DE10214264A1 - HFA suspension formulations of an anhydrate - Google Patents

HFA suspension formulations of an anhydrate

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Abstract

Die Erfindung betrifft Suspensionsformulierungen des kristallinen Anhydrats von (1alpha,2beta,4beta,5alpha,7beta)-7-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-9,9-dimethyl-3-oxa- DOLLAR A 9-azoniatricyclo[3.3.1.0·2,4·]nonane-bromid.The invention relates to suspension formulations of the crystalline anhydrate of (1alpha, 2beta, 4beta, 5alpha, 7beta) -7 - [(hydroxydi-2-thienylacetyl) oxy] -9,9-dimethyl-3-oxa- DOLLAR A 9-azoniatricyclo [3.3 .1.0 · · 2.4] nonane bromide.

Description

Die Erfindung betrifft Suspensionsformulierungen des kristallinen Anhydrats von (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-9,9-dimethyl-3-oxa-9- azoniatricyclo[3.3.1.02,4]nonane-bromid. The invention relates to suspension formulations of the crystalline anhydrate of (1α, 2β, 4β, 5α, 7β) -7 - [(hydroxydi-2-thienylacetyl) oxy] -9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo [3.3.1.0 2,4 ] nonane bromide.

Hintergrund der ErfindungBackground of the Invention

Die Verbindung (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-9,9-dimethyl-3- oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.02,4]nonane-bromid, ist aus der Europäischen Patentanmeldung EP 418 716 A1 bekannt und weist die folgende chemische Struktur auf:


The compound (1α, 2β, 4β, 5α, 7β) -7 - [(hydroxydi-2-thienylacetyl) oxy] -9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo [3.3.1.0 2,4 ] nonane- bromide, is known from European patent application EP 418 716 A1 and has the following chemical structure:


Die Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften und ist unter dem Namen Tiotropiumbromid (BA679) bekannt. Tiotropiumbromid stellt ein hochwirksames Anticholinergikum dar und kann deshalb bei der Therapie von Asthma oder COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronisch obstruktive Lungenerkrankung) einen therapeutischen Nutzen entfalten. The compound has valuable pharmacological properties and is below that The name tiotropium bromide (BA679) is known. Tiotropium bromide stops highly effective anticholinergic and can therefore be used in the therapy of Asthma or COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronic obstructive Lung disease) have a therapeutic benefit.

Die Applikation von Tiotropiumbromid erfolgt vorzugsweise auf inhalativem Wege. Tiotropium bromide is preferably administered by inhalation.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von HFA- Suspensionsaerosolen enthaltend Tiotropiumbromid als den einzigen Wirkstoff. The object of the present invention is to provide HFA Suspension aerosols containing tiotropium bromide as the only active ingredient.

Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description of the invention

Es wurde gefunden, daß Tiotropiumbromid je nach Wahl der Bedingungen, die bei der Reinigung des nach der technischen Herstellung erhaltenen Rohprodukts angewendet werden können, in unterschiedlichen kristallinen Modifikationen anfällt. It has been found that tiotropium bromide, depending on the choice of conditions involved in the cleaning of the raw product obtained after the technical production can be used in different crystalline modifications.

Es wurde gefunden, daß diese unterschiedlichen Modifikationen maßgeblich durch Wahl der zur Kristallisation eingesetzten Lösemittel sowie durch Wahl der beim Kristallisationsprozess gewählten Verfahrensbedingungen gezielt erhalten werden können. Bei einer dieser kristallinen Modifikationen handelt es sich um das kristalline Monohydrat des Tiotropiumbromids. It was found that these different modifications are largely due to Choice of the solvents used for the crystallization and by choice of the Process conditions selected can be obtained in a targeted manner can. One of these crystalline modifications is the crystalline one Monohydrate of tiotropium bromide.

Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß ausgehend von diesem, im Stand der Technik ebenfalls noch nicht bekannten kristallinen Monohydrat des Tiotropiumbromids, eine wasserfreie Kristallmodifikation des Tiotropiumbromids erhalten werden kann, die zur Herstellung inhalativ applizierbarer Suspensionen in den Treibgasen HFA 227 und/oder HFA 134a in herausragender Art und Weise gegeignet ist. It was surprisingly found that starting from this, in the state the technology also not yet known crystalline monohydrate of Tiotropium bromide, an anhydrous crystal modification of tiotropium bromide can be obtained which for the manufacture of inhalable suspensions in the propellant gases HFA 227 and / or HFA 134a in an outstanding way is suitable.

Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Suspensionen dieses kristallinen Tiotropiumbromid-anhydrats in den Treibgasen HFA 227 und/oder HFA 134a, gegebenenfalls in Mischung mit einem oder mehreren weiteren Treibgasen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propan, Butan, Pentan, Dimethylether, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, Isobutan, Isopentan und Neopentan. Accordingly, the present invention relates to suspensions of this crystalline tiotropium bromide anhydrate in the propellant gases HFA 227 and / or HFA 134a, optionally in a mixture with one or more further propellant gases, preferably selected from the group consisting of propane, butane, pentane, dimethyl ether, CHClF 2 , CH 2 F 2 , CF 3 CH 3 , isobutane, isopentane and neopentane.

Wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung auf kristallines Tiotropiumbromidanhydrat Bezug genommen, so ist dies als Bezugnahme auf diejenige wasserfreie, kristalline Modifikation des Tiotropiumbromids anzusehen, die durch Trocknen des kristallinen Tiotropiumbromid-monohydrats erhältlich ist. Diese Kristallmodifikation wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung gegebenenfalls auch als kristallines Tiotropiumbromid in wasserfreier Form bezeichnet. Is used in the context of the present invention on crystalline Tiotropium bromide anhydrate, this is to refer to that anhydrous, view crystalline modification of tiotropium bromide by drying the crystalline tiotropium bromide monohydrate is available. This crystal modification is in the context of the present invention optionally also as crystalline Tiotropium bromide in anhydrous form.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind solche Suspensionen, die als Treibgas nur HFA 227, ein Gemisch aus HFA 227 und HFA 134a oder nur HFA 134a enthalten. Wird in den erfindungsgemäßen Suspensionsformulierungen ein Gemisch der Treibgase HFA 227 und HFA 134a eingesetzt, so sind die Gewichtsverhältnisse, in denen diese beiden Treibgaskomponenten zum Einsatz gelangen können, frei variabel. Suspensions according to the invention which only use HFA as propellant are preferred 227, a mixture of HFA 227 and HFA 134a or only HFA 134a. If in the suspension formulations according to the invention a mixture of HFA 227 and HFA 134a propellants are used, the weight ratios are in which these two propellant gas components can be used for variable.

Werden in den erfindungsgemäßen Suspensionsformulierungen neben den Treibgasen HFA 227 und/oder HFA 134a ein oder mehrere weitere Treibgase, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propan, Butan, Pentan, Dimethylether, CHClF2, CH2F2, CF3CH3 Isobutan, Isopentan und Neopentan eingesetzt, so liegt der Anteil dieser weiteren Treibgaskomponente vorzugsweise unter 50%, bevorzugt unter 40% besonders bevorzugt unter 30%. In addition to the propellant gases HFA 227 and / or HFA 134a, one or more further propellant gases selected from the group consisting of propane, butane, pentane, dimethyl ether, CHClF 2 , CH 2 F 2 , CF 3 CH 3 isobutane and isopentane are used in the suspension formulations according to the invention and neopentane is used, the proportion of this further propellant gas component is preferably below 50%, preferably below 40%, particularly preferably below 30%.

Die erfindungsgemäßen Suspensionen enthalten vorzugsweise zwischen 0,001 bis 0,8% Tiotropium. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Suspensionen, die 0,08 bis 0,5%, besonders bevorzugt 0,2 bis 0,4% Tiotropium enthalten. The suspensions according to the invention preferably contain between 0.001 to 0.8% tiotropium. Suspensions which are 0.08 to 0.5%, particularly preferably contain 0.2 to 0.4% tiotropium.

Unter Tiotropium ist das freie Ammoniumkation zu verstehen. Die erfindungsgemäßen Suspensionen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie Tiotropium in Form des durch seine für diese Anwendung herausragend geeigneten kristallinen Tiotropiumbromid-anhydrats enthalten. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung vorzugsweise Suspensionen, die zwischen 0,0012 und 96% kristallines Tiotropiumbromid-anhydrat enthalten. Erfindungsgemäß von besonderem Interesse sind Suspensionen, die 0,096 bis 0,6%, besonders bevorzugt 0,24 bis 0,48% kristallines Tiotropiumbromid-anhydrat enthalten. Tiotropium is the free ammonium cation. The Suspensions according to the invention are characterized in that they are tiotropium in the form of the crystalline which is outstandingly suitable for this application Contain tiotropium bromide anhydrate. Accordingly, the present concerns Invention preferably suspensions that are between 0.0012 and 96% crystalline Contain tiotropium bromide anhydrate. Of particular interest according to the invention are suspensions that 0.096 to 0.6%, particularly preferably 0.24 to 0.48% contain crystalline tiotropium bromide anhydrate.

