DE10359098A1 - Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel Download PDF

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Norbert Dr. Hauel
Elke Dr. Langkopf
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Mohammad Dr. Tadayyon
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one der allgemeinen Formel, DOLLAR F1 in der R·1· bis R·3· und n wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV).

Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesonders deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), deren Herstellung, deren Verwendung zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die in Zusammenhang mit einer erhöhten DPP-IV Aktivität stehen oder die durch Reduktion der DPP-IV Aktivität verhindert oder gemildert werden können, insbesondere von Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon enthaltenden Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung.
  • In der obigen Formel I bedeuten
    R1 eine Heteroaryl-C1-3-alkyl-Gruppe,
    wobei unter dem Begriff Heteroaryl eine Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Phenylpyridinyl-, Phenylpyrimidinyl-, Benzoxazolyl-, 1-Methyl-1H-benzotriazolyl-, Benzo[1,2,5]thiadiazolyl-, [1,2,4]Triazolo[4,3-a]pyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Naphthyridinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe zu verstehen ist und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch R10, R11 und R12 substituiert sind,
    wobei R10 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder Morpholin-4-yl-Gruppe darstellt,
    R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Cyanogruppe darstellt und
    R12 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
    oder eine Naphthyl-C1-3-alkyl-gruppe, in der der Naphthylteil durch R13 und R14 substituiert ist,
    wobei R13 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxy-Gruppe darstellt und
    R14 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Cyano-Gruppe darstellt,
    R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
    R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe oder eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2-buten-1-yl-Gruppe,
    und n die Zahl 1 oder 2,
    deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
    R1 eine Heteroarylmethyl-Gruppe,
    wobei unter dem Begriff Heteroaryl eine Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Benzoxazolyl-, 1-Methyl-1H-benzotriazolyl-, Benzo[1,2,5]thiadiazolyl-, [1,2,4]-Triazolo[4,3-a]pyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Naphthyridinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe zu verstehen ist und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch R10, R11 und R12 substituiert sind,
    wobei R10 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Dimethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder Morpholin-4-yl-Gruppe darstellt,
    R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Cyanogruppe darstellt und
    R12 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
    oder eine Naphthylmethyl-Gruppe, in der der Naphthylteil durch R13 und R14 substituiert ist,
    wobei R13 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxy-Gruppe darstellt und
    R14 ein Wasserstoffatom oder eine Cyano-Gruppe darstellt,
    R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
    R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe oder eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2-buten-1-yl-Gruppe,
    und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
    deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Bevorzugte Untergruppen betreffen jeweils diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1, R2 und n wie oben erwähnt definiert sind und R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe bedeutet, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
    R1 eine Heteroarylmethyl-Gruppe,
    wobei unter dem Begriff Heteroaryl eine Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Benzoxazolyl-, 1-Methyl-1H-benzotriazolyl-, Benzo[1,2,5]thiadiazolyl-, [1,2,4]-Triazolo[4,3-a]pyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Naphthyridinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe zu verstehen ist und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch R10, R11 und R12 substituiert sind,
    wobei R10 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder eine Methyl-, Phenyl-, Cyano-, Methoxy-, Dimethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder Morpholin-4-yl-Gruppe darstellt,
    R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Cyanogruppe darstellt und
    R12 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
    oder eine Naphthylmethyl-Gruppe, in der der Naphthylteil durch R13 und R14 substituiert ist,
    wobei R13 ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Bromatom oder eine Cyano- oder Methoxy-Gruppe darstellt und
    R14 ein Wasserstoffatom oder eine Cyano-Gruppe darstellt,
    R2 ein Wasserstoffatom,
    R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe
    und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
    deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in denen
    R1 eine Methylgruppe, die durch eine Fluornaphthyl-, Bromnaphthyl-, Methoxynaphthyl-, Cyanonaphthyl-, Dicyanonaphthyl-, Methylpyridinyl-, Phenylpyrimidinyl-, Methylbenzoxazolyl-, 1-Methyl-1H-benzotriazolyl-, Benzo[1,2,5]thiadiazolyl-, [1,2,4]Triazolo[4,3-a]pyridinyl-, Chinolinyl-, Fluorchinolinyl-, Methylchinolinyl-, Cyanochinolinyl-, Isochinolinyl-, Methylisochinolinyl-, Cyanoisochinolinyl-, Chinazolinyl-, Methylchinazolinyl-, Phenylchinazolinyl-, (Dimethylamino)-chinazolinyl-, (Morpholin-4-yl)-chinazolinyl-, Dimethylchinoxalinyl-, Trimethylchinoxalinyl-, Naphthyridinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe substituiert ist,
    R2 ein Wasserstoffatom,
    R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe,
    und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
    deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze;
    insbesondere sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, in denen
    R1 eine Methylgruppe, die durch eine Cyanonaphthyl-, Methylbenzoxazolyl-, 1-Methyl-1H-benzotriazolyl-, Benzo[1,2,5]thiadiazolyl-, Methylisochinolinyl-, Methylchinazolinyl- oder Trimethylchinoxalinyl-Gruppe substituiert ist,
    R2 ein Wasserstoffatom,
    R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe und
    n die Zahl 1 oder 2 bedeuten,
    deren Tautomere und deren Salze.
