann durch Verwendung von Stickstoff, Helium, Argon oder einem anderen Inertgas, welches kein Kohlendioxyd enthält, erzielt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.

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Bei spiel . 1

Unter Anwendung der Soxhlet-Metliode wurden 23 »7 g 1-(2,5-Dimethoxy-4-methylphenyl)-2-nitropropen in eine gerührte Mischung von 20 g LiAlH. in 1,5 1 am Rückfluß siedendem Äther ausgelaugt. Um die gesamten 23»7 g zu verarbeiten, mußten die 33 x 80 mm großen Fingerhüte, welche zur Aufnahme des 1-(2_T5-Dimethoxy-4-methylphenyl)-2-nitroprOpens verwendet wurden, während der Soxhlet-Extraktion dreimal' gefüllt werden. Nach Beendigung der Zugabe durch Soxhlet-Extraktion des Nitropropens in die Äthermisehung wurde weitere 12 Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und ein Liter- 1,5N Schwefelsäure portionsweise zugesetzt, um das 2,5~Dimethoxy-O(-4-dimethylphenäthjLamin-ReaktionsprQdukt in daa Bisulfat überzuführen. Während der Schwefelsäurezugabe teilte sich die Reaktionsmi— sohung in eine wässrige Schicht und eine Ätherschicht auf. Die zwei-pnasige Mischung wurde mit Wasser weiter verdünnt und die Ätherschicht abgetrennt und verworfen. Die verbleibende saure, wässrige Schicht wurde mit weiteren 200 ml Äther extrahiert und der Äther verworfen. Die extrahierte wässrige, saure Schicht, welche das: Ehenäthylaminsalz enthielt, wurde dann mit 450 g Nätriumkaliumtartrat behandelt4und mit Natrium-

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hydroxyd stark basisch gestellt,um das Salz in das freie Phenäthylamin zu überführen. Die wässrige, basische Mischung wurde danach dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt und auf dem Dampfbad erhitzt, bis ein öliger Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand, der aus dem 2,5-Dimethoxy--OC-4-dimethylphenathylamin bestand, wurde in Äther gelöst und die Äther-Lösung wurde mit Wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. YiTaIi-" rend der Chlorwasserstoffzugabe fiel·= das 2,5-Dimethoxy-CX-4-dimethylphenäthylamin-hydrochlorid in der Reaktionsmischung in Form eines kristallisierten Feststoffes aus, wurde daraus abfiltriert und mit trockenem Äther gründlich gewaschen. Das gewaschene und getrocknete Produkt wies einen Ί? von etwa 186⁰G auf. Dieses 2,5-Diaethoxy-Q(-4-dimethylphenäthylaminhydrochlorid wurde dann aus einer Mischung von Isopropanol und Äther umkristallisiert. Das umkristallisierte Produkt hatte einen F = 189 bis 189,5°C

Beispiel 2

Eine Lösung von 50 g 1-(4-Äthyl-2,5-dimethoxypiienyl)-2-nitropropen in 500 ml Äther wurde langsam aus einem üblichen Tropftrichter in eine gut-gerührte, schwach am Rückfluß sie-

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dende Suspension von 20 g LiAlH* in 1,5 1 Äther eingetropft. Iachdem die Zugabe des Hitropropens beendigt war (3 Stunden), wurde über Facht weiter zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde die Reaktionsmis'chung in einem Eisbad gekühlt und langsam mit verdünnter Schwefelsäure (220 g konzentrierte Schwefelsäure , verdünnt mit 'Wasser auf 1 1) versetzt. Während der Zugabe der verdünntenSchwefelsäure teilte sich die Reaktionsmisohung in eine Ätherschicht und eine.wässrige Schicht. Die awei-phasige· Reaktionsmischung, welche sich während der Zugabe der verdünnten Schwefelsäure bildete, wurde weiter mit Wasser verdünnt,und die Ätherschicht wurde entfernt und verworfen. Die wässrige Schicht wurde dann mit weiteren 200 ml Äther extrahiert. Die extrahierte wässrige Schicht wurde danach mit 450 g Natriumkaliumtartrat gemischt, durch Zugabe von iJatriumhydroxyd stark basisch gestellt und anschließend dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt und auf dem Dampfbad eingedampft, wobei das 4-*Äthyl-2,5-dimethoxy- CX -methylphenäthylamin. als öliger Rückstand erhalten wurde. Dieser ölige Rückstand wurde in 2 1 Äther gelöst und die Ätherlösung mit wasserfreiem HCl gesättigt. Während der Einleitung des Chlor-Wasserstoffs schied sich festes 4-Äthyl-2,5-dimethoxy-CK-methylphenäthylamin-iriydrochlorid (45 g) aus der Reaktionsmi-