Bei den im Rahmen der vorliegenden Erfindung genannten prozentualen Angaben, handelt es sich stets um Gewichtsprozent. Werden Gewichtsanteile für Tiotropium in Gewichtsprozent zum Ausdruck gebracht, sind die entsprechenden Werte für das im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt zum Einsatz gelangende kristalline Tiotropiumbromid-anhydrat durch Multiplikation mit dem Umrechnungsfaktor 1,2036 erhältlich. With the percentages given in the context of the present invention, it is always a percentage by weight. Are parts by weight for tiotropium in Weight percent expressed are the corresponding values for the im Crystalline materials which are preferably used within the scope of the present invention Tiotropium bromide anhydrate by multiplying by the conversion factor 1.2036 available.

Gegebenenfalls wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung statt des Begriffs Suspension auch der Begriff Suspensionsformulierung verwendet. Beide Begriffe sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung als gleichbedeutend anzusehen. If necessary, in the context of the present invention instead of the term Suspension also uses the term suspension formulation. Both terms are to be regarded as equivalent within the scope of the present invention.

Die erfindungsgemäßem treibgashaltigen Inhalationsaerosole bzw. Suspensionsformulierungen können ferner weitere Bestandteile wie oberflächenaktive Mittel (surfactants), Adjuvantien, Antioxidantien oder Geschmacksmittel enthalten. The inhalation aerosols containing propellant gas or Suspension formulations can also contain other ingredients such as surfactants, adjuvants, antioxidants or Contain flavoring.

Die in den erfindungsgemäßen Suspensionen gegebenenfalls enthaltenen oberflächenaktiven Mittel (surfactants) sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tween 20, Tween 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, Isopropylmyristat, Ölsäure, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Brij, Ethyloleat, Glyceryltrioleat Glycerylmonolaurat, Glycerylmonooleat, Glycerylmonosterat, Glycerylmonoricinoleate, Cetylalcohol, Sterylalkohol, Cetylpyridinumchlorid, Blockpolymere, natürliches Öl, Ethanol und Isopropanol. Von den vorstehend genannten Suspensionshilfsstoffen gelangen bevorzugt zur Anwendung Tween 20, Tween 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08 oder Isopropylmyristat. Besonders bevorzugt gelangen zur Anwendung Myvacet 9-45 oder Isopropylmyristat. Any contained in the suspensions of the invention Surfactants are preferably selected from the Group consisting of Tween 20, Tween 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, Isopropyl myristate, oleic acid, propylene glycol, polyethylene glycol, Brij, ethyl oleate, Glyceryl trioleate glyceryl monolaurate, glyceryl monooleate, glyceryl monosterate, Glyceryl monoricinoleate, cetyl alcohol, steryl alcohol, cetyl pyridinum chloride, Block polymers, natural oil, ethanol and isopropanol. Of the above suspension auxiliaries mentioned are preferably used Tween 20, Tween 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08 or isopropyl myristate. Particularly preferred Myvacet 9-45 or isopropyl myristate are used.

Sofern in den erfindungsgemäßen Suspensionen oberflächenaktive Mittel enthalten sind, werden diese vorzugsweise in einem Anteil von 0,0005-1%, besonders bevorzugt 0,005-0,5% eingesetzt. Provided that surfactants are contained in the suspensions according to the invention are preferably in a proportion of 0.0005-1%, especially preferably 0.005-0.5% used.

Die in den erfindungsgemäßen Suspensionen gegebenenfalls enthaltenen Adjuvantien sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alanin, Albumin, Ascorbinsäure, Aspartam, Betain, Cystein, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure und Zitronensäure. Besonders bevorzugt gelangen dabei zur Anwendung Ascorbinsäure, Phosphorsäure, Salzsäure oder Zitronensäure, besonders bevorzugt Salzsäure oder Zitronensäure. Any contained in the suspensions of the invention Adjuvants are preferably selected from the group consisting of Alanine, albumin, ascorbic acid, aspartame, betaine, cysteine, phosphoric acid, Nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and citric acid. Particularly preferred ascorbic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid or Citric acid, particularly preferably hydrochloric acid or citric acid.

Sofern in den erfindungsgemäßen Suspensionen Adjuvantien enthalten sind, werden diese vorzugsweise in einem Anteil von 0,0001-1,0%, bevorzugt 0,0005-0,1%, besonders bevorzugt 0,001-0,01% eingesetzt, wobei ein Anteil von 0,001-0,005% erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung ist. If adjuvants are contained in the suspensions according to the invention, are these preferably in a proportion of 0.0001-1.0%, preferably 0.0005-0.1%, 0.001-0.01% is particularly preferably used, with a proportion of 0.001-0.005% according to the invention is of particular importance.

