DE10315570A1 - New 1-aryl-1,2,3-triazole derivatives useful for treating e.g. schizophrenia, depression, dementia, Parkinson's disease or Alzheimer's disease, are glycine transporter inhibitors - Google Patents
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Abstract
Description
Die
Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I 
X, B,
K,
D CH oder N,
R1 H, A, Hal, (CH2)nHet, (CH2)nAr, Cycloalkyl
mit 3 bis 7 C-Atomen, CF3, NO2,
CN, C(NH)NOH oder OCF3,
R2 (CH2)nHet, (CH2)nAr, Cycloalkyl
mit 3 bis 7 C-Atomen oder CF3,
R3 H oder ein organischer Rest, insbesondere
(CH2)nCO2R5, (CH2)nCOHet, (CH2)nCOO(CH2)nHet, CHO, (CH2)nOR5, (CH2)nHet, (CH2)nN(R5)2, CH=N-OA, CH2CH=N-OA,
(CH2)nNHOA, (CH2)nN(R5)Het, (CH2)nCH=N-Het, (CH2)nCOOR5,
(CH2)nN(R5)CH2CH2OR5, (CH2)nN(R5)CN2CH2OCF3, (CH2)nN(R5)C(R5)HCOOR5, (CH2)nN(R5)CH2COHet, (CH2)nN(R5)CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2Het, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)CH2COOR5, (CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)2, CH=CHCOOR5, CH=CHCN2NR5Het, CH=CHCH2N(R5)2, CH=CHCH2OR5, (CH2)nN(R5)Ar,
(CH2)nN(COOR5)COOR5, (CH2)nN(CONH2)COOR5, (CH2)nN(CONH2)CONH2, (CH2)nN(CH2COOR5)COOR5, (CH2)nN(CH2CONH2)COOR5, (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR5COR5, (CH2)nCHR5COOR5, (CH2)nCHR5CH2OR5,
R5 H oder A
A geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 10 C-Atomen,
Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen oder Alkoxyalkyl mit 2 bis 10 C-Atomen,
Het
einen Heteroatome enthaltenden organischen Rest, insbesondere einen
unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A und/oder Hal
substituierten, gesättigten,
ungesättigten
oder aromatischen mono- oder bicyclischen heterocyclischen oder
einen linearen oder verzweigten ein oder mehrere Heteroatome enthaltenden
organischen Rest,
Ar einen aromatischen organischen Rest, insbesondere
einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A und/oder
Hal, OR5, OOCR5,
COOR5, CON(R5)2, CN, NO2, NH2, NHCOR5, CF3 oder SO2CH3 substituierten Phenylrest,
n 0, 1,
2, 3, 4 oder 5
und
Hal F, Cl, Br oder I
bedeuten,
sowie deren Salze und Solvate, insbesondere deren physiologisch
verträglichen
Salze und Solvate, Racemate, Enantiomere und Diastereomere.The invention relates to compounds of the formula I.
X, B,
K, D CH or N,
R 1 H, A, Hal, (CH 2 ) n Het, (CH 2 ) n Ar, cycloalkyl with 3 to 7 C atoms, CF 3 , NO 2 , CN, C (NH) NOH or OCF 3 ,
R 2 (CH 2 ) n Het, (CH 2 ) n Ar, cycloalkyl with 3 to 7 C atoms or CF 3 ,
R 3 H or an organic radical, in particular (CH 2 ) n CO 2 R 5 , (CH 2 ) n COHet, (CH 2 ) n COO (CH 2 ) n Het, CHO, (CH 2 ) n OR 5 , ( CH 2 ) n Het, (CH 2 ) n N (R 5 ) 2 , CH = N-OA, CH 2 CH = N-OA, (CH 2 ) n NHOA, (CH 2 ) n N (R 5 ) Het , (CH 2 ) n CH = N-Het, (CH 2 ) n COOR 5 , (CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 CH 2 OR 5 , (CH 2 ) n N (R 5 ) CN 2 CH 2 OCF 3 , (CH 2 ) n N (R 5 ) C (R 5 ) HCOOR 5 , (CH 2 ) nN (R 5 ) CH 2 COHet, (CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 Het, ( CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 CH 2 Het, (CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 CH 2 N (R 5 ) CH 2 COOR 5 , (CH 2 ) n N (R 5 ) CH 2 CH 2 N (R 5 ) 2 , CH = CHCOOR 5 , CH = CHCN 2 NR 5 Het, CH = CHCH 2 N (R 5 ) 2 , CH = CHCH 2 OR 5 , (CH 2 ) n N (R 5 ) Ar, (CH 2 ) n N (COOR 5 ) COOR 5 , (CH 2 ) n N (CONH 2 ) COOR 5 , (CH 2 ) n N (CONH 2 ) CONH 2 , (CH 2 ) n N (CH 2 COOR 5 ) COOR 5 , (CH 2 ) n N (CH 2 CONH 2 ) COOR 5 , (CH 2 ) n N (CH 2 CONH 2 ) CONH 2 , (CH 2 ) n CHR 5 COR 5 , (CH 2 ) n CHR 5 COOR 5 , (CH 2 ) n CHR 5 CH 2 OR 5 ,
R 5 H or A
A straight-chain or branched alkyl or alkoxy with 1 to 10 C atoms, alkenyl with 2 to 10 C atoms or alkoxyalkyl with 2 to 10 C atoms,
Het an organic radical containing heteroatoms, in particular an unsubstituted or mono- or polysubstituted by A and / or Hal, saturated, unsaturated or aromatic mono- or bicyclic heterocyclic or a linear or branched organic radical containing one or more heteroatoms,
Ar is an aromatic organic radical, in particular an unsubstituted or singly or multiply by A and / or Hal, OR 5 , OOCR 5 , COOR 5 , CON (R 5 ) 2 , CN, NO 2 , NH 2 , NHCOR 5 , CF 3 or SO 2 CH 3 substituted phenyl radical,
n 0, 1, 2, 3, 4 or 5
and
Hal F, Cl, Br or I
mean, and their salts and solvates, in particular their physiologically tolerable salts and solvates, racemates, enantiomers and diastereomers.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die in den Beispielen genannten Verbindungen, die die in der vorliegenden Anmeldung geschilterten Eigenschaften und Verwendungsmöglichkeiten der Verbindungen der Formel I aufweisen.The Invention was based on the task of creating new compounds with valuable Find properties, especially those that are used to manufacture of drugs can be used. It was found that the compounds of formula I and its salts and solvates with good tolerance possess very valuable pharmacological properties. object the invention are in particular those mentioned in the examples Compounds that are filtered in the present application Properties and possible uses of the compounds of formula I.
