DE10230872A1 - Process for the preparation of substituted thiazol-2-ylmethyl esters - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten Thiazol-2-ylmethylestern der allgemeinen Formel (II) über eine Multikomponentenreaktion. DOLLAR F1 Diese Verbindungen sind vor allem bei der Synthese von Tubulysinen und Tubulysinderivaten von großem Interesse.The present invention relates to a new process for the preparation of substituted thiazol-2-ylmethyl esters of the general formula (II) via a multicomponent reaction. DOLLAR F1 These compounds are of particular interest in the synthesis of tubulysins and tubulysin derivatives.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten Thiazol-2-ylmethylestern über eine Multikomponentenreaktion. Diese Verbindungen sind vor allem bei der Synthese von Tubulysinen und Tubulysinderivaten von grossem Interesse.The present invention relates to a new process for the preparation of substituted thiazol-2-ylmethyl esters via a Multi-component reaction. These connections are mostly at the synthesis of tubulysins and tubulysin derivatives of large Interest.

Thiazol-2-ylmethylester sind in zahlreichen biologisch aktiven Naturstoffen sowie synthetischen Derivaten wie z. B. Lyngbyabellin A und B, Tubulysinen, Thiostreptonen, Myxothiazolen, Archazolid A, Tallysomycin, Bleomycin, Dysidenin, Dolabellin sowie synthetischen Epothilonderivaten enthalten (Yokokawa et al. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4171–4174; Konishi et al. J. Antibiot 1977, 30, 789–805; Sone et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 4774–4781; Kazlauskas et al. Tetrahedron Lett. 1977, 36, 3183–3186) und daher ist ein einfacher und effizienter Zugang zu dieser Substanzklasse insbesondere bei der Synthese von Wirkstoffen von großer Bedeutung.Thiazol-2-ylmethyl esters are numerous biologically active natural products as well as synthetic derivatives such as z. B. Lyngbyabellin A and B, tubulysins, thiostreptones, myxothiazoles, Archazolid A, Tallysomycin, Bleomycin, Dysidenin, Dolabellin as well contain synthetic epothilone derivatives (Yokokawa et al. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4171-4174; Konishi et al. J. Antibiot 1977, 30, 789-805; Sone et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 4774-4781; Kazlauskas et al. Tetrahedron Lett. 1977, 36, 3183-3186) and therefore is an easy and efficient access to this substance class particularly important in the synthesis of active ingredients.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein neues Eintopf-Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen bereitzustellen, welches in einer Multikomponentenreaktion abläuft. Da Multikomponentenreaktionen sehr variabel sind, eignen sie sich insbesondere für die Synthese von Substanzbibliotheken zur Auffindung von Leitstrukturen in der pharmazeutischen Industrie (A. Dömling, I. Ugi, Angew. Chem. 2000, 112, 3300–3344).Object of the present invention was to create a new one-pot process for making these compounds To provide, which takes place in a multi-component reaction. There Multicomponent reactions are very variable, they are particularly suitable for the Synthesis of substance libraries to find lead structures in the pharmaceutical industry (A. Dömling, I. Ugi, Angew. Chem. 2000, 112, 3300-3344).

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung war es, mit Hilfe dieses Verfahrens eine effiziente Synthese zur Verbindungsklasse der Tubulysine bereitzustellen.Another goal of the present The invention was an efficient synthesis using this method to provide the connection class of tubulysins.

Die Tubulysine wurden erstmals von der Gruppe von Höfle und Reichenbach (GBF Braunschweig) aus einer Kulturbrühe von Stämmen des Myxobakteriums Archangium gephyra isoliert (Sasse et al. J. Antibiot. 2000, 53, 879–885; W09813375 ; DE10008089 ). Diese Verbindungen haben eine ausgesprochen hohe cytotoxische Aktivität gegenüber Säugetier Zellinien mit IC50-Werten im picomolaren Bereich und sind daher in der Krebsforschung von grossem Interesse. Tubulysine (I) sind Tetrapeptide, die drei ungewöhnliche Aminosäuren enthalten, was ihre Synthese zu einer Herausforderung für die organische Synthesechemie macht.The tubulysins were first isolated by the Höfle and Reichenbach group (Braunschweig GBF) from a culture broth of strains of the Myxobacterium Archangium gephyra (Sasse et al. J. Antibiot. 2000, 53, 879-885; W09813375 ; DE10008089 ). These compounds have an extremely high cytotoxic activity against mammalian cell lines with IC 50 values in the picomolar range and are therefore of great interest in cancer research. Tubulysins (I) are tetrapeptides that contain three unusual amino acids, making their synthesis a challenge for organic synthetic chemistry.