Die in den erfindungsgemäßen Suspensionen gegebenenfalls enthaltenen Antioxidantien sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Zitronensäure, EDTA, Tocopherolen, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol und Ascorbylpalmitat, wobei Tocopherole, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol oder Ascorbylpalmitat bevorzugt zum Einsatz gelangen. Any contained in the suspensions of the invention Antioxidants are preferably selected from the group consisting of Ascorbic acid, citric acid, EDTA, tocopherols, butylated hydroxytoluene, Butylated hydroxyanisole and ascorbyl palmitate, tocopherols, butylated hydroxytoluene, Butylhydroxyanisole or ascorbyl palmitate are preferably used.

Die in den erfindungsgemäßen Suspensionen gegebenenfalls enthaltenen Geschmacksmittel sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pefferminz, Sacharin, Dentomint®, Astropan und etherischen Ölen (beispielsweise Zimt, Anis, Menthol, Campher), wobei beispielsweise Pefferminz oder Dentomint® besonders bevorzugt sind. Any contained in the suspensions of the invention Flavoring agents are preferably selected from the group consisting of Peppermint, Sacharin, Dentomint®, Astropan and essential oils (e.g. Cinnamon, anise, menthol, camphor), for example peppermint or Dentomint® are particularly preferred.

Im Hinblick auf die inhalative Applikation, ist es erforderlich, den Wirkstoff in feinteiliger Form bereitzustellen. Das wie im experimentellen Teil detailliert erläutert erhältliche kristalline Tiotropiumbromid-anhydrat wird dazu gemahlen (mikronisiert) oder über andere technische, im Stand der Technik prinzipiell bekannte Verfahren (beispielsweise Präzipitation, Sprühtrocknung) in feinteiliger Form gewonnen. Verfahren zur Mikronisierung von Wirkstoffen sind im Stand der Technik bekannt. Vorzugsweise weist der Wirkstoff nach Mikronisierung eine mittlere Teilchengröße von 0,5 bis 10 µm, bevorzugt von 1 bis 6 µm, besonders bevorzugt von 1,5 bis 5 µm auf. Vorzugsweise weisen wenigstens 50%, bevorzugt wenigstens 60%, besonders bevorzugt wenigstens 70% der Wirkstoffteilchen eine Teilchengröße auf, die innerhalb der vorstehend genannten Größenbereiche liegt. Besonders bevorzugt liegen wenigstens 80%, höchst bevorzugt wenigstens 90% der Wirkstoffteilchen mit ihrer Partikelgröße in den vorstehend genannten Bereichen. With regard to the inhalation application, it is necessary to inject the active ingredient to provide finely divided form. This is explained in detail in the experimental section Available crystalline tiotropium bromide anhydrate is ground (micronized) or via other technical methods known in principle in the prior art (for example precipitation, spray drying) in finely divided form. Methods for micronizing active substances are known in the prior art. After micronization, the active substance preferably has an average particle size from 0.5 to 10 µm, preferably from 1 to 6 µm, particularly preferably from 1.5 to 5 µm on. Preferably at least 50%, more preferably at least 60%, particularly preferably at least 70% of the active ingredient particles have a particle size which is within the size ranges mentioned above. Particularly preferred are at least 80%, most preferably at least 90% of the active ingredient particles their particle size in the above ranges.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß ebenfalls Suspensionen dargestellt werden können, die neben den genannten Treibgasen lediglich den Wirkstoff und keine weiteren Zusätze enthalten. Dementsprechnd zielt ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung auf Suspensionen, die lediglich den Wirkstoff ohne weitere Zusätze enthalten. Surprisingly, it was found that suspensions were also prepared can be, in addition to the propellants mentioned only the active ingredient and no further additives included. Accordingly, another aspect of the Present invention on suspensions that contain only the active ingredient without further Additives included.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Suspensionen kann nach im Stand der Technik bekannten Verfahren vorgegangen werden. Hierzu werden die Bestandteile der Formulierung mit dem oder den Treibgasen bei niedrigen Temperaturen gemischt und in geeignete Behälter abgefüllt. To produce the suspensions according to the invention can be found in the prior art Techniques known to be followed. For this, the components the formulation with the propellant or gases at low temperatures mixed and filled into suitable containers.

Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Suspensionen können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden. Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen Suspensionen in Verbindung mit einem oder mehreren zur Verabreichung dieser Suspensionen geeigneten Inhalatoren. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Inhalatoren, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgashaltige Suspensionen enthalten. The above-mentioned suspensions containing propellant gas according to the invention can by means of inhalers known in the prior art (MDIs = metered dose inhalers) can be applied. Accordingly, another aspect relates to the present invention, medicament in the form of as described above Suspensions in association with one or more for the administration of these Suspensions suitable inhalers. The present invention further relates to Inhalers, characterized in that they are described above contain propellant-containing suspensions according to the invention.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Kartuschen, die ausgestattet mit einem geeigneten Ventil in einem geeigneten Inhalator zur Anwendung gelangen können und die eine der vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Suspensionen enthalten. Geeignete Kartuschen und Verfahren zur Abfüllung dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen treibgashaltigen Suspensionen sind aus dem Stand der Technik bekannt. The present invention further relates to cartridges equipped with a suitable valve can be used in a suitable inhaler and one of the above-mentioned propellant-containing gas Suspensions included. Suitable cartridges and procedures for filling them Cartridges with the suspensions containing propellant gas according to the invention are made known in the art.

