DE10326748B4 - Nervenzellkulturbioreaktor und hybrides Nervenzellsystem - Google Patents

Nervenzellkulturbioreaktor und hybrides Nervenzellsystem Download PDF

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Abstract

Nervenzellkulturbioreaktor (1) zur Kultur, Vermehrung und/oder Differenzierung neuronaler Zellen (2) mit einem Behälter (4), sowie mindestens zwei voneinander unabhängigen kanalförmigen Hohlfasermembransystemen (5a, 5b, 5c, 5d) mit einer Vielzahl von einzelnen Hohlfasern, die sich innerhalb des Behälters (4) untereinander kreuzen und jeweils in den Behälter (4) hinein und/oder aus dem Behälter (4) heraus führen, wobei die einzelnen Hohlfasern (5a bis 5d) zur Übertragung von elektrischen Signalen sich innen längs der Hohlfasern (5a bis 5d) erstreckende Elektroden aufweisen und/oder zur Führung von Nervenzellfortsätzen (10) in ihrem Lumen geeignet sind.

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen Nervenzellkulturbioreaktor und Nervenzellkultursysteme mit einer Anordnung derartiger Nervenzellbioreaktoren sowie Verwendungen hiervon. Derartige Nervenzellkulturbioreaktoren werden insbesondere im Bereich der Medizin sowie der naturwissenschaftlichen Forschung benötigt.
  • Neuronale Zellen können außerhalb des Körpers (invitro) bereits am Leben erhalten werden. Konventionelle Kulturtechniken erlauben hierbei eine Zellvermehrung und den Erhalt zumindest einiger Eigenschaften die typisch sind für neuronale Zellen. Hierzu gehört beispielsweise das Ausbilden von Zellausläufern, sogenannten Zellprojektionen, welche in der natürlichen Köpersituation zum Ausbilden neuronaler Netzwerke unerlässlich sind. Einige bereits bekannte aufwen digere Kulturmodelle erlauben bereits die Anbindung neuronaler Zellen an elektrische Systeme, beispielsweise Sensoren, Effektoren oder Computersysteme, zur Messung der für diese Zellen typischen Eigenschaften einer Verschaltung von Signalen. Dies ist beispielsweise in bmp-high-tech 06/2001, Seite 18-20 beschrieben. Dabei werden neuronale Zellen auf einer Fläche fixiert, um Bewegung und Wanderung der neuronalen Zellen zu unterbinden. Die Ausbildung von Zellprojektionen wird jedoch nicht behindert. Weiterhin befinden sich auf der Oberfläche dieses Chips Elektroden, um die elektrischen Signale der Nervenzellen, die an Zellprojektionen entstehen, abzuleiten. Diese 2-D-Zellkulturmodelle für neuronale Zellen kultivieren die neuronalen Zellen also flächig auf Mikrochips, wobei die Zellen über ihre Zellprojektion Signale aufnehmen und weitergeben können. Damit sind bereits die typischen neuronalen Funktionen messbar bzw. zur Signalverarbeitung nutzbar. Hybride in-vitro-Modelle für neuronale Zellen sind daher bereits für den 2D-Bereich bekannt. Insbesondere ist hieraus bekannt, wie Effektoren, Sensoren oder ganz allgemein elektrische Systeme mit neuronalen Zellen verschaltet werden können.
  • Diese 2D-Zellkulturmodelle sind jedoch noch auf sehr einfache Verschaltung beschränkt. Eine in-vitro-Kultur neuronaler Zellen, welche die neuronalen Funktionen des Gehirnes, des Knochenmarkes, der Verschaltung von Nervenbahnen (Ganglien) und/oder das Aufnehmen von Signalen von Rezeptoren wie auch die Abgabe von Signalen an Effektoren, z.B. Muskelzellen, darzustellen erlaubt, ist daher von großem Interesse. Kulturmodelle, welche die neuronalen Zellfunktionen möglichst weitgehend erhalten, sind nicht nur für die Grundlagenforschung sondern auch für die angewandte Forschung in der Industrie, im Bereich der Entwicklung neuer Therapieformen sowie für die regenerative Medizin von Bedeutung.
  • Die DE 102 02 872 A1 ist lediglich relevant für die Beurteilung der Neuheit der vorliegenden Erfindung. Sie zeigt bereits einen Kulturreaktor für Nervenzellen mit einem Kulturraum. Dieser Kulturraum ist von mehreren Faserbündeln durchzogen. Die Fasern der Faserbündel sind dabei in Form eines Flachbandkabels angeordnet. Die einzelnen Fasern eines solchen Bündels verlaufen parallel und führen in den Kulturraum des Kulturreaktors hinein bzw. heraus. Den einzelnen Kapillarschlauchbündeln können elektrische Leiter für die Zuleitung und Ableitung von elektrischen Impulsen beigefügt werden.
  • Die WO 01/81552 A1 offenbart ein Substrat und ein Verfahren zur Regenerierung von Nervenzellen. Hierzu wird ein Substrat vorgesehen, das geradlinige Nuten aufweist. Diese Nuten werden mit Faktoren zur Nervenzellenregenerierung belegt. Auf diese Weise können über das Substrat die Neuausbildung von Nervenzellfortsätzen in eine bestimmte Richtung, nämlich in Längsrichtung der Nuten, bewirkt werden.
  • Die WO 03/038030 A1 offenbart eine Vorrichtung, um ein zelluläres Netzwerk zu erzeugen. Dieses Netzwerk weist ein Substrat auf, das bezüglich seiner Hydrophobizität/Hydrophilizität strukturiert ist, um eine gezielte Ansiedelung von Zellen in den hydrophilen Bereichen zu bewirken.