  • Eine bevorzugte Untergruppe bilden diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
    R1, R2 und R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind
    und n die Zahl 1 bedeutet,
    deren Tautomere und deren Salze.
  • Eine zweite bevorzugte Untergruppe bilden diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
    R1, R2 und R3 wie vorstehend erwähnt definiert sind
    und n die Zahl 2 bedeutet,
    deren Tautomere und deren Salze.
  • Insbesondere sind die folgenden Verbindungen zu nennen:
    • (a) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
    • (b) 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
    • (c) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-benzoxazol-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
    • (d) 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-benzoxazol-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
    sowie deren Tautomere und deren Salze.
  • Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
    • a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00070001
      in der R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyl- oder Methansulfonyloxygruppe darstellt, mit Piperazin oder [1,4]Diazepan oder deren Salzen.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base, z.B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkalihalogenid oder einem Katalysator auf Palladiumbasis bei Temperaturen zwischen -20 und 180°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß von Piperazin oder [1,4]Diazepan durchgeführt werden.
    • b) Entschützung einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00080001
      in der R1, R2, R3 und n wie eingangs erwähnt definiert sind.
  • Die Abspaltung des tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Bromtrimethylsilan oder Iodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Essigester, Dioxan, Methanol, Isopropanol oder Diethylether bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C.
  • Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
  • Beispielsweise kommen als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
  • Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
  • Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
  • Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
  • Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
  • Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
  • Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
  • So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
  • Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-p-toluoyl-weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
  • Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis XIII).
  • Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf das Enzym DPP-IV.
  • Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
    Die Fähigkeit der Substanzen und ihrer entsprechenden Salze, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem ein Extrakt der humanen Koloncarcinomzelllinie Caco-2 als DPP-IV Quelle benutzt wird. Die Differenzierung der Zellen, um die DPP-IV Expression zu induzieren, wurde nach der Beschreibung von Reiher et al. in einem Artikel mit dem Titel "Increased expression of intestinal cell line Caco-2" , erschienen in Proc. Natl. Acad. Sci. Vol. 90, Seiten 5757-5761 (1993), durchgeführt. Der Zellextrakt wurde von in einem Puffer (10 mM Tris HCl, 0.15 M NaCl, 0.04 t.i.u. Aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) solubilisierten Zellen durch Zentrifugation bei 35000 g für 30 Minuten bei 4°C (zur Entfernung von Zelltrümmern) gewonnen.
  • Der DPP-IV Assay wurde wie folgt durchgeführt:
    50 μl Substratlösung (AFC; AFC ist Amido-4-trifluormethylcoumarin), Endkonzentration 100 μM, wurden in schwarze Mikrotiterplatten vorgelegt. 20 μl Assay Puffer (Endkonzentrationen 50 mM Tris HCl pH 7.8, 50 mM NaCl, 1 % DMSO) wurde zupipettiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 30 μl solubilisiertem Caco-2 Protein (Endkonzentration 0.14 μg Protein pro Well) gestartet. Die zu überprüfenden Testsubstanzen wurden typischerweise in 20 μl vorverdünnt zugefügt, wobei das Assaypuffervolumen dann entsprechend reduziert wurde. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt, die Inkubationsdauer betrug 60 Minuten. Danach wurde die Fluoreszenz in einem Victor 1420 Multilabel Counter gemessen, wobei die Anregungswellenlänge bei 405 nm und die Emissionswellenlänge bei 535 nm lag. Leerwerte (entsprechend 0 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Caco-2 Protein (Volumen ersetzt durch Assay Puffer), Kontrollwerte (entsprechend 100 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Substanzzusatz erhalten. Die Wirkstärke der jeweiligen Testsubstanzen, ausgedrückt als IC50 Werte, wurden aus Dosis-Wirkungs Kurven berechnet, die aus jeweils 11 Meßpunkten bestanden. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
    Figure 00130001
  • Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach oraler Gabe von 10 mg/kg der Verbindung des Beispiels 1 an Ratten keine Änderungen im Verhalten der Tiere beobachtet werden konnten.