Figure 00020001
Figure 00020001

R1 = H, CH2OC(O)CH2CH(CH3)2, CH2OC(O)CH2CH2CH3, CH2OH, CH2OC(O)CH3, CH2OC(O)CH2CH3, CH2OC(O)CH=C(CH3)2; R2 = H, OH; R3 = H, AcR 1 = H, CH 2 OC (O) CH 2 CH (CH 3 ) 2 , CH 2 OC (O) CH 2 CH 2 CH 3 , CH 2 OH, CH 2 OC (O) CH 3 , CH 2 OC ( O) CH 2 CH 3 , CH 2 OC (O) CH = C (CH 3 ) 2 ; R 2 = H, OH; R 3 = H, Ac

Die vorliegende Erfindung beschreibt ein neues Verfahren zur Herstellung von Thiazol-2-ylmethylestern der allgemeinen Formel (II):

Figure 00030001
worin:
R4 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist oder eine Gruppe der Formel COO-L-Pol ist, wobei L ein Linker und Pol ein polymerer Träger ist;
R5 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist;
R6 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist;
R7 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist und
R8 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist.The present invention describes a new process for the preparation of thiazol-2-ylmethyl esters of the general formula (II):
Figure 00030001
wherein:
R 4 is a hydrogen atom, an alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical or is a group of the formula COO-L-Pol, where L is a linker and Pol is a polymeric Is carrier;
R 5 is a hydrogen atom, an alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical;
R 6 is a hydrogen atom, an alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical;
R 7 is a hydrogen atom, an alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical and
R 8 is a hydrogen atom, an alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or is a heteroaralkyl group.

Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder zumindest teilweise ungesättigte (z. B. Alkenyl, Alkinyl), geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 oder 2 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 oder 2 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 oder 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, n-Octyl-, Allyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe.The term alkyl refers to a saturated or at least partially unsaturated (e.g. alkenyl, alkynyl), straight-chain or branched hydrocarbon group, the 1 or 2 to 20 carbon atoms, preferably 1 or 2 to 12 carbon atoms, particularly preferably 1 or 2 to 6 carbon atoms e.g. the methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, n-hexyl, 2,2-dimethylbutyl, n-octyl, allyl, isoprenyl or Hex-2-enyl group.

Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff oder Stickstoff), z.B. eine Alkyloxy-Gruppe wie z.B. Methoxy oder Ethoxy, oder eine Methoxymethyl-, Nitril-, Methylcarboxyalkylester-, Carboxyalkylester- oder 2,3-Dioxyethyl-Gruppe. Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z. B. Acyl, Acyloxy, Carboxyalkyl, Carboxyalkylester z.B. Methylcarboxyalkylester, Carboxyalkylamid, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonyloxy.The term heteroalkyl refers relate to an alkyl group, in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms through an oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur atom are replaced (preferably oxygen or nitrogen), e.g. an alkyloxy group such as. Methoxy or ethoxy, or a methoxymethyl, nitrile, Methyl carboxy alkyl ester, carboxy alkyl ester or 2,3-dioxyethyl group. The expression Heteroalkyl also refers to a carboxylic acid or one of a carboxylic acid derived group such as B. acyl, acyloxy, carboxyalkyl, carboxyalkyl esters e.g. Methyl carboxyalkyl ester, carboxyalkylamide, alkoxycarbonyl or Alkoxycarbonyloxy.

Der Ausdruck Cycloalkyl bzw. Cyclo- bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, z.B. die Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Tetralin- oder Cyclohex-2-enyl-Gruppe.The expression cycloalkyl or cyclo- refers to a saturated or partially unsaturated cyclic group which has one or more rings which a framework form which have 3 to 14 carbon atoms, preferably 3 to 10 Contains carbon atoms, e.g. the cyclopropyl, cyclohexyl, tetralin or cyclohex-2-enyl group.

Der Ausdruck Heterocycloalkyl bzw. Heterocyclo- bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind und kann beispielsweise für die Piperidin-, Morpholin-, N-Methylpiperazin- oder N-Phenylpiperazin-Gruppe stehen.The expression heterocycloalkyl or Heterocyclo refers to a cycloalkyl group as defined above, in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms through an oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur atom are replaced and can be used, for example, for the piperidine, morpholine, N-methylpiperazine or N-phenylpiperazine group.

Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 5 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält z.B. eine Phenyl-, Naphthyl-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl-, 4-Carboxyphenylalkyl- oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe.The expression aryl or ar relates an aromatic group that has one or more rings, and through a scaffold is formed, the 5 to 14 carbon atoms, preferably 5 or Contains 6 to 10 carbon atoms e.g. a phenyl, naphthyl, 2-, 3- or 4-methoxyphenyl, 2-, 3- or 4-ethoxyphenyl, 4-carboxyphenylalkyl or 4-hydroxyphenyl group.

Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine Aryl-Gruppe, in der ein oder mehrere (bevorzugt 1, 2 oder 3) Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind, z.B. die 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Pyrazolyl- und Isochinolinyl-Gruppe.The term heteroaryl refers to an aryl group, in which one or more (preferably 1, 2 or 3) carbon atoms through an oxygen, nitrogen, phosphorus or sulfur atom are replaced, e.g. the 4-pyridyl, 2-imidazolyl, 3-pyrazolyl and Isoquinolinyl group.

Die Ausdrücke Aralkyl bzw. Heteroaralkyl beziehen sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitionen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocycloalkyl-Ringsysteme umfassen, z.B. die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzyl-, 2- oder 3-Ethyl-indolyl- oder 4-Methylpyridino-Gruppe.The terms aralkyl or heteroaralkyl refer to groups according to the definitions above both aryl or heteroaryl as well as alkyl and / or heteroalkyl and / or cycloalkyl and / or heterocycloalkyl ring systems, e.g. the tetrahydroisoquinolinyl, benzyl, 2- or 3-ethyl-indolyl or 4-methylpyridino group.

Die Ausdrücke Alkyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2 oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Diese Ausdrücke beziehen sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten Alkyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkyl-Gruppen substituiert sind.The terms alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl and heteroaralkyl also refer to groups in which one or more hydrogen atoms of such groups are represented by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms or OH, SH, NH 2 or NO 2 groups are replaced. These terms also refer to groups substituted with unsubstituted alkyl, heteroalkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl groups.

Der Ausdruck Linker bezieht sich auf eine Gruppe, die dazu geeignet ist, Moleküle mit dem polymeren Träger zu verbinden. Ein Linker kann eine Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylgruppe sein. Beispiele für Linker sind in P. Seneci, Solid-Phase Synthesis and Combinatorial Technologies, John Wiley & Sons, New York, 2000; D. Obrecht und J. M. Villalgordo, Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries, Tetrahedron Organic-Chemistry Series Volume 17, Elsevier Science Ltd, Oxford, 1998 sowie in F. Z. Dörwald, Organic Synthesis on Solid Phase, Wiley-VCH, Weinheim, 2000 beschrieben. Beispielhaft seien hier der Trityllinker, der Wang-Linker, der SASRINTM-Linker, der Rink-Säure-Linker, der Benzhydrylalkohol-Linker, der HMBA-Linker sowie polymeres Benzylhalogenid (Linker des Merrifield Harzes) sowie der PAM-Linker genannt.The term linker refers to a group that is suitable for connecting molecules to the polymeric support. A linker can be an alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl group. Examples of linkers are found in P. Seneci, Solid-Phase Synthesis and Combinatorial Technologies, John Wiley & Sons, New York, 2000; D. Obrecht and JM Villalgordo, Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries, Tetrahedron Organic-Chemistry Series Volume 17, Elsevier Science Ltd, Oxford, 1998 and in FZ Dörwald, Organic Synthesis on Solid Phase, Wiley -VCH, Weinheim, 2000. Examples include the trityl linker, the Wang linker, the SASRIN TM linker, the Rink acid linker, the benzhydryl alcohol linker, the HMBA linker and polymeric benzyl halide (linker of the Merrifield resin) and the PAM linker.