  • Die US 6,197,575 B1 offenbart eine Mikromatrix, die einen oder mehrere Kanäle aufweist. In diesen Kanälen sind Endothelzellen angeordnet, wobei über die Matrix die Zellen mit Nährstoffen und Sauerstoff versorgt werden können.
  • Die US 2003/0032946 A1 offenbart ebenfalls eine Vorrichtung, um Nervenzellen gezielt zum Wachstum veranlassen zu können. Hierzu wird auf der Oberfläche eines Substrats ein Mikromuster angeordnet, das das Wachstum einer Nervenzelle bzw. der den dritten in eine gewünschte Richtung fördert.
  • Die US 2003/0054545 A1 offenbart eine Zellkulturkammer, in der Hohlfasern angeordnet sind. Diese Hohlfasern sind mit einem Einlass und einem Auslass versehen und definieren einen Innenbereich innerhalb der Hohlfasern und einen äußeren Bereich außerhalb der Hohlfasern in der Kulturkammer. Vorteilhafterweise kann zumindest ein Teil des Gehäuses von der Kammer entfernt werden, um einen Zugang zu dem Außenbereich zu ermöglichen.
  • Die DE 42 30 194 A1 offenbart ein Modul zur Züchtung und zur Nutzung der Stoffwechselleistung sowie zum Erhalt von Mikroorganismen. Dieses Modul weist mindestens zwei unabhängige Membransysteme als Hohlfasermembrane aus, die im Innenbereich des Moduls angeordnet sind. Die Hohlfasern können dabei ein Kapillarsystem aus flüssigkeitsimpermeablen Kapillaren, wie z.B. aus Edelstahl oder Glas, bilden.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine 3-dimensionale Anordnung von neuronalen Zellen in einem Bioreaktor, sowie eine Netzwerkbildung neuronaler Zellen über verschiedene Bioreaktoren zu ermöglichen.
  • Diese Aufgabe wird durch den Nervenzellkulturbioreaktor gemäß Patentanspruch 1 bzw. eine Anordnung derar tiger Nervenzellkulturbioreaktoren gemäß Patentanspruch 26 gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen des erfindungsgemäßen Nervenzellkulturbioreaktors bzw. der erfindungsgemäßen Anordnung werden in den jeweiligen abhängigen Ansprüchen gegeben.
  • Erfindungsgemäß weist der Nervenzellkulturbioreaktor einen Behälter auf. In diesem Behälter siedeln sich Nervenzellen an, die miteinander Kontakt aufnehmen können. Weiterhin weist der Nervenzellkulturbioreaktor mindestens zwei voneinander unabhängige kanalförmige Hohlfasermembransysteme (Kapillarmembransysteme) mit jeweils einer Vielzahl einzelner Hohlfasermembranen (Hohlfasern, Kapillaren) auf. Diese Kapillarmembransysteme kreuzen sich untereinander bzw. überlagern sich, so dass zwischen den Hohlfasern verschiedener Kapillarmembransysteme Kreuzungspunkte auftreten. An diesen Kreuzungspunkten außerhalb der Kapillaren können sich nun Nervenzellen bzw. Nervenzellkonglomerate anordnen, so dass zwischen den sich kreuzenden Hohlfasern eine Signalübertragung über die Nervenzellen möglich ist. An diesen Kreuzungspunkten nehmen also die Nervenzellen Signale auf, verarbeiten diese gegebenenfalls, und geben sie an die andere kreuzende Hohlfaser weiter. Durch diese Anordnung ist es also möglich, eine 3-dimensionale Anordnung von neuronalen Zellen in einem Bioreaktor. zu ermöglichen, die weitestgehend der natürlichen Organisation von Nervenzellen im Gehirn, im Knochenmark, in den Ganglien und so weiter entspricht. In derartigen 3-dimensionalen Räumen organisieren sich die neuronalen Zellen gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Ko-Kulturen mit Gliazellen und Bindegewebszellen selbständig zu einem biologischen neuronalem Gewebe.
  • Optional ist in dem Behälter ein Körper aus einem porösen Material angeordnet. Die Poren des Körpers aus porösem Material kommunizieren miteinander. Die Nervenzellen siedeln sich zumindest teilweise in diesem Körper bzw. seinen Poren bzw. seiner Oberfläche an, wobei sie über Verbindungsgänge zwischen den Poren miteinander Kontakt aufnehmen können.
  • Vorteilhafterweise sind die Hohlfasern der Hohlfasermembransysteme so ausgestaltet, dass sie elektrische Signale von den Projektionen der Nervenzellen aufnehmen und nach außen außerhalb des Behälters leiten oder dort an die Projektionen weiterer neuronaler Zellen abgeben können. Hierzu sind die Hohlfasern elektrisch leitend ausgestaltet bzw. so ausgestaltet, dass sie die elektrischen Signale der neuronalen Zellen aufnehmen oder an diese abgeben können. Eine derartige Verschaltung zur Signalübertragung zwischen einem elektrischen System und einer neuronalen Zelle ist bereits oben im Stand der Technik beschrieben.
  • Vorteilhaft ist es hier, wenn die Hohlfasermembransysteme Öffnungen bzw. Poren aufweisen, über die lediglich die äußersten Enden der Zellprojektionen in die Hohlfasern eindringen können. Dann kann innerhalb der jeweiligen Hohlfaser die Signalübertragung und Weiterleitung bzw. Signalzuleitung und Signalübertragung an das Ende der Zellprojektion erfolgen.