  • Im Hinblick auf die Fähigkeit, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu beeinflussen, die durch eine Hemmung der DPP-IV Aktivität beeinflusst werden können. Es ist daher zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen (wie z.B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Arthritis, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet sind. Darüberhinaus sind diese Substanzen geeignet, die B-Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen B-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen B-Zellen zu erhöhen. Zusätzlich und begründet durch die Rolle der Glucagon-Like Peptide, wie z.B. GLP-1 und GLP-2 und deren Verknüpfung mit DPP-IV Inhibition, wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, um unter anderem einen sedierenden oder angstlösenden Effekt zu erzielen, darüberhinaus katabole Zustände nach Operationen oder hormonelle Stressantworten günstig zu beeinflussen oder die Mortalität und Morbidität nach Myokardinfarkt reduzieren zu können. Darüberhinaus sind sie geeignet zur Behandlung von allen Zuständen, die im Zusammenhang mit oben genannten Effekten stehen und durch GLP-1 oder GLP-2 vermittelt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prävention und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen der Atemwege einsetzbar. Ebenso sind sie zur Prävention und Therapie von chronischen entzündlichen Darmerkrankungen wie z.B. Reizdarmsyndrom (IBS), Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa ebenso wie bei Pankreatitis geeignet. Des weiteren wird erwartet, daß sie bei jeglicher Art von Verletzung oder Beeinträchtigung im Gastrointestinaltrakt eingesetzt werden können wie auch z.B. bei Kolitiden und Enteriden. Darüberhinaus wird erwartet, daß DPP-IV Inhibitoren und somit auch die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Unfruchtbarkeit oder zur Verbesserung der Fruchtbarkeit beim Menschen oder im Säugetierorganismus verwendet werden können, insbesondere dann, wenn die Unfruchtbarkeit im Zusammenhang mit einer Insulinresistenz oder mit dem polyzystischen Ovarialsyndrom steht. Auf der anderen Seite sind diese Substanzen geeignet, die Motilität der Spermien zu beeinflussen und sind damit als Kontrazeptiva zur Verwendung beim Mann einsetzbar. Des weiteren sind die Substanzen geeignet, Mangelzustände von Wachstumshormon, die mit Minderwuchs einhergehen, zu beeinflussen, sowie bei allen Indikationen sinnvoll eingesetzt werden können, bei denen Wachstumshormon verwendet werden kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auf Grund ihrer Hemmwirkung gegen DPP IV auch geeignet zur Behandlung von verschiedenen Autoimmunerkrankungen wie z.B. rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Thyreoditiden und Basedow'scher Krankheit etc.. Darüberhinaus können sie eingesetzt werden bei viralen Erkrankungen wie auch z.B. bei HIV Infektionen, zur Stimulation der Blutbildung, bei benigner Prostatahyperplasie, bei Gingivitiden, sowie zur Behandlung von neuronalen Defekten und neurdegenerativen Erkrankungen wie z.B. Morbus Alzheimer. Beschriebene Verbindun gen sind ebenso zu verwenden zur Therapie von Tumoren, insbesondere zur Veränderung der Tumorinvasion wie auch Metastatisierung, Beispiele hier sind die Anwendung bei T-Zell Lymphomen, akuter lymphoblastischer Leukämie, zellbasierende Schilddrüsenkarzinome, Basalzellkarzinome oder Brustkarzinome. Weitere Indikationen sind Schlaganfall, Ischämien verschiedenster Genese, Morbus Parkinson und Migräne. Darüberhinaus sind weitere Indikationsgebiete follikuläre und epidermale Hyperkeratosen, erhöhte Keratinozytenproliferation, Psoriasis, Enzephalomyelitiden, Glomerulonephritiden, Lipodystrophien, sowie psychosomatische, depressive und neuropsychiatrische Erkrankungen verschiedenster Genese.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. GI 262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z.B. KRP 297), alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), andere DPP-IV Inhibitoren, alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben SGLT2-Inhibitoren wie T-1095, Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha agonisten, PPAR-delta agonisten, ACAT Inhibitoren (z.B. Avasimibe) oder Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannbinoid1 Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder β3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.
  • Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, β-Blocker, Ca-Antagonisten und anderen oder Kombinationen daraus geeignet.
  • Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
  • Herstellung der Ausgangsverbindungen:
  • Beispiel I
  • 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
  • Ein Gemisch aus 20.00 g 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on, 17.49 g 2-Chlormethyl-4-methyl-chinazolin und 20.93 g Kaliumcarbonat in 150 ml N-Methyl-pyrrolidon wird ca. drei Stunden bei 80 °C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser versetzt und auf 15 °C gekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und bei 50 °C im Umlufttrockenschrank getrocknet. Der bräunliche Feststoff wird mit 100 ml Methylenchlorid und 50 ml Methanol verrieben, abgesaugt, mit wenig Methylenchlorid/Methanol (2:1) nachgewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 23.80 g (75 % der Theorie)
    Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 423, 425 [M+H]+
  • Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) 2-(4-tert.-Butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(2,3,8-trimethylchinoxalin-6-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI+): m/z = 557 [M+H]+
    • (2) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(2,3,8-trimethyl-chinoxalin-6-yl)methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
    • (3) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-cyano-naphthalin-1-yl)methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+
    • (4) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-fluor-naphthalin-1-yl)methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
    • (5) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-brom-naphthalin-1-yl)methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Rf-Wert: 0.90 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
    • (6) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-benzoxazol-2-yl)methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
    • (7) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1)
    • (8) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1-methyl-1H-benzotriazol-5-yl)methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
    • (9) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
    • (10) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl)methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
    • (11) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95:5) Massenspektrum (ESI+): m/z = 422, 424 [M+H]+
  • Beispiel II
  • 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
  • Zu einer Lösung von 1.80 g 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-formyl-3H-imidazol-4-carbonsäure-methylester in 25 ml Ethanol werden bei Raumtemperatur 0.31 ml Hydrazinhydrat (99%), gelöst in 1 ml Ethanol, zugetropft. Fünf Minuten später werden 1.5 ml konzentrierte Essigsäure zugefügt und das Gemisch wird 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit 10 ml Ethanol und 20 ml Diethylether gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 1.25 g (74 % der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 267, 269 [M+H]+
    1H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.80 (s, 3H); 5.28 (s, 2H); 8.38 (s, 1H); 12.99 (s, 1H) ppm
  • Beispiel III
  • 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-formyl-3H-imidazol-4-carbonsäure-methylester
  • Zu einer Lösung von 13.5 g 2-Brom-1-(2-butin-1-yl)-1H-imidazol-4,5-dicarbonsäuredimethylester in 220 ml Tetrahydrofuran werden unter Argon-Atmosphäre bei -70°C 43 ml einer 1 M Lösung von Diisobutyl-aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran innerhalb 20 Minuten zugetropft. Es wird weitere vier Stunden bei -70°C gerührt, dann werden 20 ml einer Mischung aus 1 M Salzsäure und Tetrahydrofuran zugetropft. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur werden ca. 200 ml Wasser hinzugegeben und dreimal mit je 70 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Petrolether/Essigester (80:20 auf 50:50) als Laufmittel gereinigt
    Ausbeute: 6.40 g (52% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 285, 287 [M+H]+
    1H-NMR-Spektrum (d6-DMSO): δ = 1.80 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 5.11 (s, 2H); 10.12 (s, 1H) ppm
  • Beispiel IV
  • 2-Brom-1-(2-butin-1-yl)-1H-imidazol-4,5-dicarbonsäure-dimethylester
  • Eine Lösung von 15.0 g 2-Brom-imidazol-4,5-dicarbonsäure-dimethylester, 5.15 ml 1-Brom-2-butin und 50 ml N,N-Diisopropylethylamin in 280 ml Tetrahydrofuran wird eine Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft, der Rückstand mit ca. 100 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 70 ml Essigester extrahiert. Die Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Methylenchlorid/Ethanol (100:0 auf 98:2) als Laufmittel gereinigt.
    Ausbeute: 13.50 g (75 % der Theorie)
    Rf-Wert: 0.82 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 315, 317 [M+H]+
  • Beispiel V
  • 2-(4-tert.-Butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
  • Ein Gemisch aus 2.11 g 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on, 1.64 g Kaliumcarbonat und 1.91 g 1-tert.-Butyloxycarbonyl-piperazin in 20 ml N,N-Dimethylformamid wird sechs Stunden bei 80°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (95:5 auf 90:10) gereinigt.
    Ausbeute: 1.94 g (66 % der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+
  • Beispiel VI
  • 6-Chlormethyl-2,3,8-trimethyl-chinoxalin-hydrochlorid
  • Hergestellt durch Behandlung von (2,3,8-Trimethyl-chinoxalin-6-yl)-methanol mit Thionylchlorid in Methylenchlorid.
