DE1620206C - N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-ethanotetrahydronororipavine and their salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds - Google Patents
N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-ethanotetrahydronororipavine and their salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compoundsInfo
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Description
in der R einen Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.in which R is an alkyl radical having 3 to 5 carbon atoms.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein 6,14 - endo - Äthenotetrahydrothebainderivat der allgemeinen Formel II2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that one in a known manner either a 6,14 - endo - Äthenotetrahydrothebainderivat general formula II
N-CH,N-CH,
2020th
(H)(H)
CH3OCH 3 O
in der R die vorstehende Bedeutung hat, in Gegenwart von Raney-Nickel katalytisch hydriert, oder 7-Acetyl-6,14-endo-äthenotetrahydrothebain der Formel IIIin which R has the above meaning, catalytically hydrogenated in the presence of Raney nickel, or 7-acetyl-6,14-endo-ethenotetrahydrothebaine of the formula III
in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit Bromcyan umsetzt und entwederin which R has the above meaning, reacts with cyanogen bromide and either
a) anschließend verseift und die erhaltene N-Northebainverbindung mit einem Cyclopropylmethylhalogenid zur Umsetzung bringt oder die erhaltene N-Northebainverbindung mit einem Cyclopropylcarbonsäurehalogenid behandelt und anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und das erhaltene N-Cyclopropylmethyl-o^-endo-äthanotetrahydronorthebainderivat durch Erhitzen mit einem Alkalimetallhydroxid in Diäthylenglykol auf Temperaturen oberhalb 2000C entmethyliert, odera) then saponified and the N-northebain compound obtained is reacted with a cyclopropylmethyl halide, or the N-northebain compound obtained is treated with a cyclopropylcarboxylic acid halide and then reduced with lithium aluminum hydride and the N-cyclopropylmethyl-o ^ -endo-äthanotetrahydronhetainderivat obtained by heating Diethylene glycol demethylated to temperatures above 200 0 C, or
b) das erhaltene N-Cyan-644-endo-äthanotetrahydronorthebainderivat mit einem Alkalimetallhydroxid in Diäthylenglykol auf Temperaturen oberhalb 1800C erhitzt, die erhaltene 6,14-endo-Äthanotetrahydronororipavinverbindung anschließend in der unter a) angegebenen Weise in die Cyclopropylmethylverbindung überführt und gegebenenfalls das erhaltene N - Cyclopropylmethyl - 6,14 - endoäthanotetrahydronororipavinderivat der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt.b) the obtained N-cyano-644-endo-äthanotetrahydronorthebainderivat with an alkali metal hydroxide in diethylene glycol at temperatures above 180 0 C heated, the 6,14-endo-Äthanotetrahydronororipavinverbindung obtained then transferred to the specified under a) manner in the Cyclopropylmethylverbindung and optionally The N-cyclopropylmethyl-6,14-endoethanoletrahydronororipavine derivative of the general formula I obtained is converted into a salt by reaction with an acid.
3. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 oder deren pharmakologisch verträglichem Salz als Wirkstoff und üblichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.3. A pharmaceutical preparation consisting of a compound according to claim 1 or its pharmacologically acceptable salt as active ingredient and customary carriers, diluents and / or auxiliary materials.
rN—CH,rN — CH,
CH,OCH, O
CH,CH,
(III)(III)
Die Erfindung betrifft N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-äthanotetrahydronororipavine und ihre Salze der allgemeinen Formel IThe invention relates to N-cyclopropylmethyl-6,14-endo-ethanotetrahydronororipavine and their salts of the general formula I.