Aufgrund der pharmazeutischen Wirksamkeit von Tiotropium betrifft die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Suspensionen zur Herstellung eines inhalativ applizierbaren Arzneimittels, bevorzugt zur Herstellung eines Arzneimittels zur inhalativen Behandlung von Erkrankungen, in denen Anticholinergika einen therapeutischen Nutzen entfalten können. Because of the pharmaceutical efficacy of tiotropium, the present concerns Invention furthermore the use of the suspensions according to the invention for Production of a medicament which can be administered by inhalation, preferably for production a medicine for the inhalation treatment of diseases in which Anticholinergics can have a therapeutic benefit.

Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Suspensionen zur Herstellung eines Arzneimittels zur inhalativen Behandlung von Atemwegserkrankungen, bevorzugt von Asthma oder COPD. The present invention particularly preferably further relates to the use of the Suspensions according to the invention for the manufacture of a medicament for inhalation treatment of respiratory diseases, preferably asthma or COPD.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der exemplarischen, weitergehenden Illustration der vorliegenden Erfindung, ohne selbige auf deren Inhalt zu beschränken. The following examples serve as examples and further illustration of the present invention, without restricting the same to the content thereof.

Ausgangsmaterialienraw materials Kristallines Tiotropiumbromid-monohydratCrystalline tiotropium bromide monohydrate

Zur Darstellung des kristallinen Tiotropiumbromid-monohydrats kann das gemäß der EP 418 716 A1 erhältliche Tiotropiumbromid verwendet werden. Dieses wird dann wie nachfolgend beschrieben umgesetzt. To display the crystalline tiotropium bromide monohydrate, this can be done according to the EP 418 716 A1 available tiotropium bromide can be used. This will then implemented as described below.

In einem geeigneten Reaktionsgefäß werden in 25,7 kg Wasser 15,0 kg Tiotropiumbromid eingetragen. Die Mischung wird auf 80-90°C erhitzt und bei gleichbleibender Temperatur solange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Aktivkohle (0,8 kg), wasserfeucht, wird in 4,4 kg Wasser aufgeschlämmt, diese Mischung in die Tiotropiumbromid-haltige Lösung eingetragen und mit 4,3 kg Wasser nachgespült. Die so erhaltene Mischung wird wenigstens 15 min bei 80-90°C gerührt und anschließend über einen beheizten Filter in einen auf 70°C Manteltemperatur vorgewärmten Apparat filtriert. Der Filter wird mit 8,6 kg Wasser nachgespült. Der Apparateinhalt wird mit 3-5°C pro 20 Minuten auf eine Temperatur von 20-25°C abgekühlt. Mit Kaltwasserkühlung wird der Apparat auf 10-15°C weiter abgekühlt und die Kristallisation durch mindestens einstündiges Nachrühren vervollständigt. Das Kristallisat wird über einen Nutschentrockner isoliert, der isolierte Kristallbrei mit 9 L kaltem Wasser (10-15°C) und kaltem Aceton (10-15°C) gewaschen. Die erhaltenen Kristalle werden bei 25°C über 2 Stunden im Stickstoffstrom getrocknet.
Ausbeute: 13,4 kg Tiotropiumbromidmonohydrat (86% d. Th.) In a suitable reaction vessel, 15.0 kg of tiotropium bromide are introduced into 25.7 kg of water. The mixture is heated to 80-90 ° C and stirred at a constant temperature until a clear solution is formed. Activated carbon (0.8 kg), moist with water, is slurried in 4.4 kg of water, this mixture is added to the solution containing tiotropium bromide and rinsed with 4.3 kg of water. The mixture thus obtained is stirred at 80-90 ° C. for at least 15 minutes and then filtered through a heated filter into an apparatus preheated to a jacket temperature of 70 ° C. The filter is rinsed with 8.6 kg of water. The contents of the apparatus are cooled to 3-5 ° C per 20 minutes to a temperature of 20-25 ° C. With cold water cooling, the apparatus is cooled further to 10-15 ° C and the crystallization is completed by stirring for at least one hour. The crystals are isolated using a suction filter, the isolated crystal slurry is washed with 9 L of cold water (10-15 ° C) and cold acetone (10-15 ° C). The crystals obtained are dried at 25 ° C. for 2 hours in a stream of nitrogen.
Yield: 13.4 kg tiotropium bromide monohydrate (86% of theory)