  • Auch kann die Leitfähigkeit im Inneren der Hohlfaser durch Elektrolytflüssigkeiten oder Gele, Gold- oder Silberdrähte, wie auch durch andere Leiter verbessert werden
  • Vorteilhaft ist in einer zweiten Ausgestaltungsform, wenn die Hohlfasern derartige Öffnungen oder Poren aufweisen, dass zwar nicht die Nervenzellen an sich in die Hohlfasern eindringen können, jedoch ihre Projektionen. In diesem Falle ist es möglich, dass die Projektionen innerhalb der Hohlfasern wachsen und sich so über mehrere Zentimeter analog zur natürlichen Situation im Nerven innerhalb der Hohlfasern erstrecken. Dadurch ist die Signalweiterleitung innerhalb der Hohlfasern durch die Zellprojektionen gewährleistet.
  • Insgesamt ist es damit möglich Signale von einem Hohlfasermembransystem oder bestimmten Hohlfasern auf ein anderes Hohlfasermembransystem über Nervenzellen umschalten zu lassen. Dabei kann bereits eine Signalverarbeitung erfolgen. Die umgeschalteten und auf ein zweites Hohlfasermembransystem übertragenen Signale können nun aus dem Behälter herausgeleitet und zu einem weiteren erfindungsgemäßen Nervenzellkulturbioreaktor geleitet werden. Im Falle, dass die Weiterleitung über sich in den Hohlfasern erstreckende Zellprojektion erfolgt, kann eine Verschaltung zwischen einer in einer Hohlfaser geführten Projektion und einer Nervenzelle in einem benachbarten Reaktor erfolgen. In diesem Falle ist es auch vorteilhaft, wenn die außerhalb der Nervenzellkulturbioreaktoren verlaufenden Teile der Hohlfasermembransysteme eine Ummantelung aufweisen, über die die Hohlfasermembran systeme mit nähr- bzw. sauerstoffhaltigen Lösungen perfundiert werden können, so dass die Projektionen der Nervenzellen, die sich bis außerhalb des Bioreaktors erstrecken, geeignet versorgt bzw. bezüglich ihrer Stoffwechselprodukte auch geeignet entsorgt werden können.
  • Im Falle, dass die Hohlfasern selbst elektrisch leitend ausgestaltet sind, können die außerhalb des Nervenzellkulturbioreaktors verlaufenden Teile der Hohlfasern elektrisch isoliert werden. Dies imitiert die im biologischen Original auftretenden Myelinscheiden.
  • Erfindungsgemäß können die Hohlfasermembransysteme sich entweder von außen nach innen erstrecken und im Inneren des Nervenzellkulturbioreaktors enden oder auch durch diesen durchgehen. Ist der Behälter ein Kubus, beispielsweise ein Würfel, so stehen hier sechs Flächen zur Verfügung, über die bis zu sechs Hohlfasermembransysteme in den jeweiligen Nervenzellkulturbioreaktor eingeführt werden bzw. durch diesen durchgeführt werden können. Es ist auch möglich, lediglich von zwei gegenüberliegenden Seiten oder von zwei benachbarten Seiten Hohlfasermembransysteme in den Behälter einzubringen. In diesem Falle liegen dann die Hohlfasern parallel zueinander oder sie überkreuzen sich.
  • Werden die Nervenzellen innerhalb des Nervenzellkulturbioreaktors in Kokultur mit beispielsweise neuronalen Bindegewebszellen bzw. Gliazellen gehalten, so wird diesen eine sehr den originalen biologischen System angeglichene Kulturumgebung geboten, so dass diese Zellen sich ggf. selbständig als biologisches Gewebe reorganisieren können.
  • Die Hohlfaserstrukturen können weiterhin auch zur Ver- und Entsorgung der Zellen in den Behälter genutzt werden. Hierzu können beispielsweise auf der Außenseite des Behälters Anströmkörper angeordnet sein, über die entweder unmittelbar über Öffnungen in der Behälterwand Nährlösungen oder sauerstoffangereicherte Lösungen dem Behälter zugeführt bzw. Stoffwechselprodukte dem Behälter entzogen werden können. Alternativ können die Hohlfasermembransysteme zumindest teilweise durch die Anströmkörper führen und in diesen Bereichen perforiert sein, so dass über die Anströmkörper in die Hohlfasermembransysteme die entsprechenden Nährlösungen in den Behälter eingeführt oder Lösungen mit Stoffwechselprodukten dem Reaktor entzogen werden können.
  • Die Ernährung und Oxigenierung erfolgt also hierbei über Zu- bzw. Abführungen im umgebenden Gehäuse und/oder durch Hohlfaserstrukturen, deren Wände permeabel sind. Besonders in letzterem Falle wird eine besonders gleichmäßige Verteilung von zuzuführenden Stoffen, wie beispielsweise Nährstoffen, Sauerstoff, Elektrolyten, Mediatoren, Wachstumsfaktoren, Hormonen und dergleichen in dem Behälter bewirkt. In diesem Falle sind dann auch die Hohlfaserstrukturen innerhalb des Behälters porös auszugestalten, da durch ihre Porosität dann der Transfer der zuzuführenden Substanzen bzw. die zu entsorgenden Substanzen, wie beispielsweise CO2, ermöglicht wird.