in Gegenwart von Palladiumkohle katalytisch hydriert und das erhaltene 7-Acetyl-6,14-endoäthanotetrahydrothebain mit einer Grignardverbindung der allgemeinen Formelcatalytically hydrogenated in the presence of palladium charcoal and the 7-acetyl-6,14-endoäthanotetrahydrothebain obtained with a Grignard compound of the general formula
R —Mg—XR —Mg — X
worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder Organolithiumverbindung der allgemeinen Formelwherein X is a chlorine, bromine or iodine atom and R has the meaning given above, or Organolithium compound of the general formula
Li RLi R
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und das erhaltene 6,14-endo-Äthanotetrahydrothebain der allgemeinen Formel IVin which R has the meaning given above, and the 6,14-endo-ethanotetrahydrothebaine obtained is reacted of the general formula IV
rN—CH3 r N-CH 3
45 HO 45 HO
(I)(I)
in der R einen Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.in which R is an alkyl radical having 3 to 5 carbon atoms.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein 6,14-endo-Äthanotetrahydrothebainderivat der allgemeinen Formel IIThe invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula I, which is characterized in that either a 6,14-endo-ethanotetrahydrothebainderivat is used in a manner known per se of the general formula II
N-CH3 N-CH 3
CH,CH,
CH, OCH, O
(IV)(IV)
C-RC-R
(H)(H)
CH3O OCH 3 OO
in der R die vorstehende Bedeutung hat, in Gegenwartin which R has the above meaning, in the present
von Raney-Nickel katalytisch hydriert oder 7-Acetyl-6,14-endo-äthenotetrahydrothebain der Formel IIIcatalytically hydrogenated by Raney nickel or 7-acetyl-6,14-endo-ethenotetrahydrothebaine of formula III
rN—CH,rN — CH,
CH, OCH, O
(III)(III)
C-CH,C-CH,
oberhalb 1800C erhitzt, die erhaltene 6,14-endo-Äthanotetrahydronororipavinverbindung anschließend in der unter a) angegebenen Weise in die Cyclopropylmethylverbindung überführt und gegebenenfalls das erhaltene N-Cyclopropylmethyl-o^-endo-äthanotetrahydronororipavinderivat der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einer Säure in ein Salz überführt.above 180 0 C heated, the 6,14-endo-Äthanotetrahydronororipavinverbindung obtained then transferred to the specified under a) in the manner Cyclopropylmethylverbindung and, optionally, the obtained N-cyclopropylmethyl-o ^ endo äthanotetrahydronororipavinderivat of the general formula I by reacting with an acid converted into a salt.
in Gegenwart von Palladiumkohle katalytisch hydriert und das erhaltene 7-Acetyl-6,14-endo-Äthanotetrahydrothebain mit einer Grignardverbindung der allgemeinen Formelcatalytically hydrogenated in the presence of palladium carbon and the 7-acetyl-6,14-endo-ethanotetrahydrothebaine obtained with a Grignard compound of the general formula
R —Mg—XR —Mg — X
worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist und R die oben angegebene Bedeutung hat oder Organolithiumverbindung der allgemeinen Formelwherein X is a chlorine, bromine or iodine atom and R has the meaning given above or an organolithium compound the general formula
Li-RLi-R
worin R die angegebene Bedeutung hat, umsetzt und das erhaltene 6,14-endo-Äthanotetrahydrothebain der allgemeinen Formel IVwherein R has the meaning given, and the resulting 6,14-endo-Äthanotetrahydrothebain general formula IV
rN- CH3 rN- CH 3
CH,CH,
CH, OCH, O
in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit Bromcyan umsetzt und entwederin which R has the above meaning, reacts with cyanogen bromide and either
a) anschließend verseift und die erhaltene N-Northebainverbindung mit einem Cyclopropylmethylhalogenid zur Umsetzung bringt oder die erhaltene N-Northebainverbindung mit einem Cyclopropylcarbonsäurehalogenid behandelt und anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und das erhaltene N-Cyclopropylmethyl-6,14 - endo - äthanotetrahydronorthebainderivat durch Erhitzen mit einem Alkalimetallhydroxid in Diäthylenglykol auf Temperaturen oberhalb 200° C entmethyliert odera) then saponified and the N-northebain compound obtained with a cyclopropylmethyl halide brings to implementation or the obtained N-Northebain connection with a Treated cyclopropylcarboxylic acid halide and then reduced with lithium aluminum hydride and the obtained N-cyclopropylmethyl-6,14 - endo - ethanotetrahydronorthebainderivat by heating with an alkali metal hydroxide demethylated in diethylene glycol to temperatures above 200 ° C or
b) das erhaltene N-Cyan-6,14-endo-äthanotetrahydronorthebainderivat
mit einem Alkalimetallhydroxid in Diäthylenglykol auf Temperaturen von Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der
allgemeinen Formel II ist in den britischen Patentschriften 902 659, 925 723, 937 214 und 969 263 beschrieben.