Das gemäß vorstehend beschriebener Vorgehensweise erhältliche kristalline Tiotropiumbromid-monohydrat wurde einer Untersuchung mittels DSC (Differential Scanning Calorimetry) unterworfen. Das DSC-diagramm weist zwei charakteristische Signale auf. Das erste, relativ breite, endotherme Signal zwischen 50-120°C ist auf die Entwässerung des Tiotropiumbomid-monohydrats zur wasserfreien Form zurückzuführen. Das zweite, relativ scharfe, endotherme Maximum bei 230 ± 5°C ist dem Schmelzen der Substanz zuzuordnen. Diese Daten wurden mittels eines Mettler DSC 821 erhalten und mit dem Mettler Software-Paket STAR ausgewertet. Die Daten wurden bei einer Heizrate von 10 K/min erhoben. The crystalline obtainable according to the procedure described above Tiotropium bromide monohydrate was examined using DSC (differential Scanning calorimetry). The DSC chart has two characteristic signals. The first, relatively broad, endothermic signal between 50-120 ° C is for the drainage of the tiotropium bomide monohydrate attributed to anhydrous form. The second, relatively sharp, endothermic Maximum at 230 ± 5 ° C is assigned to the melting of the substance. These dates were obtained using a Mettler DSC 821 and the Mettler software package STAR evaluated. The data were collected at a heating rate of 10 K / min.

Das kristalline Tiotropiumbromid-monohydrat wurde mittels IR-Spektroskopie charakterisiert. Die Daten wurden mittels eines Nicolet FTIR Spektrometers erhoben und mit dem Nicolet Softwarepaket OMNIC, Version 3.1 ausgewertet. Die Messung wurde mit 2,5 µmol Tiotropiumbromid-monohydrat in 300 mg KBr durchgeführt. Das erhaltene IR-Spektrum ist in Fig. 2 wiedergegeben. The crystalline tiotropium bromide monohydrate was characterized by means of IR spectroscopy. The data were collected using a Nicolet FTIR spectrometer and evaluated using the Nicolet software package OMNIC, version 3.1. The measurement was carried out with 2.5 μmol tiotropium bromide monohydrate in 300 mg KBr. The IR spectrum obtained is shown in FIG. 2.

Die nachstehende Tabelle faßt einige der wesentlichen Banden des IR-Spektrums zusammen.

The table below summarizes some of the essential bands of the IR spectrum.

Das nach vorstehendem Verfahren erhältliche kristalline Tiotropiumbromidmonohydrat weist gemäß Einkristallröntgenstrukturanalyse eine einfache monoklinische Zelle mit folgenden Dimensionen auf: a = 18.0774 Å, b = 11.9711 Å, c = 9.9321 Å, β = 102.691°, V = 2096.96 Å3. Diese Daten wurden mittels eines AFC7R-4-Kreisdiffraktometer (Rigaku) unter Verwendung von monochromatisierter Kupfer Ka-Strahlung erhoben. Die Strukturlösung und Verfeinerung der Kristallstruktur erfolgte mittels direkter Methoden (Programm SHELXS86) und FMLQ-Vefeinerung (Programm TeXsan). According to the single-crystal X-ray structure analysis, the crystalline tiotropium bromide monohydrate obtainable by the above method has a simple monoclinic cell with the following dimensions: a = 18.0774 Å, b = 11.9711 Å, c = 9.9321 Å, β = 102.691 °, V = 2096.96 Å 3 . This data was collected using an AFC7R-4 circular diffractometer (Rigaku) using monochromatized copper Ka radiation. The structure solution and refinement of the crystal structure was carried out using direct methods (SHELXS86 program) and FMLQ refinement (TeXsan program).

Kristallines Tiotropiumbromid-anhydratCrystalline tiotropium bromide anhydrate

Aus dem wie oben beschriebenen erhaltenen kristallinen Tiotropiumbromidmonohydrat wird durch sorgfältiges Trocknen bei 80-100°C unter vermindertem Druck, vorzugsweise im Hochvakuum über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten die wasserfreie Form erzeugt. Alternativ zum Trocknungsschritt bei 80-100°C im Vakuum kann auch durch Lagerung über getrocknetem Kieselgel bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden die wasserfreie Form hergestellt werden. From the crystalline obtained as described above Tiotropium bromide monohydrate is reduced by careful drying at 80-100 ° C Pressure, preferably in a high vacuum over a period of at least 30 Minutes creates the anhydrous form. As an alternative to the drying step at 80-100 ° C in vacuum can also by storing over dried silica gel Room temperature over a period of at least 24 hours Form are made.