    Rf-Wert: 0.81 (Kieselgel, Essigester/Petrolether = 1:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 221, 223 [M+H]+
  • Analog Beispiel VI werden folgende Verbindungen erhalten:
    (1) 3-Chlormethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
    Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
  • Beispiel VII
  • (2,3,8-Trimethyl-chinoxalin-6-yl)-methanol
  • Hergestellt durch Reduktion von 691 mg 2,3,8-Trimethyl-chinoxalin-6-carbonsäuremethylester mit 300 mg Lithiumaluminiumhydrid (95 %) in 15 ml Tetradhydrofuran bei Raumtemperatur.
    Ausbeute: 368 mg (61 % der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 203 [M+H]+
  • Beispiel VIII
  • 2,3,8-Trimethyl-chinoxalin-6-carbonsäure-methylester
  • Hergestellt durch Umsetzung von 1.60 g 3,4-Diamino-5-methyl-benzoesäure-methylester mit 0.86 ml Diacetyl in einem Gemisch aus Wasser und Ethanol unter Rückfluß.
    Ausbeute: 1.53 g (80 % der Theorie)
    Rf-Wert: 0.6 3 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 231 [M+H]+
  • Beispiel IX
  • 3,4-Diamino-5-methyl-benzoesäure-methylester
  • Hergestellt durch Reduktion von 3-Nitro-4-amino-5-methyl-benzoesäure-methylester bei einem Wasserstoffpartialdruck von 50 psi in Gegenwart von Raney-Nickel in Methanol bei Raumtemperatur.
    Rf-Wert: 0.4) (Kieselgel, tert.-Butylmethylether)
  • Beispiel X
  • 3-Nitro-4-amino-5-methyl-benzoesäure-methylester
  • Hergestellt durch Behandlung von 3-Nitro-4-acetylamino-5-methyl-benzoesäure mit Chlorwasserstoffgas in Methanol bei Raumtemperatur und anschließendes Erhitzen unter Rückfluß.
    Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, tert.-Butylmethylether/Essigsäure = 99:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 211 [M+H]+
  • Beispiel XI
  • [1,2,4]Triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl-methanol
  • Hergestellt durch Behandeln von 5.40 g 3-Acetoxymethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin mit 30 ml 2 N Natronlauge in 50 ml Ethanol bei Raumtemperatur.
    Ausbeute: 3.20 g (76 % der Theorie)
    Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 150 [M+H]+
  • Beispiel XII
  • 3-Acetoxymethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin
  • Hergestellt durch Erhitzen von 8.00 g Essigsäure-(N'-pyridin-2-yl)hydrazinocarbonylmethyl-ester in 100 ml Eisessig unter Rückfluß. Ausbeute: 5.40 g (74 % der Theorie)
    Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 192 [M+H]+
  • Beispiel XIII
  • Essigsäure-(N'-pyridin-2-yl)hydrazinocarbonylmethyl-ester
  • Zu einem Gemisch aus 4.37 g 2-Hydrazino-pyridin und 6.97 ml Triethylamin in 100 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur unter Rühren 4.30 ml Acetoxyacetylchlorid getropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch zwei Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wird das Gemisch eingeengt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (100:0 auf 95:5) als Laufmittel chromatographiert.
    Ausbeute: 8.00 g (96 % der Theorie)
    Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 210 [M+H]+
  • Herstellung der Endverbindungen:
  • Beispiel 1
  • 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-dlpyridazin-4-on
  • Ein Gemisch aus 300 mg 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)-methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on und 300 mg Piperazin in 5 ml N,N-Dimethylformamid wird fünf Minuten in der Mikrowelle bei 200 °C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgel-Säule mit Methylenchlorid/Methanol/konz. methanolischem Ammoniak (99:0.9:0.1 auf 90:9:1) als Laufmittel gereinigt.