Die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel wird bei erhöhter Temperatur und
erhöhtem Druck, z.B. bei 100 bis 200°C und bis zu 200 atm, durchgeführt.b) the N-cyano-6,14-endo-ethanotetrahydronorthebainderivat obtained with an alkali metal hydroxide in diethylene glycol at temperatures of.
The catalytic hydrogenation in the presence of Raney nickel is carried out at elevated temperature and elevated pressure, for example at 100 to 200 ° C. and up to 200 atm.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel III ist in der britischen Patentschrift 902 659 beschrieben.The preparation of the starting compounds of the formula III is described in British patent specification 902 659 described.
Die katalytische Hydrierung in Gegenwart des Palladiumkatalysators kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt werden. Unter diesen Bedingungen tritt keine Reduktion der Ketogruppe ein. Die Hydrierung kann jedoch auch bei 50°C/3 atm und mehr oder 60°C/45atm durchgeführt werden. Die Weiterverarbeitung des nach (a) oder (b) erhaltenen Produkts der allgemeinen Formel IV erfolgt nach den in den britischen Patentschriften 925 723, 937 214 und (IV) 30 969 263 beschriebenen Verfahren.The catalytic hydrogenation in the presence of the palladium catalyst can be carried out at room temperature and Atmospheric pressure can be carried out. No reduction in the keto group occurs under these conditions one. The hydrogenation can, however, also be carried out at 50 ° C./3 atm and more or 60 ° C./45 atm. The further processing of the product of the general formula IV obtained according to (a) or (b) takes place according to the methods described in British Patents 925 723, 937 214 and (IV) 30 969 263.
Die N - Cyclopropylmethyl - 6,14 - endo - äthanotetrahydronororipavine und ihre Salze der allgemeinen Formel I sind wertvolle Analgetica. Dies haben pharmakologische Untersuchungen ergeben.The N - cyclopropylmethyl - 6,14 - endo - ethanotetrahydronororipavine and their salts of the general formula I are valuable analgesics. This has pharmacological Investigations reveal.
Zur Bestimmung der analgetischen Wirkung (Schwanzdruckmethode nach A. F. Green and P. A. Young, Brit. J. Pharmacol., Bd.6 (1951), S. 572 bis 585) wurden folgende Versuche durchgeführt. To determine the analgesic effect (tail pressure method according to A. F. Green and P. A. Young, Brit. J. Pharmacol., Vol. 6 (1951), pp. 572 to 585) the following experiments were carried out.
Gruppen von Ratten erhielten entweder physiologische Kochsalzlösungen als Kontrolle oder in logarithmisch ansteigender Menge die Testverbindung. Die Schmerzreizschwelle jeder Ratte wurde bestimmt, indem man ihren Schwanz zunehmendem Druck aussetzte, bis das Tier Schmerzlaute ausstieß. Tiere wurden als anästhetisiert angesehen, wenn sie bei mehr als dem zweifachen Wert des mittleren Drucks, der bei den Kontrolltieren Schmerz hervorruft, keine Anzeichen von Schmerz zeigten. Aus dem Prozentsatz der Analgesie zeigenden Tiere bei jeder Dosishöhe wurde die ED50 berechnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengestellt.Groups of rats received either physiological saline solutions as controls or the test compound in a logarithmically increasing amount. The pain threshold of each rat was determined by applying increasing pressure to its tail until the animal uttered painful sounds. Animals were considered anesthetized if they showed no signs of pain at more than twice the mean pressure causing pain in the control animals. The ED 50 was calculated from the percentage of animals showing analgesia at each dose level. The results are compiled in the table.
I I /"1I-I
HO O \UH
OCH3 , -Ν - CH 2 - <1
II / " 1 II
HO O \ UH
OCH 3
mg/kg Ratte, se.Analgesia, ED 50 ,
mg / kg rat, se.
n-Butyl
tert.-Butyl
n-PentylPropyl
n-butyl
tert-butyl
n-pentyl
0,041
0,025
0,0660.0017
0.041
0.025
0.066
> 100 (0/10)
>600
> 100 (0/10)275.8
> 100 (0/10)
> 600
> 100 (0/10)
Der Wert > 100 (0/10) für die LD50 bedeutet, daß bei einer Versuchsgruppe von 10 Tieren bei einer Dosis von 100 mg/kg keine Todesfälle auftreten.The value> 100 (0/10) for the LD 50 means that no deaths occurred in a test group of 10 animals at a dose of 100 mg / kg.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.The invention is illustrated by the following examples.