Ähnliche
Verbindungen sind beispielsweise aus
Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als Glycin-Transporter Inhibitoren und können in der Human- und Veterinärmedizin zur Prophylaxe und Behandlung von Schizophrenie, Depression, Demenz, Parkinsonschen Krankheit, Morbus Alzheimer, Lewy Bodies Dementia, Huntington, Tourette Syndrom, Angst, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, neurodegenerativen Erkrankungen und anderen kognitiven Beeinträchtigungen, sowie Nikotinabhängigkeit und Schmerzen verwendet werden.In particular the compounds according to the invention are suitable of the formula I as glycine transporter inhibitors and can in of human and veterinary medicine for the prophylaxis and treatment of schizophrenia, depression, dementia, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Lewy Bodies Dementia, Huntington, Tourette syndrome, anxiety, learning and memory restrictions, neurodegenerative diseases and other cognitive impairments, as well as nicotine addiction and pain are used.
Glycin ist als exzitatorischer und inhibitorischer Neurotransmitter des zentralen und peripheren Nervensystems bekannt. Diese Funktionen werden über zwei verschiedene Arten von Rezeptoren ausgeführt, wobei jeweils verschiedene Arten von Glycin-Transportern in der Regulierung der neuronalen Transmission beteiligt sind.glycine is an excitatory and inhibitory neurotransmitter of the central and peripheral nervous system known. These functions are about run two different types of receptors, each different Types of glycine transporters in the regulation of neuronal Transmission are involved.
Die Funktion als inhibitorischer Neurotransmitter wirkt über den Strychninsensitiven Glycin-Rezeptor, der überwiegend im Rückenmark und im Hirnstamm vorkommt.The function as an inhibitory neurotransmitter acts via the strychne-sensitive glycine receptor, that occurs predominantly in the spinal cord and brain stem.
Auf der anderen Seite wird die exzitatorische Funktion über den N-Methyl-D-aspartic acid (NMDA)-Rezeptor ausgeführt, der einen Subtyp der Glutamat Rezeptoren darstellt und im Gehirn, insbesondere in der Hirnrinde und dem Hippocampus, weit verbreitet ist.On on the other hand, the excitatory function over the N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptor, which is a subtype of glutamate receptors and in the brain, especially widespread in the cerebral cortex and hippocampus is.
Glycin wirkt hier als Koagonist am NMDA-Rezeptor (Johnson, J.W., Asher, P., Nature, 325, 529–531. (1987)).glycine acts here as a coagonist on the NMDA receptor (Johnson, J.W., Asher, P., Nature, 325, 529-531. (1987)).
Neurotransmitter-Transporter spielen eine bedeutende Rolle in der Kontrolle der Konzentration der Neurotransmitter im synaptischen Spalt, wobei die Transmitter durch die Zellen aufgenommen werden. Man geht davon aus, daß Neurotransmitter-Transporter auch zum Recycling der Neurotransmitter dadurch beitragen, daß eine Aufnahme der Neurotansmitter durch die präsynaptischen Nervenendigungen erfolgt.Neurotransmitter transporters play an important role in controlling concentration the neurotransmitter in the synaptic cleft, the transmitter through which cells are absorbed. It is believed that neurotransmitter transporters also contribute to the recycling of neurotransmitters by taking one the neurotansmitter through the presynaptic Nerve endings occur.
Die Kontrolle der Funktionen der Neurotransmitter kann zur therapeutischen Behandlung von verschiedenen, durch Dysfunktion der neuralen Funktionen bedingten, Krankheiten wesentliche Beträge liefern, wobei auch die Kontrolle der Konzentration des Neurotransmitters im synaptischen Spalt zu nennen ist.The Control of the functions of the neurotransmitters can be therapeutic Treatment of various, due to dysfunction of neural functions conditional illnesses deliver substantial amounts, including the Control of the concentration of the neurotransmitter in the synaptic Gap should be mentioned.
Der Glycin-Transporter (GLYT) wurde erstmals 1992 kloniert (Guastella, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 7189–93, 1992). Zwei Arten dieser Transporter, GLYT1 und GLYT2, wurden bisher identifiziert (Liu, Q.R. et al., J. Biol. Chem., 268, 22802–8, 1993).The Glycine transporter (GLYT) was first cloned in 1992 (Guastella, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 7189-93, 1992). Two types of this Transporters, GLYT1 and GLYT2, have so far been identified (Liu, T.D. et al., J. Biol. Chem., 268, 22802-8, 1993).
GLYT1 weist zahlreiche „splicing"-Varianten auf (Kim, K.M. et al., Mol. Pharmacol., 45, 608–17, 1994) und wird vorwiegend im Rückenmark, Hirnstamm, Kleinhirn, Diencephalon und in der Retina exprimiert, während es weniger ausgeprägt im Bulbus Olfactorius und den Großhirnhälften exprimiert wird.GLYT1 has numerous "splicing" variants (Kim, K. M. et al., Mol. Pharmacol., 45, 608-17, 1994) and is predominantly in the spinal cord, Brain stem, cerebellum, diencephalon and expressed in the retina, while it is less pronounced is expressed in the olfactory bulb and the cerebral hemispheres.
Man geht davon aus, daß GLYT1 die NMDA Rezeptor Funktion mit kontrolliert (Smith, K.E. et al., Neuron, 8, 927–35; Guastella, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci, 89, 7189–93, 1992; Bergeron, R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 15730–15734, 1998)you assumes that GLYT1 controls the NMDA receptor function (Smith, K.E. et al., Neuron, 8, 927-35; Guastella, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci, 89, 7189-93, 1992; Bergeron, R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 15730-15734, 1998)
Weiterhin ist bekannt, daß der Glycin-Transporter Inhibitor Glycyldodecylamide (GDA), die durch den nicht-kompetetiven NMDA Rezeptor Antagonisten Phencylidin (PCP), verursachte Hyperaktivität bei Mäusen inhibiert (Javitt, D.C. et al., Neuropsychopharmacology, 17, 202–4, 1997)Farther it is known that the Glycine Transporter Inhibitor Glycyldodecylamide (GDA) by the non-competitive NMDA receptor antagonist phencylidine (PCP), caused hyperactivity inhibited in mice (Javitt, D.C. et al., Neuropsychopharmacology, 17, 202-4, 1997)
Die Expession von GLYT2 ist begrenzt auf das Rückenmark, den Hirnstamm und das Kleinhirn (Goebel, D.J., Mol. Brain Res., 40, 139–42, 1996; Zafra, F. et al., J. Neurosci., 15, 3952–69, 1995). Daher nimmt man an, daß GLYT2 an der Kontrolle der Funktion des Strychnin sensitiven Glycin-Rezeptors beteiligt ist. Es wird davon ausgegangen, daß die Inhibierung von GLYT2 die Schmerz-Weiterleitung im Rückenmark über die verstärkende Wirkung der Strychnin-sensitiven Glycin-Transporter Funktion abschwächt (Yaksh, T. L., Pain, 37, 111–123, 1989).The Expedition from GLYT2 is limited to the spinal cord, brain stem and the cerebellum (Goebel, D.J., Mol. Brain Res., 40, 139-42, 1996; Zafra, F. et al., J. Neurosci., 15, 3952-69, 1995). Therefore you take assumes that GLYT2 to control the function of the strychnine sensitive glycine receptor is involved. It is believed that the inhibition of GLYT2 the transmission of pain in the spinal cord via the reinforcing effect the strychnine-sensitive glycine transporter weakens function (Yaksh, T. L., Pain, 37, 111-123, 1989).