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-H-

schung aus und wurde abfiltriert. Das erhaltene Produkt wurde mit weiteren 274 g 4~Äthyl-2,5-dimethoxy- OX -methylphenäthylamin-hydrοchlorid, die in genau gleicher Weise hergestellt worden waren, vereinigt. Das vereinigte Produkt wurde in 1 1 Essigsäure von etwa 9O⁰G gelöst. Dieser Lösung wurden 6 kg Äthylacetat zugesetzt, welches zum Sieden vorerhitzt wurde. Einige Minuten, nachdem alles Äthylacetat zugesetzt worden war, begann=die Kristallisation und wurde über Nacht fortdauern gelassen, worauf das 4-Äthyl-2,5-dimethoxy-O<r methylphenäthylamin-hydrochlorid abfiltriert und das filtrierte Produkt mit 15$iger Essigsäure in Äthylacetat gewaschen und anschließend gewichtskonstant getrocknet wurde. Man erhielt so 4-Äthyl-2,5-dimethoxy-iX-methylphenäthylamin-hydrochlcrid vom F = 195⁰G.

Die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen wurden aus den angegebenen Ausgangsstoffen.nach den oben beschriebenen Methoden hergestellt.

4-tert.-Butyl-2,5-dimethoxy- _νχ-methyIphenäthylaralnhydrpchlorid (F"= 168⁰G; Struktur durch IR-Spektrum bestätigt) durch Reduktion von 1-(2,5-Dimethoxy-4-tert.-butylphenyl)-2-nitropropen mit LiAlH. und Umsetzung des so erhaltenen Produktes mit wasserfreiem HGl-Gas.

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4-Äthyl-2,5-dimethoxy- QC-methylphenäthylamin (F= 61 "bis 61,5°C) durch Auflösen von 4-AHhyl-2,5-dimethoxy- CK-methylphenäthylamin-hydrochlorid in Wasser, Basisehstellen der wässrigen Mischung mit ETatriumhydroxyd, Extraktion der "basischen Mischung mit Methyleiichlorid und Verdampfung des Methylenchlorids in kohlendioxydfreier Atmosphäre.

2,5-Dlmethoxy-CX-4-dimethylphenäthylamin (P = 60,5 his 61⁰O) aus 2,5-Dimethoxy-0<-4-dimethylphenäthylamin-hydrοchlorid, wie im vorhergehenden Absatz beschrieben.

4-tert.-Butyl-2,5-dimethoxy- O<-methylphenäthylamin, MG 254,4, durch Behandlung von 4-tert.-Butyl-25 5-dimethoxy-₄χ -methylphenäthylamin-hydrοchlorid mit Alkali, wie oben beschrieben.

2,5-Diäthoxy- O< -4-dimethylphenäth3rlamin-hydrochlorid vom Ϊ¹ = 161 bis 162⁰C durch Reduktion von 1-(2_T5-Diäthoxy-4-methylplienyl)-2-nitropropen mit LiAlH, unter Bildung von 2,5-Diäthoxy-OC-4-dimethylphenäthylaniin (MG 237), welches anschließend durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in das Hydrochloridsalz überführt wurde.

m ΪΉ

1 Vm ΪΉ 2 0 9
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4-Hexyl-2,5-dimethoxy-Q^-methyIphenäthylamin, MG 279,4, durch Reduktion von 1-(2_T5-Dimethoxy-4-hexylphenyl)-2-nitropropen mit LiAlH..

2-Äthoxy-6-methoxy- '"S.-4-dimethylphenäthylamin-r hydrochlorid vom P = 186 bis 187,5⁰G durch Reduktion von 1-(2-Äthoxy-6-metlioxy-4-methylphenyl)-2-nitropropen mit LiAlH. unter Bildung von 2-Äthoxy-6-methoxy- ί/χ-4-dimethylphenäthylamin vom MG 223» welches anschließend durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in das Hydrochloridsalz überführt wurde.

• . 2,6-Dimethoxy- ζχ-4-dimethy.lphenäthylamin-hydrochlorid vom i¹ = 193 bis 195⁰C durch Reduktion von 1-(2,6-Dimethöxy-4-methylphenyl)-2-nitropropen mit LiAlH, unter Bildung von 2,6-Dimethoxy-fX-4-dlmethylphenäthylaminm MG-209, welches anschließend durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in das Chlorwasserstoffsalz überführt wurde.