  • Der erfindungsgemäße Nervenzellbioreaktor ermöglicht also ein 3-dimensionales Kultursystem für neuronale Zellen, die durch die Verschaltung ihrer neuronalen Signale in 3-dimensionalem Raum die komplexen Funktionen eines Nervensystems erbringen können. Die einzelnen Nervenzellkulturbioreaktoren können im Falle eines Verbundes mit anderen Nervenzellkulturbioreaktoren z.B. die Funktion von Rückenmarkschaltstellen (Ganglien) darstellen, die miteinander verschaltet sind und Signale von Sensoren zu Effektoren leiten. Die Verschaltung der Information erfolgt dabei über die neuronalen Zellen, die Informationsweiterleitung über die Zellprojektionen (Fortsätze) der neuronalen Zellen. Ebenso wie im natürlichen Körper können hier die neuronalen Fortsätze als sogenannte Neurone über viele Zentimeter verlaufen, wobei durch ein gebündeltes Heraus- und Weiterführen eines Hohlfasermembransystems auch die Möglichkeit des gebündelten Herausführens von Nervenzellfortsätzen aus einem solchen neuronalen Knoten ermöglicht wird und damit die Funktion eines Nervenstrangs dargestellt wird.
  • Ein entwickeltes hybrides Nervenzellsystem besteht vorteilhaft aus einzelnen Nervenzellbioreaktoren, welche jedoch eine Verschaltung von Nervenzellprojektionen von einem Bioreaktor zum nächsten, analog zur natürlichen Situation, erlauben.
  • Charakteristisch für die Entwicklung ist die geeignete Porösität der Hohlfaserstrukturen. Mit Porengrößen unterhalb des Mikrometerbereiches erlauben die Hohlfaserstrukturen eine Übertragung elektrischer Signale durch die Wände der Hohlfasern, vermeiden aber den Durchgang von Nervenzellprojektionen in die Hohlfasern Hierdurch wird die Nutzung des Zellkulturmodells unter Beschränkung auf die Signalverarbeitung der neuronalen Zellen als Schaltstelle möglich. Hierzu ist entweder die Hohlfaserstruktur selbst elektrisch leitend auszugestalten, oder aber im Inneren der Hohlfaserstruktur eine elektrische Leitfähigkeit, beispielsweise durch Elektrolyte oder Silberdrähte, zu schaffen. Eine besondere Ausgestaltung erlaubt es hier, die Porosität der Membranwände so auszugestalten, dass nur die äußersten kleinen Endstrecken der Zellprojektionen durch die poröse Membranwand in das Lumen der Kanäle zu der elektrischen Leitstrukturen vordringen kann.
  • Mit Erhöhung der Porosität der Wandstrukturen der dreidimensional angeordneten Hohlfaserstrukturen vorteilhafterweise in den Bereich von etwa 1-5 Mikrometer ergibt die Nutzungsmöglichkeit für eine Verschaltung der neuronalen Zellen im dreidimensionalen Raum untereinander durch eine Leitung der Zellprojektionen durch die Hohlfaserstrukturen hindurch von Zelle zu Zelle. So ergibt sich die Möglichkeit des gezielten Ausleitens dieser Zellprojektionen aus einem Bioreaktor heraus. Spezielle Mediumperfusionsummantelungen solcher Nervenstrang ähnlichen ausführenden Strukturen erlauben dabei eine Versorgung der Nervenzellprojektionen über mehrere Zentimeter, wie auch eine Verbindung von einem neuronalen Bioreaktorsystem zum nächsten.
  • Mit der Möglichkeit der Verschaltung verschiedener solcher Bioreaktorsysteme über die genannten Verbindungsröhren ergibt sich die Gestaltung komplexer, neuronaler Netzwerke mit verschiedenen Nervenzellstationen in vitro.
  • Die in der Zellkulturtechnik oft eingesetzte Verwendung von Biomatrixproteinbeschichtungen wird bei der vorliegenden Erfindung bevorzugt durch eine Kokultur der neuronalen Zellen mit neuronalen Bindegewebszellen ersetzt, da die Bindegewebszellen bzw. Gliazellen in neuronalem Gewebe solch eine Matrix selbst produzieren können und die Funktion der neuronalen Zellen unterstützen. Vorteilhaft ist hier auch die Nutzung von Stammzellen bzw. Progenitorzellen.
  • Für die vorliegende Erfindung wesentlich ist also die Anordnung der röhrenförmigen Hohlfaserstrukturen im Nervenzellkulturbioreaktor. Werden beispielsweise in einem würfelförmigen Außengehäuse eines Nervenzellkulturbioreaktors solche Röhren von oben nach unten untereinander parallel angeordnet durch den Bioreaktor gezogen, ist das Ein- bzw. Ausführen von Signalen oder Zellprojektionen von oben nach unten möglich. Werden zusätzlich solche Strukturen von vorne nach hinten durch den Bioreaktor gezogen und analog von rechts nach links, ergibt sich für die, in diesem würfelförmigen Reaktor angeordneten Nervenzellen die Möglichkeit der Verschaltung von Signalen in einer Weise, welche ein mathematisches Modellieren von Nervenzellfunktionen zur Entwicklung von Modellen der künstlichen Intelligenz erlaubt. Ebenso sind Modelle der Signalaufnahme und Signalverarbeitung wie auch zur Signalausgabe an Effektorstrukturen darstellbar. Der Anschluss an geeignete Sensoren bzw. Effektorstrukturen über entsprechende Signalwandler an Computersysteme erlaubt die Darstellung von neuronalen Zellnetzwerken in-vitro. Die Entwicklung erlaubt jedoch auch eine Konditionierung von neuronalen Zellen, insbesondere adulten neuronalen Stammzellen, im Inneren des Bioreaktors. Dadurch werden solche Bioreaktoren für die Nutzung der Zellen extrakorporal, für die Zellproduktion für Zelltransplantate und als Produktionsort für Zellprodukte in der regenerativen Medizin interessant.
