DE10256774A1 - Medicament for transmucosal or transdermal drug administration, containing combination of monoterpene and polyol, e.g. menthol and propanediol, as resorption improvers - Google Patents

Medicament for transmucosal or transdermal drug administration, containing combination of monoterpene and polyol, e.g. menthol and propanediol, as resorption improvers Download PDF

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Abstract

A medicament (A) for transmucosal or transdermal administration of active agents (I) contains at least one monoterpene (II) and at least one polyol (III) to improve the resorption of (I). An Independent claim is included for a preparation (B) for the production of (A), comprising at least one matrix former, (I) and the resorption improvers (II) and (III).

Description

Transmucosale und transdermale Arzneimittel mit verbesserter Wirkstoffresorption.Transmucosal and transdermal drugs with improved drug absorption.

Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel zur transmucosalen oder transdermalen Verabreichung von Wirkstoffen, wobei diese Arzneimittel eine Kombination von Hilfsstoffen enthalten, welche die transmucosale oder transdermale Resorption von Wirkstoffen verbessern oder beschleunigen ("Enhancer"). Die Erfindung umfaßt ferner die Verwendung derartiger Arzneimittel zur Verabreichung von Wirkstoffen, sowie Zubereitungen zur Herstellung von transmucosalen oder transdermalen Darreichungsformen, wobei diese Zubereitungen einen Gehalt an resorptionsverbessernden Zusätzen aufweisen.The present invention relates Drugs for transmucosal or transdermal administration of Active ingredients, these drugs being a combination of excipients which include transmucosal or transdermal absorption improve or accelerate ("enhancers"). The invention further includes the use of such drugs for the administration of active substances, and preparations for the manufacture of transmucosal or transdermal Dosage forms, these preparations having a content of absorption-enhancing additives respectively.

Die transmucosale Verabreichung von Wirkstoffen, insbesondere die Verabreichung über die Mundschleimhaut (z. B. durch buccale Darreichungsformen), ist unter galenischen Gesichtspunkten äußerst vorteilhaft, weil dabei ein rascher Wirkungseintritt und eine höhere Bioverfügbarkeit erzielt wird. Bislang werden für diese Art der Verabreichung vorwiegend Sprays oder Sublingualtabletten verwendet.The transmucosal administration of Active ingredients, in particular the administration via the oral mucosa (z. B. buccale Darreichungsformen), is extremely advantageous from a galenic point of view, because in the process a rapid onset of action and a higher bioavailability is achieved. So far, for this Type of administration predominantly sprays or sublingual tablets used.

Als neuartige Darreichungsform zur oralen transmucosalen oder transbuccalen Verabreichung sind filmförmige Systeme ("wafer") bekannt geworden, die oral appliziert werden können. Diese filmförmigen Systeme können mit mucoadhäsiven Eigenschaften ausgestattet sein, so dass sie während der Applikationsdauer an der Schleimhaut, z. B. an der buccalen (oder auch gingivalen) Schleimhaut, festhaften können. Ferner können die filmförmigen Systeme – durch geeignete Wahl der Formulierungsbestandteile – als in wässrigen Medien zerfallsfähige, teilweise zerfallsfähige oder nicht zerfallende Filme ausgestaltet sein.As a novel dosage form for oral transmucosal or transbuccal administration are film-shaped systems become known ("wafer"), which can be administered orally. This film-shaped Systems can with mucoadhesives Be equipped with features so that they remain on during the application period the mucous membrane, z. On the buccal (or gingival) mucosa, can be stuck. Furthermore, can the film-shaped Systems - through suitable choice of the formulation components - as in aqueous media disintegratable, partially disintegratable or not crumbling films.

Nach der Applikation eines filmförmigen Systems im Mundraum wird der im System enthaltene Wirkstoff an die Umgebung freigesetzt und teilweise transmucosal resorbiert, teilweise aber mit dem Speichel verschluckt. Der verschluckte Anteil der freigesetzten Wirkstoffmenge steht somit nicht für die transmucosale Resorption zur Verfügung, wodurch die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs vermindert wird. Zur Vermeidung dieses Nachteils ist es erforderlich, dass im Mundraum eine möglichst rasche Resorption des Wirkstoffs über die Schleimhaut erfolgt.After the application of a film-shaped system in the oral cavity, the active ingredient contained in the system is absorbed into the environment released and partially transmucosally absorbed, but partially swallowed with the saliva. The swallowed share of the released Active substance thus does not stand for transmucosal absorption to disposal, thereby reducing bioavailability of the active ingredient is reduced. To avoid this disadvantage It is necessary that in the mouth a rapid resorption of the Drug over the mucous membrane takes place.

Das Problem der Verbesserung der Wirkstoffresorption stellt sich auch bei transdermalen therapeutischen Systemen, welche die kontrollierte Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen über einen längeren Zeitraum, meist über mehrere Stunden oder Tage, ermöglichen sollen. Da die Haut für viele Wirkstoffe eine Barriere darstellt, kommt es bei transdermalen Arzneimitteln entscheidend darauf an, die Wirkstoffresorption durch die Haut zu verbessern.The problem of improving the Drug absorption also occurs in transdermal therapeutic Systems involving the controlled administration of pharmaceutical Active ingredients over a longer one Period, mostly over several hours or days should. Because the skin is for Many drugs are a barrier, it comes in transdermal Pharmaceuticals are crucial to the drug absorption by to improve the skin.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, Stoffe oder Stoffgemische aufzuzeigen, welche die transmucosale und transdermale Resorption von Wirkstoffen verbessern (sogenannte "Enhancer"), sowie Arzneimittel, die sich durch eine verbesserte transdermale oder transmucosale Wirkstoffresorption auszeichnen.Object of the present invention It was therefore to show substances or mixtures of substances, which the Improve transmucosal and transdermal absorption of drugs (so-called "enhancers"), as well as pharmaceuticals, which is characterized by an improved transdermal or transmucosal Characterize drug absorption.