Saures 4-Äthyl-2,5-dimethoxy-CX-methylphenäthylaminsulfat, MG 321, durch Umsetzung von 4-Äthyl-2,5-dimethoxy- ;.χ -methyl pheiiäthylamin mit Schwefelsäure.

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2-]ithoxy-5-methoxy- ^χ-4-dimethylphenäthylaEiin, MG 223, durch Redaktion von 1--( 2-1 thOxy-S-methoxyH'-iiieth.yJ. phenyl)-2-nitropropen mit LiAlH.. Durch Umsetzung dieses Amins mit Citronensäure wurde das Citrat erhalten.

4-Propy1-2,5-dime thoxy- ΓΧ -me thylphenäthylaminhydrochlorid vom P = 182,5 bis 185⁰Q (Struktur durch IR-Spektrum bestätigt) durch Reduktion von 1 — (2,5-Dimethoxy"-4-pr opy !phenyl )-2-iiitropr open mit LiAlH- und· Umsetzung des so erhaltenen Produktes mit wasserfreiem HGl.

4-Hexy 1-2,5-dibutoxy-«c<-me thylphenäthylamin, MG 363 > durch Reduktion von 1-(2,5-i)ibutoxy_4_hexylphenyl)-2-nitropropen mit LiAlH^,. Die Umsetaung dieses Amins mi-t Essigsaure ergab das Acetatsalz»

4-Buty1-2,6-dibutoxy- CX-methylphenäthylamin, MG durch Reduktion von 1-(2,5-Dibutoxy-4-butylphenyl)-2-nitropropen mit LiAlH-.

2,5-Dimethoxy- Oc-4-dimethylphenäthylaminacetat, MG 269, durch Umsetzung von 2,5-Dimethoxy- CX-4-dimethylphenäthylamin mit Essigsäure. ..

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2,6-Diäthyoxy-,"X-4-dimetiiylph.enäthylamin_> MG 237,

2,6-durch Reduktion von 1-(^-Diäthoxy-4-methylphenyl)-2-nitropropen mit LiAlH-. Die Umsetzung dieses Amins mit Salicylsäure ergab das Salicylatsalz.

Die neuen freien Phenäthylamine und ihre pharma-

A .zeutisch verträglichen, nicht toxischen Salze sind brauchbare Stlmulantien für das Nervensystem von Vertebraten. Bei dieser Verwendung können die Verbindungen den Tieren oral oder parenteral, entweder unmodifiziert oder zusammen mit einem inerten Trägermaterial, verabreicht werden. So können die Verbindungen mit der täglichen Ration des Tieres ge- : mischt oder in einen feinteiligen Feststoff, ein oberflächenaktives Mittel oder eine Kombination eines feinteiligen Feststoffes und eines oberfläöhenaktiven Mittels einverleibt und die erhaltenen Zusammensetzungen dem Tier in Form von' Pulvern, flüssigen Dispersionen oder Emulsionen verabreicht werden. Gute Ergebnisse können erhalten werden, wenn die Verbindungen in einer Dosierung von etwa 0,001 bis 0,5 mg oder mehr pro kg Körpergewicht verabreicht-werden, je nach dem speziell gewünschten Effekt, der Tiefe des Effektes, der Verabreichungsart und dem speziell verwendeten Phenäthylamin..

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Bei repräsentativen Versuchen ergaben "2,5-Dimethoxy- ^"X-4-dime thy Iphe nätiiy lamin, 4-Äthyl-2,5-dimethoxy- CX methylphenäthylamin und 2,5-Diäthoxy- CX4-dimethylphenäthylamin sowie die Hydrociiloridsalze dieser Amine einen hohen Grad an ötimulierung des ze'ntralen !Nervensystems von Kaninchen bei intravenöser Verabreichung in .einer Dosierung von 0,05 mg/kg Körpergewicht. In weiteren Untersuchungen bewirkte 2,5-Dimethoxy- <X-4-dimethylphenäthylamin-hydroChlorid bei intravenöser Verabreichung an Kaninchen in einer Dosierung von 0,03 mg/kg Körpergewicht eine 50$ige Aufhebung der Depression, die im Kaninchen durch intravenöse Verabreiehang von 5 mg/kg Körpergewicht Phenobarbital hervorgerufen wurde. Bei weiteren Versuchen erzeugte die Verabreichung von 2,5-Dimethoxy-.iX -4-dimethylphenäthylamin-hydrochlorid in Mengen von 0,02 mg/kg Körpergewicht in Mäusen, Meerschweinchen und Hunden eine mäßig erhöhte Aktivität auf den Teil der Tiere. Eine derartige Anwendung bei Mäusen^ Meerschweinchen und Hunden war von keinen wesentlichen Änderungen in Atmung, Herzrate oder Blutdruck begleitet*