Der Ausdruck polymerer Träger bezieht sich auf ein Polymer das für die organische Festphasensynthese modifiziert wurde. Beispiele für polymere Träger sind in P. Seneci, Solid-Phase Synthesis and Combinatorial Technologies, John Wiley & Sons, New York, 2000; D. Obrecht und J. M. Villalgordo, Solid-Supported Combinatorial and parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries, Tetrahedron Organic-Chemistry Series Volume 17, Elsevier Science Ltd, Oxford, 1998 sowie in F. Z. Dörwald, Organic Synthesis on Solid Phase, Wiley-VCH, Weinheim, 2000 beschrieben. Es wird zwischen löslichen und unlöslichen polymeren Trägern unterschieden. Beispiele für lösliche polymere Träger sind die Polyethylenglycole (PEG). Beispiele für unlösliche polymere Träger sind Polymere auf Polystyrol-Basis (vernetzt mit Divinylbenzol) wie z. B. das Merrifield Harz, Bromo-(4-methoxyphenyl)methyl Polystyrrol, 4-(Bromomethyl)phenoxyethyl Polystyrrol, das 2-Clorotrityl Harz, Tentakel-Polymere wie z.B. Tentagel®, Kieselgel, Controlled Pore Glass (CPG), Cellulose, Copolymere und Gold. Polymere Träger, sowie durch Linker modifizierte polymere Träger, sind bei einer Reihe von Firmen wie z. B. Calbiochem-Novabiochem AG, Läufelfingen, Schweiz, Bachem AG, Bubendorf, Schweiz, Rapp Polymere GmbH, Tübingen, Deutschland, Advanced ChemTech, Louisville, KY, USA sowie Shearwater Corporation, Huntsville, Alabama, USA kommerziell erhältlich.The term polymeric carrier refers to a polymer that has been modified for organic solid phase synthesis. Examples of polymeric supports are described in P. Seneci, Solid-Phase Synthesis and Combinatorial Technologies, John Wiley & Sons, New York, 2000; D. Obrecht and JM Villalgordo, Solid-Supported Combinatorial and parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries, Tetrahedron Organic-Chemistry Series Volume 17, Elsevier Science Ltd, Oxford, 1998 and in FZ Dörwald, Organic Synthesis on Solid Phase, Wiley -VCH, Weinheim, 2000. A distinction is made between soluble and insoluble polymeric carriers. Examples of soluble polymeric carriers are the polyethylene glycols (PEG). Examples of insoluble polymeric supports are polymers based on polystyrene (crosslinked with divinylbenzene) such as. As the Merrifield resin, bromo (4-methoxyphenyl) methyl Polystyrrol, 4- (bromomethyl) phenoxyethyl Polystyrrol, the 2-Clorotrityl resin tentacle polymers such as Tentagel ®, silica gel, controlled pore glass (CPG), cellulose, copolymers and gold. Polymeric supports, as well as polymeric supports modified by linkers, are available from a number of companies such as. B. Calbiochem-Novabiochem AG, Läufelfingen, Switzerland, Bachem AG, Bubendorf, Switzerland, Rapp Polymer GmbH, Tübingen, Germany, Advanced ChemTech, Louisville, KY, USA and Shearwater Corporation, Huntsville, Alabama, USA.

Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und z. B. in P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 sowie in T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1999 beschrieben. Gängige Aminoschutzgruppen sind z. B. t-Butyloxycarbonyl- (Boc), Benzyloxycarbonyl- (Cbz, Z), Benzyl- (Bn), Benzoyl- (Bz), Fluorenylmethyloxycarbonyl- (Fmoc), Allyloxycarbonyl -(Alloc), Trichlorethyloxycarbonyl- (Troc), Acetyl- oder Trifluoracetylgruppen.Protecting groups are known to the person skilled in the art and Z. B. in P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 and in T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1999. common Amino protecting groups are e.g. B. t-Butyloxycarbonyl- (Boc), Benzyloxycarbonyl- (Cbz, Z), benzyl- (Bn), benzoyl- (Bz), fluorenylmethyloxycarbonyl- (Fmoc), allyloxycarbonyl - (Alloc), Trichloroethyloxycarbonyl (Troc), acetyl or trifluoroacetyl groups.

Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis.Compounds of formula (I) can be based on contain one or more centers of chirality during their substitution. The present The invention therefore encompasses both all pure enantiomers and all pure diastereomers, as well as their mixtures in any mixing ratio.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die Umsetzung von Verbindungen der Formeln (III), (IV) und (V) hergestellt werden,

Figure 00080001
worin X eine Abgangsgruppe wie z. B. F, Cl, Br, I, NR9R10, OR11 oder SOnR12 ist, worin R9, R10, R11 und R12 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl, Heteroalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloaralkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaralkyl-, oder ein Heteroarylrest sind und n = 0, 1, 2 oder 3 ist.The compounds according to the invention can be prepared by reacting compounds of the formulas (III), (IV) and (V)
Figure 00080001
where X is a leaving group such. B. F, Cl, Br, I, NR 9 R 10 , OR 11 or SO n R 12 , wherein R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are independently a hydrogen atom, an alkyl, heteroalkyl, aryl, Aralkyl, cycloalkyl, cycloaralkyl, heterocycloalkyl, heteroaralkyl, or a heteroaryl radical and n = 0, 1, 2 or 3.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist R4 eine Gruppe der Formel COOR13, eine Pyridylgruppe oder eine Gruppe der Formel SO2Aryl, wobei R13 eine Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -L-Pol ist wobei L ein Linker und Pol ein polymerer Träger ist.According to a preferred embodiment, R 4 is a group of the formula COOR 13 , a pyridyl group or a group of the formula SO 2 aryl, where R 13 is an alkyl group or a group of the formula -L-Pol where L is a linker and Pol is a polymeric support ,