Dieses Problem wird gemäß Hauptanspruch durch Arzneimittel zur transmucosalen oder zur transdermalen Verabreichung gelöst, welche mindestens einen Stoff aus der Gruppe der Monoterpene und zugleich mindestens einen Stoff aus der Gruppe der Polyalkohole enthalten. Durch den Zusatz einer solchen Kombination von Stoffen wird eine Verbesserung der Wirkstoffresorption durch die Mundschleimhaut bewirkt.This problem is claimed in the main claim by drugs for transmucosal or transdermal administration solved, which at least one substance from the group of monoterpenes and at least one substance from the group of polyalcohols at the same time contain. By adding such a combination of substances will improve the drug absorption through the oral mucosa causes.

Überdies wurde gefunden, dass bei Arzneimitteln zur transdermalen Verabreichung durch den Zusatz der genannten Kombination von Enhancer-Stoffen eine Verbesserung der transdermalen Wirkstoffresorption bewirkt wird. Die erfindungsgemäße Kombination aus mindestens einem Stoff aus der Gruppe der Monoterpene und mindestens einem Stoff aus der Gruppe der Polyalkohole wirkt somit als ein Enhancer bezüglich der transmucosalen wie auch der transdermalen Wirkstoffresorption.moreover has been found to be useful in the treatment of transdermal administration by the addition of said combination of enhancer substances an improvement in transdermal drug absorption causes becomes. The combination according to the invention of at least one substance from the group of monoterpenes and at least a substance from the group of polyalcohols thus acts as a Enhancer with respect transmucosal as well as transdermal drug absorption.

Ohne sich auf eine bestimmte Theorie festzulegen, wird vermutet, daß die Enhancer-Wirkung darauf beruhen könnte, daß die Monoterpene die Funktion der Vasodilatantien zur beschleunigten Wirkstoffabfuhr übernehmen, wohingegen die ebenfalls vorhandenen Polyalkohole als Weichmacher dienen.Without focusing on a specific theory it is assumed that the Enhancer effect could be based on that the monoterpenes function take over the vasodilators for accelerated drug delivery, whereas the polyalcohols also present as plasticizers serve.

Aus der Gruppe der Monoterpene kommen insbesondere folgende in Betracht:

  • – aliphatische Monoterpene, wie z. B. Myrcen, Ocimen;
  • – cyclische Monoterpene, wie z. B. alpha-Pinen, Camphen, Limonen, Phellandren, Pinen, Sabinen, Terpinen;
  • - aromatische Monoterpene, wie z. B. Cymol;
  • – alkoholische Monoterpene, wie z. B. Borneol, Carveol, Dihydrocarveol, Geraniol, Linalool, Perillaalkohol, Sabinenhydrat, Terpineol;
  • – Monoterpene mit Carbonylgruppe, wie z. B. Campher, Carvon, Citral, Cuminaldehyd, Dihydrocarvon, Fenchon, Safranal, Thujon;
  • – phenolische Monoterpene, wie z. B. Anethol, Carvacrol, Eugenol, Eukalyptol, Methylcavicol, Thymol, trans-Anethol;
  • – kompliziertere phenolische Monoterpene, wie z. B. Picrocrocin;
  • – von Monoterpenen abgeleitete Verbindungen, wie z. B. 5-Methoxyl-(2-Methyl-butyryloxy)-1-propenylbenzol, Allyl tetramethoxibenzol, Anisaldehyd, Anisketon, Apiol, Elemicin, Hydroxyanetholmethylbuttersäureester, Zingeron;
  • – Phenylpropane, wie z. B. 5-Methoxyl-(2-Methyl-butyryloxy)-1-propenylbenzol, Allyltetramethoxibenzol, Anethol, Cuminaldehyd, Elemicin, Estragol, Eugenol, Eukalyptol, Foeniculin, Hydroxyanetholmethylbuttersäureester, Methylchavicol, Myristicin, Safrol, trans-Anethol, Zingeron.
From the group of monoterpenes in particular the following are considered:
  • - Aliphatic monoterpenes, such as. Myrcene, ocimene;
  • - Cyclic monoterpenes, such as. Alpha-pinene, camphene, limonene, phellandrene, pinene, sabinene, terpinene;
  • - aromatic monoterpenes, such as. Cymol;
  • - Alcoholic monoterpenes, such as. Borneol, carveol, dihydrocarveol, geraniol, linalool, perilla alcohol, sabin hydrate, terpineol;
  • - Monoterpenes with carbonyl group, such as. Camphor, carvone, citral, cuminaldehyde, dihydrocarvone, fenchone, safranal, thujone;
  • - phenolic monoterpenes, such as. Anethole, carvacrol, eugenol, eucalyptol, methylcavicol, thymol, trans-anethole;
  • - more complicated phenolic monoterpenes, such as. B. picrocrocin;
  • - Derived from monoterpenes compounds such. 5-methoxyl- (2-methyl-butyryloxy) -1-propenylbenzene, allyl tetramethoxibenzol, anisaldehyde, anisone ketone, apiol, elemicin, hydroxyanetholmethylbutyric acid ester, zingerone;
  • - Phenylpropane, such as. 5-methoxyl- (2-methyl-butyryloxy) -1-propenylbenzene, allyltetramethoxibenzol, anethole, cuminaldehyde, elemicin, estragol, eugenol, eucalyptol, foeniculin, hydroxyanetholmethylbutyric acid ester, methylchavicol, myristicin, safrol, trans-anethole, zingerone.