Die Verstärkung der Strychnin-sensitiven Glycin-Rezeptor Funktion kann in der therapeutischen Behandlung von abnormalen Muskelkontraktion wie z. B. Krämpfen, Myoklonie und Epilepsie eingesetzt werden (Truong, D.D. et al., Movement Disorders, 3, 77–87, 1988; Becker, C.M. et al., FASEB J. 4, 2767–2774, 1990).The reinforcement the strychnine-sensitive glycine receptor can function in the therapeutic Treatment of abnormal muscle contraction such as B. cramps, myoclonus and epilepsy (Truong, D.D. et al., Movement Disorders, 3, 77-87, 1988; Becker, C.M. et al., FASEB J. 4, 2767-2774, 1990).
Krämpfe stehen in Verbindung mit Nervenstörungen und -schädigungen wie sie auftreten bei Epilepsie, Störungen des Hirnblutgefäßsystems, Kopfverletzungen, Multiple Sklerose, Schädigungen des Rückenmarks und Dystonie.There are cramps in connection with nerve disorders and damage how they occur in epilepsy, disorders of the cerebral blood vessel system, Head injuries, multiple sclerosis, spinal cord damage and dystonia.
Es ist bekannt, daß der NMDA Rezeptor mit verschiedenen Krankheitsbildern in Zusammenhang steht. So besteht die Auffassung, daß die funktionelle Schwächung des NMDA Rezeptors eine Rolle bei der Schizophrenie spielt. (Javitt, D.C., Zukin, S.R., American Journal of Psychiatry, 148, 1301–8, 1991).It it is known that the NMDA receptor is associated with various clinical pictures. It is believed that the functional weakening of the NMDA receptor plays a role in schizophrenia. (Javitt, D.C., Zukin, S.R., American Journal of Psychiatry, 148, 1301-8, 1991).
Ferner soll die Negativsymptomatik bei Schizophrenie-Patienten durch Gabe von hohen Dosen von Glycin abgeschwächt werden können (Heresco-Levy, U. et al., Br. J. Psychiatry, 169, 610–7, 1996).Further the negative symptoms in schizophrenia patients by administration can be attenuated by high doses of glycine (Heresco-Levy, U. et al., Br. J. Psychiatry, 169, 610-7, 1996).
Weiterhin ist die Aktivierung des NMDA Rezeptors beteiligt an der Bildung der sogenannten long-term potentiation (LTP) (Collingridge, G.L., Bliss T.V., Trends. Neurosci., 10, 288–93, 1987).Farther is the activation of the NMDA receptor involved in the formation the so-called long-term potentiation (LTP) (Collingridge, G.L., Bliss T.V., Trends. Neurosci., 10, 288-93, 1987).
Morris et al. haben festgestellt, daß die Gabe eines NMDA Rezeptor Antagonisten eine Gedächtnisstörung induziert (Morris, R.G. et al., Nature, 319, 774–6, 1986, Benvenga, M. Theodore, C.S. Pharmacol. Biochem. Behav., 30, 205–207, 1988). Somit wird davon ausgegangen, daß der NMDA Rezeptor eine bedeutende Rolle für den Erinnerungs- und Lernprozess darstellt.Morris et al. have found that the administration of an NMDA receptor antagonist has a memory disorder induced (Morris, RG et al., Nature, 319, 774-6, 1986, Benvenga, M. Theodore, CS Pharmacol. Biochem. Behav., 30, 205-207, 1988). It is assumed that the NMDA receptor plays an important role in the memory and learning process.
Bei Patienten mit einer Demenz des Alzheimer-Typs wurde eine Beeinträchtigung der Funktion der NMDA Rezeptoren festgestellt (Ninomiya, N. et al., J. Neurochem., 54, 526–32, 1990; Tohgi, H. et al. Neurosci. Lett., 141, 5–8, 1992).at Patients with Alzheimer's-type dementia became impaired the function of the NMDA receptors (Ninomiya, N. et al., J. Neurochem., 54, 526-32, 1990; Tohgi, H. et al. Neurosci. Lett., 141, 5-8, 1992).
Weiterhin wird in einer Reihe von Artikeln berichtet, daß einer Gedächtnisstörung durch Gabe eines „Glycin-Site"-Agonisten im Tiermodell entgegengewirkt werden kann. (Matsuoka, N., Aigner, T.G., J. Exp. Pharmacol. Ther., 278, 891–7, 1996; Ohno, M. et al. J. Pharmacol., 253, 183–7, 1994; Fishkin, J.J. et al., Behav. Neural. Biol., 59, 150–7, 1993).Farther A number of articles report that memory impairment by administration of a "glycine site" agonist in the animal model can be counteracted. (Matsuoka, N., Aigner, T.G., J. Exp. Pharmacol. Ther., 278, 891-7, 1996; Ohno, M. et al. J. Pharmacol., 253, 183-7, 1994; Fishkin, J.J. et al., Behav. Neural. Biol., 59, 150-7, 1993).
Diese Ergebnisse belegen, daß Wirkstoffe, die die Aktivität der Glycintransporter inhibieren und über die damit verbundene erhöhte Glycin-Konzentration die Funktion des NMDA Rezeptors aktivieren, in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden können, insbesondere zur Prophylaxe und Behandlung von Schizophrenie, Depression, Demenz, Parkinsonschen Krankheit, Morbus Alzheimer, „Lewy Bodies" Demenz, Huntington, Tourette Syndrom, Angst, Lern- und Erinnerungseinschränkungen, neurodegenerativen Erkrankungen und anderen kognitiven Beeinträchtigungen, sowie Nikotinabhängigkeit und Schmerzen.This Results show that active ingredients, the the activity inhibit the glycine transporter and the associated increased glycine concentration activate the function of the NMDA receptor in human and veterinary medicine can be used especially for the prophylaxis and treatment of schizophrenia, depression, Dementia, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, "Lewy Bodies" dementia, Huntington, Tourette syndrome, anxiety, learning and memory restrictions, neurodegenerative diseases and other cognitive impairments, as well as nicotine addiction and pain.