Die als Ausgangsprodukt, wie hier beschrieben, verwendeten 1-/Di-(niedrig-alkoxy)-4.-alkylphenyl7-2-nitro propene können durch Umsetzung eines 4-Alkyl-(di-niedrig-alkoxy)'-

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benzaldehyde der Formel

R'

mit Nitroäthan in Gegenwart eines Amins als Katalysator hergestellt werden. Die Umsetzung läßt sieh bequem in einem niedrigen Alkanol oder in -Essigsäure als Reaktionsmedium durchführen. Wenn mit einem niederen Alkanol gearbeitet wird, läuft die Umsetzung rasch bei Temperaturen zwischen 0 und 50⁰G ab, und wenn mit Essigsäure gearbeitet wird,'bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 120 G. Repräsentative Beispiele für Aminkatalysatoren sind Dime thylamin, Diäth,ylamin, Pyridin, Methyläthylamin und Piperidin. Gute Ergebnisse können erhalten werden, wenn die Reagentien Benzaldehyd und Nitroäthan in praktisch äquimolaren Anteilen und der Katalysator in Mengen zwischen katalytischen Mengen und einer hinsichtlich des Nitroäthans äquimolaren Menge· verwendet werden. Nach Vervollständigung der Reaktion'wird die Reaktionsmischung mit Wasser zur Ausfällung" des gewünschten festen Nitropropens verdünnt, welches abfiltriert wird. Dieses

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Produkt kann dann nach üblichen Methoden weiter gereinigt werden. . ■"...""

Die als Ausgangsmaterialien, wie oben beschrieben, verwendeten J)i-(niedrig-alkoxy)-4-alkylbenzaldehyde können nach bekannten Yerfahren aus Alkyldi-(niedrlg-alkoxy)-benzolen .('I) oder Alkyldihydroxyphenolen (ll) oder p—Dialkoxybenzol (III) entsprechend den -folgenden formein hergestellt werden:

ÖH :

R» H^y>

■ K'

R" ^/V)

Rl-V V^- R η tr RR

(D (H) J (III)

In einem heispielsweiseh Verfahren wird ein Alkyldi-(niedrig-alkoxy)-benzol (i) mit N-Methylformanilid oder Dimethyl formamid und K)Gl., umgesetzt. Die Reaktion verläuft rasch bei Temperaturen zwischen 20 und TOO⁰O unter Bildung ■

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des gewünschten 4-Alkyldialkoxybenzaldehyds. Die angewendeten Mengenanteile der Reagentien sind nicht kritisch. Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden jedoch N-Methylformanilid oder. Dimethylformamid und POGl^ in molaren Mengen im Überschuß zur molaren Menge an 1-Alkyldi-(niedrigalkoxy)-benzol "verwendet. Nach dem Zusammenbringen der .Reagentien wird die Reaktionsmischung mehrere Stunden im Reaktionstemperaturbereich gehalten. Bach der Erhitzungsperiode wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und die wässrige Mischung stehengelassen. Hierbei scheidet sich das gewünschte Produkt aus der wässrigen Mischung in Form eines unlöslichen organischen Öls oder Peststoffs ab. Diese organische Schicht kann dann durch filtrieren, Dekantieren, Zentrifugieren oder Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel abgetrennt und nach solchen üblichen Methoden wie Umkristallisation, waschen oder Destillation weiter gereinigt werden, um das 4-Alkyldi-lniedrig-alkoxy)-benzalde.u_<yd-Ausgangsmaterial zu erhalten. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Benzaldehyd-Ausgangsmaterial schließlich chromatographisch gereinigt.