Als Polyalkohole können bevorzugt zweiwertige Alkohole wie Glykol, Propandiol, Butandiol etc. eingesetzt werden, ferner auch drei- oder mehrwertige Alkohole, insbesondere Glycerin. Unter den höherwertigen Alkoholen kommen insbesondere Polyvinylalkohole in Betracht. Diese können zugleich als Matrixbildner fungieren, d. h. als ein Bestandteil, der an der Ausbildung der festen Matrix des Arzneimittels beteiligt ist.As polyalcohols may be preferred dihydric alcohols such as glycol, propanediol, butanediol, etc. used be further, and also trihydric or polyhydric alcohols, in particular Glycerol. Among the higher-quality alcohols especially polyvinyl alcohols come into consideration. These can be at the same time act as matrix formers, d. H. as a component of the Training the solid matrix of the drug is involved.

Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist ferner vorgesehen, daß die im Arzneimittel enthaltene Enhancer-Mischung eine Kombination von zwei oder mehr Stoffen aus der Gruppe der Monoterpene oder/und eine Kombination von zwei oder mehr Stoffen aus der Gruppe der Polyalkohole enthält. In jedem Fall enthält die Enhancer-Mischung mindestens einen Stoff aus der Gruppe der Monoterpene und mindestens einen Stoff aus der Gruppe der Polyalkohole.According to preferred embodiments The invention further provides that the drug contained in the Enhancer blend a combination of two or more substances the group of monoterpenes or / and a combination of two or contains more substances from the group of polyalcohols. In any case contains the enhancer mixture at least one substance from the group of Monoterpenes and at least one substance from the group of polyalcohols.

Bevorzugt wird Menthol oder eine Menthol enthaltende Mischung anderer Monoterpene in Kombination mit mindestens einem Polyalkohol, ausgewählt aus der Propandiol, Butandiol und Glycerin umfassenden Gruppe, als Enhancer-Mischung eingesetzt.Preference is given to menthol or a Menthol-containing mixture of other monoterpenes in combination with at least one polyalcohol selected from propanediol, butanediol and glycerol-comprising group, used as an enhancer mixture.

Des weiteren hat sich gezeigt, daß besonders gute Ergebnisse bei der Wirkstoffresorption erzielt werden, wenn die transmucosalen oder transdermalen Arzneimittel zusätzlich Dexpanthenol oder/und ein oder mehrere Salze der Pantothensäure enthalten.Furthermore, it has been shown that especially good results are achieved in drug absorption, though the transmucosal or transdermal drugs additionally dexpanthenol and / or one or more salts of pantothenic acid.

Die Enhancer-Stoffe sind vorzugsweise in den nachfolgend genannten Mengenanteilen in der Arzneimittel-Formulierung enthalten (bezogen auf die Trockenmasse):
Monoterpene: 0,5 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 3 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 20 Gew.-%;
Polyalkohole: 0,5 bis 80 Gew.-%, bevorzugt 3 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 20 Gew.-%;
Dexpanthenol bzw. Pantothensäure-Salz(e): 0,5 bis 40 Gew.%, bevorzugt 3 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 20 Gew.–%.The enhancer substances are preferably contained in the following proportions in the drug formulation (based on the dry matter):
Monoterpenes: 0.5 to 40% by weight, preferably 3 to 30% by weight, particularly preferably 5 to 20% by weight;
Polyalcohols: 0.5 to 80 wt .-%, preferably 3 to 30 wt .-%, particularly preferably 5 to 20 wt .-%;
Dexpanthenol or pantothenic acid salt (s): 0.5 to 40% by weight, preferably 3 to 30% by weight, particularly preferably 5 to 20% by weight.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel weisen vorzugsweise eine im wesentlichen feste Matrix auf; diese kann einen oder mehrere matrixbildende Stoffe, mindestens einen Wirkstoff und die genannten, die Wirkstoffresorption verbessernden Stoffe enthalten.The medicaments according to the invention are preferably a substantially solid matrix; this can be one or more matrix-forming substances, at least one active substance and the said, contain the drug resorption improving substances.

Die Arzneimittel zur transmucosalen Wirkstoffabgabe, welche die erfindungsgemäßen Enhancer-Mischungen enthalten, werden bevorzugt als filmförmige Arzneiformen formuliert. Diese können durch Auswahl geeigneter Matrixbildner und Hilfsstoffe mit mucoadhäsiven Eigenschaften ausgestattet sein; die Erfindung umfaßt aber auch nicht-mucoadhäsive filmförmige Arzneimittel.The drugs for transmucosal Drug delivery containing the enhancer mixtures of the invention, are preferred as film-shaped Drug forms formulated. these can by selecting suitable matrix formers and excipients with mucoadhesive properties be equipped; however, the invention also includes non-mucoadhesive film-shaped drugs.

Die Erfindung erstreckt sich ferner auf mucoadhäsive oder nicht mucoadhäsive filmförmige Arzneimittel, die in wässrigen Medien oder physiologischen Flüssigkeiten löslich oder/und zerfallsfähig sind. Hierfür geeignete Matrixbildner und Hilfsstoffe sind dem Fachmann bekannt.The invention also extends on mucoadhesives or not mucoadhesive film-shaped Medicines that are in aqueous Media or physiological fluids soluble and / or disintegrating are. Therefor Suitable matrix formers and auxiliaries are known to the person skilled in the art.