Verschiedene Verbindungen sind als Glycin-Transporter Inhibitoren bereits bekannt. So werden in der WO97/45115 Tertiäre Amine, in WO97/45423 Pyrimidin-Derivate, in WO99/34790 Aminosäure-Derivate, in WO99/41227 Tricyclische Verbindungen, in WO99/44596 und WO99/45011 Piperidin Derivate und in WO00/07978 Aminomethylcarbonsäure-Derivate zusätzlich zu Glycyldodecylamid (GDA) als Glycin-Transporter Inhibitoren genannt.Various Compounds are already known as glycine transporter inhibitors. For example, in WO97 / 45115 tertiary amines, in WO97 / 45423 pyrimidine derivatives, in WO99 / 34790 amino acid derivatives, in WO99 / 41227 tricyclic compounds, in WO99 / 44596 and WO99 / 45011 Piperidine derivatives and in WO00 / 07978 aminomethyl carboxylic acid derivatives additionally to glycyldodecylamide (GDA) as glycine transporter inhibitors.
Keines der oben genannten Dokumente beschreibt jedoch die Verbindungen Formel I oder die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als Glycin-Transporter Inhibitoren.None however, the above documents describe the connections Formula I or the use of the compounds of the formula according to the invention I as a glycine transporter inhibitor.
Bevorzugte Verbindung der Formel I inhibieren die Glycintransporter 1a–c. Besonders bevorzugte Verbindung der Formel I weisen eine geringere Affinität zum Glycintransporter 2 auf.preferred Compounds of formula I inhibit the glycine transporters 1a-c. Especially preferred compounds of the formula I have a lower affinity for the glycine transporter 2 on.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe eingesetzt werden.The Compounds of formula I can used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine become. Can also they are used as intermediates for the production of other active pharmaceutical ingredients become.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel I als Diacnosika und Reacenzen verwendet werden.Farther can the compounds of formula I used as diacnosics and reagents become.
Gegenstand
der Erfindung sind dementsprechend die Verbindungen der Formel I
sowie deren Verwendung in der Human- und Tiermedizin. Ein weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der Formel IA 
worin
R1, X, B, K, D und die oben angegebenen Bedeutungen
haben, zunächst
mit einem Metallnitrit wie z.B. Alkalinitrit, insbesondere Natriumnitrit
und anschließend
mit einer Verbindung der Formel III 
A und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt
und/oder daß man
eine basische Verbindung der Formel IA durch Behandeln mit einer
Säure in
eines ihrer Salze überführt.The invention accordingly relates to the compounds of the formula I and their use in human and veterinary medicine. The present invention further provides a process for the preparation of compounds of the formula IA
wherein
R 1 , X, B, K, D and the meanings given above, first with a metal nitrite such as, for example, alkali metal nitrite, in particular sodium nitrite, and then with a compound of the formula III
A and R 2 have the meanings given above
and / or that a basic compound of the formula IA is converted into one of its salts by treatment with an acid.
Die
Verbindungen der Formeln IA können
durch übliche
Methoden in die weiteren Verbindungen der Formel I überführt werden.
Insbesondere können
die Verbindungen der Formel IA durch Anwendung von Reduktionsmitteln
wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid in die entsprechenden Alkohole der
Formel IB 
Die
Verbindungen der Formel IC können
ihrerseits nach bekannten Verfahren mit entsprechenden Nucleophilen
wie z.B. Stickstoffbasen, insbesondere Hydroxylamin, O-Methylhydroxylamin,
Morpholin, Piperidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, 4-Methylpiperazin-1-ylamin,
Pyrrolidin, Pyrazolidin oder Imidazolidin, gegebenenfalls in Gegenwart
eines Reduktionsmittels wie Natriumtriacetoxyborhydrid aminiert
oder zu den entsprechenden Iminen umgesetzt werden. Weiterhin können die
Verbindungen der Formel IC durch Wittig-Reaktion mit Methoxymethyltriphenylphosphoniumsalzen
zu den entsprechenden Enolethern umgesetzt werden, die durch Behandlung
mit einer Säure
in die homologisierten Aldehyde ID 
Die neuen Verbindungen der Formel II und III sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.The new compounds of formula II and III are also the subject the invention.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.Under Solvates of the compounds of the formula I become additions of inert Solvent molecules to the Compounds of formula I understood, which are due to their mutual Develop attraction. Solvates are e.g. Mono- or dihydrates or alcoholates.
Vor- und nachstehend haben die Reste X, B, K, D, A, Ar, Het, n, R1, R2, R3, R4 und R5 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.Above and below, the radicals X, B, K, D, A, Ar, Het, n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given in formula I, unless expressly stated otherwise is specified.
X, B, K und D bedeuten vorzugsweise CH. Ebenso sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin einer der Gruppen X, B, K, D die Bedeutung N aufweist.X, B, K and D are preferably CH. Likewise, connections are the Formula I preferred, wherein one of the groups X, B, K, D has the meaning N has.
R1 steht bevorzugt für A, Hal, (CH2)nHet oder (CH2)nAr, insbesondere für A, (CH2)nHet oder (CH2)nAr. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R1 Phenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- oder 3,6-Difluor- , Dichlor- oder Dicyanophenyl, 3,4,5-Trifluorphenyl, 3,4,5-Trimethoxy- oder Triethoxyphenyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl.R 1 preferably represents A, Hal, (CH 2 ) n Het or (CH 2 ) n Ar, in particular A, (CH 2 ) n Het or (CH 2 ) n Ar. R 1 very particularly preferably denotes phenyl, 2-, 3- or 4-cyanophenyl, 2-, 3- or 4-fluorophenyl, 2-, 3- or 4-methyl-, ethyl-, n-propyl- or n-butylphenyl , 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- or 3,6-difluoro-, dichloro- or dicyanophenyl, 3,4,5-trifluorophenyl , 3,4,5-trimethoxy- or triethoxyphenyl, thiophen-2-yl or thio phen-3-yl.