Bei einem Verfahren zur Herstellung eines 4-Alkyl-2,5-di-(niedrig-alkoxy)-benzaldehyde als Ausgangsmaterial, worin R 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wird p-Dialko>:y-

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benzol (III) in einer organischen Flüssigkeit wie Methylenchlorid oder Schwefelkohlenstoff dispergiert. Dieser Dispersion wird ein Acylierungsmittel zugesetzt. Bei einem bequemen Verfahren besteht das Acylierungsmittel aus einem Acylchlorid (H¹¹¹Cl) und ^luminiumchlorid. Zu den repräsentativen A.cyylchloriden gehören Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, Valeroylchlorid und Hexanoylchlo- äji rid. Das Acylchlorid und -alumini umchlor id werden in einer organischen Flüssigkeit gemischt, und die erhaltene Mischung wird langsam in eine das p-Dialkoxybenzol enthaltende Lösung eingetropft. Bine exotherme Keaktion tritt rasch auf, bei der

Außenkühlung erforderlich ist, um die temperatur der Reaktion smischung im gewünschten Bereich zwischen -10 und 40⁰C, während die Reagentien miteinander in Berührung stehen, zu halten, Bach Vervollständigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung in kaltes Wasser oder auf Eis gegossen und die erhaltene Mischung stehengelassen, bis die Hydrolyse vervollständigt ist. Während die Hydrolyse abläuft, trennt sich die organische Mischung in eine organische und eine wässrige Phase. Kach der Hydrolyse werden die beiden Phasen getrennt. Die organische Schicht wird aufbewahrt und die wässrige Phase mit einer organischen Flüssigkeit, vorzugsweise der gleichen organischen Flüssigkeit wie sie als Reaktionsmedium verwendet

10982372096 BAD OWQlMk'T'^n:

wurde extrahiert. ITach der Extraktion der wässrigen Phase wird die Extraktionsflüssigkeit mit der oben erhaltenen organischen Schicht vereinigt. Die vereinigten organischen Anteile werden dann mit wässrigem Uatriumhydroxyd extrahiert, um alles während der Acylierung gebildete 2-Hydroxy-5-alkoxyalkanophenon zu entfernen. Each der Extraktion mit der wässrigen Base wird die organische Schicht fraktioniert, destilliert, um das 2,5-Dialkoxyalkanophenonprodukt entsprechend der Formel

\\- C -R"¹

worin R"· eine Alky!gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R- eine Alkoxygruppe darstellen, zu erhalten. Bei einer beispielsweisen Durchführung dieses Verfahrens wies das 2,5r-Dimethoxyacetophenon-Produkt einen Kp - 107 bis 110⁰G bei 1 mm Hg auf. ......

Das so erhaltene 2,5-Dialkoxyalkanophenon und Hydrazinhydrat werden in einer Lösung¹ dispergiert, die durch Zugabe von Kaliumhydroxyd zu Äthylenglykol gebildet wurde, lach

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dem Zusatz des 2,5-Dialkoxyalkanophenons und Hydrazinhydrats wird die Äthylenglykolmischung zum Sieden erhitzt und mehrere Stunden am Rückfluß gehalten. Danach wird die Reaktionsmischung fraktioniert destilliert, um die niedrig siedenden Bestandteile zu entfernen unter Bildung eines flüssigen Rückstandes. Der Rückstand wird gekühlt, in Wasser gegossen, mit HCl angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt (fl wird getrocknet und destilliert, wobei das_; 2,5-Dialkoxyalkylbenzol der formel

R'
erhalten wird,

■ ■■' ' ' I

Das 2,5-DialkoxyalkylbenzOl wird dann mit H-Methylformanilid oder Dirnethylformamid und POGl, zur Herstellung des 4-Alk^l-2_i5'dialkoxy'b^:öii-2aläehy.cLrAusgangsiaa.teri:als-> wie oben beschrieben, umgesetzt.

Die Di-(niedrig-alkQxy)-iilkylbenzole können nach bekannten Verfahren hergestellt werden durch Umsetzung eines