Auf diese Weise kann die Wirkstoff-Freisetzung durch die Löslichkeit bzw. durch die Zerfallsfähigkeit in wässrigen Medien, z. B. Speichel, gesteuert werden. Beispielsweise können die Filme wahlweise als schnell oder als langsam freisetzende Systeme formuliert werden.In this way, the drug release by the solubility or by the disintegration in aqueous Media, eg. Saliva. For example, the Films either as fast or slow release systems be formulated.

Alternativ können die transmucosalen Arzneimittel auch als in wässrigen Medien nicht lösliche oder nicht zerfallende Darreichungsformen formuliert sein.Alternatively, the transmucosal drugs also as in aqueous Media insoluble or formulated non-disintegrating dosage forms.

Als "wässrige Medien" werden neben Wasser insbesondere physiologische Flüssigkeiten, insbesondere Speichel, verstanden.As "watery Media "are next Water, in particular physiological fluids, in particular saliva, Roger that.

Die erfindungsgemäßen transmucosalen, insbesondere filmförmigen Arzneimittel sind bevorzugt als orale Darreichungsformen formuliert; darüber hinaus umfaßt die Erfindung auch Arzneimittel, die zur vaginalen oder rektalen Applikation bestimmt sind.The transmucosals according to the invention, in particular film-shaped Medicaments are preferably formulated as oral dosage forms; about that included The invention also includes medicaments for vaginal or rectal Application are determined.

Die Herstellung von Arzneimitteln zur transmucosalen Wirkstoffabgabe, insbesondere von filmförmigen Darreichungsformen, sowie die hierfür geeigneten matrixbildenden Stoffe, Hilfsstoffe und Lösungsmittel sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt. Als matrixbildende Stoffe werden Stoffe, insbesondere Polymere, bezeichnet, die dazu geeignet sind, die feste oder halbfeste Matrix (Grundstruktur) eines Arzneimittels auszubilden. Diese Matrix stellt im allgemeinen das Reservoir für den/die zu verabreichenden Wirkstoff(e) dar. Der Gewichtsanteil des/der matrixbildenden Bestandteile liegt vorzugsweise im Bereich von 10 bis 95 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 15 bis 70 Gew.-%, jeweils bezogen auf das gesamte Arzneimittel (Trockenmasse).The production of medicines for transmucosal drug delivery, in particular of film-shaped administration forms, as well as this suitable matrix-forming substances, adjuvants and solvents the expert in principle known. The matrix-forming substances are substances, in particular polymers, which are suitable for the solid or semi-solid matrix (basic structure) form a drug. This matrix generally represents the reservoir for the active substance (s) to be administered. The proportion by weight of the matrix-forming constituents is preferably in the range from 10 to 95% by weight, more preferably in the range of 15 to 70 wt .-%, each based on the total drug (dry matter).

Als matrixbildende Polymere kommen insbesondere in Betracht: Polyvinylalkohol (PVA), Polyethylenoxide, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäure, Cellulosederivate wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Natrium-Carboxymethylcellulose (NaCMC), Methylcellulose (MC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydro xypropylethylcellulose (HPEC), Stärke und deren Derivate, Gelatinen, Polyvinylpyrrolidone (PVP), Gummi arabicum, Pullulan oder Acrylate. Auch Mischungen aus zwei oder mehreren der genannten Polymere können verwendet werden.Particularly suitable as matrix-forming polymers are: polyvinyl alcohol (PVA), polyethylene oxides, copolymers of methyl vinyl ether and maleic acid, cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), sodium carboxymethylcellulose (NaCMC), methylcellulose (MC), Hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypropylethylcellulose (HPEC), starch and its derivatives, gelatins, polyvinylpyrrolidone (PVP), gum arabic, pullulan or acrylates. Mixtures of two or more of the polymers mentioned can also be used.

Als Hilfsstoffe, welche dem Fachmann grundsätzlich bekannt sind, können vorteilhaft Stoffe aus folgenden Gruppen Verwendung finden: Füllstoffe wie z.B. SiO2; Farbstoffe wie Chinolingelb oder TiO2; Sprengmittel bzw. Dochtmittel, die Wasser in die Matrix hineinziehen und die Matrix von innen her sprengen, wie z. B. Aerosil; Emulgatoren wie Tween (polyethoxylierte Sorbitanfettsäureester), Brij (polyethoxylierte Fettalkohole); Süßstoffe wie Aspartam, Natriumcyclamat und Sacharin; Weichmacher wie PEG (Polyethylenglykol) oder Glycerin; Konservierungsmittel wie beispielsweise Sorbinsäure oder deren Salze; Antioxidantien. Der Anteil dieser Hilfsstoffe kann vorzugsweise bis zu 30 Gew.-% betragen, insbesondere 1 bis 20 Gew.-%, jeweils bezogen auf das gesamte Arzneimittel (Trockenmasse).As auxiliaries, which are known in principle to those skilled in the art, it is advantageous to use substances from the following groups: fillers such as SiO 2 ; Dyes such as quinoline yellow or TiO 2 ; Disintegrants or wicking agents, which draw water into the matrix and blow up the matrix from the inside, such. B. Aerosil; Emulsifiers such as Tween (polyethoxylated sorbitan fatty acid esters), Brij (polyethoxylated fatty alcohols); Sweeteners such as aspartame, sodium cyclamate and saccharin; Plasticizers such as PEG (polyethylene glycol) or glycerol; Preservatives such as sorbic acid or its salts; Antioxidants. The proportion of these auxiliaries may preferably be up to 30% by weight, in particular from 1 to 20% by weight, in each case based on the total drug (dry matter).