R2 bedeutet vorzugsweise (CH2)nHet oder (CH2)nAr, insbesondere (CH2)nAr. Besonders bevorzugt bedeutet R2 Phenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-Difluor- oder Dicyanophenyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2- oder 4-Pyridazyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, 2- oder 3-Pyrazinyl.R 2 preferably denotes (CH 2 ) n Het or (CH 2 ) n Ar, in particular (CH 2 ) n Ar. R 2 particularly preferably denotes phenyl, 2-, 3- or 4-cyanophenyl, 2-, 3- or 4-fluorophenyl, 2-, 3- or 4-methyl-, ethyl-, n-propyl- or n-butylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-difluoro or dicyanophenyl, thiophene-2-yl or thiophene-3-yl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4 - or 5-oxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, 2- or 4-pyridazyl, 2-, 4- or 5-pyrimidyl, 2- or 3-pyrazinyl.
Ganz besonders bevorzugt bedeutet R2 2-Fluorophenyl.R 2 very particularly preferably denotes 2-fluorophenyl.
R3 weist bevorzugt die Bedeutung (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het, (CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA, insbesondere aber (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH=N-OA oder (CH2)n-Het auf.R 3 preferably has the meaning (CH 2 ) n CO 2 R 5 , (CH 2 ) n CO-Het, CHO, CH 2 OR 5 , (CH 2 ) n -Het, (CH 2 ) n N (R 5 ) 2 or CH = N-OA, but especially (CH 2 ) n CO 2 R 5 , (CH 2 ) n CO-Het, CHO, CH = N-OA or (CH 2 ) n -Het.
R5 weist vorzugsweise die Bedeutung A auf.R 5 preferably has the meaning A.
A bedeutet bevorzugt Alkyl, ist vorzugsweise unverzweigt und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome und bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, aber auch n-Pentyl, neo-Pentyl, Isopentyl oder n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Decyl.A preferably means alkyl, is preferably unbranched and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, preferably 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and is preferably methyl, ethyl, n- or Propyl, further preferably isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, but also n-pentyl, neo-pentyl, isopentyl or n-hexyl. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl or n-decyl.
Ferner weist A bevorzugt die Bedeutung der Gruppe (CH2)mOCH3 oder (CH2)mC2H5 auf, worin m 2, 3, 4, 5 oder 6, insbesondere aber 2 bedeutet.Furthermore, A preferably has the meaning of the group (CH 2 ) m OCH 3 or (CH 2 ) m C 2 H 5 , where m is 2, 3, 4, 5 or 6, but in particular 2.
Sofern A Alkenyl bedeutet, steht es vorzugsweise für Allyl, 2- oder 3-Butenyl, Isobutenyl, sek.-Butenyl, ferner bevorzugt ist 4-Pentenyl, iso-Pentenyl oder 5-Hexenyl.Provided A means alkenyl, it is preferably allyl, 2- or 3-butenyl, isobutenyl, sec-butenyl, further preferred is 4-pentenyl, iso-pentenyl or 5-hexenyl.
Het
ist vorzugsweise ein unsubstituierter oder durch A substituierter
aromatischer und insbesondere gesättigter heterocyclischer Rest.
Bevorzugt bedeutet Het 1-Piperidyl, 1-Piperazyl, 1-(4-Methyl)-piperazyl, 4-Methylpiperazin-1-ylamin,
4-Morpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Pyrazolidinyl 1-(2-Methyl)-pyrazolidinyl,
1-Imidazolidinyl oder 1-(3-Methyl)-imidazolidinyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl,
2-, 3- oder 4-Pyridyl, das unsubstituiert oder durch eine oder mehrere
CN-Gruppe substituiert sein kann, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4-
oder 5-Thiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2- oder 4-Pyridazyl,
2-, 4- oder 5-Pyrimidyl, 2- oder 3-Pyrazinyl. Weiterhin bedeutet Het bevorzugt
einen Rest aus der folgenden Tabelle: 
Besonders
bevorzugt bedeutet Het einen der folgenden Reste: 
Ar bedeutet vorzugsweise einen unsubstituierten oder durch Hal, OH, CN, NO3 NH2, NHCOCH3, COOCH3 CONH2 oder CF3 substituierten Phenylrest. Vorzugsweise ist Ar in 4- oder 3-Position substituiert.Ar is preferably an unsubstituted or substituted by Hal, OH, CN, NO 3 NH 2 , NHCOCH 3 , COOCH 3 CONH 2 or CF 3 . Ar is preferably substituted in the 4- or 3-position.
n bedeutet vorzugsweise 0, 1 oder 2, insbesondere 0 oder 1.n preferably denotes 0, 1 or 2, in particular 0 or 1.
Cycloalkyl hat vorzugsweise 3–7 C-Atome und steht bevorzugt für Cyclopropyl und Cyclobutyl, weiterhin bevorzugt für Cyclopentyl oder Cyclohexyl, ferner auch für Cycloheptyl, besonders bevorzugt ist Cyclopentyl.cycloalkyl preferably has 3-7 C atoms and preferably stands for Cyclopropyl and cyclobutyl, further preferred for cyclopentyl or cyclohexyl, also for Cycloheptyl, cyclopentyl is particularly preferred.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.Hal preferably denotes F, Cl or Br, but also I.
Sofern die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere chirale C-Atome aufweist, sind die Enantiomeren, Diastereomere und deren Mischungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung.Provided the compounds of the formula I have one or more chiral C atoms, the enantiomers, diastereomers and mixtures thereof are the subject of the present invention.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.For the whole Invention applies that all Residues that occur multiple times, may be the same or different, i.e. independently are from each other.