    Ausbeute: 155 mg (51 % der Theorie)
    Rf-Wert: 0.60 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50:50:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 429 [M+H]+
  • Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
    • (1) 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Schmelzpunkt: 175-178 °C Massenspektrum (ESI+): m/z = 443 [M+H]+
    • (2) 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(2,3,8-trimethyl-chinoxalin-6-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI+): m/z = 471 [M+H]+
    • (3) 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-cyano-naphthalin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI+): m/z = 452 [M+H]+
    • (4) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-cyano-naphthalin-1-yl)methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+
    • (5) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-fluor-naphthalin-l-yl)methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 431 [M+H]+
    • (6) 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-fluor-naphthalin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Rf-Wert: 0.1 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 445 [M+H]+
    • (7) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-brom-naphthalin-1-yl)methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 491, 493 [M+H]+
    • (8) 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-brom-naphthalin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 505, 507 [M+H]+
    • (9) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-benzoxazol-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 418 [M+H]+
    • (10) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 404 [M+H]+
    • (11) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1-methyl-1H-benzotriazol-5-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 418 [M+H]+
    • (12) 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1-methyl-1H-benzotriazol-5-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 432 [M+H]+
    • (13) 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-benzoxazol-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 432 [M+H]+
    • (14) 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol/konz. wässriges Ammoniak = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 418 [M+H]+
    • (15) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Rf-Wert: 0.80 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 378 [M+H]+
    • (16) 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-pyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Rf-Wert: 0.75 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 392 [M+H]+
    • (17) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Rf-Wert: 0.55 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 421 [M+H]+
    • (18) 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(benzo[1,2,5]thiadiazol-5-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Rf-Wert: 0.45 (Aluminiumoxid, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) Massenspektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+
    • (19) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI+): m/z = 428 [M+H]+
    • (20) 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI+): m/z = 442 [M+H]+
  • Beispiel 2
  • 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(2,3,8-trimethyl-chinoxalin-6-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
  • Zu 220 mg 2-(4-tert.-Butyloxycarbonyl-piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(2,3,8-trimethyl-chinoxalin-6-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on in 4 ml Methylenchlorid werden 2 ml Trifluoressigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird es mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Der glasige Rückstand wird in Dioxan gelöst, mit flüssigem Stickstoff eingefroren und bei 6 × 10-3 mbar getrocknet.
  • Es bleibt ein weißer Feststoff zurück.
    Ausbeute: 165 mg (91 % der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 457 [M+H]+
  • Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen erhalten werden:
    2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methoxy-naphthalin-1-yl)methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
    2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-dimethylamino-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
    2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-{[4-(morpholin-4-yl)-chinazolin-2-yl]methyl}-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
    2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[([1,5]naphthyridin-2-yl)methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
    2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[([1,5]naphthyridin-3-yl)methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
    2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(2-methyl-chinolin-4-yl)methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
    2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(7-fluor-chinolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
    2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-phenyl-pyrimidin-2-yl)methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
    2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1-cyano-isochinolin-3-yl )methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
    2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-cyano-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
    2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(chinazolin-6-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
    2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-l-yl)-5-[(isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
    2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(chinolin-4-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
    2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-cyano-chinolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
    2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1,4-dicyano-naphthalin-2-yl)methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
    2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(phenanthridin-6-yl)methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
    2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl )-5-[(2,3-dimethyl-chinoxalin-6-yl)methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
    2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-phenyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
  • Beispiel 3
  • Dragées mit 75 mg Wirksubstanz
  • 1 Dragéekern enthält:
    Wirksubstanz 75,0 mg
    Calciumphosphat 93,0 mg
    Maisstärke 35,5 mg
    Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
    Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
    Magnesiumstearat 1,5 mg
    230,0 mg
  • Herstellung:
  • Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
    Kerngewicht: 230 mg
    Stempel: 9 mm, gewölbt
  • Die so hergestellten Dragéekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragées werden mit Bienenwachs geglänzt.
    Dragéegewicht: 245 mg.
  • Beispiel 4
  • Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
  • Zusammensetzung:
  • 1 Tablette enthält:
    Wirksubstanz 100,0 mg
    Milchzucker 80,0 mg
    Maisstärke 34,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
    Magnesiumstearat 2,0 mg
    220,0 mg
  • Herstellungverfahren:
  • Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
    Tablettengewicht: 220 mg
    Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
  • Beispiel 5
  • Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz
  • Zusammensetzung:
  • 1 Tablette enthält:
    Wirksubstanz 150,0 mg
    Milchzucker pulv. 89,0 mg
    Maisstärke 40,0 mg
    Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg
    300,0 mg
  • Herstellung:
  • Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.
  • Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
    Tablettengewicht: 300 mg
    Stempel: 10 mm, flach
  • Beispiel 6
  • Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
  • 1 Kapsel enthält:
    Wirkstoff 150,0 mg
    Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
    Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg
    Magnesiumstearat 3,0 mg
    ca. 420,0 mg
  • Herstellung:
  • Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
  • Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
    Kapselfüllung: ca. 320 mg
    Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
  • Beispiel 7
  • Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
  • 1 Zäpfchen enthält:
    Wirkstoff 150,0 mg
    Polyethylenglykol 1500 550,0 mg
    Polyethylenglykol 6000 460,0 mg
    Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg
    2000,0 mg
  • Herstellung:
  • Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
  • Beispiel 8
  • Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
  • 100 ml Suspension enthalten:
    Wirkstoff 1,00 g
    Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g
    p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
    p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
    Rohrzucker 10,00 g
    Glycerin 5,00 g
    Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
    Aroma 0,30 g
    Wasser dest. ad 100 ml
  • Herstellung:
  • Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
    5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff. Beispiel 9 Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
    Wirkstoff 10,0 mg
    0,01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 2,0 ml
  • Herstellung:
  • Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt. Beispiel 10 Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
    Wirkstoff 50,0 mg
    0,01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 10,0 ml
  • Herstellung:
  • Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims (13)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00350001
    in der R1 eine Heteroaryl-C1-3-alkyl-Gruppe, wobei unter dem Begriff Heteroaryl eine Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Phenylpyridinyl-, Phenylpyrimidinyl-, Benzoxazolyl-, 1-Methyl-1H-benzotriazolyl-, Benzo[1,2,5]thiadiazolyl-, [1,2,4]Triazolo[4,3-aJpyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Naphthyridinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe zu verstehen ist und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch R10, R11 und R12 substituiert sind, wobei R10 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder Morpholin-4-yl-Gruppe darstellt, R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Cyanogruppe darstellt und R12 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, oder eine Naphthyl-C1-3-alkyl-gruppe, in der der Naphthylteil durch R13 und R14 substituiert ist, wobei R13 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxy-Gruppe darstellt und R14 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Methoxy- oder Cyano-Gruppe darstellt, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe oder eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2-buten-1-yl-Gruppe, und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen R1 eine Heteroarylmethyl-Gruppe, wobei unter dem Begriff Heteroaryl eine Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Benzoxazolyl-, 1-Methyl-1H-benzotriazolyl-, Benzo[1,2,5]thiadiazolyl-, [1,2,4]-Triazolo[4,3-a]pyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Naphthyridinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe zu verstehen ist und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch R10, R11 und R12 substituiert sind, wobei R10 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Triuormethyl-, Phenyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Dimethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder Morpholin-4-yl-Gruppe darstellt, R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Cyanogruppe darstellt und R12 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, oder eine Naphthylmethyl-Gruppe, in der der Naphthylteil durch R13 und R14 substituiert ist, wobei R13 ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxy-Gruppe darstellt und R14 ein Wasserstoffatom oder eine Cyano-Gruppe darstellt, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe oder eine 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2-buten-1-yl-Gruppe, und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
  3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen R1 eine Heteroarylmethyl-Gruppe, wobei unter dem Begriff Heteroaryl eine Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Benzoxazolyl-, 1-Methyl-1H-benzotriazolyl-, Benzo[1,2,5]thiadiazolyl-, [1,2,4]-Triazolo[4,3-a]pyridinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Naphthyridinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe zu verstehen ist und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch R10, R11 und R12 substituiert sind, wobei R10 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder eine Methyl-, Phenyl-, Cyano-, Methoxy-, Dimethylamino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl- oder Morpholin-4-yl-Gruppe darstellt, R11 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Cyanogruppe darstellt und R12 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, oder eine Naphthylmethyl-Gruppe, in der der Naphthylteil durch R13 und R14 substituiert ist, wobei R13 ein Wasserstoffatom, ein Fluor- oder Bromatom oder eine Cyano- oder Methoxy-Gruppe darstellt und R14 ein Wasserstoffatom oder eine Cyano-Gruppe darstellt, R2 ein Wasserstoffatom, R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
  4. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1, in denen R1 eine Methylgruppe, die durch eine Fluornaphthyl-, Bromnaphthyl-, Methoxynaphthyl-, Cyanonaphthyl-, Dicyanonaphthyl-, Methylpyridinyl-, Phenylpyrimidinyl-, Methylbenzoxazolyl-, 1-Methyl-1H-benzotriazolyl-, Benzo[1,2,5]thiadiazolyl-, [1,2,4]Triazolo[4,3-a]pyridinyl-, Chinolinyl-, Fluorchinolinyl-, Methylchinolinyl-, Cyanochinolinyl-, Isochinolinyl-, Methylisochinolinyl-, Cyanoisochinolinyl-, Chinazolinyl-, Methylchinazolinyl-, Phenylchinazolinyl-, (Dimethylamino)-chinazolinyl-, (Morpholin-4- yl)-chinazolinyl-, Dimethylchinoxalinyl-, Trimethylchinoxalinyl-, Naphthyridinyl- oder Phenanthridinyl-Gruppe substituiert ist, R2 ein Wasserstoffatom, R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe, und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
  5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen R1 eine Methylgruppe, die durch eine Cyanonaphthyl-, Methylbenzoxazolyl-, 1-Methyl-1H-benzotriazolyl-, Benzo[1,2,5]thiadiazolyl-, Methylisochinolinyl-, Methylchinazolinyl- oder Trimethylchinoxalinyl-Gruppe substituiert ist, R2 ein Wasserstoffatom, R3 eine 2-Butin-1-yl-Gruppe und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, deren Tautomere und deren Salze.