Der Wirkstoff-Gehalt liegt im allgemeinen bei 0,5 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 30 Gew.-%, jeweils bezogen auf das gesamte Arzneimittel (Trockenmasse).The active ingredient content is generally at 0.5 to 50 wt .-%, preferably 1 to 40 wt .-%, particularly preferably 5 to 30 wt .-%, each based on the total drug (dry matter).

Die Gesamtdicke eines transmucosalen, insbesondere eines filmförmigen Arzneimittels kann 5 μm bis 5 mm betragen, bevorzugt 30 μm bis 2 mm und besonders bevorzugt 50 μm bis 1 mm. Die Flächenform kann vorteilhaft rund, oval, drei- oder viereckig, vieleckig gestaltet sein oder eine beliebig gerundete Form aufweisen. Derartige Arzneiformen werden vielfach auch als "wafer" bezeichnet.The total thickness of a transmucosal, in particular a film-shaped Drug can be 5 microns to 5 mm, preferably 30 microns to 2 mm and more preferably 50 .mu.m to 1 mm. The surface shape can advantageously round, oval, triangular or square, polygonal designed be or have an arbitrarily rounded shape. Such dosage forms are often referred to as "wafers".

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur transmucosalen Verabreichung erfolgt im allgemeinen in der Weise, daß zunächst unter Verwendung von Wasser, Alkohol oder anderer Lösungsmittel eine Beschichtungsmasse hergestellt wird, die Wirkstoff(en), matrixbildende Bestandteile und gegebenenfalls Hilfsstoffe enthält. Diese Beschichtungsmasse wird durch Rakel-, Walzenauftrags-, Sprüh- oder Extrusionsverfahren auf eine inerte Unterlage beschichtet und getrocknet, wodurch eine Filmschicht gebildet wird. Diese wird anschließend in Flächenabschnitte geeigneter Größe zerteilt.The preparation of the medicaments according to the invention for transmucosal administration is generally in the way that first under Use of water, alcohol or other solvents a coating produced, the active ingredient (s), matrix-forming constituents and optionally adjuvants. This coating composition is by doctor blade, roller coating, spraying or extrusion process coated on an inert pad and dried, creating a Film layer is formed. This is then divided into area sections of suitable size.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Arzneimittel zur transdermalen Verabreichung von Wirkstoffen, insbesondere transdermale therapeutische Systeme (TTS) wie z. B. transdermale Wirkstoffpflaster. Der Aufbau solcher Systeme, die hierfür geeigneten matrixbildenden Stoffe und Hilfsstoffe, sowie hierfür geeignete Herstellungsverfahren sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt. Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen transdermalen Arzneimittel als auf der Haut haftklebende Systeme ausgebildet.The present invention relates also medicaments for the transdermal administration of active substances, in particular transdermal therapeutic systems (TTS) such. B. transdermal drug patches. The construction of such systems, the therefor suitable matrix-forming substances and auxiliaries, as well as suitable manufacturing processes are the expert in principle known. Preferably, the transdermal drugs of the invention as formed on the skin pressure-sensitive systems.

Der typische Aufbau eines TTS umfaßt eine für Wirkstoffe und Hilfsstoffe undurchlässige Rückschicht (z. B. Kunststofffolie, wie PETP, PE), ein damit verbundenes wirkstoffhaltiges Reservoir und eine ablösbare Schutzschicht (z. B. PE- oder PETP-Folie, silikonisiert oder fluorosilikonisiert), welche die Hautkontaktseite des Wirkstoffreservoirs während der Lagerung bzw. vor der Applikation bedeckt.The typical construction of a TTS includes one for active ingredients and auxiliaries impermeable Backing layer (e.g. B. plastic film, such as PETP, PE), an active ingredient associated therewith Reservoir and a removable protective layer (eg PE or PETP film, siliconized or fluorosiliconized), which the skin contact side of the drug reservoir during the Storage or covered before the application.

Als Polymere zur Herstellung des Wirkstoffreservoirs eignen sich insbesondere Polymere aus folgenden Gruppen: Polyacrylate, Poly(meth)acrylate, Polyacrylsäure, Cellulose-Derivate, insbesondere Methyl- und Ethylcellulosen, Isobutylen, Ethylen-Vinylacetat, natürliche und synthetische Kautschuke wie Styrol-Dien-Copolymere, Styrol-Butadien-Blockcopolymere, Isopren-Blockcopolymere, Acrylnitril-Butadien-Kautschuk, Butylkautschuk oder Neoprenkautschuk, Silikonhaft kleber sowie Heißschmelzkleber. Mit Vorteil können auch geeignete Mischungen der genannten Polymere zum Einsatz kommen. Die Polymermatrix des Wirkstoffreservoirs kann ein- oder mehrschichtig aufgebaut sein. Der Anteil dieser Polymere kann vorzugsweise 10 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 70 Gew.-% betragen, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht eines TTS im getrockneten Zustand.As polymers for the production of Active agent reservoirs are in particular polymers of the following Groups: polyacrylates, poly (meth) acrylates, polyacrylic acid, cellulose derivatives, especially methyl and ethylcelluloses, isobutylene, ethylene-vinyl acetate, natural and synthetic rubbers such as styrene-diene copolymers, styrene-butadiene block copolymers, Isoprene block copolymers, acrylonitrile butadiene rubber, butyl rubber or neoprene rubber, silicone adhesive and hot melt adhesive. With advantage can suitable mixtures of the polymers mentioned are also used. The polymer matrix of the drug reservoir can be single or multi-layered be constructed. The proportion of these polymers may preferably be 10 to 90 wt .-%, preferably 20 to 70 wt .-% amount, each based on the total weight of a TTS in the dried state.