Dementsprechend
sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen
der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine
der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte
Gruppen von Verbindungen können
durch die folgenden Teilformeln I1 bis I6 ausgedrückt werden,
die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten
Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in
11 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
bedeuten;
in I2 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
R2 (CH2)nAr
bedeuten;
in
I3 R1 (CH2)nAr
R2 (CH2)nAr
bedeuten;
in
I4 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
R2 (CH2)nAr
R3 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het,
(CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA
bedeuten;
in
I5 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
R2 (CH2)nAr
R3 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het,
(CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA
R5 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl
oder n-Decyl
bedeuten;
in I6 R1 (CH2)nHet oder (CH2)nAr
R2 (CH2)nAr
R3 (CH2)nCO2R5, (CH2)nCO-Het, CHO, CH2OR5, (CH2)n-Het,
(CH2)nN(R5)2 oder CH=N-OA
R5 H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl
oder n-Decyl
n 0, 1 oder 2
bedeuten;Accordingly, the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above. Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas I1 to I6, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
in 11 R 1 (CH 2 ) n Het or (CH 2 ) n Ar
mean;
in I2 R 1 (CH 2 ) n Het or (CH 2 ) n Ar
R 2 (CH 2 ) n Ar
mean;
in I3 R 1 (CH 2 ) n Ar
R 2 (CH 2 ) n Ar
mean;
in I4 R 1 (CH 2 ) n Het or (CH 2 ) n Ar
R 2 (CH 2 ) n Ar
R 3 (CH 2 ) n CO 2 R 5 , (CH 2 ) n CO-Het, CHO, CH 2 OR 5 , (CH 2 ) n -Het, (CH 2 ) n N (R 5 ) 2 or CH = N-OA
mean;
in I5 R 1 (CH 2 ) n Het or (CH 2 ) n Ar
R 2 (CH 2 ) n Ar
R 3 (CH 2 ) n CO 2 R 5 , (CH 2 ) n CO-Het, CHO, CH 2 OR 5 , (CH 2 ) n -Het, (CH 2 ) n N (R 5 ) 2 or CH = N-OA
R 5 is H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl or n-decyl
mean;
in I6 R 1 (CH 2 ) n Het or (CH 2 ) n Ar
R 2 (CH 2 ) n Ar
R 3 (CH 2 ) n CO 2 R 5 , (CH 2 ) n CO-Het, CHO, CH 2 OR 5 , (CH 2 ) n -Het, (CH 2 ) n N (R 5 ) 2 or CH = N-OA
R 5 is H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl or n-decyl
n 0, 1 or 2
mean;
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.The Compounds of formula I and also the starting materials for their preparation will be followed by the rest known methods prepared as in the literature (e.g. in standard works such as Houben-Weyl, methods of organic chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), are described under Reaction conditions for the implementations mentioned are known and suitable. It can one also makes use of variants which are known per se and are not mentioned here in greater detail.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.The Starting materials can if desired, also be formed in situ so that they can be removed from the reaction mixture not isolated, but immediately to the compounds of the formula I implemented.
Andererseits ist es möglich, die Reaktion stufenweise durchzuführen.on the other hand Is it possible, carry out the reaction gradually.
Die Ausgangsstoffe der Formeln II und III sind in der Regel bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.The Starting materials of formulas II and III are generally known. If they are not known, they can they are produced by methods known per se.
Im einzelnen erfolgen die Umsetzungen der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III in Gegenwart oder Abwesenheit eines vorzugsweise inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa –20 und etwa 150°, vorzugsweise zwischen 20 und 100°.in the the reactions of the compounds of the formula II are carried out individually with the compounds of formula III in the presence or absence a preferably inert solvent at temperatures between about -20 and about 150 °, preferably between 20 and 100 °.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwassertoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Arnide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.As inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, Toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or -monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (Diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Arnids such as acetamide, Dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of these Solvent.
Der für die Umsetzung erforderliche pH-Wert kann in Anlehnung an für ähnliche Umsetzungen von Carbonyl- mit Aminoverbindungen gewählte pH-Werte eingestellt werden. Vorzugsweise wird der pH-Wert durch die Verwendung des jeweiligen Säureadditionssalzes vorzugsweise eines Halogenwasserstoff-Additionssalzes der Verbindung der Formel II vorgegeben, d.h. es erfolgt keine zusätzliche Basen- oder Säurezugabe zur Reaktionsmichung. Bevorzugte Säureadditionssalze sind Hydrochloride oder -bromideThe for the Implementation pH can be based on similar ones Reactions of carbonyl with amino compounds selected pH values can be set. The pH is preferred by the use of the respective acid addition salt preferably a hydrogen halide addition salt of the compound of formula II, i.e. there is no additional Base or acid addition for reaction mix. Preferred acid addition salts are hydrochlorides or bromide
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.A base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation. Acids are particularly useful for this implementation Question that physiologically acceptable salts provide. Thus, inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, and also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, For example formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid, 2-ethane sulfonic acid, ethane sulfonic acid, ethane sulfonic acid, ethane sulfonic acid, 2and p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, laurylsulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, for example picrates, can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I.
Andererseits können, falls gewünscht, die freien Basen der Formel I aus ihren Salzen mit Basen (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in Freiheit gesetzt werden.on the other hand can, if desired, the free bases of formula I from their salts with bases (e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate) are set free.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel.object The invention is particularly compounds of formula I and their physiologically acceptable salts and solvates as medicines.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Glycin-Transporter-Inhibitoren.object The invention also relates to the compounds of the formula I and their physiological properties harmless salts and solvates as glycine transporter inhibitors.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.object the invention is furthermore the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and / or solvates for the production of pharmaceutical preparations, in particular non-chemical way. Here you can them together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or Excipient and optionally in combination with one or more other active ingredients are brought into a suitable dosage form.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder Solvate.object The invention furthermore contains pharmaceutical preparations at least one compound of formula I and / or one of its physiological harmless salts and / or solvates.