Herstellung von N-Cyclopropylmethyl-ö.M-endo- , äthano-2-(2-hydroxy-2-hexyl)-tetrahydronororipavinProduction of N-cyclopropylmethyl-ö.M-endo-, ethano-2- (2-hydroxy-2-hexyl) tetrahydronororipavine
a) 7-Acetyl-6,14-endo-äthanotetrahydrothebaina) 7-acetyl-6,14-endo-ethanotetrahydrothebaine
225 g 7 - Acetyl - 6,14 - endo - äthanotetrahydrothebain in 450 ml Essigsäure werden in Gegenwart von 4,5 g eines 10%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators 15 Stunden bei 600C und 45 atm hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Holzkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird mit Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 183 g, Fp. 136° C.225 g of 7-acetyl-6.14-endo-ethanotetrahydrothebaine in 450 ml of acetic acid are hydrogenated in the presence of 4.5 g of a 10% palladium-on-charcoal catalyst for 15 hours at 60 ° C. and 45 atmospheres. The catalyst is then filtered off and the solvent is evaporated. The residue is dissolved in water, treated with charcoal and filtered. The filtrate is made alkaline with ammonia solution. The precipitated product is filtered off and recrystallized from methanol. Yield 183 g, m.p. 136 ° C.
b) 6,14-endo-Äthano-7-(2-hydroxy-2-hexyl)-tetrahydrothebain b) 6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-2-hexyl) -tetrahydrothebaine
2525th
100 g (0,26 Mol) 7-Acetyl-6,14-endo-äthanotetrahydrothebain in 2,5 1 Äther werden unter Rühren zu einer siedenden Lösung von Butylmagnesiumjodid gegeben, die aus 19 g Magnesium und 143,5 g Butyljodid (0,78 Mol) in 100 ml Äther hergestellt worden ist. Das Gemisch wird gerührt und IV2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in 5 1 einer gesättigten wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid eingegossen, die Ätherschicht abgetrennt und die wäßrige Schicht noch zweimal mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird zunächst aus wäßrigem Methanol und hierauf aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 31,9 g, Fp. 141 bis 142° C.100 g (0.26 mol) of 7-acetyl-6,14-endo-ethanotetrahydrothebaine in 2.5 liters of ether are added, with stirring, to a boiling solution of butyl magnesium iodide, which consists of 19 g of magnesium and 143.5 g of butyl iodide (0, 78 mol) in 100 ml of ether. The mixture is stirred and refluxed IV for 2 hours. After cooling, the mixture is poured into 5 l of a saturated aqueous solution of ammonium chloride, the ether layer is separated off and the aqueous layer is extracted twice more with ether. The combined ether extracts are dried and evaporated. The product is first recrystallized from aqueous methanol and then from ethanol. Yield 31.9 g, m.p. 141 to 142 ° C.
Die Verbindung kann auch folgendermaßen hergestellt werden: 30 g 6,14-endo-Ätheno-7-(2-hydroxy-2-hexyl)-tetrahydrothebain in 400 ml Äthanol werden in Gegenwart von 8 g Raney-Nickel 4 Stunden bei 160 bis 165° C und 173 bis 182atm hydriert. Das Produkt wird in üblicher Weise aufgearbeitet. Nach der Umkristallisation aus Äthanol erhält man 8,0 g Produkt, Fp. 146 bis 147° C.The compound can also be prepared as follows: 30 g of 6,14-endo-etheno-7- (2-hydroxy-2-hexyl) -tetrahydrothebaine in 400 ml of ethanol are in the presence of 8 g of Raney nickel for 4 hours Hydrogenated 160 to 165 ° C and 173 to 182atm. The The product is worked up in the usual way. After recrystallization from ethanol, 8.0 g are obtained Product, m.p. 146 to 147 ° C.
