DE10306250A1 - Substituted N-aryl heterocycles, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals - Google Patents

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Matthias Dr. Gossel
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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte N-Arylheterozyklen sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate. DOLLAR A Es werden Verbindungen der Formel I, DOLLAR F1 DOLLAR A worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträgliche Salze und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Die Verbindungen eignen sich z. B. als Anorektika.The invention relates to substituted N-Arylheterozyklen and their physiologically acceptable salts and physiologically functional derivatives. DOLLAR A There are compounds of formula I, DOLLAR F1 DOLLAR A wherein the radicals have the meanings given, and their physiologically acceptable salts and methods for their preparation described. The compounds are suitable for. B. as anorectics.

Description

Die Erfindung betrifft substituierte N-Arylheterozyklen sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate.The invention relates to substituted N-Arylheterozyklen and their physiologically acceptable salts and physiologically functional derivatives.

Es sind bereits den hier beschriebenen N-Arylheterozyklen in ihrer Gesamtstruktur ähnliche Verbindungen mit pharmakologischer Wirkung im Stand der Technik beschrieben. So beschreibt z. B. WO 00/35454 Ureido substituierte Phenylpiperidine und -pyrrolidine als Mittel zur Behandlung von Entzündungs- und Autoimmunkrankheiten. Acylamido substituierte Phenylpyrrolidine werden in WO 02/042271 zur Behandlung von Diabetes, Obesitas und Lipidstoffwechselkrankheiten vorgeschlagen.It's already the one described here N-Arylheterocycles in their structure similar compounds with pharmacological Effect described in the prior art. So describes z. For example WO 00/35454 ureido substituted phenylpiperidines and -pyrrolidines as an agent for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases. Acylamido substituted phenylpyrrolidines are described in WO 02/042271 for the treatment of diabetes, obesity and lipid metabolism diseases proposed.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine Gewichtsreduktion bei Säugetieren bewirken und die zur Prävention und Behandlung von Obesitas und Diabetes geeignet sind.The invention was based on the object Connections available which cause a weight reduction in mammals and the for prevention and treatment of obesity and diabetes are appropriate.

Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,

Figure 00010001
worin bedeuten
R1, R2 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, -(CH2)o-R12, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Aryloxy-(C1-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)- Alkinyl, CO-(C1-C8)-Alkyl, -CO-(CH2)o-R12, CO-Aryloxy-(C1-C4)-alkyl, CO-(C2-C8)-Alkenyl, CO-(C2-C8)-Alkinyl, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO-(C1-C4)-alkyl-S(O)p-(C1-C4)-alkyl, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))SO(R25); oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 4 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, COO(R29), N(R30)CO(C1-C6)-Alkyl, N(R31)(R32) oder SO2CH3;
o 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
p 0, 1, 2;
q, r, s unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4;
R13, R14 unabhängig voneinander ein 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl;
R18 H, (C1-C6)-Alkyl, CO(C1-C6)-Alkyl, CO(R33);
R17 und R18, R21 und R22, R27 und R28, R31 und R32 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R33 ein 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R12 OH, 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, Oxo, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t(R39), CO(C(R37)(R38))t(R39), CO(C1-C6)-Alkyl, COCOO(C1-C6)-Alkyl, COO(R40), S(O)u(R41) und COOH enthalten kann;
t 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
u 0, 1, 2;
R34, R35, R37, R38 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl;
R34 und R35 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1-2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann;
R36, R39 unabhängig voneinander (C3-C8)-Cycloalkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R40 H, (C1-C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl;
R41 (C1-C6)-Alkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R3 H, (C1-C6)-Alkyl;
R4, R5 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl, O-CO(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl;
R6, R7, R8, R9 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl;
R6 und R7, R8 und R9 unabhängig voneinander optional Oxo;
n, m unabhängig voneinander 0, 1, 2;
A, B, D, G unabhängig voneinander N, C(R42);
R42 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N(R43)(R44), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), N(R49)SO2(R50), CO(R51)
R43, R44, R45, R46, R47, R49 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl;
R43 und R44, R45 und R46 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R48, R50, R51 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl;
R10 H, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, (C3-C6)-Alkinyl;
X N(R52), O, eine Bindung, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)O;
R52, R53, R54, R55, R56 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl
E 3-8 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N(R57)(R58), SO2-CH3, COOH, COO-(-C6)-Alkyl, CON(R59)(R60), N(R61)CO(R62), N(R63)SO2(R64), CO(R65) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann;
R57, R58, R59, R60, R61, R63 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl;
R57 und R58, R59 und R60 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R62, R64, R65 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl;
K eine Bindung, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R66), N(R67)CO, CON(R68), (C(R69)(R70))v, CO, C≡C;
v 1, 2, 3, 4
R66, R67, R68, R69, R70 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl;
R11 H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, Oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), Hydroxy, COO(R74), N(R75)CO(C1-C6)-Alkyl, N(R76)(R77) oder SO2CH3;
R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl;
R72 und R73, R76 und R77 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; oder
E, K und R11 zusammen einen Tricyclus bilden, wobei die Ringe unabhängig voneinander gesättigt, teilgesättigt oder ungesättigt und jeweils 3 – 8 Ringatome enthalten können;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.The invention therefore relates to compounds of the formula I,
Figure 00010001
in which mean
R 1, R 2 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (CH 2 ) o -R 12, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, aryloxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -alkynyl, CO- (C 1 -C 8 ) -alkyl, -CO- (CH 2 ) o -R 12 , CO-aryloxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, CO- (C 2 -C 8 ) -alkenyl, CO- (C 2 -C 8 ) -alkynyl, COCH = CH (R 13), COCC (R 14) , CO- (C 1 -C 4) alkyl-S (O) p - (C 1 -C 4) -alkyl, CO (C (R15) (R16)) q N (R17) (R18), CO ( C ( R 19) ( R 20)) r CON ( R 21) ( R 22), CO (C ( R 23) ( R 24)) S O (R 25); or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 10-membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which may contain, in addition to the nitrogen atom, 0 to 4 additional heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and Sulfur, wherein the heterocyclic ring system may be additionally substituted with F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) alkyl, O- (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R 26), CON (R 27) (R 28), hydroxy, COO (R29) , N (R30) CO (C 1 -C 6) -alkyl, N (R31) (R32) or SO 2 CH 3;
0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
p 0, 1, 2;
q, r, s are independently 0, 1, 2, 3, 4;
R 13, R 14, independently of one another, contain a 5-10 membered aromatic ring system containing 0-2 further heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and containing F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) Alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
R18 H, (C 1 -C 6) -alkyl, CO (C 1 -C 6) -alkyl, CO (R33);
R17 and R18, R21 and R22, R27 and R28, R31 and R32 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group N - (C 1 -C 6 ) alkyl, may include oxygen and sulfur;
R33 is a 5-10 membered aromatic ring system containing 0-2 further heteroatoms from the group nitrogen, oxygen and sulfur and with F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) alkyl may be substituted;
R12 OH, 3-12 membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which may contain one or more heteroatoms from the group N, O and S and the 3-12 membered ring further substituents such as F, Cl, Br, J, OH , CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , oxo, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, N (R 34) (R35), COCH = CH (R36), (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C 1 -C 6) alkyl , COCOO (C 1 -C 6 ) alkyl, COO (R 40), S (O) u (R 41) and COOH;
t 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
u 0, 1, 2;
R34, R35, R37, R38 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R34 and R35 optionally together with the nitrogen atom to which they are bonded a 5-6 membered ring which, apart from the nitrogen atom 0-1 further heteroatoms from the group of N- (C 1 -C 6) -alkyl, oxygen and sulfur and optionally substituted with 1-2 oxo groups;
R36, R39 are independently (C 3 -C 8) -cycloalkyl, 5-10 membered aromatic ring system containing 0-2 further heteroatoms from the group nitrogen, oxygen and sulfur and with F, Cl, Br, CF 3, NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl may be substituted;
R 40 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl;
R 41 (C 1 -C 6 ) -alkyl, 5-10 membered aromatic ring system containing 0-2 further heteroatoms from the group nitrogen, oxygen and sulfur and with F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, ( C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl may be substituted;
R 3 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
R 4, R 5 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O-CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, S- (C 1 -) C 6 ) alkyl;
R6, R7, R8, R9 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R6 and R7, R8 and R9 independently of one another optionally oxo;
n, m are independently 0, 1, 2;
A, B, D, G are independently N, C (R42);
R 42 is H, F, Cl, Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (C 0 -C 8 ) -Alkylene-aryl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, S-aryl, N (R 43) (R 44), SO 2 -CH 3 , COOH, COO- (C 1 -C 6 ) - alkyl, CON (R45) (R46), N (R47) CO (R48), N (R49) SO 2 (R50), CO (R51)
R43, R44, R45, R46, R47, R49 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R43 and R44, R45 and R46 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group N- (C 1 -C 6 ) Alkyl, oxygen and sulfur may include;
R48, R50, R51 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;
R 10 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 6 ) -alkynyl;
X N (R52), O, a bond, C = C, C (R53) (R54), C (R55) (R56) O;
R52, R53, R54, R55, R56 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
E 3-8 membered bivalent carbo- or heterocyclic ring structure having 0-4 heteroatoms from the group N, O and S, optionally substituents from the group H, F, Cl, Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , CN , OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) - Cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, S-aryl, N (R57) (R58), SO 2 -CH 3, COOH, COO - (- C 6) -alkyl, CON (R59) (R60), N (R61) CO (R62), N (R63 ) SO 2 (R 64), CO (R 65) and may be mono- or bicyclic;
R 57, R 58, R 59, R 60, R 61, R 63 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R57 and R58, R59 and R60 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group N- (C 1 -C 6 ) Alkyl, oxygen and sulfur may include;
R62, R64, R65 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;
K is a bond, O, OCH 2 , CH 2 O, S, SO, SO 2, N (R66), N (R67) CO, CON (R68), (C (R69) (R70)) v , CO, C≡ C;
v 1, 2, 3, 4
R66, R67, R68, R69, R70 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R 11 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) Alkynyl, a 3 to 10-membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which may include 0 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, which ring system may additionally be substituted by F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), hydroxy, COO (R74), N (R75) CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, N (R76) (R77) or SO 2 CH 3;
R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R72 and R73, R76 and R77 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring which, apart from the nitrogen atom, may also include 0-1 further heteroatoms from the group of N- (C 1 -C 6) Alkyl, oxygen and sulfur may include; or
E, K and R11 together form a tricycle, wherein the rings independently of one another saturated, partially saturated or unsaturated and may each contain 3-8 ring atoms;
and their physiologically acceptable salts.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin bedeuten:
R1, R2 unabhängig voneinander N, (C1-C8)-Alkyl, -(CH2)o-R12, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, CO-(C1-C8)-Alkyl, -CO-(CH2)0-R12, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO-(C1-C4)-alkyl-S(O)p-(C1-C4)-alkyl, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterozyklische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, COO(R29), N(R30)CO(C1-C6)-Alkyl, N(R31)(R32) oder SO2CH3;
o 0, 1, 2, 3, 4;
p 0, 1, 2;
q, r, s unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3;
R13, R14 unabhängig voneinander ein 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das ein weiteres Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 , R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl;
R18 H, (C1-C6)-Alkyl, CO(C1-C6)-Alkyl, CO(R33);
R17 und R18, R21 und R22, R27 und R28, R31 und R32 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R33 ein 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R12 OH, 3-12 gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, CF3, CN, Oxo, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t(R39), CO(C(R37)(R38))t(R39), CO(C1-C6)-Alkyl, COCOO(C1-C6)-Alkyl, COO(R40) und S(O)u(R41) enthalten kann;
t 0, 1, 2, 3, 4;
u 0, 1, 2;
R34, R35, R37, R38 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl;
R34 und R35 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1-2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann;
R36, R39 unabhängig voneinander (C3-C8)-Cycloalkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R40 H, (C1-C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl;
R41 (C1-C6)-Alkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann;
R3 H, (C1-C6)-Alkyl;
R4, R5 unabhängig voneinander N, (C1-C6)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl, O-CO(C1-C6)-Alkyl;
R6, R7, R8, R9 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl;
R6 und R7, R8 und R9 unabhängig voneinander optional Oxo;
n, m unabhängig voneinander 0, 1, 2;
A, B, D, G unabhängig voneinander N, C(R42);
R42 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C2)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C2)-Alkylen-Aryl, N(R43)(R44), SO2-CH3, COO-(C1-C6)-Alkyl, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), N(R49)SO2(R50), CO(R51)
R43, R44, R45, R46, R47, R49 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl;
R43 und R44, R45 und R46 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R48, R50, R51 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl;
R10 H, (C1-C8)-Alkyl;
X N(R52), O, eine Bindung, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)O;
R52, R53, R54, R55, R56 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl
E 3-8 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, CF3, NO2, OH, CN, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, N(R57)(R58), SO2-CH3, COO-(C1-C6)-Alkyl, CON(R59)(R60), N(R61)CO(R62), N(R63)SO2(R64), CO(R65) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann;
R57, R58, R59, R60, R61, R63 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl;
R57 und R58, R59 und R60 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann;
R62, R64, R65 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl;
K eine Bindung, O, CH2O, N(R66), (C(R69)(R70))v, C≡C;
v 1, 2;
R66, R67, R68, R69, R70 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl;
R11 H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, O(C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, Oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), Hydroxy, COO(R74), N(R75)CO(C1-C6)-Alkyl, N(R76)(R77) oder SO2CH3;
R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl;
R72 und R73, R76 und R77 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann.Preference is given to compounds of the formula I in which
R 1, R 2 independently of one another are N, (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (CH 2 ) o -R 12, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, CO- (C 1 -C 8 ) -alkyl, -CO- (CH 2 ) 0 -R 12, COCH = CH (R 13), COCC (R 14), CO- (C 1 -C 4 ) -alkyl-S (O) p - ( C 1 -C 4 ) alkyl, CO (C (R 15) (R 16)) q N (R 17) (R 18), CO (C (R 19) (R 20)) r CON ( R 21) ( R 22), CO (C (R23) (R24)) s O (R25); or R1 and R2, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 4 to 10 membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which, in addition to the nitrogen atom, may contain 0 to 2 additional heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and Sulfur, wherein the heterocyclic ring system may be additionally substituted with F, (C 1 -C 6 ) alkyl, O- (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 0 -C 8 ) alkylene-aryl, oxo, CO (R26), CON (R27) (R28), hydroxy, COO (R29), N (R30) CO (C 1 -C 6) -alkyl, N (R31) (R32) or SO 2 CH 3;
o 0, 1, 2, 3, 4;
p 0, 1, 2;
q, r, s are independently 0, 1, 2, 3;
R 13, R 14, independently of one another, contain a 5-10 membered aromatic ring system containing one further heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and containing F, Cl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) Alkyl may be substituted;
R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
R18 H, (C 1 -C 6) -alkyl, CO (C 1 -C 6) -alkyl, CO (R33);
R17 and R18, R21 and R22, R27 and R28, R31 and R32 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group N - (C 1 -C 6 ) alkyl, may include oxygen and sulfur;
R33 is a 5-10 membered aromatic ring system containing another heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and substituted with F, Cl, (C 1 -C 6 ) alkyl, O- (C 1 -C 8 ) alkyl can be;
R 12 OH, 3-12 membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which may contain one or more heteroatoms from the group N, O and S and the 3-12 membered ring further substituents such as F, Cl, CF 3 , CN, Oxo, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, N (R 34) (R 35), COCH = CH ( R36), (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C 1 -C 6) -alkyl, COCOO (C 1 -C 6 ) Alkyl, COO (R40) and S (O) u (R41);
t 0, 1, 2, 3, 4;
u 0, 1, 2;
R34, R35, R37, R38 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R34 and R35 optionally together with the nitrogen atom to which they are bonded a 5-6 membered ring which, apart from the nitrogen atom 0-1 further heteroatoms from the group of N- (C 1 -C 6) -alkyl, oxygen and sulfur and optionally substituted with 1-2 oxo groups;
R36, R39 are independently (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, 5-10 membered aromatic ring system containing another heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and with F, Cl, (C 1 -C 6 ) -alkyl , O- (C 1 -C 8 ) -alkyl may be substituted;
R 40 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl;
R 41 (C 1 -C 6 ) -alkyl, 5-10 membered aromatic ring system containing 0-2 further heteroatoms from the group nitrogen, oxygen and sulfur and with F, Cl, (C 1 -C 6 ) alkyl, O - (C 1 -C 8 ) -alkyl may be substituted;
R 3 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
R4, R5 are independently N, (C 1 -C 6 ) -alkyl, OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O-CO (C 1 -C 6 ) -alkyl;
R6, R7, R8, R9 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R6 and R7, R8 and R9 independently of one another optionally oxo;
n, m are independently 0, 1, 2;
A, B, D, G are independently N, C (R42);
R 42 is H, F, Cl, Br, CF 3 , CN, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 1 -) C 2 ) -alkylene-aryl, O- (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl, N (R 43) (R 44), SO 2 -CH 3 , COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, CON ( R45) (R46), N (R47) CO (R48), N (R49) SO 2 (R50), CO (R51)
R43, R44, R45, R46, R47, R49 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R43 and R44, R45 and R46 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group N- (C 1 -C 6 ) Alkyl, oxygen and sulfur may include;
R48, R50, R51 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;
R 10 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
X N (R52), O, a bond, C = C, C (R53) (R54), C (R55) (R56) O;
R52, R53, R54, R55, R56 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl
E 3-8 membered bivalent carbo- or heterocyclic ring structure having 0-4 heteroatoms from the group N, O and S, which optionally substituents from the group H, F, Cl, CF 3 , NO 2 , OH, CN, O- C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, N (R57) ( R58), SO 2 -CH 3, COO- (C 1 -C 6) -alkyl, CON (R59) (R60), N (R61) CO (R62), N (R63) SO 2 (R64), CO ( R65) and may be mono- or bicyclic;
R 57, R 58, R 59, R 60, R 61, R 63 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R57 and R58, R59 and R60 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group N- (C 1 -C 6 ) Alkyl, oxygen and sulfur may include;
R62, R64, R65 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl;
K is a bond, O, CH 2 O, N (R66), (C (R69) (R70)) v , C≡C;
v 1, 2;
R66, R67, R68, R69, R70 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R 11 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, a 3 to 10-membered mono -, bi- or spi Rocyclic ring which may include 0 to 4 heteroatoms selected from the group of oxygen, nitrogen and sulfur, which ring system may be additionally substituted with F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) Alkyl, O (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, oxo, CO ( R71), CON (R72) (R73), hydroxy, COO (R74), N (R75) CO (C 1 -C 6) -alkyl, N (R76) (R77) or SO 2 CH 3;
R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl;
R72 and R73, R76 and R77 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring which, apart from the nitrogen atom, may also include 0-1 further heteroatoms from the group of N- (C 1 -C 6) Alkyl, oxygen and sulfur may include.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
A, B, D, G unabhängig voneinander N oder C(R42) bedeuten und die Gesamtzahl der Stickstoffatome in diesem Ring 0-2 beträgt.Particular preference is given to compounds of the formula I in which
A, B, D, G independently of one another denote N or C (R42) and the total number of nitrogen atoms in this ring is 0-2.

Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin
n 1 und
m 1 oder 2 bedeuten.Very particular preference is given to the compounds of the formula I in which
n 1 and
m is 1 or 2.

Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein.Can Radicals or substituents multiply in the compounds of the formula I occur so they can all independent have the meanings given to each other and the same or different his.

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, enantiomerenangereicherten Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.The invention relates to compounds of formula I, in the form of their racemates, enantiomerically enriched Mixtures and pure enantiomers as well as their diastereomers and Mixtures thereof.

Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste in den Substituenten R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76 und R77 können sowohl geradkettig, verzweigt oder optional halogeniert sein.The alkyl, alkenyl and alkynyl radicals in the substituents R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76 and R77 can be straight-chain, branched or optionally halogenated.

Unter dem Begriff "Aryl" wird insbesondere eine Phenyl oder Naphthylgruppe verstanden.The term "aryl" is used in particular a phenyl or naphthyl group understood.

Unter einem „Tricyclus" werden Strukturen mit 3 Ringen verstanden, die durch mehr als eine Bindung miteinander verbunden sind. Beispiele solcher Systeme sind kondensierte Systeme mit 3 Ringen und Spirocyclen mit ankondensiertem Ringsystem.A "tricycle" is understood to mean structures with 3 rings, which are connected by more than one bond. Examples such systems are condensed systems with 3 rings and spirocycles with fused ring system.

Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chlorsalz verwendet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Al kalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).Pharmaceutically acceptable salts are due to their higher Water across from the starting or basic compounds particularly suitable for medical Applications. These salts need a pharmaceutically acceptable Anion or cation. Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts the compounds of the invention are salts of inorganic acids, like hydrochloric acid, Hydrobromic, phosphoric, metaphosphoric, nitric, sulfonic and sulfuric acid as well as organic acids, such as. Acetic acid, Benzenesulfonic, benzoic, citric, ethanesulfonic, fumaric, gluconic, Glycol, Isethione, Milk, Lactobion, Malein, Apples, Methanesulfone, Amber, p-toluenesulfone, Wine and trifluoroacetic acid. For medical Purposes, the chlorine salt is used in a particularly preferred manner. Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts) and alkaline earth salts (such as magnesium and calcium salts).

Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.Salts with a non-pharmaceutical acceptable Anion belong also within the scope of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example, in vitro applications.

Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.The term "physiologically functional Derivative " each physiologically acceptable Derivative of a compound of the invention of the formula I, e.g. an ester which, when administered to a mammal, such as e.g. the human being, who is able (directly or indirectly) one Compound of formula I or an active metabolite thereof form.

Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.To the physiologically functional Counting derivatives also prodrugs of the compounds of the invention. Such prodrugs can in vivo to a compound of the invention be metabolized. These prodrugs can be effective themselves or Not.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z. B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.The compounds of the invention may also exist in different polymorphic forms, e.g. B. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds of the invention belong within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.

Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel (I)" auf Verbindungen) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.In the following, all references apply on "connection (s) according to formula (I) "on compounds") Formula (I) as described above, and their salts, solvates and physiologically functional derivatives as described herein.

Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3–10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträglicher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht der dem Salz zugrunde liegenden freien Verbindung. Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.The amount of a compound of formula (I) required to achieve the desired biological effect is dependent upon a number of factors, eg, the specific compound chosen, the intended use, the mode of administration, and the clinical condition of the patient , Generally, the daily dose ranges from 0.3 mg to 100 mg (typically from 3 mg to 50 mg) per day per kilogram of body weight, eg, 3-10 mg / kg / day. For example, an intravenous dose may range from 0.3 mg to 1.0 mg / kg, suitably administered as an infusion of 10 ng to 100 ng per kilogram per minute can be enough. Suitable infusion solutions for these purposes may contain, for example, from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg per milliliter. Single doses may contain, for example, from 1 mg to 10 g of the active ingredient. Thus, for example, from 1 mg to 100 mg, injectable ampoules, and orally administrable unit dose formulations, such as tablets or capsules, may contain, for example, from 1.0 to 1000 mg, typically from 10 to 600 mg. In the case of pharmaceutically acceptable salts, the abovementioned weights are based on the weight of the free compound on which the salt is based. For the prophylaxis or therapy of the abovementioned conditions, the compounds according to formula (I) may themselves be used as compound, but they are preferably present with a tolerable carrier in the form of a pharmaceutical composition. The carrier must of course be compatible in the sense that it is compatible with the other ingredients of the composition and is not harmful to the patient. The carrier may be a solid or a liquid, or both, and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example, as a tablet, which may contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient. Other pharmaceutically active substances may also be present, including further compounds according to formula (I). The pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which consist essentially in that the ingredients are mixed with pharmacologically acceptable carriers and / or excipients.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.Inventive pharmaceutical compositions are those that are for oral, rectal, topical, peroral (e.g., sublingual) and parenteral (e.g., subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) Administration, although the most suitable route of administration in each individual case of the nature and severity of the treatment Condition and of the type of compound used in each case according to the formula (I) dependent is. Also coated formulations and coated slow release formulations belong in the scope of the invention. Preference is given to acid and gastric juice-resistant Formulations. Suitable enteric coatings include Cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.

Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünnen und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.Suitable pharmaceutical compounds for the oral administration in separate units, such as capsules, cachets, Lozenges or tablets, each containing a certain amount the compound according to formula (I) included; as a powder or granules; as a solution or suspension in one aqueous or non-aqueous Liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion. These compositions can, As already mentioned, prepared according to any suitable pharmaceutical method, which comprises a step in which the active ingredient and the carrier (the from one or more additional ones Constituents can be) brought into contact. In general, be the compositions by uniform and homogeneous mixing of the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid support, after which the Product is molded if necessary. So, for example A tablet can be prepared by adding a powder or granules the compound is pressed or molded, optionally with a or several additional ones Ingredients. Pressed tablets can be made by tableting the Connection in free-flowing Mold, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert dilution and / or one (several) surface-active / dispersing Means be made in a suitable machine. molded Tablets can by molding the powdery, with an inert liquid thinner moistened connection made in a suitable machine become.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.Pharmaceutical compositions, the for peroral (sublingual) administration Lozenges containing a compound according to formula (I) with a flavor usually Sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges containing the Compound in an inert base such as gelatin and glycerin or Sucrose and gum arabic.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel (I), die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.Suitable pharmaceutical compositions for the Parenteral administration preferably comprises sterile aqueous preparations a compound according to formula (I), which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although the Also administered subcutaneously, intramuscularly or intradermally as an injection can be done. These preparations may preferably be prepared be mixed by mixing the compound with water and the resulting solution sterile and isotonic with the blood. Injectable compositions of the invention generally contain from 0.1 to 5% by weight of the active compound.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.Suitable pharmaceutical compositions for the rectal administration are preferably as single dose suppositories. these can be prepared by reacting a compound according to formula (I) with one or more conventional ones solid straps, For example, cocoa butter, mixes and the resulting mixture in Form brings.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.Suitable pharmaceutical compositions for topical application to the skin are preferably as an ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil. Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols, and combinations of two or more of these substances can be used as the carrier. The active ingredient is generally in a concentration of 0.1 to 15% by weight of the composition present, for example, from 0.5 to 2%.

Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1 % bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6):318(1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden.Also a transdermal administration is possible. Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications can as single patches exist, for a long-term close contact are suitable with the epidermis of the patient. Such patches contain suitably the active ingredient in an optionally buffered aqueous Solution, solved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in one Polymer. A suitable active ingredient concentration is about 1% to 35%, preferably about 3% to 15%. As a special possibility, the active substance, as described, for example, in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986), be released by electrotransport or iontophoresis.

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel aus, insbesondere sind sie zur Gewichtsreduktion und nach erfolgter Gewichtsreduktion zum Erhalt eines reduzierten Gewichtes bei Säugetieren und als Anorektika geeignet. Die Verbindungen zeichnen sich durch ihre geringe Toxizität und ihre geringen Nebenwirkungen aus. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren gewichtsreduzierenden oder anorektischen Wirkstoffen eingesetzt werden. Solche weiteren anorektischen Wirkstoffe werden z.B. in der Roten Liste, Kapitel 01 unter Abmagerungsmittel/Appetitzügler genannt und können auch solche Wirkstoffe beinhalten, die den Energieumsatz des Organismus erhöhen und damit zu einer Gewichtsreduktion führen oder auch solche, welche den allgemeinen Metabolismus des Organismus so beeinflussen, dass eine erhöhte Kalorienzufuhr nicht zu einer Vergrößerung der Fettdepots und eine normale Kalorienzufuhr zu einer Verringerung der Fettdepots des Organismus führt. Die Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Übergewicht oder Obesitas. Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Typ II Diabetes, der Arteriosklerose sowie zur Normalisierung des Lipidstoffwechsels und zur Behandlung des Bluthochdrucks. Die Verbindungen wirken als MCH Antagonisten und eignen sich auch zur Behandlung von Störungen des Empfindens und anderer psychiatrischen Indikationen, wie zum Beispiel Depressionen, Angstzuständen, Angstneurosen, Schizophrenie sowie zur Behandlung von Störungen assoziiert mit dem zirkadianen Rhythmus und zur Behandlung von Drogenmissbrauch.The compounds of formula I subscribe by favorable Effects on lipid metabolism, in particular they are for Weight reduction and after weight reduction to obtain a reduced weight in mammals and as anorectics suitable. The compounds are characterized by their low toxicity and their low side effects. The compounds may be alone or in combination with other weight-reducing or anorectic agents be used. Such other anorectic agents will be e.g. in the Red List, Chapter 01 under Weight loss / appetite suppressants called and can Also include such agents that control the energy expenditure of the organism increase and thus lead to a reduction in weight or even those which influence the general metabolism of the organism so that an increased Calorie intake does not lead to an increase in fat deposits and a normal calorie intake to reduce the fat deposits of the Organism leads. The compounds are suitable for prophylaxis and in particular for Treatment of overweight or obesity. The compounds are also suitable for prophylaxis and in particular for the treatment of type II diabetes, arteriosclerosis and normalization of lipid metabolism and treatment of hypertension. The compounds act as MCH antagonists and are also useful for treating disorders of sensation and others psychiatric indications, such as depression, anxiety, anxiety neurosis, schizophrenia and for the treatment of disorders associated with the circadian rhythm and for the treatment of substance abuse.

Bei einem weiteren Aspekt der Erfindung können die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen verabreicht werden, die beispielsweise ausgewählt sind aus Antidiabetika, Antiadiposita, blutdrucksenkenden Wirkstoffen, Lipidsenkern und Wirkstoffen zur Behandlung und/oder Prävention von Komplikationen, die von Diabetes verursacht werden oder mit Diabetes assoziiert sind.In a further aspect of the invention can the compounds of the formula I in combination with one or more additional pharmacologically active substances are administered, for example, selected are from antidiabetics, antiadipositas, hypotensive agents, Lipid-lowering agents and agents for treatment and / or prevention of complications caused by diabetes or with diabetes are associated.

Als weitere pharmakologisch wirksame Substanzen sind insbesondere geeignet:
Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2001, Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001, offenbart.As further pharmacologically active substances are particularly suitable:
All antidiabetic medicines mentioned in the Red List 2001, chapter 12. They can be combined with the compounds of the formula I according to the invention in particular for the synergistic effect improvement. The administration of the active ingredient combination can be carried out either by separate administration of the active ingredients to the patient or in the form of combination preparations in which several active ingredients are present in a pharmaceutical preparation. Most of the drugs listed below are disclosed in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.

Geeignete Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® oder HMR 1964, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221,633 ), Amylin, GLP-1- und GLP-2-Derivate wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.Suitable antidiabetics include insulin and insulin derivatives such as Lantus® or HMR 1964, fast-acting insulins (see US 6,221,633 ), Amylin, GLP-1 and GLP-2 derivatives such as those disclosed in WO 98/08871 by Novo Nordisk A / S, as well as orally active hypoglycemic agents.

Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Rezeptor-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Aktivatoren der Insulin Rezeptor Kinase, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, z.B. Inhibitoren der Glycogenphosphorylase, Modulatoren der Glukoseaufnahme und Glukoseausscheidung, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, z.B. HMGCoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren des Cholesteroltransports/der Cholesterolaufnahme, Inhibitoren der Gallensäurerückresorption oder Inhibitoren des mikrosomalen Triglycerid-Transfer Proteins (MTP), Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und RXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.The orally active hypoglycemic Active ingredients preferably include sulphonylureas, biguanidines, Meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, Glucagon receptor antagonists, GLP-1 agonists, potassium channel openers like e.g. those described in WO 97/26265 and WO 99/03861 by Novo Nordisk A / S have disclosed insulin sensitizers, activators of insulin Receptor kinase, inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of Involved in gluconeogenesis and / or glycogenolysis, e.g. inhibitors glycogen phosphorylase, modulators of glucose uptake and glucose excretion, changing the fat metabolism Compounds such as antihyperlipidemic Active ingredients and antilipidemic Active ingredients, e.g. HMGCoA reductase inhibitors, Inhibitors of cholesterol transport / cholesterol uptake, inhibitors bile acid reabsorption or inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (MTP), compounds that reduce food intake, PPAR and RXR agonists and agents acting on the ATP-dependent potassium channel the beta cells act.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht.In one embodiment of the invention the present compounds are administered in combination with insulin.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht.In one embodiment of the invention the compounds of the formula I in combination with an HMGCoA reductase Inhibitors such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, Atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht.In one embodiment of the invention the compounds of the formula I in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT-501, GI 262570, verabreicht.In one embodiment of the invention the compounds of the formula I in combination with a PPAR gamma Agonist, e.g. Rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, GI 262570, administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z.B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.In one embodiment of the invention the compounds of the formula I in combination with PPAR alpha agonist, such as. GW 9578, GW 7647.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, oder wie in PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE10142734.4 beschrieben verabreicht.In one embodiment of the invention, the compounds of formula I are used in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist such as GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847 or as in PCT / US 11833, PCT / US 11490, DE10142734.4 described administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat; verabreicht.In one embodiment of the invention the compounds of the formula I in combination with a fibrate, such as e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate; administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide , BMS-201038, R-103757, verabreicht.In one embodiment of the invention the compounds of the formula I in combination with an MTP inhibitor, such as. Implitapide, BMS-201038, R-103757.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z.B. US 6,245,744 oder US 6,221,897 ), wie z.B. HMR 1741, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I are used in combination with bile acid resorption inhibitor (see, for example, US Pat US 6,245,744 or US 6,221,897 ), such as HMR 1741.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. JTT-705 , verabreicht.In one embodiment of the invention the compounds of the formula I in combination with a CETP inhibitor, such as. JTT-705.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.In one embodiment of the invention the compounds of the formula I in combination with a polymeric bile such as. Cholestyramine, colesevelam.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512 ), wie z.B. HMR1171, HMR1586, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in combination with an LDL receptor inducers (see US 6,342,512 ), such as HMR1171, HMR1586.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, verabreicht.In one embodiment of the invention the compounds of the formula I in combination with an ACAT inhibitor, such as. Avasimibe, administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, verabreicht.In one embodiment of the invention the compounds of the formula I in combination with an antioxidant, such as. OPC-14117 administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z.B. NO-1886, verabreicht.In one embodiment of the invention the compounds of the formula I in combination with a lipoprotein lipase Inhibitor, e.g. NO-1886, administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.In one embodiment of the invention the compounds of the formula I in combination with an ATP citrate lyase Inhibitor, e.g. SB-204990 administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS-188494, verabreicht.In one embodiment of the invention the compounds of the formula I in combination with a squalene synthetase Inhibitor, e.g. BMS-188494.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. CI-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.In one embodiment of the invention the compounds of the formula I in combination with a lipoprotein (a) antagonist, e.g. CI-1027 or nicotinic acid.

Bei einer Ausführungsform der Endung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht.In one embodiment, the ending will be the compounds of the formula I in combination with a lipase inhibitor, such as. Orlistat, administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.In one embodiment of the invention the compounds of the formula I are administered in combination with insulin.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.In one embodiment, the compounds of formula I in combination with a sulphonylurea, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.In one embodiment, the compounds of formula I in combination with a biguanide, e.g. metformin, administered.

Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinid, verabreicht.In another embodiment are the compounds of the formula I in combination with a meglitinide, such as. Repaglinide, administered.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht.In one embodiment, the compounds of formula I in combination with a thiazolidinedione, e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med. Reddy's Research Disclosed compounds, in particular 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy) phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione, administered.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-Inhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.In one embodiment, the compounds of the formula I in combination with an α-glucosidase inhibitor, such as e.g. Miglitol or acarbose, administered.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.In one embodiment, the compounds of formula I in combination with an active ingredient which on the ATP-dependent Potassium channel of the beta cells acts, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, Glimepiride or repaglinide.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren Antiadiposita oder appetitregulierenden Wirkstoffen verabreicht werden.In one embodiment, the compounds of the formula I in combination with more than one of the abovementioned Compounds, e.g. in combination with a sulphonylurea and Metformin, a sulphonylurea and acarbose, repaglinide and Metformin, insulin and a sulphonylurea, insulin and metformin, Insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc. administered. Furthermore you can the compounds of the invention in combination with one or more anti-obesity or appetite-regulating Active ingredients are administered.

Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.:Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558), NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin-1-sulfonsäure {4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)-methyl]-cyclohexylmethyl}-amid; hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. 1-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure[2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]-amid; (WO 01/91752)), Orexin-Antagonisten (z.B. 1-(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3-[1,5]naphthyridin-4-yl-harnstoff; hydrochloride (SB-334867-A)), H3-Agonisten (3-Cyclohexyl-1-(4,4-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-1-on Oxalsäuresalz (WO 00/63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-9H-1,3,9- triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, β3-Agonisten (z.B. 1-(4-Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy)-ethylamino]-ethanol; hydrochloride (WO 01/83451)), MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-dimethyl-indol-1-yl}-acetic acid Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)); Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine), gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549), 5HT-Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111), Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6-Benzyloxy-1-(2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462 884 ) entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR-β-Agonisten verabreicht.In a further embodiment, the compounds of formula I are used in combination with CART modulators (see "cocaine-amphetamine-regulated transcript-influenced energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A., et al., M.: Hormones and Metabolic Research (2001), 33 (9), 554-558), NPY antagonists eg naphthalene-1-sulfonic acid {4 - [(4-amino-quinazolin-2-ylamino) -methyl] -cyclohexylmethyl} -amide; hydrochloride (CGP 71683A)), MC4 agonists (eg 1-amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene-2-carboxylic acid [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a, 4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl) -1- (4-chloro-phenyl) -2-oxo-ethyl] -amide; (WO 01/91752)), orexin antagonists (eg 1- (2-methylbenzoxazol-6-yl) -3- [1,5] naphthyridin-4-ylurea; hydrochloride (SB-334867-A) ), H3 agonist (3-cyclohexyl-1- (4,4-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl) -propan-1-one oxalic acid salt (WO 00/63208)); TNF agonists, CRF antagonists (eg, [2-methyl-9- (2,4,6-trimethyl-phenyl) -9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-yl] -dipropyl-amine (WO 00/66585)), CRF BP antagonists (eg, urocortin), urocortin agonists, β3 agonists (eg, 1- (4-chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl) -2- [2- (2,3-dimethyl- 1H-indol-6-yloxy) -ethylamino] -ethanol; hydrochloride (WO 01/83451)), MSH (melanocyte stimulating hormone) agonists, CCK-A agonists (eg, {2- [4- (4-chloro) 2,5-dimethoxy-phenyl) -5- (2-cyclohexyl-ethyl) -thiazol-2-ylcarbamoyl] -5,7-dimethyl-indol-1-yl} -acetic acid trifluoroacetic acid salt (WO 99/15525)); Serotonin reuptake inhibitors (eg dexfenfluramine), mixed sertonine and noradrenergic compounds (eg WO 00/71549), 5HT agonists eg 1- (3-ethyl-benzofuran-7-yl) -piperazine oxalic acid salt (WO 01/09111) , Bombesin agonists, galanin antagonists, growth hormone (eg, human growth hormone), growth hormone releasing compounds (6-benzyloxy-1- (2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl) -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tertiary butyl ester (WO 01/85695)), TRH agonists (see, eg EP 0 462 884 ) decoupling protein 2- or 3-modulators, leptin agonists (see, eg, Lee, Daniel W., Leinung, Matthew C .; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia.) Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity the Future (2001), 26 (9), 873-881), DA agonists (bromocriptine, doprexin), lipase / amylase inhibitors (eg WO 00/40569), PPAR modulators (eg WO 00/78312), RXR Modulators or TR-β agonists.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.In one embodiment of the invention the further active ingredient leptin; see, e.g. "Perspectives in the therapeutic use of leptin ", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphatamin oder Amphetamin.In one embodiment, the other Active substance dexamphatamine or amphetamine.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.In one embodiment, the other Active substance fenfluramine or dexfenfluramine.

Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin oder die mono- und bisdemethylierten Wirkmetabolite von Sibutramin.In yet another embodiment is the other active substance sibutramine or the mono- and bisdemethylated Active metabolites of sibutramine.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat.In one embodiment, the other Active ingredient Orlistat.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.In one embodiment, the other Active substance mazindol or phentermine.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/-Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties &Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt/-Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.In one embodiment, the compounds of formula I in combination with bulking agents, preferably insoluble bulking agents (see, for example, carob / -Caromax ® (Zunft HJ; et al, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct). , 18 (5), 230-6.) Caromax is a carob-containing product of the company Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / -Main)) administered. Combination with Caromax ® is possible in one preparation or by separate administration of compounds of the formula I and Caromax ®. Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or muesli bars.

Figure 00260001
Figure 00260001

Weiterhin können die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren antihypertensiven Wirkstoffen verabreicht werden. Beispiele für antihypertensive Wirkstoffe sind Betablocker wie Alprenolol, Atenol, Timolol, Pindolol, Propanolol und Metoprolol, ACE (Angiotensin Converting Enzym)-Hemmer wie z.B. Benazepril, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Quinapril und Rampril, Calciumkanal-Blocker wie Nifedipin, Felodipin, Nicardipin, Isradipin, Nimodipin, Diltiazem und Verapamil, sowie Alphablocker wie Doxazosin, Urapidil, Prazosin und Terazosin. Weiterhin kann verwiesen werden auf Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage, Gennaro, Hrsg., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.Furthermore, the present compounds may be administered in combination with one or more antihypertensive agents. Examples of antihypertensive agents are beta-blockers such as alprenolol, atenol, timolol, pindolol, propanolol and metoprolol, ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril and rampril, calcium channel blockers such as nifedipine, felodipine , Nicardipine, isradipine, nimodipine, diltiazem and verapamil, and alpha-blockers such as doxazosin, urapidil, prazosin and terazosin. Further, reference can be made to Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.It is understood that any suitable Combination of the compounds of the invention with one or more of the aforementioned compounds and optionally one or more other pharmacologically active Substances than within the scope of the present invention is considered falling.

Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:The effectiveness of the compounds was tested as follows:

Biologisches Prüfmodell:Biological test model:

Die Prüfung der anorektischen Wirkung erfolgte an weiblichen NMRI Mäusen. Nach 17stündigem Futterentzug wurde über eine Schlundsonde das Testpräparat verabreicht. In Einzelhaltung und bei freiem Zugang zu Trinkwasser wurde den Tieren 30 Minuten nach Präparatgabe Kondensmilch angeboten. Der Kondensmilchverbrauch wurde halbstündlich 7 Stunden lang bestimmt und das Allgemeinbefinden der Tiere beobachtet. Der gemessene Milchverbrauch wurde mit den Vehikel-behandelten Kontrolltieren verglichen. Tabelle 1: Anorektische Wirkung, gemessen als Reduktion des kumulierten Milchkonsums behandelter im Vergleich zu Kontrolltieren.

Figure 00280001
The anorectic effect was tested on female NMRI mice. After 17 hours of feed withdrawal, the test preparation was administered via a gavage. In individual housing and with free access to drinking water, the animals were offered condensed milk 30 minutes after preparation. Condensed milk consumption was determined for half an hour for 7 hours and the general condition of the animals was observed. The measured milk consumption was compared with the vehicle-treated control animals. Table 1: Anorectic effect, measured as a reduction of cumulated milk consumption treated compared to control animals.
Figure 00280001

Die nachfolgend aufgeführten Beispiele und Herstellungsmethoden dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.The examples listed below and manufacturing methods are illustrative of the invention, without to restrict these however.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise wurden die Verbindungen nach folgendem allgemeinen Reaktionsschemata erhalten.The compounds of the formula of the invention I can be prepared by known methods. For example, were the compounds obtained according to the following general reaction schemes.

Figure 00290001
Figure 00290001

Beschreibungen der verwendeten allgemeinen Methoden finden sich exemplarisch an folgenden Stellen beschrieben:
Methode A, B und C im Beispiel 1;
Methode D im Beispiel 2;
Methode E im Beispiel 3;
Methode F im Beispiel 3;
Methode G im Beispiel 15. Beispiel 1 N-Methyl-N-(1-{4-[3-(4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-acetamid

Figure 00300001
Descriptions of the general methods used are described by way of example in the following places:
Method A, B and C in Example 1;
Method D in Example 2;
Method E in Example 3;
Method F in Example 3;
Method G in Example 15. Example 1 N-Methyl-N- (1- {4- [3- (4-phenoxy-phenyl) -ureido] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) -acetamide
Figure 00300001

Methode AMethod A

Zu einer auf 0 °C gekühlten Lösung von Carbonyldiimidazol (2,92 g) in DMF (12 mL) wurde eine Lösung von 4-Phenoxy-anilin (3,33 g) in DMF (10 mL) getropft. Nach 30 Minuten wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid (3,80 g) in DMF (10 mL) zugetropft. Die Reaktionslösung wurde zunächst für 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann für 30 Minuten bei 80°C gehalten. Die Mischung wurde in Wasser (600 mL) eingetropft und der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Alternativ kann das Produkt auch mit Ethylacetat extrahiert und nach dem Einengen durch Chromatographie gereinigt werden. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 444,54 (C26H28N4O3); MS (ESI): 445 (M+H+).To a cooled to 0 ° C solution of carbonyldiimidazole (2.92 g) in DMF (12 mL) was a Lö solution of 4-phenoxy-aniline (3.33 g) in DMF (10 mL). After 30 minutes, N- [1- (4-amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-acetamide (3.80 g) in DMF (10 mL) was added dropwise. The reaction solution was first kept at room temperature for 2 hours and then at 80 ° C for 30 minutes. The mixture was dripped into water (600 ml) and the resulting precipitate was filtered off with suction and washed with water. Alternatively, the product may be extracted with ethyl acetate and purified after concentration by chromatography. This gave the product with the molecular weight 444.54 (C26H28N4O3); MS (ESI): 445 (M + H +).

N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamidN- [1- (4-Amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-acetamide

Methode BMethod B

Eine Suspension von N-Methyl-N-[1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid (3,5 g) und Palladium(II)hydroxid (20%ig auf Kohle; 0,9 g) in Ethanol (150 mL) und Ethylacetat (300 mL) wurde unter Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) für 3 Stunden heftig gerührt. Dann wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 233,32 (C13N19N3O); MS (ESI): 234 (M+H+).A suspension of N-methyl-N- [1- (4-nitro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -acetamide (3.5 g) and palladium (II) hydroxide (20% on charcoal, 0.9 g) in ethanol (150 mL) and ethyl acetate (300 mL) under hydrogen atmosphere (atmospheric pressure) for 3 hours stirred vigorously. Then the catalyst was removed by filtration and the filtrate concentrated. This gave the product with a molecular weight of 233.32 (C13N19N3O); MS (ESI): 234 (M + H +).