Besonders bevorzugt ist R4 eine Gruppe der Formel COOMe, COOEt oder COOtBu.R 4 is particularly preferably a group of the formula COOMe, COOEt or COO t Bu.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R5 ein Wasserstoffatom.According to a further preferred embodiment, R 5 is a hydrogen atom.

Des weiteren bevorzugt ist R6 ein Wasserstoffatom.R 6 is furthermore preferably a hydrogen atom.

Weiter bevorzugt ist X eine Gruppe der Formel NMe2.X is more preferably a group of the formula NMe 2 .

Bevorzugt werden die Umsetzungen in einem aprotischen Lösungsmittel wie z. B. Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Diethylether, Acetonitril oder Methylenchlorid durchgeführt, wobei Ether wie z. B. THF besonders bevorzugt sind.The reactions are preferred in an aprotic solvent such as B. tetrahydrofuran (THF), dioxane, diethyl ether, acetonitrile or methylene chloride, where ethers such. B. THF are particularly preferred.

Bevorzugt werden die Verbindungen (III), (IV) und (V) äquimolar eingesetzt.The compounds are preferred (III), (IV) and (V) equimolar used.

Des weiteren bevorzugt werden die Umsetzungen unter einer Inertgasatmosphäre (z. B. N2, Ar) durchgeführt.Furthermore, the reactions are preferably carried out under an inert gas atmosphere (for example N 2 , Ar).

Die bevorzugte Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von –100°C bis 100°C, wobei Reaktionstemperaturen von –80°C bis 60°C besonders bevorzugt sind (besonders bevorzugt sind Temperaturen von –80°C bis –70°C und von 0°C bis 25°C). Gegebenenfalls wird die Reaktion in einem Mikrowellenreaktor durchgeführt.The preferred reaction temperatures are in the range of –100 ° C to 100 ° C, where Reaction temperatures from –80 ° C to 60 ° C especially are preferred (temperatures from -80 ° C to -70 ° C and from are particularly preferred 0 ° C to 25 ° C). Possibly the reaction is carried out in a microwave reactor.

Gegebenenfalls kann bei der Reaktion die Zugabe einer Lewis-Säure wie z. B. Bortrifluoridetherat, Trimethylaluminium, Lithiumchlorid, Aluminiumtrichlorid, Zinkchlorid, Ytterbiumtriflat, Magnesiumtriflat, Magnesiumbromid, Zirkoniumchlorid, Titan(IV)chlorid oder Zinntetrachlorid bevorzugt sein.If necessary, in the reaction the addition of a Lewis acid such as B. boron trifluoride etherate, trimethyl aluminum, lithium chloride, Aluminum trichloride, zinc chloride, ytterbium triflate, magnesium triflate, Magnesium bromide, zirconium chloride, titanium (IV) chloride or tin tetrachloride be preferred.

Weiter bevorzugt wird Verbindung (III) zuerst mit der Lewis-Säure in dem Lösungsmittel gelöst und anschliessend (bevorzugt nach 5 bis 30 Minuten) Verbindungen (IV) und (V) zugegeben.Connection is further preferred (III) first with the Lewis acid in the solvent solved and then (preferably after 5 to 30 minutes) connections (IV) and (V) added.

Durch Variation der Reaktionsbedingungen lässt sich die Synthese auch so lenken, daß die Verbindungen der Formel (II) mit der freien OH-Gruppe (substituierte Thiazol-2-ylmethanole) entstehen.By varying the reaction conditions let yourself direct the synthesis so that the Compounds of formula (II) with the free OH group (substituted Thiazol-2-ylmethanole) arise.