  • Durch den Einsatz von Mediatoren, Wachstumsfaktoren, Hormonen oder weitere Effektoren kann die Entwicklung, insbesondere der Erhalt, das Wachstum, die Differenzierung oder die Ausbildung von neuronalen Strukturen durch Progenitorzellen bzw. Zellen des Nervensystems weiter gefördert werden. Hierzu ist es also sinnvoll die neuronalen Zellen nicht nur in Kokultur mit Bindegewebszellen zu halten sondern diese ergänzend oder auch unabhängig hiervon eine Kokultur mit Progenitorzellen durchzuführen. Dies führt dann zu dem Aufbau eines selbstorganisierenden Nervenzellgewebe, wie es auch im biologischen Vorbild zu finden ist.
  • Im folgenden werden nun einige Beispiele erfindungsgemäßer Nervenzellkulturbioreaktoren beschrieben.
  • 1 zeigt einen Nervenzellkulturbioreaktor;
  • 2 und 3 zeigen Ausschnitte des Nervenzellkulturbioreaktors aus 1;
  • 4 zeigt eine Anordnung von miteinander verschalteten Nervenzellkulturbioreaktoren;
  • 5 zeigt Ausgestaltungen der Hohlfasern;
  • 6 zeigt einen weiteren Nervenzellkulturbioreaktor; und
  • 7 zeigt einen realisierten Nervenzellkulturbioreaktor gemäß 6.
  • 1 zeigt in Teilbild A einen erfindungsgemäßen Nervenzellkulturbioreaktor 1. In den Teilbildern b und c sind vergrößerte Ausschnitte aus diesem Nervenzellkulturbioreaktor dargestellt. Hier wie im folgenden werden für gleiche oder ähnliche Elemente gleiche oder ähnliche Bezugszeichen verwendet.
  • Der Nervenzellkulturbioreaktor 1 weist einen Innenraum 3 auf, in in welchem Nervenzellen 2 angesiedelt sind, welche widerum auf der Oberfläche von den Körper durchziehenden Kapillaren immobilisieren. Der Körper kann im Zellkompartment lediglich diese neuronalen Zellen beinhalten, es kann sich aber optional auch um einen Körper aus offenporigem porösem Material handeln (nicht in der Abbildung dargestellt), in dessen Poren die Zellen immobilisiert sind und durch welchen sich die Kapillaren hindurchziehen. Der Körper 3 ist mit einem mediendichten Behälter 4 umgeben, der eine quader- bzw. würfelförmige Gestalt aufweist. Der Behälter 4 ist an seinen Seitenflächen von kreisförmigen Öffnungen unterbrochen, von denen aus sich in das Innere des Körpers 3 Hohlfasermembransysteme 5a, 5b, 5c erstrecken. Diese Hohlfasermembransysteme können unterschiedlich ausgebildet sein. Beispielsweise besitzen bei Hohlfasermembransystemen nach der 1B die Wandungen der Hohlfasermembransysteme nur kleine poröse Öffnungen mit beispielsweise einem Durchmesser < 1 μm, so dass lediglich die äußersten Endstrecken der Zellprojektionen 10 der Nervenzellen 2 in die Hohlfaserstrukturen eindringen können. In 1c besitzen die Wandungen der Hohlfasermembransysteme Öffnungen, durch die die Zellprojektionen der Nervenzellen in die Systeme eindringen und in diesen wachsen und erstrecken können.
  • Wie in 1A zu erkennen ist, können die Hohlfasermembransysteme zum Teil sich von einer Seite zur anderen Seite des Behälters 4 sich erstrecken (z.B. Hohlfasermembransysteme 5c) oder auch lediglich von außen in den Körper 3 eindringen und darin enden.
  • 2 zeigt eine vergrößerte Ansicht der 1b. Es ist unmittelbar zu erkennen, dass die Nervenzelle 2 ihre Projektionen 10a bis 10d zu den Hohlfasermembransystemen 5a, 5a', 5c und 5b erstreckt. In diese dringt sie jedoch lediglich mit den Endstrecken dieser Projektionen 10a bis 10d ein. Erkennbar ist jedoch, dass in diesem Falle eine Signalverschaltung zwischen sämtlichen vier genannten Hohlfasern 5a, 5a', 5e und 5c über die Nervenzelle 2 erfolgt. Dadurch ist also eine 3-dimensionale Verschaltung der in den Hohlfasern 5a, 5a', 5b, 5c, beispielsweise über eine Silberelektrode im Inneren der jeweiligen Hohlfasern, geleiteten Signale gewährleistet.
  • 3 zeigt eine vergrößerte Darstellung der 1C. In diesem Fall dringt über Öffnungen 6a bis 6d die Zellprojektionen 10a bis 10d in die Hohlfasermembransysteme 5a, 5a', 5b und 5c ein und erstrecken sich darin über viele Zentimeter. Auf diese Weise kann innerhalb der Hohlfasern 5a bis 5d das Signal durch die Zellprojektionen aus dem Nervenzellkulturbioreaktor 1 bzw. aus dem Behälter 4 herausgeführt werden.
  • In den Strukturen der 1 bis 3 erfolgt die Ernährung und die Oxigenierung der neuronalen Zellen in dem porösen Körper 3 über das umgebende Gehäuse oder die Hohlfaserstrukturen selbst, deren Wände für zu transportierende Stoffe dann permeabel gestaltet werden.