N-Methyl-N-[1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamidN-methyl-N- [1- (4-nitro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -acetamide

Methode CMethod C

Eine Suspension von N-Methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamid (25,2 g) und Caesiumcarbonat (57,6 g) in DMF (300 mL) wurde langsam mit 4-Fluornitrobenzol (25,0 g) versetzt. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Wasser gegossen und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Alternativ kann das Produkt auch mit Ethylacetat extrahiert und nach dem Einengen durch Chromatographie gereinigt werden. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 263,30 (C13H17N3O3); MS (ESI): 264 (M+H+). Beispiel 2 1-[4-(3-Methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-harnstoff

Figure 00310001
A suspension of N-methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamide (25.2 g) and cesium carbonate (57.6 g) in DMF (300 mL) was slowly added with 4-fluoronitrobenzene (25.0 g). After 2 hours, the reaction mixture was poured into water and the resulting precipitate was filtered off with suction. Alternatively, the product may be extracted with ethyl acetate and purified after concentration by chromatography. This gave the product with the molecular weight of 263.30 (C13H17N3O3); MS (ESI): 264 (M + H +). Example 2 1- [4- (3-Methylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -3- (4-phenoxy-phenyl) -urea
Figure 00310001

Methode DMethod D

Eine Mischung aus N-Methyl-N-(1-{4-[3-(4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-acetamid (6,0 g), Ethanol (250 mL), Wasser (60 mL) und Natronlauge (10 M; 80 mL) wurde für 12 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Der Alkohol wurde abdestilliert und der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Dichlormethan gewaschen. Zusätzliches Produkt wurde durch Einengen der organischen Phase und Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1 mit 1 % Triethylamin) gewonnen. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 402,50 (C24H26N4O2); MS (ESI): 403 (M+H+). Beispiel 3 N-Methyl-N-(1-{4-[3-(4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-2-phenyl-acetamid

Figure 00320001
A mixture of N-methyl-N- (1- {4- [3- (4-phenoxy-phenyl) -ureido] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) -acetamide (6.0 g), ethanol (250 mL), water (60 mL) and caustic soda (10 M, 80 mL) were heated to reflux for 12 h. The alcohol was distilled off and the resulting precipitate was filtered off with suction and washed with dichloromethane. Additional product was recovered by concentration of the organic phase and chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol 9: 1 with 1% triethylamine). This gave the product with a molecular weight of 402.50 (C24H26N4O2); MS (ESI): 403 (M + H +). Example 3 N-Methyl-N- (1- {4- [3- (4-phenoxy-phenyl) -ureido] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) -2-phenyl-acetamide
Figure 00320001

Methode EMethod E

Eine Lösung von 1-[4-(3-Methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-harnstoff (402 mg) in DMF (3 mL) wurde bei 0°C mit TOTU (327 mg) versetzt. Nach 10 Minuten wurde Hünig-Base (130 mg) und dann eine Lösung von Phenylessigsäure (136 mg) in DMF (1 mL) zugesetzt. Nach 12 Stunden Reaktionszeit bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 520,64 (C32H32N4O3); MS (ESI): 521 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat. Beispiel 4 (R)-N-Methyl-N-(1-{4-[3-(4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)- acetamid

Figure 00320002
A solution of 1- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -3- (4-phenoxy-phenyl) -urea (402 mg) in DMF (3 mL) was co-precipitated at 0 ° C TOTU (327 mg). After 10 minutes, Hünig's base (130 mg) was added followed by a solution of phenylacetic acid (136 mg) in DMF (1 mL). After 12 hours reaction time at room temperature, water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC. This gave the product with the molecular weight 520.64 (C32H32N4O3); MS (ESI): 521 (M + H +) as hydrotrifluoroacetate. Example 4 (R) -N-Methyl-N- (1- {4- [3- (4-phenoxy-phenyl) -ureido] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) -acetamide
Figure 00320002

Nach Methode A wurde (R)-N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methylacetamid mit 4-Phenoxy-anilin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 444,54 (C26H28N4O3); MS (ESI): 445 (M+H+).By Method A, (R) -N- [1- (4-amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methylacetamide reacted with 4-phenoxy-aniline. One received thus the product with the Molecular weight 444.54 (C26H28N4O3); MS (ESI): 445 (M + H +).

(R)-N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid(R) -N- [1- (4-Amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-acetamide

Nach Methode B wurde (R)-N-Methyl-N-[1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 233,32 (C13H19N3O); MS (ESI): 234 (M+H+).By method B, (R) -N-methyl-N- [1- (4-nitro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -acetamide was hydrogenated. This gave the product with the molecular weight 233.32 (C13H19N3O); MS (ESI): 234 (M + H +).

(R)-N-Methyl-N-[1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid(R) -N-methyl-N- [1- (4-nitro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -acetamide

Methode FMethod F

Eine Suspension von Natriumhydrid (50%ig in Öl; 0,25 g) in DMF (50 mL) wurde portionsweise mit (R)-N-[1-(4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid (1,3 g) versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung wurde Iodmethan (0,82 g) zugesetzt. Nach einer Stunde wurde die Reaktionsmischung vorsichtig mit Wasser hydrolysiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 263,30 (C13H17N3O3); MS (ESI): 264 (M+H+).A suspension of sodium hydride (50% in oil; 0.25 g) in DMF (50 mL) was added portionwise with (R) -N- [1- (4-nitro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -acetamide (1.3 g). After completion of gas evolution was iodomethane (0.82 g) was added. After 1 hour, the reaction mixture became carefully hydrolyzed with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was over Dried magnesium sulfate and concentrated. This gave the product with molecular weight 263.30 (C13H17N3O3); MS (ESI): 264 (M + H +).

(R)-N-[1-(4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid(R) -N- [1- (4-nitro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -acetamide

Nach Methode C wurde (R)-N-Pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 4-Fluor-nitrobenzol umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 249,27 (C12H15N3O3); MS (ESI): 250 (M+H+). Beispiel 5 (S)-N-Methyl-N-(1-{4-[3-(4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-acetamid

Figure 00330001
According to method C, (R) -N-pyrrolidin-3-yl-acetamide was reacted with 4-fluoro-nitrobenzene. This gave the product with the molecular weight 249.27 (C12H15N3O3); MS (ESI): 250 (M + H +). Example 5 (S) -N-Methyl-N- (1- {4- [3- (4-phenoxy-phenyl) -ureido] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) -acetamide
Figure 00330001

Die im Beispiel 4 beschriebene Sequenz wurde auf (S)-N-Pyrrolidin-3-yl-acetamid angewendet. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 444,54 (C26H28N4O3); MS (ESI): 445 (M+H+). Beispiel 6 (R)-1-[4-(3-Methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-harnstoff

Figure 00340001
The sequence described in Example 4 was applied to (S) -N-pyrrolidin-3-yl-acetamide. This gave the product with the molecular weight 444.54 (C26H28N4O3); MS (ESI): 445 (M + H +). Example 6 (R) -1- [4- (3-Methylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -3- (4-phenoxy-phenyl) -urea
Figure 00340001

Nach Methode D wurde (R)-N-Methyl-N-(1-{4-[3-(4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-acetamid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 402,50 (C24H26N4O2); MS (ESI): 403 (M+H+). Beispiel 7 (S)-1-[4-(3-Methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-harnstoff

Figure 00340002
By method D, (R) -N-methyl-N- (1- {4- [3- (4-phenoxy-phenyl) -ureido] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) -acetamide was reacted. This gave the product with a molecular weight of 402.50 (C24H26N4O2); MS (ESI): 403 (M + H +). Example 7 (S) -1- [4- (3-Methylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -3- (4-phenoxy-phenyl) -urea
Figure 00340002

Nach Methode D wurde (S)-N-Methyl-N-(1-{4-[3-(4-phenoxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-acetamid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 402,50 (C24H26N4O2); MS (ESI): 403 (M+H+). Beispiel 8 N-(1-{4-[3-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-acetamid

Figure 00350001
For method D, (S) -N-methyl-N- (1- {4- [3- (4-phenoxy-phenyl) -ureido] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) -acetamide was reacted. This gave the product with a molecular weight of 402.50 (C24H26N4O2); MS (ESI): 403 (M + H +). Example 8 N- (1- {4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl) -ureido] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) -N-methyl-acetamide
Figure 00350001

Nach Methode A wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 4-Cyclopentyloxy-anilin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 436,56 (C25H32N4O3); MS (ESI): 437 (M+H+).Method A gave N- [1- (4-amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-acetamide reacted with 4-cyclopentyloxy-aniline. This gave the product with molecular weight 436.56 (C25H32N4O3); MS (ESI): 437 (M + H +).

4-Cyclopentyloxy-anilin4-Cyclopentyloxy-aniline

Eine Mischung von 4-Nitrophenol (63,7 g), Bromcyclopentan (68,2 g), Kaliumcarbonat (63,3 g) und DMF (300 mL) wurde für 24 Stunden auf 80 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 177,25 (C11H15NO); MS (ESI): 178 (M+H+). Beispiel 9 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-harnstoff

Figure 00350002
A mixture of 4-nitrophenol (63.7 g), bromocyclopentane (68.2 g), potassium carbonate (63.3 g) and DMF (300 mL) was heated to 80 ° C for 24 hours. After cooling, it was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was hydrogenated by Method B. This gave the product with the molecular weight 177.25 (C11H15NO); MS (ESI): 178 (M + H +). Example 9 1- (4-Cyclopentyloxy-phenyl) -3- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -urea
Figure 00350002

Nach Methode D wurde N-(1-{4-[3-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-acetamid umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 394,52 (C23H30N4O2); MS (ESI): 395 (M+H+). Beispiel 10 (1-{4-[3-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl-carbaminsäureethylester

Figure 00360001
By method D, N- (1- {4- [3- (4-cyclopentyloxy-phenyl) -ureido] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) -N-methyl-acetamide was reacted. This gave the product with the molecular weight 394.52 (C23H30N4O2); MS (ESI): 395 (M + H +). Example 10 (1- {4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl) -ureido] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) -methyl-carbamic acid ethyl ester
Figure 00360001

Zu einer Lösung von 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-harnstoff (20 mg) und Hünig-Base (10 mg) in Dichlormethan (3 mL) wurde Chlorameisensäureethylester (8 μL) getropft. Nach 12 Stunden wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 466,59 (C26H34N4O4); MS (ESI): 467 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat. Beispiel 11 1-(1-{4-[3-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-3-ethyl-1-methyl-harnstoff

Figure 00360002
To a solution of 1- (4-cyclopentyloxy-phenyl) -3- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -urea (20 mg) and Hünig's base (10 mg) in dichloromethane ( 3 mL) was added dropwise ethyl chloroformate (8 μL). After 12 hours, the reaction mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC. This gave the product with the molecular weight 466.59 (C26H34N4O4); MS (ESI): 467 (M + H +) as hydrotrifluoroacetate. Example 11 1- (1- {4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl) -ureido] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) -3-ethyl-1-methyl-urea
Figure 00360002

Zu einer Lösung von 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-harnstoff (20 mg) und Hünig-Base (10 mg) in Dichlormethan (3 mL) wurde Ethylisocyanat (7 μL) getropft. Nach 12 Stunden wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 465,60 (C26H35N5O3); MS (ESI): 466 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat. Beispiel 12 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-(4-{3-[methyl-((R)-5-oxo-pyrrolidin-2-ylmethyl)-amino]-pyrrolidin-1-yl}-phenyl)-harnstoff

Figure 00370001
To a solution of 1- (4-cyclopentyloxy-phenyl) -3- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -urea (20 mg) and Hünig's base (10 mg) in dichloromethane ( 3 mL) was added dropwise ethyl isocyanate (7 μL). After 12 hours, the reaction mixture was concentrated and the residue was purified by preparative HPLC. This gave the product with the molecular weight 465.60 (C26H35N5O3); MS (ESI): 466 (M + H +) as hydrotrifluoroacetate. Example 12 1- (4-Cyclopentyloxyphenyl) -3- (4- {3- [methyl- ((R) -5-oxopyrrolidin-2-ylmethyl) -amino] -pyrrolidin-1-yl} -phenyl )-urea
Figure 00370001

Zu einer Suspension von 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-(4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-harnstoff (30 mg) und Kaliumcarbonat (20 mg) in DMF (3 mL) wurde (R)-5-Brommethyl-pyrrolidin-2-on (15 mg) gegeben. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung filtriert, eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 491,64 (C28H37N5O3); MS (ESI): 492 (M+H+) als Hydrotrifluoracetat. Beispiel 13 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure{4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid

Figure 00370002
To a suspension of 1- (4-cyclopentyloxyphenyl) -3- (4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -urea (30 mg) and potassium carbonate (20 mg) in DMF (3 mL (R) -5-Bromomethylpyrrolidin-2-one (15 mg) was added, and after 2 hours the reaction mixture was filtered, concentrated and the residue purified by preparative HPLC to give the product of molecular weight 491.64 ( C28H37N5O3); MS (ESI): 492 (M + H +) as hydrotrifluoroacetate Example 13 4- (4-Chloro-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid {4- [3- (acetyl-methyl-amino) -pyrrolidine] 1-yl] -phenyl} -amide
Figure 00370002

Nach Methode A wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit Carbonyldiimidazol und dann mit 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 455,00 (C25H31CIN4O2); MS (ESI): 455 (M+H+).Method A gave N- [1- (4-amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-acetamide with carbonyldiimidazole and then with 4- (4-chloro-phenyl) -piperidine implemented. This gave the product with a molecular weight of 455.00 (C25H31CIN4O2); MS (ESI): 455 (M + H +).

Analog wurden (R)- und (S)-4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure{4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid aus (R)- und (S)-N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid erhalten. Beispiel 14 (R)-[1-(4-{[4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester

Figure 00380001
Analogously, (R) - and (S) -4- (4-chloro-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid {4- [3- (acetyl-methyl-amino) -pyrrolidin-1-yl] -phenyl} - amide from (R) - and (S) -N- [1- (4-amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-acetamide. Example 14 (R) - [1- (4 - {[4- (4-Chloro-phenyl) -piperidine-1-carbonyl] -amino} -phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-carbamic acid tert -butyl ester
Figure 00380001

Nach Methode A wurde (R)-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester mit Carbonyldiimidazol und dann mit 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 513,09 (C28H37CIN4O3); MS (ESI): 513 (M+H+).According to method A was (R) - [1- (4-amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-carbamic acid tert-butyl ester with Carbonyldiimidazole and then reacted with 4- (4-chloro-phenyl) -piperidine. One received so the product with the molecular weight 513.09 (C28H37CIN4O3); MS (ESI): 513 (M + H +).

(R)-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester(R) - [1- (4-Amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-carbamic acid tert-butyl ester

Nach Methode B wurde (R)-Methyl-[1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure tert-butylester hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 291,40 (C16H25N3O2); MS (ESI): 292 (M+H+).Method B was used to hydrogenate (R) -methyl- [1- (4-nitro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester. This gave the product with the molecular weight 291.40 (C16H25N3O2); MS (ESI): 292 (M + H +).

(R)-Methyl-[1-(4-vitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure tert-butylester(R) -methyl- [1- (4-vitro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester

Nach Methode F wurde (R)-[1-(4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure tert-butylester mit Iodmethan alkyliert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 321,38 (C16H23N3O4); MS (ESI): 322 (M+H+).According to method F, (R) - [1- (4-nitrophenyl) -pyrrolidin-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester with iodomethane alkylated. This gave the product with a molecular weight of 321.38 (C16H23N3O4); MS (ESI): 322 (M + H +).