c) N-Cyan-6,14-endo-äthano-7-(2-hydroxy-2-hexyl)-tetrahydronorthebain c) N-cyano-6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-2-hexyl) -tetrahydronorthebaine
31,9g 6,14-endo-Äthano-7-(2-hydroxy-2-hexyl)-tetrahydrothebain und 8,8 g Cyanbromid werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und 2 Tage stehengelassen. Danach wird die Lösung eingedampft und das erhaltene Produkt aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 28,6 g der Verbindung, die nach nochmaliger Umkristallisation bei 152 bis 153° C schmilzt.31.9 g of 6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-2-hexyl) -tetrahydrothebaine and 8.8 g of cyanogen bromide are in 50 ml of methylene chloride dissolved and left to stand for 2 days. Then the solution is evaporated and the product obtained was recrystallized from ethanol. 28.6 g of the compound are obtained, which after repeated Recrystallization at 152 to 153 ° C melts.
d) 6,14-endo-Äthano-7-(2-hydroxy-2-hexyl)-tetrahydronorthebain d) 6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-2-hexyl) -tetrahydronorthebaine
6060
26,2 g N - Cyan - 6,14 - endo - äthano - 7 - (2 - hydroxytetrahydronorthebain werden bei 1700C unter Rühren und unter Stickstoff zu einer Lösung von 26,2 g Kaliumhydroxid in 270 ml Diäthyienglykol gegeben. Das Gemisch wird l/2 Stunde bei 1700C gerührt und dann in 2 1 Eiswasser gegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert. Ausbeute 14 g der Verbindung, die nach zweimaliger Umkristallisation aus Cyclohexan bei 136° C schmilzt.26.2 g N - cyano - 6,14 - endo - äthano - 7 - 170 are added at 0 C with stirring under nitrogen to a solution of 26.2 g of potassium hydroxide in 270 ml Diäthyienglykol hydroxytetrahydronorthebain The mixture is - (. 2 stirred for l / 2 hour at 170 0 C and then poured into 2 1 of ice water. the precipitate formed is filtered off. yield 14 g of the compound, which melts after recrystallisation twice from cyclohexane at 136 ° C.
e) N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-äthano-7-(2-hydroxy-2-hexyl)-tetrahydronorthebain e) N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-2-hexyl) -tetrahydronorthebaine
8,8 g Cyclopropylcarbonsäurechlorid werden vorsichtig zu einer Lösung von 12,0 g 6,14-endo-Äthano-7-(2-hydroxy-2-hexyl)-tetrahydronorthebain in 50 ml Dichlormethan und 8,7 g Triäthylamin gegeben. Nach 2 Tagen wird das Gemisch viermal mit je 100 ml Wasser gewaschen, die organische Lösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, unter Rühren zu einer Suspension von 3,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird eine kalte gesättigte Lösung von Natriumkaliumtartrat zugegeben. Die wäßrige Schicht wird dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit der Tetrahydrofuranlösung versetzt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft. Der glasartige (T Rückstand ergibt nach der Umkristallisation aus Methanol 7,9 g der Verbindung, die nach einer weiteren Umkristallisation bei 101 bis 1020C schmilzt.8.8 g of cyclopropylcarboxylic acid chloride are carefully added to a solution of 12.0 g of 6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-2-hexyl) tetrahydronorthebaine in 50 ml of dichloromethane and 8.7 g of triethylamine. After 2 days, the mixture is washed four times with 100 ml of water each time, and the organic solution is dried and evaporated. The residue is mixed with 250 ml of anhydrous tetrahydrofuran, added with stirring to a suspension of 3.5 g of lithium aluminum hydride in 250 ml of anhydrous tetrahydrofuran and refluxed for 4 hours. After cooling, a cold saturated solution of sodium potassium tartrate is added. The aqueous layer is extracted three times with 100 ml of ether each time. The ether extracts are mixed with the tetrahydrofuran solution and washed three times with water. The solution is dried and evaporated. The glass-like (T residue, after recrystallization from methanol, gives 7.9 g of the compound, which melts at 101 to 102 ° C. after a further recrystallization.