  • 4 zeigt nun eine Anordnung von zwei Nervenzellkulturbioreaktoren 1a und 1b die jeder so ausgestaltet sind, wie in 1 gezeigt. Der Nervenzellkulturbioreaktor 1a besitzt nun insgesamt vier Hohlfasermembransysteme 5a bis 5d, mit denen er jeweils mit Effektoren, Sensoren oder mit einem weiteren Nerven zellkulturbioreaktor 1b verschaltet werden kann. Der Nervenzellkulturbioreaktor 1b ist in 4 mit mindestens drei Hohlfasermembransystemen (auch als Hohlgangsysteme bezeichnet) 5e, 5f und 5g dargestellt. Die beiden Hohlfasermembransysteme 5b und 5e sind miteinander verschaltet, so dass über diese Signaltransport zwischen den beiden Nervenzellkulturbioreaktoren 1a und 1b erfolgen kann. Dazu sind beide aus den 1B und 1C bzw. 2 und 3 bekannten Systeme der Signalleitung geeignet. Die Hohlfasermembransysteme 5a bis 5f werden jeweils gebündelt aus den Gehäusen 4a und 4d der Nervenzellkulturbioreaktoren 1a und 1b herausgeleitet, so dass diese Signale wie das biologische Vorbild eines Nervenstranges weiterleiten. Durch das Ein- und Ausführen von Signalen oder Zellprojektionen von oben nach unten, von rechts nach links oder von hinten nach vorne bzw. durch die Einleitung über eine Fläche der Behälter 4a, 4b und die Ausleitung über eine benachbarte Fläche ergibt sich für die Nervenzellen in den Behältern die Möglichkeit der Verschaltung von Signalen in einer Weise, welche ein mathematisches Modellieren von Nervenzellfunktionen zur Entwicklung von Modellen der künstlichen Intelligenz erlaubt. Durch die dargestellte Anordnung können auch ganze Teile eines Nervensystems künstlich nachgestellt werden. Dabei entsprechen die gebündelten Hohlfasermembransysteme außerhalb der Behälter 4a, 4b den Nervenbahnen und die Nervenzellkulturbioreaktoren selbst entsprechen den Ganglien.
  • 5 zeigt verschiedene Ausgestaltungen von erfindungsgemäßen Hohlfasermembransystemen. In 5a ist eine Hohlfaser 5 mit einer Ummantelung 8 versehen, die elektrisch isolierend ist. Eine derartige elektrische Isolierung ist gegebenenfalls außerhalb der Behälter erforderlich oder hilfreich, wenn die Hohlfasermembransysteme selbst elektrisch leitend sind, beispielsweise wie in 5b dargestellt durch eine innen eingezogene sich längs der Hohlfaser 5 erstreckende Elektrode aus Gold, Silber oder einem anderen elektrischen Leiter. Die elektrische Isolierung 8 ist jedoch auch vorteilhaft, wenn sich in der Hohlfaser 5 die Zellprojektionen der Nervenzellen -ausbreiten und erstrecken.
  • In letzterem Fall ist es jedoch auch vorteilhaft, wenn die Hohlfasern eines Hohlfasermembransystems 5 mit einem Mantel 13 versehen wird, der als Mediumperfusionsschlauch dienen kann. Hierzu besitzt der Mantel einen Einlass 15 und einen Auslass 14, über die die Hohlfasern 5 mit dem Medium umspült werden können. Bei geeigneter Porosität der Hohlfasern, ist es so möglich, Nährstoffe, Sauerstoff und andere Substanzen in die Hohlfasern einzubringen, um die dort befindlichen Nervenzellfortsätze zu versorgen und von diesen auch Stoffwechselprodukte wieder abzuführen. In 5c ist weiterhin der Behälter mit einem Anströmkörper 11 versehen, der seinerseits einen Anschluss 12 zur Zufuhr bzw. zum Absaugen eines Mediums aufweist. Hier ist es nun möglich entweder die Behälterwand an der der Anströmkörper 11 angebracht ist selbst permeabel auszugestalten, so dass über diese Wand aus dem Innenvolumen des Anströmkörpers Stoffe in den Behälter 4 übertreten oder aus diesem entnommen werden können. Alternativ sind die Hohlfasern 5 permeabel, so dass aus dem Inneren des Anströmkörpers 11 Stoffe in die Hohlfasern 5 eingebracht bzw. aus diesen Hohlfasern 5 in das Innenvolumen des Anströmkörpers 11 übertreten können. Je nach Flussrichtung eines Mediums innerhalb der Hohlfasern 5 findet so eine Zufuhr oder eine Entsorgung von Stoffen zu bzw. aus dem Behälter 4 statt. Die Porengröße für eine derartige Porosität ist vorteilhafterweise < 1 μm, damit zwar die Stoffe eindringen bzw. austreten können, jedoch die Nervenzellen keinen Zellfortsatz durch diese Poren aus den Hohlfasern 5 herauswachsen lassen können.
  • Durch die Porosität der Wände der Hohlfaserstrukturen oder auch der Behälterwände ist also ein Transfer von Nahrungssubstanzen und die Versorgung mit Sauerstoff wie auch die Entsorgung von CO2 und auch die Elektrolyt-, pH- und Nährstoffhomöostase möglich. Dies gilt analog für Mediatoren, Wachstumsfaktoren und Hormone, die den neuronalen Zellen zugegeben werden können, um den Erhalt, das Wachstum, die Differenzierung oder die Ausbildung von neuronalen Strukturen, beispielsweise auch aus im Reaktor befindlichen adulten Stammzellen, zu fördern.