Das Wirkstoffreservoir der erfindungsgemäßen TTS kann ferner verschiedene Hilfs- oder Zusatzstoffe enthalten, beispielsweise aus der, Gruppe der Lösungsvermittler, Lösungsmittel, Weichmacher, Klebrigmacher, pH-Regulatoren, Antioxidantien und Konservierungmittel; hierfür geeignete Stoffe sind dem Fachmann bekannt. Der Wirkstoff-Gehalt im Reservoir liegt vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 5 bis 30 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht eines TTS im getrockneten Zustand.The drug reservoir of the TTS according to the invention may also contain various auxiliaries or additives, for example from the, group of solubilizers, Solvent, Plasticizers, tackifiers, pH regulators, antioxidants and preservatives; therefor suitable substances are known to the person skilled in the art. The active substance content in the reservoir is preferably in the range of 0.1 to 50 wt .-%, particularly preferably in the range of 5 to 30 wt .-%, in each case on the total weight of a TTS in the dried state.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen TTS kann so vorgegangen werden, daß Wirkstoff(e), matrixbildende Polymere und gegebenenfalls Hilfsstoff (e) in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst oder suspendiert werden und die resultierende Beschichtungsmasse auf eine geeignete Unterlage, beispielsweise eine mit einer Silikonschicht versehene Kunststoffolie, beschichtet wird. Nach Trocknen und Abdampfen der Lösemittelanteile wird die wirkstoffhaltige Matrixschicht mit einer weiteren Folie abgedeckt, welche die spätere Rückschicht des TTS darstellt. Durch Stanzen flächiger Gebilde in der gewünschten geometrischen Form und Größe (z. B. 2 bis 50 cm2) werden aus einem solchen Laminat einzelne TTS hergestellt.In the preparation of the TTS according to the invention, it is possible to proceed in such a way that active substance (s), matrix-forming polymers and, if appropriate, adjuvant (s) are dissolved or suspended in a suitable solvent or solvent mixture and the resulting coating composition is applied to a suitable substrate, for example one provided with a silicone layer Plastic film, is coated. After drying and evaporation of the solvent portions, the active substance-containing matrix layer is covered with a further film, which represents the later backing layer of the TTS. By punching flat structures in the desired geometric shape and size (eg 2 to 50 cm 2 ), individual TTSs are produced from such a laminate.

Als Wirkstoffe, welche mittels der erfindungsgemäßen Arzneimittel transdermal oder transmucosal verabreicht werden können, kommen grundsätzlich alle Verbindungen oder Stoffgemische in Betracht, die bei Mensch oder Tier therapeutisch oder prophylaktisch wirksam sind. Diese können insbesondere aus folgenden Gruppen stammen: Mittel zur Infektionsbehandlung, Virostatika; Analgetika wie Fentanyl, Buprenorphin, Anesthetika; Anorectika; Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis und Asthma, wie Terbutalin; Anticonvulsiva; Antidepressiva; Antidiabetika; Antihistaminika; Antidiarrhoika; Mittel gegen Migräne; Mittel gegen Übelkeit und Brechreiz, Reise- bzw. Seekrankheit, wie z. B. Scopolamin und Ondansetron; Antineoplastika; Anti-Parkinson-Mittel; Antipsychotika; Antpyretika; Antispasmodika; Anticholinergika; Mittel gegen Ulkus, wie Ranitidin; Sympathomimetika; Kalziumkanalblocker wie Nifedipin; Betablocker; Beta-Agonisten; Antiarrythmika; Antihypertonika wie Atenolol; ACE-Hemmer wie Enalapril; Benzodiazepin-Agonisten wie Flumazenil; coronare, periphere und zerebrale Vasodilatoren; auf das Zentralnervensystem wirkende Stoffe; Hormone; Hypnotika; Immunosuppressiva; muskelrelaxierende Mittel; Prostaglandine; Proteine, Peptide; Psychostimulanzien; Sedativa, Tranquilizer.Suitable active ingredients which can be administered transdermally or transmucosally by means of the medicaments according to the invention are in principle all compounds or mixtures which are therapeutically or prophylactically active in humans or animals. These may originate, in particular, from the following groups: agents for infection treatment, antivirals; Analgesics such as fentanyl, buprenorphine, anesthetics; Anorectika; Agents for the treatment of arthritis and asthma, such as terbutaline; anticonvulsants; Anti depressants; antidiabetics; antihistamines; antidiarrheals; Anti-migraine remedies; Means against nausea and nausea, travel or seasickness, such. Scopolamine and ondansetron; antineoplastic agents; Anti-Parkinson agents; antipsychotics; Antpyretika; antispasmodics; anticholinergics; Anti-ulcer agents, such as ranitidine; sympathomimetic; Calcium channel blockers such as nifedipine; Beta-blockers; Beta-agonists; antiarrhythmics; Antihypertensive agents such as atenolol; ACE inhibitors such as enalapril; Benzodiazepine agonists such as flumazenil; coronary, peripheral and cerebral vasodilators; substances acting on the central nervous system; hormones; hypnotics; immunosuppressives; muscle relaxants; prostaglandins; Proteins, peptides; Psychostimulants; Sedatives, tranquilizers.