(R)-[1-(4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure tert-butylester(R) - [1- (4-nitro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester

Nach Methode C wurde (R)-Pyrrolidin-3-yl-carbaminsäure tert-butylester mit 4-Fluor-nitrobenzol umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 307,35 (C15H21N3O4); MS (ESI): 308 (M+H+). Beispiel 15 (R)-4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid

Figure 00390001
According to method C, (R) -pyrrolidin-3-yl-carbamic acid tert-butyl ester was reacted with 4-fluoro-nitrobenzene. This gave the product with the molecular weight 307.35 (C15H21N3O4); MS (ESI): 308 (M + H +). Example 15 (R) -4- (4-Chloro-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -amide
Figure 00390001

Methode GMethod G

Eine Lösung von (R)-[1-(4-{[4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester (1,5 g) in Dichlormethan (50 mL) wurde mit Trifluoressigsäure (6,67 g) versetzt. Nach 3 Stunden wurden flüchtige Anteile entfernt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Nach dem Waschen mit Natriumcarbonatlösung wurde die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 412,97 (C23H29CIN4O); MS (ESI): 413 (M+H+). Beispiel 16 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure(4-{(R)-3-[methyl-(1-methyl-piperidin-3-yl-carbonyl)-amino]-pyrrolidin-1-yl}-phenyl)-amid

Figure 00390002
A solution of (R) - [1- (4 - {[4- (4-chloro-phenyl) -piperidine-1-carbonyl] -amino} -phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-carbamic acid tert. butyl ester (1.5 g) in dichloromethane (50 mL) was added trifluoroacetic acid (6.67 g). After 3 hours, volatiles were removed and the residue taken up in dichloromethane. After washing with sodium carbonate solution, the organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. This gave the product with the molecular weight 412.97 (C23H29CIN4O); MS (ESI): 413 (M + H +). Example 16 4- (4-Chloro-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid (4 - {(R) -3- [methyl- (1-methyl-piperidin-3-yl-carbonyl) -amino] -pyrrolidine-1 yl} -phenyl) -amide
Figure 00390002

Nach Methode E wurde (R)-4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid mit 1-Methyl-piperidin-3-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 538,14 (C30H40CIN5O2); MS (ESI): 538 (M+H+). Beispiel 17 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure(4-(R)-{3-[methyl-(2-piperidin-1-yl-acetyl)-amino]-pyrrolidin-1-yl}-phenyl)-amid

Figure 00400001
According to method E, (R) -4- (4-chlorophenyl) -piperidine-1-carboxylic acid [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -amide was treated with 1-methyl-piperidine-3 -carboxylic acid reacted. This gave the product of molecular weight 538.14 (C30H40CIN5O2); MS (ESI): 538 (M + H +). Example 17 4- (4-Chloro-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid (4- (R) - {3- [methyl- (2-piperidin-1-yl-acetyl) -amino] -pyrrolidin-1-yl } -phenyl) -amide
Figure 00400001

Nach Methode E wurde (R)-4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid mit Piperidin-1-yl-essigsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 538,14 (C30H40CIN5O2); MS (ESI): 538 (M+H+). Beispiel 18 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure(4-(R)-{3-[methyl-(2-oxo-thiazolidin-4-carbonyl)-amino]-pyrrolidin-1-yl}-phenyl)-amid

Figure 00400002
According to method E, (R) -4- (4-chlorophenyl) -piperidine-1-carboxylic acid [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -amide with piperidin-1-yl-acetic acid implemented. This gave the product of molecular weight 538.14 (C30H40CIN5O2); MS (ESI): 538 (M + H +). Example 18 4- (4-Chloro-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid (4- (R) - {3- [methyl- (2-oxo-thiazolidine-4-carbonyl) -amino] -pyrrolidin-1-yl } -phenyl) -amide
Figure 00400002

Nach Methode E wurde (R)-4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl)-amid mit 2-Oxo-thiazolidin-4-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 542,10 (C27H32CIN5O3S); MS (ESI): 542 (M+H+). Beispiel 19 (R)-4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure(4-{3-[methyl-(2,2,2-trifluor-acetyl)-amino]-pyrrolidin-1-yl}-phenyl)-amid

Figure 00410001
According to method E, (R) -4- (4-chlorophenyl) -piperidine-1-carboxylic acid [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -amide with 2-oxothiazolidine-4 -carboxylic acid reacted. This gave the product of molecular weight 542.10 (C27H32CIN5O3S); MS (ESI): 542 (M + H +). Example 19 (R) -4- (4-Chloro-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid (4- {3- [methyl- (2,2,2-trifluoro-acetyl) -amino] -pyrrolidin-1-yl } -phenyl) -amide
Figure 00410001

Nach Methode A wurde (R)-[N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-2,2,2-trifluor-N-methyl-acetamid mit Carbonyldiimidazol und dann mit 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 508,98 (C25H28CIF3N4O2); MS (ESI): 509 (M+H+).According to method A was (R) - [N- [1- (4-amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -2,2,2-trifluoro-N-methyl-acetamide with Carbonyldiimidazole and then reacted with 4- (4-chloro-phenyl) -piperidine. This gave the product of molecular weight 508.98 (C25H28CIF3N4O2); MS (ESI): 509 (M + H +).

(R)-[N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-2,2,2-trifluor-N-methyl-acetamid(R) - [N- [1- (4-Amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -2,2,2-trifluoro-N-methyl-acetamide

Nach Methode B wurde (R)-2,2,2-Trifluor-N-methyl-N-[1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 287,29 (C13H16F3N3O); MS (ESI): 288 (M+H+).According to Method B, (R) -2,2,2-trifluoro-N-methyl-N- [1- (4-nitro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -acetamide was hydrogenated. This gave the product with the molecular weight 287.29 (C13H16F3N3O); MS (ESI): 288 (M + H +).

(R)-2,2,2-Trifluor-N-methyl-N-[1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid(R) -2,2,2-trifluoro-N-methyl-N- [1- (4-nitro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -acetamide

Zu einer Lösung von (R)-Methyl-[1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-amin (0,48 g) in Pyridin (2 mL) wurde Trifluoressigsäureanhydrid (0,5 mL) getropft. Nach 3 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Zitronensäurelösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 317,27 (C13H14F3N3O3); MS (ESI): 318 (M+H+).To a solution of (R) -methyl- [1- (4-nitro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -amine (0.48 g) in pyridine (2 mL) was added dropwise trifluoroacetic anhydride (0.5 mL). After 3 hours, the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with citric acid solution over magnesium sulfate dried and concentrated. This gave the product with the molecular weight 317.27 (C13H14F3N3O3); MS (ESI): 318 (M + H +).

(R)-Methyl-[1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-amin(R) -methyl- [1- (4-nitro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -amine

Eine Lösung von (R)-Methyl-[1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-carbaminsäure tert-butylester (0,7 g) in Dichlormethan (5 mL) wurde für 1 Stunde mit Trifluoressigsäure (3 mL) behandelt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Nach dem Waschen mit Natriumcarbonatlösung wurde die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 221,26 (C11H15N3O2); MS (ESI): 222 (M+H+). Beispiel 20 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure{4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-methyl-amid

Figure 00420001
A solution of (R) -methyl- [1- (4-nitro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester (0.7 g) in dichloromethane (5 mL) was treated with trifluoroacetic acid (1 mL) for 1 h. 3 mL). The reaction solution was concentrated and the residue taken up in dichloromethane. After washing with sodium carbonate solution, the organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated. This gave the product with the molecular weight 221.26 (C11H15N3O2); MS (ESI): 222 (M + H +). Example 20 4- (4-Chloro-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid {4- [3- (acetyl-methyl-amino) -pyrrolidin-1-yl] -phenyl} -methyl-amide
Figure 00420001

Nach Methode F wurde 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure{4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid mit Iodmethan umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 469,03 (C26H33CIN4O2); MS (ESI): 469 (M+H+). Beispiel 21 (R)-4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure(4-{3-[acetyl-(2-diethylamino-ethyl)-amino]-pyrrolidin-1-yl}-phenyl)-amid

Figure 00430001
According to method F, 4- (4-chloro-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid {4- [3- (acetyl-methyl-amino) -pyrrolidin-1-yl] -phenyl} -amide was reacted with iodomethane. This gave the product of molecular weight 469.03 (C26H33CIN4O2); MS (ESI): 469 (M + H +). Example 21 (R) -4- (4-Chloro-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid (4- {3- [acetyl- (2-diethylamino-ethyl) -amino] -pyrrolidin-1-yl} -phenyl) amide
Figure 00430001

Nach Methode A wurde (R)-N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-(2-diethylamino-ethyl)-acetamid mit 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 540,15 (C30H42CIN5O2); MS (ESI): 540 (M+H+).According to method A was (R) -N- [1- (4-amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N- (2-diethylamino-ethyl) -acetamide with 4- (4-chloro-phenyl) -piperidine reacted. This gave the product with molecular weight 540.15 (C30H42CIN5O2); MS (ESI): 540 (M + H +).

(R)-N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-(2-diethylamino-ethyl)-acetamid(R) -N- [1- (4-Amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N- (2-diethylamino-ethyl) -acetamide

Nach Methode B wurde (R)-N-(2-Diethylamino-ethyl)-N-[1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 318,47 (C18H30N4O); MS (ESI): 319 (M+H+).By Method B, (R) -N- (2-diethylamino-ethyl) -N- [1- (4-nitro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -acetamide was hydrogenated. This gave the product with the molecular weight 318.47 (C18H30N4O); MS (ESI): 319 (M + H +).

(R)-N-(2-Diethylamino-ethyl)-N-[1-(4-nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid(R) -N- (2-diethylamino-ethyl) -N- [1- (4-nitro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -acetamide

Nach Methode F wurde (R)-N-[1-(4-Nitro-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid mit 2-Chlorethyl-diethylamin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 348,45 (C18N28N4O3); MS (ESI): 349 (M+H+). Beispiel 22 1-[4-(3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-harnstoff

Figure 00440001
According to method F, (R) -N- [1- (4-nitro-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -acetamide was reacted with 2-chloroethyl-diethylamine. This gave the product with the molecular weight 348.45 (C18N28N4O3); MS (ESI): 349 (M + H +). Example 22 1- [4- (3-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -3- (4-phenoxy-phenyl) -urea
Figure 00440001

Nach Methode A, B und C wurde Dimethyl-pyrrolidin-3-yl-amin mit 4-Fluor-nitrobenzolumgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4-Phenoxyanilin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 416,53 (C25H28N4O2); MS (ESI): 417 (M+H+). Beispiel 23 N-{4-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-2-(4-isobutoxy-phenyl)-propionamid

Figure 00440002
After method A, B and C dimethyl-pyrrolidin-3-yl-amine was reacted with 4-fluoro-nitrobenzene, the resulting nitro compound is reduced with hydrogen and finally the aniline with CDI and 4-phenoxyaniline reacted. This gave the product with the molecular weight 416.53 (C25H28N4O2); MS (ESI): 417 (M + H +). Example 23 N- {4- [3- (Acetyl-methyl-amino) -pyrrolidin-1-yl] -phenyl} -2- (4-isobutoxy-phenyl) -propionamide
Figure 00440002

Nach Methode E wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 2-(4-Isobutoxy-phenyl)-propionsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 437,59 (C26H35N3O3); MS (ESI): 438 (M+H+). Beispiel 24 N-(1-{4-[3-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-acetamid

Figure 00440003
In method E, N- [1- (4-amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-acetamide was reacted with 2- (4-isobutoxy-phenyl) -propionic acid. This gave the product with the molecular weight 437.59 (C26H35N3O3); MS (ESI): 438 (M + H +). Example 24 N- (1- {4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl) -ureido] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) -acetamide
Figure 00440003

Nach Methode A, B und C wurde N-Pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 4-Fluor-nitrobenzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4-Cyclopentyloxy-anilin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 422,53 (C24H30N4O3); MS (ESI): 423 (M+H+).By method A, B and C was N-pyrrolidin-3-yl-acetamide with 4-fluoro-nitrobenzene reacted, the resulting nitro compound is reduced with hydrogen and finally reacted the aniline with CDI and 4-cyclopentyloxy-aniline. This gave the product with the molecular weight 422.53 (C24H30N4O3); MS (ESI): 423 (M + H +).

In analoger Weise wurden ausgehend von (R)- und (S)-N-Pyrrolidin-3-yl-acetamid (R)- und (S)-N-(1-{4-[3-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-acetamid erhalten. Beispiel 25 N-(1-{4-[3-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-N-ethyl-acetamid

Figure 00450001
In an analogous manner, starting from (R) - and (S) -N-pyrrolidin-3-yl-acetamide (R) - and (S) -N- (1- {4- [3- (4-cyclopentyloxy-phenyl ) -ureido] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) -acetamide. Example 25 N- (1- {4- [3- (4-Cyclopentyloxy-phenyl) -ureido] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) -N-ethyl-acetamide
Figure 00450001

Nach Methode A, B und C wurde N-Ethyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 4-Fluor-nitrobenzolumgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4-Cyclopentyloxy-anilin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 450,59 (C26H34N4O3); MS (ESI): 451 (M+H+). Beispiel 26 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure{4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-phenyl}-amid

Figure 00460001
By methods A, B and C, N-ethyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamide was reacted with 4-fluoro-nitrobenzene, the resulting nitro compound was reduced with hydrogen, and finally the aniline was reacted with CDI and 4-cyclopentyloxyaniline. This gave the product of molecular weight 450.59 (C26H34N4O3); MS (ESI): 451 (M + H +). Example 26 4- (4-Chloro-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid {4- [3- (acetyl-methyl-amino) -pyrrolidin-1-yl] -3-methyl-phenyl} -amide
Figure 00460001

Nach Methode A, B und C wurde N-Methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 1-Fluor-2-methyl-4-nitro-benzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 469,03 (C26H33CIN4O2); MS (ESI): 469 (M+H+). Beispiel 27 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure{4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-3-fluor-phenyl}-amid

Figure 00460002
After method A, B and C, N-methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamide was reacted with 1-fluoro-2-methyl-4-nitro-benzene, the resulting nitro compound is reduced with hydrogen and finally the aniline with CDI and 4- (4-chloro-phenyl) -piperidine reacted. This gave the product of molecular weight 469.03 (C26H33CIN4O2); MS (ESI): 469 (M + H +). Example 27 4- (4-Chloro-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid {4- [3- (acetyl-methyl-amino) -pyrrolidin-1-yl] -3-fluoro-phenyl} -amide
Figure 00460002

Nach Methode A, B und C wurde N-Methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 1,2-Difluor-4-nitro-benzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 472,99 (C25H30CIFN4O2); MS (ESI): 473 (M+H+). Beispiel 28 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure{4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-2,6-difluor-phenyl}-amid

Figure 00470001
After method A, B and C, N-methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamide was reacted with 1,2-difluoro-4-nitro-benzene, the resulting nitro compound was reduced with hydrogen and finally the aniline with CDI and 4- (4-chloro-phenyl) -piperidine reacted. This gave the product with the molecular weight 472.99 (C25H30CIFN4O2); MS (ESI): 473 (M + H +). Example 28 4- (4-Chloro-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid {4- [3- (acetyl-methyl-amino) -pyrrolidin-1-yl] -2,6-difluoro-phenyl} -amide
Figure 00470001

Nach Methode A, B und C wurde N-Methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 1,3,5-Trifluor-2-nitro-benzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 490,99 (C25H29CIF2N4O2); MS (ESI): 491 (M+H+). Beispiel 29 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure{4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-phenyl}-amid

Figure 00470002
According to method A, B and C N-methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamide was reacted with 1,3,5-trifluoro-2-nitro-benzene, the resulting nitro compound is reduced with hydrogen and finally the aniline with CDI and 4- (4-chloro-phenyl) -piperidine reacted. This gave the product with the molecular weight 490.99 (C25H29CIF2N4O2); MS (ESI): 491 (M + H +). Example 29 4- (4-Chloro-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid {4- [3- (acetyl-methyl-amino) -pyrrolidin-1-yl] -2-methyl-phenyl} -amide
Figure 00470002

Nach Methode A, B und C wurde N-Methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 4-Fluor-2-methyl-1-nitro-benzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 469,03 (C26H33CIN4O2); MS (ESI): 469 (M+H+). Beispiel 30 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure{4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-2-fluor-phenyl}-amid