f) N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-äthano-7-(2-hydroxy-2-hexyl)-tetrahydronororipavin f) N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-2-hexyl) -tetrahydronororipavine
5,3 g N- Cyclopropylmethyl - 6,14 - endo - äthano-7-(2-hydroxy-2-hexyl)-tetrahydronorthebain werden unter Rühren bei 210 bis 2200C und unter Stickstoff zu einer Lösung von 15,7 g Kaliumhydroxid in 64 ml Diäthyienglykol gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -dieser Temperatur gerührt und nach dem Abkühlen in 800 ml Eiswasser gegossen. Die Lösung wird mit Ammoniumchlorid gesättigt und die ausgefällte phenolische Base abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,4 g der Verbindung, die nach Umkristallisation aus Methanol bei 178° C schmilzt.5.3 g of N- cyclopropylmethyl - 6,14 - endo - äthano-7- (2-hydroxy-2-hexyl) -tetrahydronorthebain be g with stirring at 210 to 220 0 C and under nitrogen to a solution of potassium hydroxide 15.7 given in 64 ml of dietary hygienic glycol. The mixture is stirred at this temperature for 1 hour and, after cooling, poured into 800 ml of ice water. The solution is saturated with ammonium chloride and the precipitated phenolic base is filtered off, washed well with water and recrystallized from aqueous methanol. 3.4 g of the compound are obtained which, after recrystallization from methanol, melts at 178.degree.
Herstellung von N-Cyclopropylmethyl-6,14-endoäthano-7-(2-hydroxy-2-pentyl)-tetrahydronororipavin Preparation of N-cyclopropylmethyl-6,14-endoethano-7- (2-hydroxy-2-pentyl) -tetrahydronororipavine
a) 6,14-endo-Äthano-7-(2-hydroxy-2-pentyl)-tetrahydrothebain a) 6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-2-pentyl) -tetrahydrothebaine
20 g 6,14-endo-Ätheno-7-(2-hydroxy-2-pentyl)-tetrahydrothebainin 300 ml Äthanol werden in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel 6 Stunden bei 140 bis 142° C und 160 bis 168 atm hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Man erhält 8 g weiße Kristalle, die nach Umkristallisation aus Äthanol bei 185 bis 187°C schmelzen.20 g of 6,14-endo-etheno-7- (2-hydroxy-2-pentyl) -tetrahydrothebainine 300 ml of ethanol are in the presence of 5 g of Raney nickel for 6 hours at 140 to 142 ° C and 160 to 168 atm hydrogenated. The catalyst is filtered off and the solution is evaporated. You get 8 g of white crystals which, after recrystallization from ethanol, melt at 185 to 187 ° C.
Die Verbindung kann auch gemäß Beispiel 1 (b) durch Grignardierung von 7-Acetyl-6,14-endo-äthanotetrahydrothebain mit Propylmagnesiumjodid hergestellt werden.The compound can also be prepared according to Example 1 (b) by Grignardation of 7-acetyl-6,14-endo-ethanotetrahydrothebaine be made with propyl magnesium iodide.
b) N-Cyan-6,14-endo-äthano-7-(2-hydroxy-2-pentyl)-tetrahydronorthebain b) N-cyano-6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-2-pentyl) -tetrahydronorthebaine
Gemäß Beispiel 1 c), jedoch unter Verwendung 6,14 - endo -Äthano - 7 - (2 - hydroxy - 2 - pentyl) - tetra-According to Example 1 c), but using 6.14 - endo -ethano - 7 - (2 - hydroxy - 2 - pentyl) - tetra-
hydrothebain, wird das N-*Cyan-6,14-endo-äthano - 7 - (2 - hydroxy - 2 - pentyl) - tetrahydronorthebain vom F. 198 bis 199°C hergestellt.hydrothebaine, becomes the N- * cyano-6,14-endo-ethano - 7 - (2 - hydroxy - 2 - pentyl) - tetrahydronorthebain from 198 to 199 ° C.