Geeignete Wirkstoffe finden sich ferner in den Wirkstoffgruppen der Parasympatholytika (z. B. Scopolamin, Atropin), der Parasympathomimetika, der Cholinergika (z. B. Physostigmin, Nicotin), der Neuroleptika (z. B. Chlorpromazin, Haloperidol), der Monoaminoxidasehemmer, der Sympathomimetika (z. B. Ephedrin, D-Norpseudoephedrin, Salbutamol, Fenfluramin), der Sympatholytika und Antisympathotonika (z. B. Propranolol, Timolol, Bupranolol, Clonidin, Dihydroergotamin), der Anxiolytika (z. B. Diazepam, Triazolam), der Lokalanästhetika (z. B. Lidocain), der zentralen Analgetika (z. B. Fentanyl, Sufentanil), der Antirheumatika (z. B. Indomethacin, Piroxicam, Lornoxicam), der Koronartherapeutika (z. B. Glyceroltrinitrat, Isosorbiddinitrat), der Östrogene, Gestagene und Androgene, der Antihistaminika (z. B. Diphenhydramin, Clemastin, Terfenadin), der Prostaglandinderivate, der Vitamine (z. B. Vitamin E, Cholecalciferol), der Cytostatika und der herzwirksamen Glykoside wie beispielsweise Digitoxin und Digoxin.Suitable active ingredients can be found Furthermore, in the drug groups of parasympatholytics (eg, scopolamine, Atropine), the parasympathomimetics, cholinergics (eg physostigmine, Nicotine), neuroleptics (eg chlorpromazine, haloperidol), the Monoamine oxidase inhibitors, the sympathomimetics (eg, ephedrine, D-norpseudoephedrine, Salbutamol, fenfluramine), the sympatholytic and antisympathotonics (eg propranolol, timolol, bupranolol, clonidine, dihydroergotamine), the anxiolytics (eg diazepam, triazolam), the local anesthetics (eg lidocaine), the central analgesics (eg fentanyl, sufentanil), antirheumatics (eg indomethacin, piroxicam, lornoxicam), the coronary therapeutics (eg glycerol trinitrate, isosorbide dinitrate), the estrogen, Progestins and androgens, antihistamines (eg diphenhydramine, Clemastine, terfenadine), prostaglandin derivatives, vitamins (eg, vitamin E, cholecalciferol), the cytostatic and the cardioactive Glycosides such as digitoxin and digoxin.

Die Erfindung erstreckt sich ferner auf Zubereitungen, die zur Herstellung von transmucosalen oder transdermalen Darreichungsformen verwendet werden können, wobei die Zubereitungen mindestens einen Matrixbildner sowie mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten. Erfindungsgemäß enthalten diese Zubereitungen zusätzlich mindestens einen Stoff aus der Gruppe der Monoterpene und mindestens einen Stoff aus der Gruppe der Polyalkohole, wie vorstehend angegeben.The invention also extends Preparations used for the preparation of transmucosal or transdermal Dosage forms can be used, the preparations at least one matrix former and at least one pharmaceutical Active ingredient included. According to the invention, these preparations contain additionally at least one substance from the group of monoterpenes and at least a substance from the group of polyalcohols, as indicated above.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in vorteilhafter weise zur transdermalen oder transmucosalen, insbesondere oralen, vaginalen oder rektalen Verabreichung von Wirkstoffen) zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten bei Mensch oder Tier eingesetzt werden.The medicaments according to the invention can be used in advantageous for transdermal or transmucosal, in particular oral, vaginal or rectal administration of active ingredients) Treatment or prophylaxis of diseases in humans or animals be used.

Die Erfindung wird durch folgendes Formulierungsbeispiel veranschaulicht:

Figure 00110001
The invention is illustrated by the following formulation example:
Figure 00110001

  • (a) Natrium-Carboxymethylcellulose; als Matrixbildner.(a) sodium carboxymethylcellulose; as a matrix former.
  • (b) Detomidin.(b) detomidine.

1 zeigt die in-vivo-Anwendung des erfindungsgemäßen Enhancer-Systems (obere Kurve bzw. oberer Balken) im Vergleich mit einem Referenz-System (untere Kurve bzw. unterer Balken). von besonderer Bedeutung ist dabei die deutlich frühere Anflutung der Wirkstoffkonzentration im Plasma, wodurch ein frühzeitigerer Wirkungseintritt erzielt wird. 1 shows the in vivo application of the enhancer system according to the invention (upper curve or upper bar) in comparison with a reference system (lower curve or lower bar). Of particular importance is the much earlier inundation of the drug concentration in the plasma, whereby a more early onset of action is achieved.

Claims (19)