Figure 00480001
According to method A, B and C was N-methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamide with 4-fluoro-2-methyl-1-nit reacted ro-benzene, the resulting nitro compound is reduced with hydrogen and finally the aniline with CDI and 4- (4-chloro-phenyl) -piperidine reacted. This gave the product of molecular weight 469.03 (C26H33CIN4O2); MS (ESI): 469 (M + H +). Example 30 4- (4-Chloro-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid {4- [3- (acetyl-methyl-amino) -pyrrolidin-1-yl] -2-fluoro-phenyl} -amide
Figure 00480001

Nach Methode A, B und C wurde N-Methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 2,4-Difluor-1-nitro-benzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 472,99 (C25H30CIFN4O2); MS (ESI): 473 (M+H+). Beispiel 31 (R)-[1-(5-{[4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-pyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester

Figure 00480002
According to method A, B and C, N-methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamide was reacted with 2,4-difluoro-1-nitro-benzene, the resulting nitro compound was reduced with hydrogen and finally the aniline with CDI and 4- (4-chloro-phenyl) -piperidine reacted. This gave the product with the molecular weight 472.99 (C25H30CIFN4O2); MS (ESI): 473 (M + H +). Example 31 (R) - [1- (5 - {[4- (4-Chloro-phenyl) -piperidine-1-carbonyl] -amino} -pyridin-2-yl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl- carbamic acid tert-butyl ester
Figure 00480002

Die Synthesesequenz zur Darstellung von (R)-[1-(4-{[4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester ausgehend von 2-Chlor-5-nitropyridin statt 4-Fluor-nitrobenzol wurde durchlaufen. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 514,07 (C27H36CIN5O3); MS (ESI): 514 (M+H+). Beispiel 32 (R)-[4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure[6-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-amid

Figure 00490001
The synthetic sequence for the preparation of (R) - [1- (4 - {[4- (4-chloro-phenyl) -piperidine-1-carbonyl] -amino} -phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -methyl-carbamic acid tert-butyl ester starting from 2-chloro-5-nitropyridine instead of 4-fluoro-nitrobenzene was passed through. This gave the product of molecular weight 514.07 (C27H36CIN5O3); MS (ESI): 514 (M + H +). Example 32 (R) - [4- (4-Chloro-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid [6- (3-methyl-amino-pyrrolidin-1-yl) -pyridin-3-yl] -amide
Figure 00490001

Nach Methode G wurde (R)-[1-(5-{[4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-pyridin-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester mit Trifluoressigsäure behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 413,95 (C22H28CIN5O); MS (ESI): 414 (M+H+). Beispiel 33 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure{6-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-3-yl}-amid

Figure 00490002
According to method G, (R) - [1- (5 - {[4- (4-chloro-phenyl) -piperidine-1-carbonyl] -amino} -pyridin-2-yl) -pyrrolidin-3-yl] - Methyl-carbamic acid tert-butyl ester treated with trifluoroacetic acid. This gave the product with a molecular weight of 413.95 (C22H28CIN5O); MS (ESI): 414 (M + H +). Example 33 4- (4-Chloro-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid {6- [3- (acetyl-methyl-amino) -pyrrolidin-1-yl] -pyridin-3-yl} -amide
Figure 00490002

Nach Methode A, B und C wurde N-Methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamid mit 2-Chlor-5-nitropyridin umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 490,99 (C25H29CIF2N4O2); MS (ESI): 491 (M+H+). Beispiel 34 1-[4-(4-Dimethylamino-piperidin-1-yl)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-harnstoff

Figure 00490003
According to method A, B and C, N-methyl-N-pyrrolidin-3-yl-acetamide was reacted with 2-chloro-5-nitropyridine, the resulting nitro compound was reduced with hydrogen and finally the aniline with CDI and 4- (4-chloro -phenyl) -piperidine reacted. This gave the product with the molecular weight 490.99 (C25H29CIF2N4O2); MS (ESI): 491 (M + H +). Example 34 1- [4- (4-Dimethylamino-piperidin-1-yl) -phenyl] -3- (4-phenoxy-phenyl) -urea
Figure 00490003

Nach Methode A, B und C wurde Dimethyl-piperidin-4-yl-amin mit 4-Fluor-nitrobenzolumgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin ([1-(4-Amino-phenyl)-piperidin-4-yl]-dimethyl-amin) mit CDI und 4-Phenoxy-anilin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 430,55 (C26H30N4O2); MS (ESI): 431 (M+H+). Beispiel 35 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-[4-(4-morpholin-4-yl-piperidin-1-yl)-phenyl]-harnstoff

Figure 00500001
According to method A, B and C, dimethyl-piperidin-4-yl-amine was reacted with 4-fluoro-nitrobenzene, the resulting nitro compound was reduced with hydrogen and finally the aniline ([1- (4-amino-phenyl) -piperidine-4-] yl] -dimethyl-amine) with CDI and 4-phenoxy-aniline reacted. This gave the product with the molecular weight 430.55 (C26H30N4O2); MS (ESI): 431 (M + H +). Example 35 1- (4-Cyclopentyloxy-phenyl) -3- [4- (4-morpholin-4-yl-piperidin-1-yl) -phenyl] -urea
Figure 00500001

Nach Methode A, B und C wurde 4-Piperidin-4-y1-morpholin mit 4-Fluor-nitrobenzol umgesetzt, die erhaltene Nitroverbindung mit Wasserstoff reduziert und abschließend das Anilin mit CDI und 4-Cyclopentyloxy-anilin zur Reaktion gebracht. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 464,61 (C27H36N4O3); MS (ESI): 465 (M+H+). Beispiel 36 4-Butoxy-N-[4-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-phenyl]-benzamid

Figure 00500002
According to methods A, B and C, 4-piperidin-4-yl-morpholine was reacted with 4-fluoro-nitrobenzene, the resulting nitro compound was reduced with hydrogen and finally the aniline was reacted with CDI and 4-cyclopentyloxyaniline. This gave the product with the molecular weight 464.61 (C27H36N4O3); MS (ESI): 465 (M + H +). Example 36 4-Butoxy-N- [4- (4-dimethylamino-piperidin-1-yl) -phenyl] -benzamide
Figure 00500002

Nach Methode E wurde ([1-(4-Amino-phenyl)-piperidin-4-yl]-dimethyl-amin) mit 4-4-Butoxy-benzoesäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 395,55 (C24H33N3O2); MS (ESI): 396 (M+H+). Beispiel 37 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure{4-[3-(acetyl-methyl-amino)-azetidin-1-yl]-phenyl}-amid

Figure 00510001
According to method E ([1- (4-amino-phenyl) -piperidin-4-yl] -dimethyl-amine) was reacted with 4-4-butoxy-benzoic acid. This gave the product with the molecular weight 395.55 (C24H33N3O2); MS (ESI): 396 (M + H +). Example 37 4- (4-Chloro-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid {4- [3- (acetyl-methyl-amino) -azetidin-1-yl] -phenyl} -amide
Figure 00510001

Nach Methode A wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-azetidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit Carbonyldiimidazol und 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 440,98 (C24H29CIN4O2); MS (ESI): 441 (M+H+).By Method A, N- [1- (4-amino-phenyl) -azetidin-3-yl] -N-methyl-acetamide reacted with carbonyldiimidazole and 4- (4-chloro-phenyl) -piperidine. This gave the product with the molecular weight 440.98 (C24H29CIN4O2); MS (ESI): 441 (M + H +).

N-[1-(4-Amino-phenyl)-azetidin-3-yl]-N-methyl-acetamidN- [1- (4-Amino-phenyl) azetidin-3-yl] -N-methyl-acetamide

Nach Methode B wurde N-Methyl-N-[1-(4-nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-acetamid hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 219,29 (C12H17N3O); MS (ESI): 220 (M+H+).Method B was N-methyl-N- [1- (4-nitro-phenyl) -azetidin-3-yl] -acetamide hydrogenated. This gave the product with the molecular weight 219.29 (C12H17N3O); MS (ESI): 220 (M + H +).

N-Methyl-N-[1-(4-nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-acetamidN-methyl-N- [1- (4-nitro-phenyl) azetidin-3-yl] -acetamide

Nach Methode F wurde N-[1-(4-Nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-acetamid mit Iodmethan alkyliert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 249,27 (C12H15N3O3); MS (ESI): 250 (M+H+).Method F was N- [1- (4-nitro-phenyl) -azetidin-3-yl] -acetamide alkylated with iodomethane. This gave the product with the molecular weight 249.27 (C12H15N3O3); MS (ESI): 250 (M + H +).

N-[1-(4-Nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-acetamidN- [1- (4-nitro-phenyl) azetidin-3-yl] -acetamide

Eine Lösung von 1-(4-Nitro-phenyl)-azetidin-3-ylamin (0,5 g) in Pyridin (1,2 mL) wurde mit Essigsäureanhydrid (0,6 mL) versetzt. Nach einer Stunde wurden flüchtige Anteile entfernt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 235,24 (C11H13N3O3); MS (ESI): 236 (M+H+).A solution of 1- (4-nitro-phenyl) -azetidin-3-ylamine (0.5 g) in pyridine (1.2 mL) was added acetic anhydride (0.6 mL). After an hour were fleeting Shares removed. This gave the product with the molecular weight 235,24 (C11H13N3O3); MS (ESI): 236 (M + H +).

1-(4-Nitro-phenyl)-azetidin-3-ylamin1- (4-nitro-phenyl) azetidin-3-ylamine

Nach Methode G wurde [1-(4-Nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-carbaminsäure tert-butylester mit Trifluoressigsäure behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 193,21 (C9H11N3O2); MS (ESI): 194 (M+H+).In Method G, tert-butyl [1- (4-nitro-phenyl) -azetidin-3-yl] -carbamate was treated with trifluoroacetic acid. This gave the product with the molecular weight 193.21 (C9H11N3O2); MS (ESI): 194 (M + H +).

[1-(4-Nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-carbaminsäure tert-butylester[1- (4-nitro-phenyl) -azetidin-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester

Nach Methode C wurde Azetidin-3-yl-carbaminsäure tert-butylester mit 4-Fluor-nitrobenzolumgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 293,33 (C14H19N3O4); MS (ESI): 294 (M+H+). Beispiel 38 [1-(4-{[4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-phenyl)-azetidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester

Figure 00520001
According to Method C, tert-butyl azetidin-3-ylcarbamate was reacted with 4-fluoro-nitrobenzene. This gave the product with the molecular weight 293.33 (C14H19N3O4); MS (ESI): 294 (M + H +). Example 38 [1- (4 - {4- (4-Chloro-phenyl) -piperidine-1-carbonyl] -amino} -phenyl) -azetidin-3-yl] -methyl-carbamic acid tert-butyl ester
Figure 00520001

Nach Methode A wurde [1-(4-Amino-phenyl)-azetidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester mit Carbonyldiimidazol und 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 499,06 (C27H35CIN4O3); MS(ESI): 499 (M+H+).According to Method A, [1- (4-amino-phenyl) -azetidin-3-yl] -methyl-carbamic acid became tert-butyl ester reacted with carbonyldiimidazole and 4- (4-chloro-phenyl) -piperidine. This gave the product with the molecular weight 499.06 (C27H35CIN4O3); MS (ESI): 499 (M + H +).

[1-(4-Amino-phenyl)-azetidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester[1- (4-Amino-phenyl) -azetidin-3-yl] -methyl-carbamic acid tert-butyl ester

Nach Methode B wurde Methyl-[1-(4-nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-carbaminsäure tert-butylester hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 277,37 (C15H23N3O2); MS (ESI): 278 (M+H+).According to method B, methyl [1- (4-nitro-phenyl) -azetidin-3-yl] -carbamic acid became tert-butyl ester hydrogenated. This gave the product with a molecular weight of 277.37 (C15H23N3O2); MS (ESI): 278 (M + H +).

Methyl-[1-(4-nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-carbaminsäure tert-butylesterMethyl- [1- (4-nitro-phenyl) -azetidin-3-yl] -carbamic acid tert-butyl ester

Nach Methode F wurde [1-(4-Nitro-phenyl)-azetidin-3-yl]-carbaminsäure tert-butylester mit Iodmethan alkyliert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 307,35 (C15H21N3O4); MS (ESI): 308 (M+H+). Beispiel 39 4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonsäure[4-(3-methylamino-azetidin-1-yl)phenyl]-amid

Figure 00530001
According to method F, tert-butyl [1- (4-nitro-phenyl) -azetidin-3-yl] -carbamate was alkylated with iodomethane. This gave the product with the molecular weight 307.35 (C15H21N3O4); MS (ESI): 308 (M + H +). Example 39 4- (4-Chloro-phenyl) -piperidine-1-carboxylic acid [4- (3-methylamino-azetidin-1-yl) -phenyl] -amide
Figure 00530001

Nach Methode G wurde [1-(4-{[4-(4-Chlor-phenyl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-phenyl)-azetidin-3-yl]-methyl-carbaminsäure tert-butylester mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 398,94 (C22H27CIN4O); MS (ESI): 399 (M+H+). Beispiel 40 N-Methyl-N-[1-(4-{3-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-ureido}-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetamid

Figure 00530002
In method G, tert-butyl [1- (4 - {[4- (4-chloro-phenyl) -piperidine-1-carbonyl] -amino} -phenyl) -azetidin-3-yl] -methyl-carbamate was treated with trifluoroacetic acid implemented. This gave the product with the molecular weight 398.94 (C22H27CIN4O); MS (ESI): 399 (M + H +). Example 40 N-Methyl-N- [1- (4- {3- [4- (pyridin-3-yloxy) -phenyl] -ureido} -phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -acetamide
Figure 00530002

Nach Methode A wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit Carbonyldiimidazol und dann mit 4-(Pyridin-3-yloxy)-phenylamin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 445,53 (C25H27N5O3); MS (ESI): 446 (M+H+). Beispiel 41 N-Methyl-N-(1-{4-[3-(4-piperidin-1-yl-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-acetamid

Figure 00540001
According to Method A, N- [1- (4-amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-acetamide was reacted with carbonyldiimidazole and then with 4- (pyridin-3-yloxy) -phenylamine. This gave the product with the molecular weight 445.53 (C25H27N5O3); MS (ESI): 446 (M + H +). Example 41 N-Methyl-N- (1- {4- [3- (4-piperidin-1-yl-phenyl) -ureido] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) -acetamide
Figure 00540001

Nach Methode A wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit Carbonyldiimidazol und dann mit 4-Piperidin-1-yl-phenylamin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 435,57 (C25H33N5O2); MS (ESI): 436 (M+H+). Beispiel 42 N-{4-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-4-phenoxy-benzamid

Figure 00540002
According to Method A, N- [1- (4-amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-acetamide was reacted with carbonyldiimidazole and then with 4-piperidin-1-yl-phenylamine. This gave the product with the molecular weight 435.57 (C25H33N5O2); MS (ESI): 436 (M + H +). Example 42 N- {4- [3- (Acetyl-methyl-amino) -pyrrolidin-1-yl] -phenyl} -4-phenoxy-benzamide
Figure 00540002

Nach Methode E wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 4-Phenoxybenzoesäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 429,52 (C26H27N3O3); MS (ESI): 430 (M+H+). Beispiel 43 N-{4-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-4-butoxy-benzamid

Figure 00540003
According to method E, N- [1- (4-amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-acetamide was reacted with 4-phenoxybenzoic acid. This gave the product with the molecular weight 429.52 (C26H27N3O3); MS (ESI): 430 (M + H +). Example 43 N- {4- [3- (Acetyl-methyl-amino) -pyrrolidin-1-yl] -phenyl} -4-butoxy-benzamide
Figure 00540003

Nach Methode E wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 4-Butoxybenzoesäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 409,53 (C24H31N3O3); MS (ESI): 410 (M+H+). Beispiel 44 4-(4-Chlor-phenyl)-cyclohexancarbonsäure{4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid

Figure 00550001
By method E, N- [1- (4-amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-acetamide was reacted with 4-butoxybenzoic acid. This gave the product with the molecular weight 409.53 (C24H31N3O3); MS (ESI): 410 (M + H +). Example 44 4- (4-Chloro-phenyl) -cyclohexanecarboxylic acid {4- [3- (acetyl-methyl-amino) -pyrrolidin-1-yl] -phenyl} -amide
Figure 00550001

Nach Methode E wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 4-(4-Chlor-phenyl)-cyclohexancarbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 454,02 (C26H32CIN3O2); MS (ESI): 454 (M+H+). Beispiel 45 N-{4-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-3-(4-isopropyl-phenyl)-acrylamid

Figure 00550002
In Method E, N- [1- (4-amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-acetamide was reacted with 4- (4-chloro-phenyl) -cyclohexanecarboxylic acid. This gave the product of molecular weight 454.02 (C26H32CIN3O2); MS (ESI): 454 (M + H +). Example 45 N- {4- [3- (Acetyl-methyl-amino) -pyrrolidin-1-yl] -phenyl} -3- (4-isopropyl-phenyl) -acrylamide
Figure 00550002

Nach Methode E wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 3-(4-Isopropyl-phenyl)-acrylsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 405,54 (C25H31N3O2); MS (ESI): 406 (M+H+). Beispiel 46 Tetrahydro-furan-2-carbonsäure(1-{4-[3-(4-cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl-amid

Figure 00560001
According to method E, N- [1- (4-amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-acetamide was reacted with 3- (4-isopropyl-phenyl) -acrylic acid. This gave the product with the molecular weight 405.54 (C25H31N3O2); MS (ESI): 406 (M + H +). Example 46 Tetrahydrofuran-2-carboxylic acid (1- {4- [3- (4-cyclopentyloxy-phenyl) -ureido] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) -methyl-amide
Figure 00560001

Nach Methode E wurde 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-harnstoff mit Tetrahydro-furan-2-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 492,62 (C28H36N4O4); MS (ESI): 493 (M+H+). Beispiel 47 1-Acetyl-pyrrolidin-2-carbonsäure(1-{4-[3-(4-cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl-amid

Figure 00560002
According to Method E, 1- (4-cyclopentyloxy-phenyl) -3- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -urea was reacted with tetrahydrofuran-2-carboxylic acid. This gave the product with the molecular weight 492.62 (C28H36N4O4); MS (ESI): 493 (M + H +). Example 47 1-Acetylpyrrolidine-2-carboxylic acid (1- {4- [3- (4-cyclopentyloxy-phenyl) -ureido] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) -methyl-amide
Figure 00560002

Nach Methode E wurde 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-harnstoff mit 1-Acetyl-pyrrolidin-2-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 533,68 (C30H39N5O4); MS (ESI): 534 (M+H+). Beispiel 48 5-Oxo-pyrrolidin-2-carbonsäure(1-{4-[3-(4-cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl-amid

Figure 00560003
According to Method E, 1- (4-cyclopentyloxy-phenyl) -3- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -urea was reacted with 1-acetylpyrrolidine-2-carboxylic acid. This gave the product of molecular weight 533.68 (C30H39N5O4); MS (ESI): 534 (M + H +). Example 48 5-Oxopyrrolidine-2-carboxylic acid (1- {4- [3- (4-cyclopentyloxy-phenyl) -ureido] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) -methyl-amide
Figure 00560003

Nach Methode E wurde 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-harnstoff mit 5-Oxo-pyrrolidin-2-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 505,62 (C28H35N5O4); MS (ESI): 506 (M+H+). Beispiel 49 2-Oxo-thiazolidin-4-carbonsäure(1-{4-[3-(4-cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl-amid

Figure 00570001
According to Method E, 1- (4-cyclopentyloxy-phenyl) -3- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -urea was reacted with 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid. This gave the product with the molecular weight 505.62 (C28H35N5O4); MS (ESI): 506 (M + H +). Example 49 2-Oxothiazolidine-4-carboxylic acid (1- {4- [3- (4-cyclopentyloxy-phenyl) -ureido] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) -methyl-amide
Figure 00570001

Nach Methode E wurde 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-harnstoff mit 2-Oxo-thiazolidin-4-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 523,66 (C27H33N5O4S); MS (ESI): 524 (M+H+). Beispiel 50 1-Methyl-piperidin-3-carbonsäure(1-{4-[3-(4-cyclopentyloxy-phenyl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-methyl-amid

Figure 00570002
According to Method E, 1- (4-cyclopentyloxy-phenyl) -3- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -urea was reacted with 2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid. This gave the product of molecular weight 523.66 (C27H33N5O4S); MS (ESI): 524 (M + H +). Example 50 1-Methyl-piperidine-3-carboxylic acid (1- {4- [3- (4-cyclopentyloxy-phenyl) -ureido] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) -methyl-amide
Figure 00570002

Nach Methode E wurde 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-harnstoff mit 1-Methyl-piperidin-3-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 519,69 (C30H41N5O3); MS (ESI): 520 (M+H+). Beispiel 51 N-(1-{4-[3-(6-Cyclopentyloxy-pyridin-3-yl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-N-methylacetamid

Figure 00580001
According to Method E, 1- (4-cyclopentyloxy-phenyl) -3- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -urea was reacted with 1-methyl-piperidine-3-carboxylic acid. This gave the product of molecular weight 519.69 (C30H41N5O3); MS (ESI): 520 (M + H +). Example 51 N- (1- {4- [3- (6-Cyclopentyloxy-pyridin-3-yl) -ureido] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) -N-methylacetamide
Figure 00580001

Nach Methode A wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit Carbonyldiimidazol und dann 6-Cyclopentyloxy-pyridin-3-ylamin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 437,55 (C24H31N5O3); MS (ESI): 438 (M+H+).Method A gave N- [1- (4-amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-acetamide with carbonyldiimidazole and then 6-cyclopentyloxy-pyridin-3-ylamine implemented. This gave the product with the molecular weight 437.55 (C24H31N5O3); MS (ESI): 438 (M + H +).

6-Cyclopentyloxy-pyridin-3-ylamin6-cyclopentyloxy-pyridin-3-ylamine

Eine Mischung aus 5-Nitro-pyridin-2-ol (14,0 g), Bromcyclopentan (8,0 g), Kaliumcarbonat (14 g) und DMF (200 mL) wurde für 6 Stunden auf 80 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Das erhaltene Produkt (2-Cyclopentyloxy-5-nitro-pyridin) wurde nach Methode B hydriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 178,24 (C10H14N2O); MS (ESI): 179 (M+H+). Beispiel 52 1-(6-Cyclopentyloxy-pyridin-3-yl)-3-[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-harnstoff

Figure 00590001
A mixture of 5-nitro-pyridin-2-ol (14.0 g), bromocyclopentane (8.0 g), potassium carbonate (14 g) and DMF (200 mL) was heated to 80 ° C for 6 hours. After cooling, the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel. The product obtained (2-cyclopentyloxy-5-nitro-pyridine) was hydrogenated by Method B. This gave the product with the molecular weight 178.24 (C10H14N2O); MS (ESI): 179 (M + H +). Example 52 1- (6-Cyclopentyloxypyridin-3-yl) -3- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -urea
Figure 00590001

Nach Methode D wurde N-(1-{4-[3-(6-Cyclopentyloxy-pyridin-3-yl)-ureido]-phenyl}-pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-acetamid mit Natronlauge behandelt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 395,51 (C22H29N5O2); MS (ESI): 395 (M+H+). Beispiel 53 4'-Fluor-biphenyl-4-carbonsäure{4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid

Figure 00590002
According to method D, N- (1- {4- [3- (6-cyclopentyloxy-pyridin-3-yl) -ureido] -phenyl} -pyrrolidin-3-yl) -N-methyl-acetamide was treated with sodium hydroxide solution. This gave the product with the molecular weight 395.51 (C22H29N5O2); MS (ESI): 395 (M + H +). Example 53 4'-Fluoro-biphenyl-4-carboxylic acid {4- [3- (acetyl-methyl-amino) -pyrrolidin-1-yl] -phenyl} -amide
Figure 00590002

Nach Methode E wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 4'-Fluor-biphenyl-4-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 431,51 (C26H26FN3O2); MS (ESI): 432 (M+H+). Beispiel 54 4'-Trifluormethyl-biphenyl-4-carbonsäure{4-[3-(acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-phenyl}-amid

Figure 00590003
According to method E, N- [1- (4-amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-acetamide was reacted with 4'-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid. This gave the product with the molecular weight 431.51 (C26H26FN3O2); MS (ESI): 432 (M + H +). Example 54 4'-Trifluoromethyl-biphenyl-4-carboxylic acid {4- [3- (acetyl-methyl-amino) -pyrrolidin-1-yl] -phenyl} -amide
Figure 00590003

Nach Methode E wurde N-[1-(4-Amino-phenyt)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit 4'-Trifluormethyl-biphenyl-4-carbonsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 481,52 (C27H26F3N3O2); MS (ESI): 482 (M+H+).Method E gave N- [1- (4-amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-acetamide reacted with 4'-trifluoromethyl-biphenyl-4-carboxylic acid. This gave the product with the molecular weight 481.52 (C27H26F3N3O2); MS (ESI): 482 (M + H +).

Beispiele 55-103Examples 55-103

Nach Methode E wurde 1-(4-Phenoxy-phenyl)-3-[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-harnstoff mit verschiedenen Carbonsäuren umgesetzt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengefasst.According to method E was 1- (4-phenoxy-phenyl) -3- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -urea with different carboxylic acids implemented. The results are summarized in Table 2.

Beispiele 104-144Examples 104-144

Nach Methode E wurde 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-[4-(3-methylamino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-harnstoff mit verschiedenen Carbonsäuren umgesetzt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 3 zusammengefasst.Method E gave 1- (4-cyclopentyloxyphenyl) -3- [4- (3-methylamino-pyrrolidin-1-yl) -phenyl] -urea with different carboxylic acids implemented. The results are summarized in Table 3.

Beispiele 145-185Examples 145-185

Nach Methode E wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit verschiedenen Carbonsäuren umgesetzt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 zusammengefasst.Method E gave N- [1- (4-amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-acetamide with different carboxylic acids implemented. The results are summarized in Table 4.

Beispiele 186-234Examples 186-234

Nach Methode A wurde N-[1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-N-methyl-acetamid mit Carbonyldiimidazol und dann mit verschiedenen Aminen umgesetzt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 zusammengefasst.Method A gave N- [1- (4-amino-phenyl) -pyrrolidin-3-yl] -N-methyl-acetamide reacted with carbonyldiimidazole and then with various amines. The results are summarized in Table 5.

Figure 00610001
Figure 00610001

Figure 00620001
Figure 00620001

Figure 00630001
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Figure 00640001
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Figure 00650001
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Figure 00660001
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Figure 00670001
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Figure 00680001
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Figure 00690001
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Figure 00700001
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Figure 00710001
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Figure 00720001
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Figure 00730001
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Figure 00740001
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Figure 00750001
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Figure 00760001
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Figure 00770001
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Figure 00780001
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Figure 00790001
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Figure 00800001
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Figure 00810001
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Figure 00820001
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Figure 00830001
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Figure 00840001
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Figure 00850001
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Figure 00860001
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Figure 00870001
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Figure 00880001
Figure 00880001

Figure 00890001
Figure 00890001

Claims (14)