Eine Schlüsselverbindung bei der Synthese der oben beschriebenen Tubulysinderivate ist ein Aminosäurederivat der allgemeinen Formel (VI):

Figure 00100001
A key compound in the synthesis of the tubulysin derivatives described above is an amino acid derivative of the general formula (VI):
Figure 00100001

Diese Verbindung kann mit dem hier beschriebenen Verfahren auf einfache Weise durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln (IV), (VII) und (VIII) synthetisiert werden,

Figure 00100002
wobei PG eine Aminoschutzgruppe und R14 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder ein Heteroalkylrest ist. Dieses Verfahren wird von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfasst.This compound can be synthesized in a simple manner using the process described here by reacting compounds of the formulas (IV), (VII) and (VIII)
Figure 00100002
where PG is an amino protecting group and R 14 is a hydrogen atom, an alkyl or a heteroalkyl radical. This method is also encompassed by the present invention.

Bevorzugt ist PG eine Boc-Gruppe, R14 ein Wasserstoffatom und R13 eine Methyl-, eine Ethyl- oder eine tert-Butyl-gruppe.PG is preferably a Boc group, R 14 is a hydrogen atom and R 13 is a methyl, an ethyl or a tert-butyl group.

Die Synthese von Verbindungen der Formeln (III) bzw. (VIII) ist z. B. in Schöllkopf et al. Liebigs Ann. Chem. 1979, 1444–1446 beschrieben.The synthesis of compounds of the Formulas (III) and (VIII) are e.g. B. in Schöllkopf et al. Liebigs Ann. Chem. 1979, 1444-1446 described.

α-Aminothiosäuren der Formel (IV) können z. B. nach dem in Wieland et al. Chem. Ber. 1958, 91, 2305–2308 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.α-aminothioacids Formula (IV) can z. B. after the in Wieland et al. Chem. Ber. 1958, 91, 2305-2308 Processes are made.

Verbindungen der Formel (VII) können z. B. über eine ?-Aminoalkylierung aus Isobutyraldehyd, Ammoniumacetat oder einem primären Amin bzw. dessen Hydrochlorid und Malonsäure hergestellt werden. Die dabei entstehende β-Aminosäure wird anschliessend gegebenenfalls N-alkyliert (z. B. durch Reduktive Aminierung) und anschliessend mit einer Schutzgruppe (z. B. t-Butyloxycarbonyl, Boc) versehen. Danach wird die Säuregruppe nach Standartvorschriften in den Aldehyd überführt (siehe z. B. R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989). Alternativ kann die β-Aminosäure auch über eine Arndt-Eistert-Reaktion aus Valin hergestellt werden.Compounds of formula (VII) z. B. about a? -aminoalkylation from isobutyraldehyde, ammonium acetate or a primary Amine or its hydrochloride and malonic acid are produced. The one there resulting β-amino acid is then optionally N-alkylated (e.g. by reductants Amination) and then with a protective group (e.g. t-butyloxycarbonyl, Boc). After that the acid group converted into the aldehyde according to standard regulations (see e.g. R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989). Alternatively, the β-amino acid can also be carried out via an Arndt-Eistert reaction be made from valine.

Gemäß einer weiteren bevorzugte Ausführungsform wird als Thiocarbonsäure (allgemeine Formel IV) ein Isoleucinderivat der Formel (IX) verwendet,

Figure 00120001
wobei PG' eine Aminoschutzgruppe (bevorzugt Boc) ist. Bei dieser Ausführungsform gelangt man zu Verbindungen der
Figure 00120002
die nach Abspaltung der Schutzgruppen PG und PG' durch Umlagerung in Verbindung (XI) umgewandelt werden kann.According to a further preferred embodiment, an isoleucine derivative of the formula (IX) is used as the thiocarboxylic acid (general formula IV),
Figure 00120001
where PG 'is an amino protecting group (preferably Boc). In this embodiment, connections to the
Figure 00120002
which after splitting off the protective groups PG and PG 'can be converted by rearrangement in compound (XI).

Figure 00120003
Figure 00120003

Die Synthes von Tubulysinen der Formel (I) kann über folgende Schritte ausgehend von Verbindung (XI) durchgeführt werden:

  • 1. Kupplung mit N-Pipecolinsäure zu Verbindung (XII):
    Figure 00130001
  • 2. Entschützung der Carbonsäure zu einer Verbindung (XII) mit R13 = H.
  • 3. Kupplung mit dem in DE 10008089 beschrieben Aminosäurederivat und anschliessende Entschützung der Carbonsäure zu Verbindung (XIII) (R2 = H oder OH)
    Figure 00130002
  • 4. Umsetzung von Verbindung (XIII) zu Verbindung (XIV) (z. B. mit Paraformaldehyd in Gegenwart einer Säure) und anschliessende Öffnung des Sechsrings mit einem Carbonsäureanion (z. B. (CH3)2CHCH2COO–, CH3CH2CH2COO–, CH3COO–, CH3CH2COO–, (CH3)2C=CHCOO–) zu einer Verbindung der Formel (I) mit R1 = CH2OC(O)R15, wobei R15 eine Alkylgruppe ist.
The synthesis of tubulysins of the formula (I) can be carried out using the following steps starting from compound (XI):
  • 1. Coupling with N-pipecolic acid to compound (XII):
    Figure 00130001
  • 2. Deprotection of the carboxylic acid to a compound (XII) with R 13 = H.
  • 3. Coupling with the in DE 10008089 described amino acid derivative and subsequent deprotection of the carboxylic acid to give compound (XIII) (R 2 = H or OH)
    Figure 00130002
  • 4. Conversion of compound (XIII) to compound (XIV) (e.g. with paraformaldehyde in the presence of an acid) and subsequent opening of the six-membered ring with a carboxylic acid anion (e.g. (CH 3 ) 2 CHCH 2 COO - , CH 3 CH 2 CH 2 COO - , CH 3 COO - , CH 3 CH 2 COO - , (CH 3 ) 2 C = CHCOO - ) to a compound of formula (I) with R 1 = CH 2 OC (O) R 15 , where R 15 is an alkyl group.

Figure 00140001
Figure 00140001

BeispieleExamples

Allgemeine Arbeitsvorschrift:General working instructions:

1 mmol der Carbonylverbinung (IV) wird in 3 ml abs. THF gelöst und 1 mmol Bortrifluoridetherat zugegeben. Diese Mischung wird nach 10 min mit 1 mmol des Isonitrils (III) und 1 mmol der Thiocarbonsäure (V) versetzt und die Mischung 72h gerührt. Zur Aufarbeitung wird Wasser zugegeben und gegebenenfalls über Celite abfiltriert. Dann wird zur Trockne einrotiert, in Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt (Reversed Phase-Cl8-Phase, Eluent Methanol+0.5%Essigsäure / Wasser+0.5% Essigsäure). Beispiel 1:

Figure 00150001
Beispiel 2:
Figure 00150002
Beispiel 3:
Figure 00150003
Beispiel 4:
Figure 00160001
Beispiel 5:
Figure 00160002
Beispiel 6:
Figure 00160003
Beispiel 7:
Figure 00170001
Beispiel 8:
Figure 00170002
Beispiel 9:
Figure 00170003
Beispiel 10:
Figure 00180001
Beispiel 11:
Figure 00180002
Beispiel 12:
Figure 00180003
Beispiel 13:
Figure 00190001
Beispiel 14:
Figure 00190002
Beispiel 15:
Figure 00190003
Beispiel 16:
Figure 00200001
Beispiel 17:
Figure 00200002
1 mmol of the carbonyl compound (IV) is abs. In 3 ml. THF dissolved and 1 mmol of boron trifluoride etherate added. After 10 min, 1 mmol of the isonitrile (III) and 1 mmol of the thiocarboxylic acid (V) are added to this mixture, and the mixture is stirred for 72 h. For working up, water is added and, if appropriate, filtered off through Celite. The mixture is then evaporated to dryness, taken up in ethyl acetate and extracted twice with water. After the organic phase has been dried over sodium sulfate, the mixture is evaporated to dryness. The residue is purified by preparative HPLC (reversed phase Cl8 phase, eluent methanol + 0.5% acetic acid / water + 0.5% acetic acid). Example 1:
Figure 00150001
Example 2:
Figure 00150002
Example 3:
Figure 00150003
Example 4:
Figure 00160001
Example 5:
Figure 00160002
Example 6:
Figure 00160003
Example 7:
Figure 00170001
Example 8:
Figure 00170002
Example 9:
Figure 00170003
Example 10:
Figure 00180001
Example 11:
Figure 00180002
Example 12:
Figure 00180003
Example 13:
Figure 00190001
Example 14:
Figure 00190002
Example 15:
Figure 00190003
Example 16:
Figure 00200001
Example 17:
Figure 00200002

Beispiel 18:Example 18:

Die Verbindung aus Beispiel 15 (0.1 mmol) wird in 2 ml Dichlormethan (DCM) und 0.1 ml Trifluoressigsäure (TFA) gelöst und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das DCM/TFA-Gemisch im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels HPLC gereinigt.The compound from Example 15 (0.1 mmol) is dissolved in 2 ml dichloromethane (DCM) and 0.1 ml trifluoroacetic acid (TFA) solved and stirred for 1 h at room temperature. The DCM / TFA mixture is then removed in vacuo and the Residue cleaned by HPLC.