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jt>4331ü

entsprechenden 2-Alkyl-1,4-dihydroxybenzols oder 2-Alkyl-1,5-dihydroxybenzols⁼(II) mit einem niedrig-Alkyljodid oder nacheinander mit zwei verschiedenen niedrig-Alkyljodiden, oder wahlweise, mit einem niedrig-Alkyljodid und einem Bi-(niedrig-alkyl)-sulfat, um Alköxygruppen anstelle von Hydroxylgruppen in den -Benzolkern einzuführen. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base wie üatriumhydroxyd oder Kaliumcarbonat ausgeführt, und zwar günstig in einem flüssigen Reaktionsmedium wie: Methanol oder Äthanol. Die Reaktion verläuft bei Temperaturen zwischen 15 und 45⁰G rasch, unter Bildung des gewünschten Produktes und Natriurnjodid oder' Natriumsulfat. Falls verschiedene Alköxygruppen in das Alkyldihydroxy"benzo-lmolekül eingeführt werden sollen, werden praktisch äquimolare Anteile an Alkyldihydroxybenzol, AIk₁/1-jodid und Kaliumcarbonat miteinander unter milden Bedingungen umgesetzt, um eine Alkoxygruppe anstelle einer Hydroxylgruppe am Benzolkern des Moleküls einzufüitren. Die Reaktionsmischung wird dann wasserdampfdestilliert und das Destillat mit einem Alkalihydroxyd (NaOH) alkalisch gestellt, um das AlkylalkoxyhydroxybenaOl in das Alkalimet al Is als zu überführen. Die alkalische Mischung wird sodann mit einem Lösungsmittel wie Diäthyläther extrahiert, um alles Alkyidi-(riiedrig—

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BAD O

alkoxy)-benzol zu entfernen und-der wässrige Rückstand wird mit einer Mineralsäure (HCl) angesäuert, um das Alkalisalz in das Alkylalkoxyhydroxybenzol zu überführen* Letzteres wird danach mit dem anderen niedrig-Alkyljodid oder dem entsprechenden Di-(niedrig-alkyl)-sulfat und einer Base wie Katriumhydroxyd unter etwas schärferen bedingungen umgesetzt, um die andere Alkoxygruppe in das Molekül einzuführen.

Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung betreffen diejenigen freien Phenäthy 1 amine', welche durch die obige Formel charakterisiert sind, in der R eine Methoxy-. oder Äthoxygruppe darstellt und diese Alkoxygruppe in Stellung 5 des Bensolrings sitzt, R¹ eine Methoxy- oder Athoxygruppe und R" eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellen, sowie die pharmakologisch verträglichen Salze dieser freien Amine«

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Claims (13)

"PATENTABfSP'"RÜCHE.

1. ⁼ 4-A-lJEyl-di--(niedrig-alkoxy)-i^X-methylph.enät]iylainin

Verbindungen der Formel

R" - {/\\ - CH₀ - CH -

\ I

R R . ■ ^CH3

worin eine Gruppe R ein Wasserstoffatom und die andere Gruppe R eine niedrig-Aikoxygruppe, R' eine niedrig-Alkoxygruppe und R" eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß niedrig-Aikoxy in den Stellungen 2 und 5 des üenzolrings steht. ' *'

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Alkylgruppe eine Methylgruppe und als Alkoxygruppe eine Methoxygruppe aufweist·

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4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Alkylgruppe eine Methylgruppe und als Alkoxygruppe eine Äthoxygruppe aufweist. /-- -

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Alkylgruppe eine Methylgruppe und als Alkoxygruppen Methoxygruppen in den.Stellungen 2 und 6 des Benzolrings aufweist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Alkylgruppe eine Äthylgruppe und als Älkoxygruppen Methoxygruppen in den Stellungen 2 und 6 des Benzolrings aufweist.

7. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppe eine Äthylgruppe und die Alkoxygruppen Methoxygruppen sind. ,

8. 2,5-Birnethoxy- cX-^-dimethylphenäthylamin. "

9. 2,5-Dimethoxy-(X-4-dimethylphenäthylamin-hydroohlorid. ■ . ■■ ^: ■'.-." :^: -' :.

10. 2_r5-J3imethoxy-4-äthyl-(^X-methylphenäthylamin,

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11. 2, 5-Diäthoxy- ex. -4-dimethylphenäthylamia.

12. Verfahren zur Herstellung von 4-Alkyldi-(niedrigalkoxy)-O^-methylph'enäthylamin-Verbindungen der Formel

R' R" __(7VS_ GH_n - CH -

GH.,

RR '

worin die eine Gruppe R ein Wasserstoffatom und die andere Gruppe'& eine niedrig-Alkoxygruppe, R' eine niedrig-Alkoxygruppe und R" eine ^Älkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeioh.net, daß _ein 1-/4-Alkyldi-(niedrig-alkoxy)-phenyl7-2-nitropropen der Formel

.w/ \\- GH₀ = GH - NO

s—^ . GH, R R ^?

worin R, R' und R" die obige Bedeutung besitzen, mit einem Reduktionsmittel umgesetzt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Reduktionsmittel Lithiunialuminiumhydrid verwendet wird,

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