  6. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen R1 und R2 wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 erwähnt definiert sind und n die Zahl 1 bedeutet, deren Tautomere und deren Salze.
  7. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen R1 und R2 wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 erwähnt definiert sind und n die Zahl 2 bedeutet, deren Tautomere und deren Salze.
  8. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1: (a) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (b) 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (c) 2-(Piperazin-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-benzoxazol-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (d) 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-benzoxazol-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on sowie deren Tautomere und deren Salze.
  9. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 mit anorganischen oder organischen Säuren.
  10. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 9 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  11. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ I und Typ II, Arthritis, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet ist.
  12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischen Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
  13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00410001
    in der R1 bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind und Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe darstellt, mit Piperazin oder [1,4]Diazepan oder deren Salzen umgesetzt wird, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00420001
    in der R1, R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, entschützt wird, und/oder anschließend gegegebenenfalls während der Umsetzung verwendete Schutzgruppen abgespalten werden und/oder die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden und/oder die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden.
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Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004012366A1 (de) * 2004-03-13 2005-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Imidazopyridazindione, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
DE102004022970A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazolderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Intermediate zur Herstellung von Arzneimitteln und Pestiziden
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
EP1852108A1 (de) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Zusammensetzungen von DPP-IV-Inhibitoren
CN109503584A (zh) 2006-05-04 2019-03-22 勃林格殷格翰国际有限公司 多晶型
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2008017670A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
WO2009024542A2 (en) 2007-08-17 2009-02-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (de) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur Verwendung eines AG-Protein-gekoppelten Rezeptors zur Identifikation von Peptid-YY (PPY)-Sekretagogen sowie Verbindungen zur Behandlung durch PYY modulierter Leiden
TW201014822A (en) 2008-07-09 2010-04-16 Sanofi Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
BRPI0917675A2 (pt) 2008-08-15 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Int compostos orgânicos para cura de ferida
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
EA022310B1 (ru) 2008-12-23 2015-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Солевые формы органического соединения
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
PL2395983T3 (pl) 2009-02-13 2020-09-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor sglt2, inhibitor dpp-iv i ewentualnie dalszy środek przeciwcukrzycowy oraz jej zastosowania
CA2752437C (en) 2009-02-13 2017-07-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications
SG178880A1 (en) 2009-08-26 2012-04-27 Sanofi Sa Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
EP2482812B1 (de) 2009-10-02 2023-01-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend bi-1356 und metformin
MX364651B (es) 2009-11-27 2019-05-03 Boehringer Ingelheim Int Gmbh Star Inhibidores de dpp-iv, tales como la linagliptina, y composiciones farmacéuticas o combinaciones que comprenden los mismos, para usarse en el tratamiento de pacientes diabéticos tipificados genéticamente.
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2547339A1 (de) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Kombination eines gpr119-agonisten und des dpp-iv-hemmers linagliptin zur verwendung bei der behandlung von diabetes und zugehöriger erkrankungen
EP2566469B1 (de) 2010-05-05 2022-12-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Kombinationstherapie
BR112012028091A2 (pt) 2010-05-05 2016-08-02 Boehringer Ingelheim Int composições farmacêuticas compreendendo pioglitazona e linagliptina
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
EA201991014A1 (ru) 2010-06-24 2019-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение диабета
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8883800B2 (en) 2011-07-15 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
JP6374862B2 (ja) 2012-05-24 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014045266A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Ulf Eriksson Treatment of type 2 diabetes and related conditions
WO2014064215A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL
WO2014140284A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of linagliptin in cardio- and renoprotective antidiabetic therapy
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
ES2805743T3 (es) 2015-03-24 2021-02-15 Inst Nat Sante Rech Med Método y composición farmacéutica para uso en el tratamiento de la diabetes
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
EP3551202B1 (de) 2016-12-06 2024-01-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Verfahren zur erhöhung der wirksamkeit von incretinbasierten arzneimitteln bei darauf angewiesenen personen
WO2024091863A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Starrock Pharma Llc Combinatorial, and rotational combinatorial therapies for obesity and other diseases

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001268958B2 (en) * 2000-07-04 2006-03-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
SK288003B6 (sk) * 2001-02-24 2012-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthin derivatives, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing thereof and their use
JP2003300977A (ja) * 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
US20060100199A1 (en) * 2002-06-06 2006-05-11 Seiji Yoshikawa Novel condensed imidazole derivatives
UY28103A1 (es) * 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
DE10327439A1 (de) * 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

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