Verbindungen der Formel I,
Figure 00900001
worin bedeuten R1, R2 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, -(CH2)o-R12, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Aryloxy-(C1-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, CO-(C1-C8)-Alkyl, -CO-(CH2)o-R12, CO-Aryloxy-(C1-C4)-alkyl, CO-(C2-C8)-Alkenyl, CO-(C2-C8)-Alkenyl, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO-(C1-C4)-alkyl-S(O)p-(C1-C4)-alkyl, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 4 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, COO(R29), N(R30)CO(C1-C6)-Alkyl, N(R31)(R32) oder SO2CH3; o 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; p 0, 1, 2; q, r, s unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3, 4; R13, R14 unabhängig voneinander ein 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann; R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl; R18 H, (C1-C6)-Alkyl, CO(C1-C6)-Alkyl, CO(R33); R17 und R18, R21 und R22, R27 und R28, R31 und R32 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; R33 ein 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann; R12 OH, 3-12 gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, Oxo, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1- C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t(R39), CO(C(R37)(R38))t(R39), CO(C1-C6)-Alkyl, COCOO(C1-C6)-Alkyl, COO(R40), S(O)u(R41) und COOH enthalten kann; t 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; u 0, 1, 2; R34, R35, R37, R38 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl; R34 und R35 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1-2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann; R36, R39 unabhängig voneinander (C3-C8)-Cycloalkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann; R40 H, (C1-C8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl; R41 (C1-C6)-Alkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, O(C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann; R3 H, (C1-C6)-Alkyl; R4, R5 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl, O-CO(C1-C6)-Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl; R6, R7, R8, R9 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl; R6 und R7, R8 und R9 unabhängig voneinander optional Oxo; n, m unabhängig voneinander 0, 1, 2; A, B, D, G unabhängig voneinander N, C(R42); R42 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N(R43)(R44), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), N(R49)SO2(R50), CO(R51) R43, R44, R45, R46, R47, R49 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl; R43 und R44, R45 und R46 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; R48, R50, R51 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl; R10 H, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, (C3-C6)-Alkinyl; X N(R52), O, eine Bindung, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)O; R52, R53, R54, R55, R56 unabhängig voneinander N, (C1-C8)-Alkyl E 3-8 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C1-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N(R57)(R58), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CON(R59)(R60), N(R61)CO(R62), N(R63)SO2(R64), CO(R65) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann; R57, R58, R59, R60, R61, R63 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl; R57 und R58, R59 und R60 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; R62, R64, R65 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl; K eine Bindung, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R66), N(R67)CO, CON(R68), (C(R69)(R70))v, CO, C≡C; v 1, 2, 3, 4 R66, R67, R68, R69, R70 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl; R11 H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl; (C0-C8)-Alkylen-Aryl, Oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), Hydroxy, COO(R74), N(R75)CO(C1-C6)-Alkyl, N(R76)(R77) oder SO2CH3; R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl; R72 und R73, R76 und R77 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; oder E, K und R11 zusammen einen Tricyclus bilden, wobei die Ringe unabhängig voneinander gesättigt, teilgesättigt oder ungesättigt und jeweils 3-8 Ringatome enthalten können; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.Compounds of the formula I,
Figure 00900001
where R 1, R 2 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (CH 2 ) o -R 12, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, aryloxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -alkynyl, CO- (C 1 -C 8 ) -alkyl, -CO- (CH 2 ) o R 12, CO-aryloxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, CO- (C 2 -C 8 ) -alkenyl, CO- (C 2 -C 8 ) -alkenyl, COCH = CH (R 13), COCC ( R14), CO- (C 1 -C 4) alkyl-S (O) p - (C 1 -C 4) -alkyl, CO (C (R15) (R16)) q N (R17) (R18), CO (C ( R 19) ( R 20)) r CON ( R 21) ( R 22), CO (C ( R 23) ( R 24)) s O (R 25); or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 10-membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which may contain, in addition to the nitrogen atom, 0 to 4 additional heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and Sulfur, wherein the heterocyclic ring system may be additionally substituted with F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) alkyl, O- (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R 26), CON (R 27) (R 28), hydroxy, COO (R29) , N (R30) CO (C 1 -C 6) -alkyl, N (R31) (R32) or SO 2 CH 3; 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; p 0, 1, 2; q, r, s are independently 0, 1, 2, 3, 4; R 13, R 14, independently of one another, contain a 5-10 membered aromatic ring system containing 0-2 further heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and containing F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) Alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl; R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl; R18 H, (C 1 -C 6) -alkyl, CO (C 1 -C 6) -alkyl, CO (R33); R17 and R18, R21 and R22, R27 and R28, R31 and R32 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group N - (C 1 -C 6 ) alkyl, may include oxygen and sulfur; R33 is a 5-10 membered aromatic ring system containing 0-2 further heteroatoms from the group nitrogen, oxygen and sulfur and with F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) alkyl may be substituted; R 12 OH, 3-12 membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which may contain one or more heteroatoms from the group N, O and S and the 3-12 membered ring further substituents such as F, Cl, Br, J, OH , CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , oxo, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, N (R 34) (R35), COCH = CH (R36), (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C 1 -C 6) alkyl , COCOO (C 1 -C 6 ) alkyl, COO (R 40), S (O) u (R 41) and COOH; t 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; u 0, 1, 2; R34, R35, R37, R38 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; R34 and R35 optionally together with the nitrogen atom to which they are bonded a 5-6 membered ring which, apart from the nitrogen atom 0-1 further heteroatoms from the group of N- (C 1 -C 6) -alkyl, oxygen and sulfur and optionally substituted with 1-2 oxo groups; R36, R39 are independently (C 3 -C 8) -cycloalkyl, 5-10 membered aromatic ring system containing 0-2 further heteroatoms from the group nitrogen, oxygen and sulfur and with F, Cl, Br, CF 3, NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl may be substituted; R 40 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl; R 41 (C 1 -C 6 ) -alkyl, 5-10 membered aromatic ring system containing 0-2 further heteroatoms from the group nitrogen, oxygen and sulfur and with F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, ( C 1 -C 6 ) alkyl, O (C 1 -C 8 ) alkyl may be substituted; R 3 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl; R 4, R 5 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O-CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, S- (C 1 -) C 6 ) alkyl; R6, R7, R8, R9 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; R6 and R7, R8 and R9 independently of one another optionally oxo; n, m are independently 0, 1, 2; A, B, D, G are independently N, C (R42); R 42 is H, F, Cl, Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (C 0 -C 8 ) -Alkylene-aryl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, S-aryl, N (R 43) (R 44), SO 2 -CH 3 , COOH, COO- (C 1 -C 6 ) - alkyl, CON (R45) (R46), N (R47) CO (R48), N (R49) SO 2 (R50), CO (R51) R43, R44, R45, R46, R47, R49 independently of one another H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; R43 and R44, R45 and R46 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group N- (C 1 -C 6 ) Alkyl, oxygen and sulfur may include; R48, R50, R51 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl; R 10 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 6 ) -alkynyl; XN (R52), O, a bond, C = C, C (R53) (R54), C (R55) (R56) O; R52, R53, R54, R55, R56 independently of one another N, (C 1 -C 8 ) -alkyl E 3-8-membered bivalent carbo- or heterocyclic ring structure having 0-4 heteroatoms from the group consisting of N, O and S, which may optionally be substituents from the group H, F, Cl, Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 4 ) -alkoxy (C 1 -C 4 ) -alkyl, S- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) - Cycloalkyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, (C 0 - C 8 ) -alkylene-aryl, O- (C 1 -C 8 ) -alkylene-aryl, S-aryl, N (R 57) (R 58), SO 2 -CH 3 , COOH, COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, CON (R59) (R60), N (R61) CO (R62), N (R63) SO 2 (R64), CO (R65) bear and can be mono- or bicyclic; R 57, R 58, R 59, R 60, R 61, R 63 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; R57 and R58, R59 and R60 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group N- (C 1 -C 6 ) Alkyl, oxygen and sulfur may include; R62, R64, R65 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl; K is a bond, O, OCH 2 , CH 2 O, S, SO, SO 2, N (R66), N (R67) CO, CON (R68), (C (R69) (R70)) v , CO, C≡ C; v 1, 2, 3, 4 R66, R67, R68, R69, R70 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; R 11 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) Alkynyl, a 3 to 10-membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which may include 0 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, which ring system may additionally be substituted by F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) alkyl, O- (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy (C 1 -C 4 ) alkyl; (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), hydroxy, COO (R74), N (R75) CO (C 1 -C 6 ) -alkyl, N (R76) (R77) or SO 2 CH 3; R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; R72 and R73, R76 and R77 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring which, apart from the nitrogen atom, may also include 0-1 further heteroatoms from the group of N- (C 1 -C 6) Alkyl, oxygen and sulfur may include; or E, K and R 11 together form a tricycle, wherein the rings independently of one another may be saturated, partially saturated or unsaturated and may each contain 3-8 ring atoms; and their physiologically acceptable salts. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin bedeuten: R1, R2 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, -(CH2)o-R12, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, CO-(C1-C8)-Alkyl, -CO-(CH2)o-R12, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO-(C1-C4)-alkyl-S(O)p-(C1-C4)-alkyl, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22), CO(C(R23)(R24))sO(R25); oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spirocyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterozyklische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, Oxo, CO(R26), CON(R27)(R28), Hydroxy, COO(R29), N(R30)CO(C1-C6)-Alkyl, N(R31)(R32) oder SO2CH3; o 0, 1, 2, 3, 4; p 0, 1, 2; q, r, s unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3; R13, R14 unabhängig voneinander ein 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das ein weiteres Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann; R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl; R18 H, (C1-C6)-Alkyl, CO(C1-C6)-Alkyl, CO(R33); R17 und R18, R21 und R22, R27 und R28, R31 und R32 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; R33 ein 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann; R12 OH, 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, CF3, CN, Oxo, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t(R39), CO(C(R37)(R38))t(R39), CO(C1-C6)-Alkyl, COCOO(C1-C6)-Alkyl, COO(R40) und S(O)u(R41) enthalten kann; t 0, 1, 2, 3, 4; u 0, 1, 2; R34, R35, R37, R38 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl; R34 und R35 optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher außer dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten und optional mit 1-2 Oxo-Gruppen substituiert sein kann; R36, R39 unabhängig voneinander (C3-C8)-Cycloalkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann; R40 H, (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl; R41 (C1-C6)-Alkyl, 5-10 gliedriges aromatisches Ringsystem, das 0-2 weitere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten und mit F, Cl, (C1-C6)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl substituiert sein kann; R3 H, (C1-C6)-Alkyl; R4, R5 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, OH, O-(C1-C6)-Alkyl, O-CO(C1-C6)-Alkyl; R6, R7, R8, R9 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl; R6 und R7, R8 und R9 unabhängig voneinander optional Oxo; n, m unabhängig voneinander 0, 1, 2; A, B, D, G unabhängig voneinander N, C(R42); R42 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C0-C2)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C2)-Alkylen-Aryl, N(R43)(R44), SO2-CH3, COO-(C1-C6)-Alkyl, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), N(R49)SO2(R50), CO(R51) R43, R44, R45, R46, R47, R49 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl; R43 und R44, R45 und R46 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; R48, R50, R51 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl; R10 H, (C1-C8)-Alkyl; X N(R52), O, eine Bindung, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)O; R52, R53, R54, R55, R56 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl E 3-8 gliedrige bivalente carbo- oder heterocyclische Ringstruktur mit 0-4 Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S, die optional Substituenten aus der Gruppe N, F, Cl, CF3, NO2, OH, CN, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, N(R57)(R58), SO2-CH3, COO-(C1-C6)-Alkyl, CON(R59)(R60), N(R61)CO(R62), N(R63)SO2(R64), CO(R65) tragen und mono- oder bicyclisch sein kann; R57, R58, R59, R60, R61, R63 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl; R57 und R58, R59 und R60 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann; R62, R64, R65 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl, Aryl; K eine Bindung, O, CH2O, N(R66), (C(R69)(R70))v, C≡C; v 1, 2; R66, R67, R68, R69, R70 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl; R11 H, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, ein 3 bis 10-gliedriger mono-, bi- oder spirocyclischer Ring, welcher 0 bis 4 Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl, O(C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, Oxo, CO(R71), CON(R72)(R73), Hydroxy, COO(R74), N(R75)CO(C1-C6)-Alkyl, N(R76)(R77) oder SO2CH3; R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 unabhängig voneinander H, (C1-C8)-Alkyl; R72 und R73, R76 und R77 unabhängig voneinander optional zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom noch 0-1 weitere Heteroatome aus der Gruppe N-(C1-C6)-Alkyl, Sauerstoff und Schwefel beinhalten kann.Compounds of the formula I according to Claim 1, in which: R 1, R 2 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (CH 2 ) o -R 12, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 C 4 ) alkyl, CO- (C 1 -C 8 ) alkyl, -CO- (CH 2 ) o -R 12, COCH = CH (R 13), COCC (R 14), CO- (C 1 -C 4 ) alkyl-S (O) p - (C 1 -C 4) -alkyl, CO (C (R15) (R16)) q N (R17) (R18), CO (C (R19) (R20)) r CON (R21) (R22), CO (C (R23) (R24)) s O (R25); or R1 and R2, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 4 to 10 membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which, in addition to the nitrogen atom, may contain 0 to 2 additional heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and Sulfur, wherein the heterocyclic ring system may be additionally substituted with F, (C 1 -C 6 ) alkyl, O- (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 0 -C 8 ) alkylene-aryl, oxo, CO (R26), CON (R27) (R28), hydroxy, COO (R29), N (R30) CO (C 1 -C 6) -alkyl, N (R31) (R32) or SO 2 CH 3; o 0, 1, 2, 3, 4; p 0, 1, 2; q, r, s are independently 0, 1, 2, 3; R 13, R 14, independently of one another, contain a 5-10 membered aromatic ring system containing one further heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and containing F, Cl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) Alkyl may be substituted; R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl; R18 H, (C 1 -C 6) -alkyl, CO (C 1 -C 6) -alkyl, CO (R33); R17 and R18, R21 and R22, R27 and R28, R31 and R32 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group N - (C 1 -C 6 ) alkyl, may include oxygen and sulfur; R33 is a 5-10 membered aromatic ring system containing another heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and substituted with F, Cl, (C 1 -C 6 ) alkyl, O- (C 1 -C 8 ) alkyl can be; R 12 OH, 3-12 membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which may contain one or more heteroatoms from the group N, O and S and the 3-12 membered ring further substituents such as F, Cl, CF 3 , CN, Oxo, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, N (R 34) (R 35), COCH = CH ( R36), (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C (R37) (R38)) t (R39), CO (C 1 -C 6) -alkyl, COCOO (C 1 -C 6 ) Alkyl, COO (R40) and S (O) u (R41); t 0, 1, 2, 3, 4; u 0, 1, 2; R34, R35, R37, R38 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; R34 and R35 optionally together with the nitrogen atom to which they are bonded a 5-6 membered ring which, apart from the nitrogen atom 0-1 further heteroatoms from the group of N- (C 1 -C 6) -alkyl, oxygen and sulfur and optionally substituted with 1-2 oxo groups; R36, R39 are independently (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, 5-10 membered aromatic ring system containing another heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and with F, Cl, (C 1 -C 6 ) -alkyl , O- (C 1 -C 8 ) -alkyl may be substituted; R 40 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 8 ) -alkenyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl; R 41 (C 1 -C 6 ) -alkyl, 5-10 membered aromatic ring system containing 0-2 further heteroatoms from the group nitrogen, oxygen and sulfur and with F, Cl, (C 1 -C 6 ) alkyl, O - (C 1 -C 8 ) -alkyl may be substituted; R 3 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl; R4, R5 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O-CO (C 1 -C 6 ) -alkyl; R6, R7, R8, R9 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; R6 and R7, R8 and R9 independently of one another optionally oxo; n, m are independently 0, 1, 2; A, B, D, G are independently N, C (R42); R 42 is H, F, Cl, Br, CF 3 , CN, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 0 - C 2 ) -alkylene-aryl, O- (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl, N (R 43) (R 44), SO 2 -CH 3 , COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, CON ( R45) (R46), N (R47) CO (R48), N (R49) SO 2 (R50), CO (R51) R43, R44, R45, R46, R47, R49 independently of one another H, (C 1 -C 8 ) alkyl; R43 and R44, R45 and R46 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group N- (C 1 -C 6 ) Alkyl, oxygen and sulfur may include; R48, R50, R51 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl; R 10 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; X N (R52), O, a bond, C = C, C (R53) (R54), C (R55) (R56) O; R52, R53, R54, R55, R56 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl E 3-8-membered bivalent carbo- or heterocyclic ring structure having 0-4 heteroatoms from the group consisting of N, O and S, which may optionally be substituents from the group N, F, Cl, CF 3 , NO 2 , OH, CN, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene -Aryl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, N (R 57) (R 58), SO 2 -CH 3 , COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, CON (R 59) (R 60) , N (R61) CO (R62), N (R63) SO 2 (R64), CO (R65) bear and can be mono- or bicyclic; R 57, R 58, R 59, R 60, R 61, R 63 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; R57 and R58, R59 and R60 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached, have a 5-6 membered ring which, in addition to the nitrogen atom, contains 0-1 further heteroatoms from the group N- (C 1 -C 6 ) Alkyl, oxygen and sulfur may include; R62, R64, R65 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, aryl; K is a bond, O, CH 2 O, N (R66), (C (R69) (R70)) v , C≡C; v 1, 2; R66, R67, R68, R69, R70 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; R 11 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, a 3 to 10-membered mono -, bi- or spiro-cyclic ring, which may include 0 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the ring system may be additionally substituted with F, Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (C C 1 -C 6 ) alkyl, O (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl , oxo, CO (R71), CON (R72) (R73), hydroxy, COO (R74), N (R75) CO (C 1 -C 6) -alkyl, N (R76) (R77) or SO 2 CH 3 ; R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl; R72 and R73, R76 and R77 independently of one another optionally together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered ring which, apart from the nitrogen atom, may also include 0-1 further heteroatoms from the group of N- (C 1 -C 6) Alkyl, oxygen and sulfur may include. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass A, B, D, G unabhängig voneinander N oder C(R42) bedeuten und die Gesamtzahl der Stickstoffatome in diesem Ring 0-2 beträgt.Compounds of the formula I according to Claims 1 or 2, characterized that A, B, D, G are independent each other is N or C (R42) and the total number of nitrogen atoms in this ring is 0-2. Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass n 1 und m 1 oder 2 bedeuten.Compounds of the formula I, characterized in that that n 1 and m is 1 or 2. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.Medicament containing one or more of the compounds according to claims 1 to 4th Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 und ein oder mehrere anorektische Wirkstoffe.Medicament containing one or more of the compounds according to claims 1 to 4 and one or more anorectic agents. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der Obesitas.Compounds of the formula I according to claims 1 to 4 for use as a drug for the prophylaxis or treatment of obesity. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung des Typ II Diabetes.Compounds of the formula I according to claims 1 to 4 for use as a drug for the prophylaxis or treatment of type II diabetes. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 in Kombination mit mindestens einem weiteren anorektischen Wirkstoff zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der Obesitas.Compounds of the formula I according to claims 1 to 4 in combination with at least one other anorectic agent for use as a drug for the prophylaxis or treatment of obesity. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 in Kombination mit mindestens einem weiteren anorektischen Wirkstoff zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der des Typ II Diabetes.Compounds of the formula I according to claims 1 to 4 in combination with at least one other anorectic agent for use as a drug for the prophylaxis or treatment of type II diabetes. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.A process for the preparation of a medicament containing one or more of the compounds of formula I according to claims 1 to 4, characterized in that the active ingredient with a pharmaceutically suitable carrier is mixed and this mixture in a suitable for administration Shape is brought. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Gewichtsreduktion bei Säugetieren.Use of the compounds of the formula I according to claims 1 to 4 for the manufacture of a medicament for weight loss in mammals. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung der Obesitas.Use of the compounds of the formula I according to claims 1 to 4 for the preparation of a medicament for prophylaxis or treatment the obesity. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung des Typ II Diabetes.Use of the compounds of the formula I according to claims 1 to 4 for the preparation of a medicament for prophylaxis or treatment of type II diabetes.
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