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder ein oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.This Preparations can used as medicinal products in human or veterinary medicine. As excipients there are organic or inorganic substances that can be used for the enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, Benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, Vaseline. Tablets, pills, Dragees, capsules, powder, granules, syrups, juices or drops, for rectal Application suppositories, for parenteral application solutions, preferably oily or watery Solutions, also suspensions, emulsions or implants, for topical Use ointments, creams or powder. The new connections can too lyophilized and the resulting lyophilisates e.g. for the production of injectables be used. The specified preparations can be sterilized be and / or auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, Emulsifiers, salts to influence the osmotic pressure, buffer substances, Color, flavor and / or one or more other active ingredients included, e.g. one or more vitamins.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.there become the substances according to the invention usually preferably in doses between 1 and 500 mg, administered in particular between 5 and 100 mg per dosage unit. The daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight. The special dose for every patient hangs but depending on a variety of factors, such as the Effectiveness of the special compound used, age, body weight, general state of health, gender, on the diet, on the time of administration and route, from the rate of excretion, drug combination and severity of the disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.In front- and below all temperatures are given in ° C. In the following Examples mean "usual work-up": one gives, if required to add water, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separates, the organic phase dries over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
Die Glycin-Transporter-Hemmung wird aus der synaptosomalen Glycin-Aufnahme ermittelt. Hierfür wird nach Whittaker (The synaptosome. In: Lajtha (ed.), Handbook of Neurochemistry, Vol. 2. Plenum, Lodon and New York, 1969, 327–364) eine synaptosomale Fraktion (P2-Fraktion) aus dem Hirn einer Ratte präpariert, wobei man eine Synaptosomen-angereicherte Suspension von 3 mg Protein/ml erhält. Nach Präinkubation der Testverbindungen und Synaptosomen in Krebs-Ringer Puffer-Lösung (126 mmol/l Natriumchlorid, 1,4 mmol/l Magnesiumchlorid, 4.8 mmol/l Kaliumchlorid, 15,8 mmol/l Dinatriumhydrogenphosphat, 11 mmol/l Glucose, 0,9 mmol/l Calziumchlorid, pH 7,4, 346 mosmol) für 10 Minuten bei 37°C, wird 3H-Glycin zugegeben und die Mischung für weitere 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Konzentration des 3H-Glycins beträgt 1,75 nmol/l in einem Gesamtvolumen des Assays von 575 Microlitern. Die unspezifische Glycin-Aufnahme wird in Natrium-freier Krebs-Ringer-Puffer-Lösung (252 mmol/l Sucrose, 15,8 mmol/l Tris, 11 mmol/l Glucose, 1,4 mmol/l Magnesiumchlorid, 4.8 mmol/l Kaliumchlorid, 0,9 mmol/l Calziumchlorid, pH 7,4, 346 mosmol) ermittelt.The glycine transporter inhibition is determined from the synaptosomal glycine uptake. According to Whittaker (The synaptosome. In: Lajtha (ed.), Handbook of Neurochemistry, Vol. 2. Plenum, Lodon and New York, 1969, 327–364) a synaptosomal fraction (P 2 fraction) is made from the brain of a Rat prepared, whereby a synaptosome-enriched suspension of 3 mg protein / ml is obtained. After preincubation of the Test compounds and synaptosomes in Krebs-Ringer buffer solution (126 mmol / l sodium chloride, 1.4 mmol / l magnesium chloride, 4.8 mmol / l potassium chloride, 15.8 mmol / l disodium hydrogen phosphate, 11 mmol / l glucose, 0.9 mmol / l calcium chloride, pH 7.4, 346 mosmol) for 10 minutes at 37 ° C., 3 H-glycine is added and the mixture is incubated for a further 30 minutes at 37 ° C. The concentration of the 3 H-glycine is 1.75 nmol / l in a total volume of the assay of 575 microliters. The non-specific glycine uptake is in sodium-free Krebs-Ringer buffer solution (252 mmol / l sucrose, 15.8 mmol / l Tris, 11 mmol / l glucose, 1.4 mmol / l magnesium chloride, 4.8 mmol / l Potassium chloride, 0.9 mmol / l calcium chloride, pH 7.4, 346 mosmol) determined.
Beispiel
1 
- a. 2,5 g (11,2 mmol) 4-Bromphenylhydraziniumchlorid 1 wurde in wässriger HCl-Lösung (1 N, 10 mL) suspendiert und auf ca. 0–5°C gekühlt. Es wurden 3 ml Ether zugegeben und direkt im Anschluss 0,9 g (13 mmol) NaNO2 (in 1,2 ml Wasser gelöst) zu und rührte noch ca. 1 h bei etwa 5°C weiter. Der Ansatz wurde mit Ethylacetat verdünnt, die org. Phase abgetrennt und die wässrige Phase noch 2mal mit Ethylacetat extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung eingesetzt.a. 2.5 g (11.2 mmol) 4-bromophenylhydrazinium chloride 1 was suspended in aqueous HCl solution (1N, 10 mL) and cooled to approx. 0-5 ° C. 3 ml of ether were added and 0.9 g (13 mmol) of NaNO 2 (dissolved in 1.2 ml of water) were then added and stirring was continued at about 5 ° C. for about 1 h. The mixture was diluted with ethyl acetate, the org. Phase separated and the aqueous phase extracted twice with ethyl acetate, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated. The crude product was used without further purification.
- b. 2,2 g (11,1 mmol) 2 wurde in Ethanol aufgenommen (18 mL), und bei RT 2,4 g (11,2 mmol) 3 und 0,76 g (11,2 mmol) Natriumethanolat zugegeben und 18 h auf Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wurde zur Trockne eingedampft. Die Aufreinigung der Rohsubstanz erfolgte durch Chromatographie (Ethylacetat/Cyclohexan, Gradient). [M+H]+ 390, 392 (HPLC-MS)b. 2.2 g (11.1 mmol) 2 was taken up in ethanol (18 mL), and at RT 2.4 g (11.2 mmol) 3 and 0.76 g (11.2 mmol) sodium ethanolate added and reflux for 18 h heated. The cooled one Reaction solution was evaporated to dryness. The raw substance was purified by chromatography (ethyl acetate / cyclohexane, gradient). [M + H] + 390, 392 (HPLC-MS)
- c. 1,3 g (3,4 mmol) 4, 0,16 g (0,14 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 0,65 g (6,1 mmol) Natriumcarbonat (wasserfrei) wurden in Toluol (20 mL) vorgelegt und auf Rückfluss erhitzt. Zu diesem refluxierenden Reaktionsgemisch wurde 0,75 g (6,1 mmol) Benzolboronsäure, gelöst in Ethanol (20 mL) zugetropft und weitere 18 h unter Rückfluss gerührt. Die abgekühlte Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase 2mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel des Filtrats entfernt. Die Aufreinigung der Rohsubstanz erfolgte durch Chromatographie (Ethylacetat/Cyclohexan, Gradient). [M+H]+ 388 (HPLC-MS)c. 1.3 g (3.4 mmol) 4, 0.16 g (0.14 mmol) tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and 0.65 g (6.1 mmol) sodium carbonate (anhydrous) were dissolved in toluene (20 mL) and heated to reflux. 0.75 g (6.1 mmol) of benzene boronic acid, dissolved in ethanol (20 ml), was added dropwise to this refluxing reaction mixture and the mixture was stirred under reflux for a further 18 h. The cooled reaction solution was diluted with water, the organic phase was separated off and the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent of the filtrate was removed. The crude substance was purified by chromatography (ethyl acetate / cyclohexane, gradient). [M + H] + 388 (HPLC-MS)
- d. 1,1 g (2,8 mmol) 5 wurde in Tetrahydrofuran (30 mL) gelöst, im Eisbad auf 0°C gekühlt und 3,1 mL (8,5 mmol) 1 N LiAlHa-Lösung in Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt, mit Wasser vorsichtig versetzt, Ethylacetat zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel des Filtrats entfernt. Das Produkt konnte mit hoher Reinheit gewonnen werden. [M+H]+ 346 (HPLC-MS).d. 1.1 g (2.8 mmol) 5 was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL), cooled to 0 ° C. in an ice bath and 3.1 mL (8.5 mmol) 1N LiAlHa solution in tetrahydrofuran was slowly added dropwise. The reaction mixture was stirred at RT for 16 h, water was carefully added, ethyl acetate was added and the organic phase was separated off. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent of the filtrate was removed. The product could be obtained with high purity. [M + H] + 346 (HPLC-MS).