  • 6 zeigt einen weiteren erfindungsgemäßen Nervenzellkulturbioreaktor 1 in dessen Behälter 4 ein poröser Körper 3 angeordnet ist, der von Hohlfasermembransystemen 5a, 5b durchzogen ist, entsprechend dem Nervenzellkulturbioreaktor 1 aus 1A. Dieser Nervenzellkulturbioreaktor ist nun mit drei Anströmkörpern 11a, 11b und 11c an drei benachbarten Seiten des quaderförmigen Behälters 4 versehen, die jeweils eine Medienzufuhr 12a, 12b bzw. 12c aufweisen. Über diese Medienzufuhr wird über eine Leitung 16 Medium aus dem Behälter 4 mittels einer Puppe 17 abgesaugt, anschließend mit Sauerstoff angereichert (Bezugszeichen 18), in einem Wärmetauscher 19 temperiert und anschließend wieder von der dem Anströmkörper 11c gegenüberliegenden Seite des Behälters 4 dem Behälter 4 wieder zugeführt. Die Zufuhr und die Absaugung kann dabei entweder über die Hohlfaserstrukturen 5c erfol gen oder auch über Porositäten in den Behälterwänden, an die die Anströmkörper 11c bzw. der gegenüberliegende Anströmkörper angebracht sind.
  • Die Anströmkörper 11a und 11b dienen der Versorgung bzw. Entsorgung mit weiteren Stoffen.
  • 7 zeigt nun eine Fotografie eines Bioreaktors wie er in 6 dargestellt ist. Gleiche Bezugszeichen bezeichnen gleiche Elemente, so dass eine weitere Erläuterung dieses aus Plexiglasgehäuseelementen und Polyamidhohlfasermembranen aufgebauten Nervenzellkulturbioreaktors 1 sich erübrigt.

Claims (41)

  1. Nervenzellkulturbioreaktor (1) zur Kultur, Vermehrung und/oder Differenzierung neuronaler Zellen (2) mit einem Behälter (4), sowie mindestens zwei voneinander unabhängigen kanalförmigen Hohlfasermembransystemen (5a, 5b, 5c, 5d) mit einer Vielzahl von einzelnen Hohlfasern, die sich innerhalb des Behälters (4) untereinander kreuzen und jeweils in den Behälter (4) hinein und/oder aus dem Behälter (4) heraus führen, wobei die einzelnen Hohlfasern (5a bis 5d) zur Übertragung von elektrischen Signalen sich innen längs der Hohlfasern (5a bis 5d) erstreckende Elektroden aufweisen und/oder zur Führung von Nervenzellfortsätzen (10) in ihrem Lumen geeignet sind.
  2. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelnen Hohlfasern zur Übertragung von elektrischen Signalen ausgebildet sind.
  3. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach einem der beiden vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Behälter (4) eine Vielzahl neuronaler Zellen (2) derart angeordnet sind, dass ihre Zellkörper, gegebenenfalls mit Ausnahme der Nervenzellfortsätze, sich zwischen den Hohlfasermembransystemen (5a bis 5d) befinden.
  4. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, dass mindestens eines der Hohlfasermembransysteme (5a bis 5d) eine Schar paralleler Hohlfasern aufweist.
  5. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens drei unabhängige Hohlfasermembransysteme (5a bis 5d) in dem Behälter (4) vorhanden sind.
  6. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlfasern (5a bis 5d) sich untereinander in allen drei Richtungen des Raumes kreuzen und/oder überschneiden.
  7. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens drei Hohlfasermembransysteme (5a bis 5d) vorgesehen sind, deren Hohlfasern sich jeweils längs der Richtung einer der karthesischen Koordinaten erstrecken.
  8. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die in dem Behälter (4) befindlichen Bereiche der Wandungen der Hohlfasern (5a bis 5d) zumindest bereichsweise Öffnungen (6) aufweisen.
  9. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Öffnungen porenartige Öffnungen sind.
  10. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach einem der beiden vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die in dem Behälter (4) befindlichen Bereiche der Wandungen der Hohlfasern (5a bis 5d) zumindest bereichsweise Öffnungen (6) mit einem Durchmesser < 1 μm aufweisen.
  11. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach einem der drei vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die in dem Behälter befindlichen Bereiche der Wandungen der Hohlfasern (5a bis 5d) zumindest bereichsweise Öffnungen mit einem Durchmesser zwischen 1 μm und 5 μm aufweisen.
  12. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlfasern (5a bis 5d) zumindest teilweise in ihrem Lumen elektrisch leitfähig sind.
  13. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass in den Hohlfasern (5a bis 5d) zumindest teilweise ein weiterer elektrischer Leiter (9) bzw. eine weitere Elektrode angeordnet ist oder daß die Hohlfaser(n) selbst durch elektrische Leiter bzw. eine Elektrode ersetzt oder ausgebildet sind.
  14. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlfasern (5a bis 5d) zumindest teilweise einen elektrisch leitfähigen Elektrolyt enthalten.
  15. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlfasern (5a-5d) den Elektrolyt in wässrigem Medium oder in Gelform enthalten.
  16. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Nervenzellfortsätze (10) der neuronalen Zellen (2) zumindest teilweise in die Hohlfasern (5a bis 5d) eindringen und in den Hohlfasern (5a bis 5d) angeordnet sind bzw. sich in den Hohlfasern (5a bis 5d) längs der Hohlfasern erstrecken.
  17. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere Hohlfasern (5a bis 5d) mit Signalgebern und/oder Sensoren zur Weiterleitung der in den Signalgebern oder Sensoren erzeugten elektrischen Signale und/oder mit elektrischen Signalaufnehmern und/oder Effektoren zur Aufnahme der in der jeweiligen Hohlfaser (5a bis 5d) geleiteten elektrischen Signale verbunden sind.