c) 6,14-endo-Äthano-7-(2-hydroxy-2-pentyl)-c) 6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-2-pentyl) -
tetrahydronororipavintetrahydronororipavin
16g N- Cyan - 6,14 - endo - äthano - 7 - (2 - hydroxy-2-pentyl)-tetrahydronorthebain werden bei 180 bis 1900C zu einer Lösung von 50 g Kaliumhydroxid in 180 ml Diäthylenglykol gegeben, 45 Minuten bei 210 bis 2200C gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die Lösung wird mit Ammoniumchlorid gesättigt, die ausgefällte phenolische Base abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird in verdünnter Essigsäure gelöst, die Lösung mit Holzkohle behandelt, filtriert und das Filtrat mit Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Die ausgefällte Base wird aus wäßrigem Äthylenglykolmonoäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 7,2 g. Eine Probe wird in verdünnter Essigsäure gelöst, die Lösung mit Holzkohle behandelt, filtriert, das Filtrat mit Ammoniaklösung alkalisch gemacht, die ausgefällte Base abfiltriert und aus wäßrigem Äthylenglykolmonoäthyläther umkristallisiert; Fp. 236 bis 239° C.16g N-cyano-6.14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-2-pentyl) -tetrahydronorthebain are added at 180 to 190 0 C to a solution of 50 g potassium hydroxide in 180 ml diethylene glycol, 45 minutes at 210 Stirred to 220 0 C and then poured into ice water. The solution is saturated with ammonium chloride, the precipitated phenolic base is filtered off and washed with water. The crude product is dissolved in dilute acetic acid, the solution is treated with charcoal, filtered and the filtrate is made alkaline with ammonia solution. The precipitated base is recrystallized from aqueous ethylene glycol monoethyl ether. Yield 7.2g. A sample is dissolved in dilute acetic acid, the solution treated with charcoal, filtered, the filtrate made alkaline with ammonia solution, the precipitated base filtered off and recrystallized from aqueous ethylene glycol monoethyl ether; Mp. 236-239 ° C.
d) N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-äthano-7-(2-hydroxy-2pcntyl)-teirahydronororipavin d) N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-2pcntyl) -teirahydronororipavine
8,8 g Cyclomethylchlorid werden zu einer Lösung von 4,2 g 6,14-endo-Äthano-7-(2-hydroxy-2-pentyl)-tetrahydronororipavin in 150 ml Tetrahydrofuran und 16 ml Triäthylamin gegeben. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden stehengelassen, danach eingedampft, der Rückstand mit verdünnter Salzsäure versetzt und dreimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherextrakte werden dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Suspension von 7,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran reduziert. Dann wird eine kalte gesättigte Lösung von Natriumkaliumtartrat zugegeben. Die wäßrige Schicht wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit der Tetrahydrofuranlösung vereinigt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Dann wird das Produkt in 2 η-Natronlauge gelöst, die Lösung mit Äther gewaschen und mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die phenolische Base wird mehrmals mit Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte werden eingedampft. Das zurückbleibende öl wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Das Produkt wird nochmals in Äthanol und 2 η-Natronlauge gelöst und mit Ammoniumchloridlösung ausgefällt. Es schmilzt bei 177 bis 179°C.8.8 g of cyclomethyl chloride are added to a solution of 4.2 g of 6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-2-pentyl) -tetrahydronororipavine given in 150 ml of tetrahydrofuran and 16 ml of triethylamine. The mixture turns 16 Left to stand for up to 18 hours, then evaporated, the residue is mixed with dilute hydrochloric acid and Shaken out three times with 100 ml of ether each time. The combined ether extracts are three times with 100 ml Washed water, dried and evaporated. The residue obtained is dissolved in 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran dissolved and with a suspension of 7.5 g of lithium aluminum hydride in 200 ml of tetrahydrofuran reduced. Then a cold saturated solution of sodium potassium tartrate is added. the aqueous layer is extracted with ether, the ether extract is combined with the tetrahydrofuran solution, dried and evaporated. The residue is recrystallized from methanol. Then the product dissolved in 2 η sodium hydroxide solution, the solution washed with ether and with a saturated ammonium chloride solution offset. The phenolic base is extracted several times with ether, and the combined Ether extracts are evaporated. The remaining oil is recrystallized from aqueous methanol. The product is again dissolved in ethanol and 2 η sodium hydroxide solution and with ammonium chloride solution failed. It melts at 177 to 179 ° C.