- e. 1,1 g (2,0 mmol) 6 wurde in Tetrahydrofuran/Dichlormethan (1:4, 25 mL) gelöst, 2,0 g (22,7 mmol) Mangandioxid zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde über Celite abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. [M+H]+ 344 (HPLC-MS).e. 1.1 g (2.0 mmol) 6 was in tetrahydrofuran / dichloromethane (1: 4, 25 mL) dissolved, 2.0 g (22.7 mmol) of manganese dioxide were added and the mixture was stirred at RT for 16 h. The Precipitation was over Filtered off Celite and evaporated the filtrate to dryness. [M + H] + 344 (HPLC-MS).
- f. 75 mg (0,22 mmol) 7 und 29 mg (0,33 mmol) Morpholin wurden in Tetrahydrofuran (1,3 mL) und 1,2-Dichlorethan (2,5 mL) vorgelegt, 13 mg (0,22 mmol) Eisessig hinzugefügt und 3 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 83 mg (0,39 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und weitere 18 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Das Rohmaterial wurde säulenchromatographisch aufgetrennt (Ethylacetat/Cyclohexan, Gradient). [M+H]+ 415 (HPLC-MS)f. 75 mg (0.22 mmol) 7 and 29 mg (0.33 mmol) morpholine were placed in tetrahydrofuran (1.3 mL) and 1,2-dichloroethane (2.5 mL), 13 mg (0.22 mmol) Glacial acetic acid was added and the mixture was stirred at RT for 3 h. 83 mg (0.39 mmol) of sodium triacetoxyborohydride were then added and the mixture was stirred at RT for a further 18 h. The reaction solution was mixed with saturated NaHCO 3 solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 , filtered and the filtrate evaporated. The raw material was separated by column chromatography (ethyl acetate / cyclohexane, gradient). [M + H] + 415 (HPLC-MS)
Beispiele 2–7:Examples 2-7:
- (2) [1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fluor-phenyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethyl]-isoxazol-3-yl-amin(2) [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H- [1,2,3] triazol-4-ylmethyl] isoxazol-3-yl amine
- (3) [1-Biphenyl-4-y1-5-(2-fluor-phenyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethyl]-pyridin-3-yl-amin(3) [1-Biphenyl-4-y1-5- (2-fluorophenyl) -1H- [1,2,3] triazol-4-ylmethyl] pyridin-3-yl-amine
- (4) 4-[1-Biphenyl-4-yl-5-(2-fuor-phenyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethyl]-morpholin(4) 4- [1-Biphenyl-4-yl-5- (2-fluorophenyl) -1H- [1,2,3] triazol-4-ylmethyl] morpholine
- (5) 1-[1-Biphenyl-4-y1-5-(2-fluor-phenyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethyl]-4-methyl-piperazin(5) 1- [1-biphenyl-4-y1-5- (2-fluorophenyl) -1H- [1,2,3] triazol-4-ylmethyl] -4-methyl-piperazine
- (6) 1-{5-(2-Fluor-phenyl)-1-[6-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethyl}-4-methyl-piperazin(6) 1- {5- (2-Fluorophenyl) -1- [6- (4-fluorophenyl) pyridin-3-yl] -1H- [1,2,3] triazol-4-ylmethyl } -4-methyl-piperazine
- (7) 4-{5-(2-Fluor-phenyl)-1-[6-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethyl}-morpholin(7) 4- {5- (2-Fluorophenyl) -1- [6- (4-fluorophenyl) pyridin-3-yl] -1H- [1,2,3] triazol-4-ylmethyl } -morpholine
- (8) {5-(2-Fluor-phenyl)-1-[6-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethyl}-pyridin-3-yl-amin(8) {5- (2-Fluorophenyl) -1- [6- (4-fluorophenyl) pyridin-3-yl] -1H- [1,2,3] triazol-4-ylmethyl} - pyridin-3-yl-amine
- (9) {5-(2-Fluor-phenyl)-1-[6-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-1H-(1,2,3]triazol-4-ylmethyl}-isoxazol-3-yl-amin(9) {5- (2-Fluorophenyl) -1- [6- (4-fluorophenyl) pyridin-3-yl] -1H- (1,2,3] triazol-4-ylmethyl} - isoxazol-3-yl-amine
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:The The following examples relate to pharmaceutical preparations:
Beispiel A: InjektionsgläserExample A: Injection glasses
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.A solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate is in 3 l of double distilled water with 2 N hydrochloric acid pH adjusted 6.5, sterile filtered, filled into injection glasses, under sterile conditions lyophilized and sealed sterile. each Contains injection glass 5 mg of active ingredient.
Beispiel B: SuppositorienExample B: Suppositories
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.you melts a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I. 100 g soy lecithin and 1400 g cocoa butter, pour into molds and let cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
Beispiel C: LösungExample C: solution
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaHP2O4·2H2O, 28,48 g NaHP2O4·12H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.A solution of 1 g of an active ingredient is prepared of the formula I, 9.38 g Na 2 HPO 4 .2H 2 O, 28.48 g Na 2 HPO 4 · 12H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double-distilled water , It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
Beispiel D: SalbeExample D: ointment
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.you mixes 500 mg of an active ingredient of formula I with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
Beispiel E: TablettenExample E: tablets
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.On Mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate become tablets in the usual way pressed, such that each Tablet contains 10 mg of active ingredient.
Beispiel F: DrageesExample F: coated tablets
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.Analogous Example E tablets are pressed, which are then in the usual Show off with a cover Sucrose, potato starch, Talc, tragacanth and dye coated become.
Beispiel G: KapselnExample G: capsules
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.2 kg of active ingredient of formula I are in the usual way in hard gelatin capsules filled, so that each Capsule contains 20 mg of the active ingredient.
Beispiel H: AmpullenExample H: ampoules
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.A solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, under sterile conditions lyophilized and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg Active ingredient.
Beispiel I: Inhalations-SprayExample I: Inhalation Spray
Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 l isotonischer NaCl-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus. Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.you solves 14 g active ingredient of formula I in 10 l isotonic NaCl solution and fills the solution in commercial Spray tanks with pump mechanism. The solution can be sprayed into the mouth or nose become. A spray (about 0.1 ml) corresponds to a dose of approximately 0.14 mg.
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| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee | ||
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: ASTELLAS PHARMA INC., TOKIO/TOKYO, JP Owner name: MERCK PATENT GMBH, 64293 DARMSTADT, DE |