  18. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere Hohlfasern (5a bis 5d) über Sensoren, Signalgeber, Signalaufnehmer und/oder Effektoren mit einem Computersystem verbunden sind.
  19. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass an der Außenseite des Behälters (4) mindestens ein Anströmkörper (11a bis 11c) zur Versorgung des Behälters (4) und/oder der Hohlfasern (5a bis 5d) angeordnet ist.
  20. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass an der Außenseite des Behälters (4) mindestens ein Anströmkörper (11a bis 11c) zur Versorgung des Behälters (4) und/oder der Hohlfasern (5a bis 5d) mit Nährstoffen, Sauerstoff, Elektrolyten, Mediatoren, Wachstumsfaktoren und/oder Hormonen angeordnet ist.
  21. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, dass an der Außenseite des Behälters (4) mindestens ein Anströmkörper (11a bis 11c) zur Entsorgung des Behälters (4) und/oder der Hohlfasern (5a bis 5d) angeordnet ist.
  22. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass an der Außenseite des Behälters (4) mindestens ein Anströmkörper (11a bis 11c) zur Entsorgung des Behälters (4) und/oder der Hohlfasern (5a bis 5d) von biologischen Stoffwechselprodukten angeordnet ist.
  23. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach einem der Ansprüche 18 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass Hohlfasern zumindest eines Hohlfasermembransystems (5a bis 5d) in mindestens einen der Anström- oder Ausströmkörper (11a bis 11c) münden.
  24. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach einem der Ansprüche 18 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Anström- und/oder Ausströmkörper (11a bis 11c) mit dem Behälter (4) verbunden und/oder Bestandteil des Behälters (4) sind.
  25. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest eine Hohlfaser (5a bis 5d) außerhalb des Behälters (4) mit einer Ummantelung (13, 19) versehen ist.
  26. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Ummantelung (13) elektrisch isolierend ist.
  27. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach einem der beiden vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Ummantelung (13, 15) und die zumindest eine ummantelte Hohlfaser (5a bis 5d) einen Hohlraum (20) einschließen.
  28. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach einem der drei vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die ummantelte Hohlfaser (5a bis 5d) Öffnungen aufweist, über die das Lumen der Hohlfaser mit Stoffen versorgbar und/oder von Stoffen entsorgbar ist.
  29. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Öffnungen porenartige Öffnungen sind.
  30. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach einem der fünf vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Ummantelung (19) ein Perfusionsschlauch ist.
  31. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der Hohlfasern eine Beschichtung der Hohlfasermembran mit Biomatrix aufweist.
  32. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Behälter (4) ein Körper (3) aus porösem Material angeordnet ist, dessen Poren miteinander kommunizieren.
  33. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Poren des porösen Körpers (3) einen Durchmesser von 50 μm bis 1000 μm, vorteilhafterweise 50 μm bis 100 μm aufweisen.
  34. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Behälter (4) und/oder dem Kör per (3) aus porösem Material eine Vielzahl adulter Stammzellen angeordnet sind.
  35. Nervenzellkulturbioreaktor (1) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Behälter (4) und/oder dem Körper (3) aus porösem Material eine Vielzahl von Bindegewebszellen angeordnet sind.
  36. Nervenzellkulturbioreaktoranordnung unter Verwendung von Nervenzellkulturbioreaktoren (1a, 1b) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens zwei Nervenzellkulturbioreaktoren (1a, 1b) nach einem der obigen Ansprüche derart miteinander verbunden sind, dass ein oder mehrere Hohlfasern mindestens eines Hohlfasermembransystems (5a bis 5d), das aus dem Behälter (4a) des ersten Nervenzellkulturbioreaktors (1a) herausführt, mit einen oder mehreren Hohlfasern mindestens eines Hohlfasermembransystems (5e bis 5g) eines zweiten Nervenzellkulturbioreaktors (1b), das aus dem Behälter (4b) des zweiten Nervenzellkulturbioreaktors (1b) herausführt, zur Übertragung von elektrischen Signalen oder Führung von Nervenzellprojektionen (10) in ihren Lumina verbunden sind.
  37. Nervenzellkulturbioreaktoranordnung (1) nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen den Bioreaktoren mindestens ein Computersystem mit Signalaufnahme/Verarbeitung/Weitergabe angeordnet ist.
  38. Nervenzellkulturbioreaktoranordnung (1) nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die sich zwischen zwei Nervenzellkulturbioreaktoren (1a, 1b) erstreckenden Hohlfasern eines Hohlfasermembransystems (5a bis 5g) zwischen den Nervenzellkulturbioreaktoren (1a, 1b) in Form eines Hohlfaserbündels geführt werden.
  39. Verwendung eines Nervenzellkulturbioreaktors (1, 1a, 1b) oder einer Anordnung von Nervenzellkulturbioreaktoren nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Kultur, Proliferation und/oder Differenzierung von neuronalen Zellen.
  40. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch zur Erforschung der Funktion von neuronalen Strukturen, zur Therapie von Erkrankungen des Nervensystems bzw. Gehirns, in der regenerativen Medizin und/oder zur Informationsverarbeitung und/oder Signalverarbeitung und -umsetzung.
  41. Verwendung nach den vorhergehenden Ansprüchen zur Produktion von Zelltransplantaten, zur Produktion von Zelltransplantaten aus Stammzellen bzw. Progenitorzellen sowie für die regenerative Medizin.
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