Figure 00210001
Figure 00210001

Beispiel 19:Example 19:

Die Verbindung aus Beispiel 16 (0.1 mmol) wird in 2 ml Dichlormethan (DCM) und 0.1 ml Trifluoressigsäure (TFA) gelöst und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das DCM/TFA-Gemisch im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels HPLC gereinigt.The compound from Example 16 (0.1 mmol) is dissolved in 2 ml dichloromethane (DCM) and 0.1 ml trifluoroacetic acid (TFA) solved and stirred for 1 h at room temperature. The DCM / TFA mixture is then removed in vacuo and the Residue cleaned by HPLC.

Figure 00210002
Figure 00210002

Beispiel 20:Example 20:

Die Verbindung aus Beispiel 17 (0.1 mmol) wird in 2 ml Dichlormethan (DCM) und 0.1 ml Trifluoressigsäure (TFA) gelöst und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das DCM/TFA-Gemisch im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels HPLC gereinigt.The compound from Example 17 (0.1 mmol) is dissolved in 2 ml dichloromethane (DCM) and 0.1 ml trifluoroacetic acid (TFA) solved and stirred for 1 h at room temperature. The DCM / TFA mixture is then removed in vacuo and the Residue cleaned by HPLC.

Figure 00220001
Figure 00220001

Claims (9)

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II):
Figure 00230001
worin: R4 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist oder eine Gruppe der Formel COO-L-Pol ist, wobei L ein Linker und Pol ein polymerer Träger ist; R5 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist; R6 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist; R7 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist und R8 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formeln (III), (IV) und (V) miteinander umgesetzt werden,
Figure 00240001
worin X eine Abgangsgruppe wie z. B. F, Cl, Br, I, NR9R10, OR11 oder SOnR12 ist, worin R9, R10, R11 und R12 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl, Heteroalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloaralkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaralkyl-, oder ein Heteroarylrest sind und n = 0, 1, 2 oder 3 ist.Process for the preparation of compounds of general formula (II):
Figure 00230001
wherein: R 4 is a hydrogen atom, an alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical or a group of the formula COO-L-Pol, where L is a linker and Pol is a polymeric carrier; R 5 is a hydrogen atom, an alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical; R 6 is a hydrogen atom, an alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical; R 7 is a hydrogen atom, an alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical and R 8 is a hydrogen atom, an alkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aralkyl or a heteroaralkyl radical, characterized in that compounds of the formulas (III), (IV) and (V) are linked together be implemented
Figure 00240001
where X is a leaving group such. B. F, Cl, Br, I, NR 9 R 10 , OR 11 or SO n R 12 , where R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are independently a hydrogen atom, an alkyl, heteroalkyl, aryl, Aralkyl, cycloalkyl, cycloaralkyl, heterocycloalkyl, heteroaralkyl, or a heteroaryl radical and n = 0, 1, 2 or 3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R4 eine Gruppe der Formel COOMe, COOEt oder COOtBu ist.The method of claim 1, wherein R 4 is a group of the formula COOMe, COOEt or COO t Bu. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei R5 ein Wasserstoffatom ist.A method according to claim 1 or 2, wherein R 5 is a hydrogen atom. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei X eine Gruppe der Formel NMe2 ist.Method according to one of claims 1 to 3, wherein X is a group of the formula NMe 2 . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R6 ein Wasserstoffatom ist.A method according to any one of claims 1 to 4, wherein R 6 is a hydrogen atom. Verfahren nach Anspruch 5, wobei R7 eine Gruppe der Formel CH2CH(CH(CH3)2)NR14PG ist, wobei PG eine Aminoschutzgruppe und R14 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder eine Heteroalkylgruppe ist.The method of claim 5, wherein R 7 is a group of the formula CH 2 CH (CH (CH 3 ) 2 ) NR 14 PG, wherein PG is an amino protecting group and R 14 is a hydrogen atom, an alkyl or a heteroalkyl group. Verfahren nach Anspruch 6, wobei R14 ein Wasserstoffatom ist.The method of claim 6, wherein R 14 is a hydrogen atom. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R-8 eine Methylgruppe ist.A method according to any one of claims 1 to 7, wherein R- 8 is a methyl group. verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R8 eine Gruppe der Formel CH(CH(CH3)CH2CH3)NHPG' ist, wobei PG' eine Aminoschutzgruppe ist.Process according to one of claims 1 to 7, wherein R 8 is a group of the formula CH (CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 ) NHPG ', PG' being an amino protecting group.
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