Die kristalline Struktur des wasserfreien Tiotropiumbromids wurde aus hochauflösenden Röntgenpulverdaten (Synchrotronstrahlung) durch einen Realraum-Ansatz über ein sog. "simuliertes Temperverfahren" (simulated annealing) bestimmt. Eine abschließende Rietveld-Analyse wurde zur Verfeinerung der Strukturparameter durchgeführt. Diese Untersuchungen ergaben, daß das kristalline Tiotropiumbromid-anhydrat, welches in den erfindungsgemäßen Suspensionen zum Einsatz kommt, durch die Elementarzelle
a = 10.4336(2) Å,
b = 11.3297(3) Å,
c = 17.6332(4) Å und
α = 90°,
β = 105.158(2)° und
γ = 90° (Zellvolumen = 2011.89(8) Å3) gekennzeichnet ist. The crystalline structure of the anhydrous tiotropium bromide was determined from high-resolution X-ray powder data (synchrotron radiation) by means of a real space approach using a so-called "simulated annealing process" (simulated annealing). A final Rietveld analysis was carried out to refine the structural parameters. These tests showed that the crystalline tiotropium bromide anhydrate, which is used in the suspensions according to the invention, by the unit cell
a = 10.4336 (2) Å,
b = 11.3297 (3) Å,
c = 17.6332 (4) Å and
α = 90 °,
β = 105.158 (2) ° and
γ = 90 ° (cell volume = 2011.89 (8) Å 3 ).

Zur Darstellung der erfindungsgemäßen Suspensionen wird das nach vorstehendem Verfahren erhältliche kristalline Tiotropiumbromid-anhydrat nach an sich im Stand der Technik bekannten Verfahren unter Ausschluß von Feuchtigkeit mikronisiert, um den Wirkstoff in Form der mittleren Teilchengröße bereitzustellen, die den erfindungsgemäßen Spezifikationen entspricht. To represent the suspensions according to the invention, the above Processable crystalline tiotropium bromide anhydrate according to itself in the state Micronized processes known in the art to exclude moisture in order to to provide the active ingredient in the form of the average particle size, which the specifications according to the invention.

Formulierungsbeispieleformulation Examples

Suspensionen enthaltend neben Wirkstoff und Treibgas weitere Bestandteile:
a) 0,02% Tiotropium* 0,20% Tween 20 99,78% HFA 227 b) 0,02% Tiotropium* 1,00% Isopropylmyristat 98,98% HFA 227 c) 0,02% Tiotropium* 0,3% Myvacet 9-45 99,68% HFA 227 d) 0,04% Tiotropium* 1,00% Myvacet 9-08 98,96% HFA 227 e) 0,04% Tiotropium* 0,04% Tween 80 99,92% HFA 227 f) 0,04% Tiotropium* 0,005% Ölsäure 99,955% HFA 227 g) 0,02% Tiotropium* 0,1% Myvacet 9-45 60,00% HFA 227 39,88% HFA 134a h) 0,02% Tiotropium* 0,30% Isopropylmyristat 20,00% HFA 227 79,68% HFA 134a i) 0,02% Tiotropium* 0,01% Ölsäure 60,00% HFA 227 39,97% HFA 134a *eingesetzt in Form des Tiotropiumbromid-anhydrats (Umrechnungsfaktor 1,2036) Suspensions containing active ingredients and propellant gas contain further components
a) 0.02% tiotropium * 0.20% Tween 20 99.78% HFA 227 b) 0.02% tiotropium * 1.00% isopropyl 98.98% HFA 227 c) 0.02% tiotropium * 0.3% Myvacet 9-45 99.68% HFA 227 d) 0.04% tiotropium * 1.00% Myvacet 9-08 98.96% HFA 227 e) 0.04% tiotropium * 0.04% Tween 80 99.92% HFA 227 f) 0.04% tiotropium * 0.005% oleic acid 99.955% HFA 227 g) 0.02% tiotropium * 0.1% Myvacet 9-45 60.00% HFA 227 39.88% HFA 134a h) 0.02% tiotropium * 0.30% isopropyl 20.00% HFA 227 79.68% HFA 134a i) 0.02% tiotropium * 0.01% oleic acid 60.00% HFA 227 39.97% HFA 134a * used in the form of tiotropium bromide anhydrate (conversion factor 1.2036)