Arzneimittel zur transmucosalen oder transdermalen Verabreichung von Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Verbesserung der Wirkstoffresorption mindestens einen Stoff aus der Gruppe der Monoterpene und mindestens einen Stoff aus der Gruppe der Polyalkohole enthalten.Medicines for transmucosal or transdermal Administration of active ingredients, characterized in that they to improve the absorption of active substances at least one substance from the group of monoterpenes and at least one substance from the Group of polyalcohols included. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich Dexpanthenol enthält.Medicament according to Claim 1, characterized that it additionally Contains dexpanthenol. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe der Monoterpene folgende Klassen umfaßt: aliphatische Monoterpene, cyclische Monoterpene, aromatische Monoterpene, alkoholische Monoterpene, Monoterpene mit Carbonylgruppe, phenolische Monoterpene, kompliziertere phenolische Monoterpene, von Monoterpenen abgeleitete Verbindungen, Phenylpropane.Medicament according to claim 1 or 2, characterized that the Group of monoterpenes includes the following classes: aliphatic monoterpenes, cyclic monoterpenes, aromatic monoterpenes, alcoholic monoterpenes, Monoterpenes with carbonyl group, phenolic monoterpenes, more complicated phenolic monoterpenes, monoterpene-derived compounds, Phenylpropanes. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe der Polyalkohole folgende Stoffklassen und Stoffe umfaßt: zweiwertige Alkohole, insbesondere Glykol, Propandiol, Butandiol; dreiwertige Alkohole, insbesondere Glycerin; höherwertige Alkohole, insbesondere Polyvinylalkohol.Medicament according to one of claims 1 to 3, characterized that the Group of polyhydric alcohols comprises the following substance classes and substances: divalent Alcohols, in particular glycol, propanediol, butanediol; trivalent Alcohols, in particular glycerol; higher alcohols, in particular Polyvinyl alcohol. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es Menthol oder eine Menthol enthaltende Mischung anderer Monoterpene enthält, sowie mindestens einen Polyalkohol aus der Gruppe Propandiol, Butandiol, Glycerin.Medicament according to one of Claims 1 to 4, characterized that it Menthol or a menthol-containing mixture of other monoterpenes contains and at least one polyalcohol from the group of propanediol, butanediol, Glycerol. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als transmucosale Darreichungsform, vorzugsweise als filmförmige transmucosale Darreichungsform, vorliegt.Medicament according to one of claims 1 to 5, characterized that it as a transmucosal dosage form, preferably as a film-shaped transmucosal Pharmaceutical form, is present. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es mucoadhäsiv ist.Medicament according to Claim 6, characterized that it mucoadhesive is. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es nicht mucoadhäsiv ist.Medicament according to Claim 6, characterized that it not mucoadhesive is. Arzneimittel nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die filmförmige Darreichungsform in wässrigen Medien oder physiologischen Flüssigkeiten löslich oder/und zerfallsfähig ist.Medicament according to claim 7 or 8, characterized that the film-shaped Dosage form in aqueous Media or physiological fluids soluble and / or disintegrating is. Arzneimittel nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die filmförmige Darreichungsform in wässrigen Medien oder physiologischen Flüssigkeiten nicht zerfallsfähig ist.Medicament according to claim 7 or 8, characterized that the film-shaped Dosage form in aqueous Media or physiological fluids not disintegrating is. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es als orale, vaginale oder rektale Darreichungsform formuliert ist.Medicament according to one of claims 6 to 10, characterized in that it formulated as an oral, vaginal or rectal dosage form. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als transdermale Darreichungsform, vorzugsweise als transdermales therapeutisches System, vorliegt.Medicament according to one of claims 1 to 5, characterized in that it as a transdermal dosage form, preferably as a transdermal therapeutic system. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 6 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß es eine feste Matrix aufweist, die einen oder mehrere matrixbildende Stoffe, mindestens einen Wirkstoff und die genannten, die Wirkstoffresorption verbessernden Stoffe enthält.Medicament according to one of claims 6 to 12, characterized in that it has a solid matrix containing one or more matrix-forming Substances, at least one active substance and the said, the drug absorption contains improving substances. Arzneimittel nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Matrix mucoadhäsiv oder auf der Haut haftklebend ist.Medicament according to Claim 12 or 13, characterized that the called matrix mucoadhesive or is pressure-sensitive to the skin. Verwendung eines Arzneimittels nach einem der vorangehenden Ansprüche zur transdermalen oder transmucosalen, insbesondere oralen, vaginalen oder rektalen Verabreichung von Wirkstoff(en).Use of a medicament according to one of the preceding claims for transdermal or transmucosal, especially oral, vaginal or rectal administration of drug (s). Zubereitung zur Herstellung einer transmucosalen oder transdermalen Darreichungsform, wobei die Zubereitung mindestens einen Matrixbildner sowie mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält und dadurch gekennzeichnet ist, daß sie zusätzlich mindestens einen Stoff aus der Gruppe der Monoterpene und mindestens einen Stoff aus der Gruppe der Polyalkohole enthält.Preparation for the production of a transmucosal or transdermal dosage form, the preparation being at least a matrix former and at least one pharmaceutical agent contains and characterized in that it additionally comprises at least one substance from the group of monoterpenes and at least one substance from the Group contains the polyhydric alcohols. Zubereitung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich Dexpanthenol enthält.Preparation according to Claim 16, characterized that she additionally Contains dexpanthenol. Zubereitung nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe der Monoterpene folgende Klassen umfaßt: aliphatische Monoterpene, cyclische Monoterpene, aromatische Monoterpene, alkoholische Monoterpene, Monoterpene mit Carbonylgruppe, phenolische Monoterpene, kompliziertere phenolische Monoterpene, von Monoterpenen abgeleitete Verbindungen, Phenylpropane.Preparation according to claim 16 or 17, characterized that the Group of monoterpenes includes the following classes: aliphatic monoterpenes, cyclic monoterpenes, aromatic monoterpenes, alcoholic monoterpenes, Monoterpenes with carbonyl group, phenolic monoterpenes, more complicated phenolic monoterpenes, monoterpene-derived compounds, Phenylpropanes. Zubereitung nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe der Polyalkohole folgende Stoffklassen und Stoffe umfaßt: zweiwertige Alkohole, insbesondere Glykol, Propandiol, Butandiol; dreiwertige Alkohole, insbesondere Glycerin; höherwertige Alkohole, insbesondere Polyvinylalkohol.Preparation according to one of Claims 16 to 18, characterized in that the group of polyhydric alcohols comprises the following substance classes and substances: dihydric alcohols, in particular glycol, propanediol, butanediol; trihydric alcohols, in particular glyce rin; higher alcohols, especially polyvinyl alcohol.
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