Herstellung von N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-Production of N-cyclopropylmethyl-6,14-endo-
äthano-7-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-2-butyl)-tetra-ethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethyl-2-butyl) -tetra-
hydronororipavinhydronororipavin
a) 6,14-endo-Äthano-7-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-2rbutyl)-tetrahydrothebain a) 6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethyl-2rbutyl) -tetrahydrothebaine
Aus 38,1 g Magnesium in 300 ml Äther und 145 g tert.-Butylchlorid in 200 ml Äther und 200 ml Benzol wird eine Lösung von tert.-Butylmagnesiumchlorid hergestellt. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden gerührt und zeigt bei der Titration eine 67%ige Umwandlung in die Grignardverbindung. Innerhalb einer Stunde wird in die Grignardlösung unter Rühren eineFrom 38.1 g of magnesium in 300 ml of ether and 145 g of tert-butyl chloride in 200 ml of ether and 200 ml of benzene a solution of tert-butyl magnesium chloride is prepared. The mixture is stirred for 16-18 hours and shows 67% conversion to the Grignard compound on titration. Within a One hour is poured into the Grignard solution while stirring
15" Lösung von 100 g 7-Acetyl-6,14-endo-äthanotetrahydrothebain in 500 ml Benzol eingetropft. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden stehengelassen und anschließend in 51 einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung gegossen. Die organische Lösung wird abgetrennt, die wäßrige Lösung mit Äther extrahiert, die organischen Lösungen werden vereinigt und eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol werden 28,4 g Produkt erhalten, das nach nochmaliger Umkristallisation aus Methanol bei 188° C schmilzt.15 "solution of 100 g of 7-acetyl-6,14-endo-ethanotetrahydrothebaine dripped into 500 ml of benzene. The mixture is allowed to stand for 16-18 hours and then poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution. The organic solution will separated, the aqueous solution extracted with ether, the organic solutions are combined and evaporated. After recrystallization from methanol 28.4 g of product are obtained, which after repeated Recrystallization from methanol at 188 ° C melts.
b) N-Cyan-6,14-endo-äthano-7-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-2-butyl)-tetrahydronorthebain b) N-cyano-6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethyl-2-butyl) -tetrahydronorthebaine
Die Verbindung wird gemäß Beispiel Ic), jedoch unter Verwendung von 6,14-endo-Äthano-7-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-2-butyl)-tetrahydrothebain, hergestellt; Fp. 206 bis 207° C.The connection is according to Example Ic), however using 6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethyl-2-butyl) -tetrahydrothebaine, manufactured; Mp. 206 to 207 ° C.
c) 6,14-endo-Äthano-7-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-2-butyl)-tetrahydronorthebain c) 6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethyl-2-butyl) -tetrahydronorthebaine
Die Verbindung wird gemäß Beispiel 1 d), jedoch unter Verwendung von N-Cyan-6,14-endo-äthano-7 - (2 - hydroxy - 3,3 - dimethyl - 2 - butyl) - tetrahydronorthebain, hergestellt und schmilzt bei 169° C.The compound is according to Example 1 d), but using N-cyano-6,14-endo-ethano-7 - (2 - hydroxy - 3,3 - dimethyl - 2 - butyl) - tetrahydronorthebaine, manufactured and melts at 169 ° C.
d) N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-äthano-d) N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-ethano-
7-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-2-butyl)-tetrahydro-7- (2-hydroxy-3,3-dimethyl-2-butyl) -tetrahydro-
northebainnorthebain
Die Verbindung wird gemäß Beispiel 1 e), jedoch unter Verwendung von 6,14-endo-Äthano-7-(2-hydroxy - 3,3 - dimethyl - 2 - butyl) - tetrahydronorthebain, hergestellt; Fp. 1090C.The compound is prepared according to Example 1 e), but using 6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethyl-2-butyl) -tetrahydronorthebain; Mp. 109 0 C.
e) N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-äthano-7-(2-hydroxy-3,3-dimethyl-2-butyl)-tetrahydronororipavin e) N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethyl-2-butyl) -tetrahydronororipavine
Die Verbindung wird gemäß Beispiel 1 f), jedoch unter Verwendung von N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo - äthano - 7 - (2 - hydroxy - 3,3 - dimethyl - 2 - butyl)-tetrahydronorthebain, hergestellt; Fp. 2090C.The compound is prepared according to Example 1 f), but using N-cyclopropylmethyl-6,14-endo-ethano-7- (2-hydroxy-3,3-dimethyl-2-butyl) -tetrahydronorthebain; Mp. 209 0 C.
209 509/437209 509/437
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