Suspensionen enthaltend lediglich Wirkstoff und Treibgas:
j) 0,02% Tiotropium* 99,98% HFA 227 k) 0,02% Tiotropium* 99,98% HFA 134a l) 0,04% Tiotropium* 99,96% HFA 227 m) 0,04% Tiotropium* 99,96% HFA 134a n) 0,02% Tiotropium* 20,00% HFA 227 79,98% HFA 134a o) 0,02% Tiotropium* 60,00% HFA 227 39,98% HFA 134a p) 0,04% Trotropium* 40,00% HFA 227 59,96% HFA 134a q) 0,04% Tiotropium* 80,00% HFA 227 19,96% HFA 134a *eingesetzt in Form des Tiotropiumbromid-anhydrats (Umrechnungsfaktor 1,2036) Suspensions containing only active ingredient and propellant:
j) 0.02% tiotropium * 99.98% HFA 227 k) 0.02% tiotropium * 99.98% HFA 134a l) 0.04% tiotropium * 99.96% HFA 227 m) 0.04% tiotropium * 99.96% HFA 134a n) 0.02% tiotropium * 20.00% HFA 227 79.98% HFA 134a o) 0.02% tiotropium * 60.00% HFA 227 39.98% HFA 134a p) 0.04% Trotropium * 40.00% HFA 227 59.96% HFA 134a q) 0.04% tiotropium * 80.00% HFA 227 19.96% HFA 134a * used in the form of tiotropium bromide anhydrate (conversion factor 1.2036)

Claims (9)

1. Suspensionen des kristallinen Tiotropiumbromid-anhydrats in den Treibgasen HFA 227 und/oder HFA 134a, gegebenenfalls in Mischung mit einem oder mehreren weiteren Treibgasen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propan, Butan, Pentan, Dimethylether, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, Isobutan, Isopentan und Neopentan. 1. suspensions of the crystalline tiotropium bromide anhydrate in the propellant gases HFA 227 and / or HFA 134a, optionally in a mixture with one or more further propellant gases selected from the group consisting of propane, butane, pentane, dimethyl ether, CHClF 2 , CH 2 F 2 , CF 3 CH 3 , isobutane, isopentane and neopentane. 2. Suspensionen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zwischen 0,001 und 0,8% Tiotropium enthalten. 2. Suspensions according to claim 1, characterized in that they between Contain 0.001 and 0.8% tiotropium. 3. Suspensionen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als weitere Bestandteile oberflächenaktive Mittel (surfactants), Adjuvantien, Antioxidantien und/oder Geschmacksmittel enthalten. 3. Suspensions according to claim 1 or 2, characterized in that they are as further components of surfactants, adjuvants, Contain antioxidants and / or flavoring agents. 4. Suspensionen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als oberflächenaktive Mittel (surfactants) eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tween 20, Tween 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, Isopropylmyristat, Ölsäure, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Brij, Ethyloleat, Glyceryltrioleat Glycerylmonolaurat, Glycerylmonooleat, Glycerylmonosterat, Glycerylmonoricinoleate, Cetylalcohol, Sterylalkohol, Cetylpyridinumchlorid, Blockpolymere, natürliches Öl, Ethanol und Isopropanol enthalten. 4. Suspensions according to claim 3, characterized in that they are as surfactants one or more compounds selected from the group consisting of Tween 20, Tween 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, isopropyl myristate, oleic acid, propylene glycol, polyethylene glycol, Brij, ethyl oleate, glyceryl trioleate glyceryl monolaurate, glyceryl monooleate, Glyceryl monosterate, glyceryl monoricinoleate, cetyl alcohol, steryl alcohol, Cetylpyridinum chloride, block polymers, natural oil, ethanol and isopropanol contain. 5. Suspensionen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Adjuvantien eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alanin, Albumin, Ascorbinsäure, Aspartam, Betain, Cystein, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure und Zitronensäure enthalten. 5. Suspensions according to claim 3, characterized in that they are as Adjuvants one or more compounds selected from the group consisting of alanine, albumin, ascorbic acid, aspartame, betaine, cysteine, Phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and citric acid contain. 6. Suspensionen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Antioxidantien eine oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Zitronensäure, EDTA, Tocopherolen, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol und Ascorbylpalmitat enthalten. 6. Suspensions according to claim 3, characterized in that they are as Antioxidants one or more compounds selected from the group consisting of ascorbic acid, citric acid, EDTA, tocopherols, Butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole and ascorbyl palmitate included. 7. Suspensionen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben dem Wirkstoff und dem oder den Treibgasen keine weiteren Bestandteile enthalten. 7. Suspensions according to claim 1 or 2, characterized in that they are in addition the active ingredient and the propellant (s) have no further constituents contain. 8. Verwendung einer Suspension gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, bevorzugt zur Herstellung eines Arzneimittels zur inhalativen Behandlung von Erkrankungen, in denen Anticholinergika einen therapeutischen Nutzen entfalten können. 8. Use of a suspension according to one of claims 1 to 7 for Production of a medicament, preferably for the production of a medicament for inhalation treatment of diseases in which anticholinergics have a can develop therapeutic benefits. 9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Erkrankungen um Atemwegserkrankungen, bevorzugt um Asthma oder COPD handelt. 9. Use according to claim 8, characterized in that it is in the Respiratory disorders, preferably asthma or COPD is.
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