DE10209520A1

DE10209520A1 - New modulators of potassium channels

Info

Publication number: DE10209520A1
Application number: DE2002109520
Authority: DE
Inventors: Heiko Rauer; Wael Saeb; Bernd Kramer; Juergen Kraus; Claudia Klemenz
Original assignee: 4SC AG
Current assignee: 4SC AG
Priority date: 2002-03-04
Filing date: 2002-03-04
Publication date: 2003-09-25
Also published as: WO2003074047A1; AU2003218680A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I) DOLLAR F1 oder eines Salzes, eines physiologisch funktionellen Derivats oder einer Prodrug davon, worin DOLLAR A R ein monocyclisches oder polycyclisches substituiertes oder unsubstituiertes aromatisches Ringsystem ist, das eine oder mehrere Gruppen X enthalten kann und das mindestens einen aromatischen Ring enthält; DOLLAR A X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus S, O, N, NR', SO oder SO¶2¶ besteht; DOLLAR A worin die Substituenten für R Halogen, CF¶3¶, OCF¶3¶, Alkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamin, Amin, Aminoalkyl, Alkylamin, CR'O, CO¶2¶R', Alkoxy, Alkylthio, substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl oder Alkylsulfonyl sind; DOLLAR A R' Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkylamin, Amin, Alkylamin, substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl, Aryl oder Heteroaryl ist; DOLLAR A worin eine Alkylgruppe und die Alkylteile der vorstehend genannten Gruppen eine lineare oder verzweigte Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren der vorstehend definierten Substituenten R' substituiert ist; DOLLAR A eine Cycloalkylgruppe ein nichtaromatisches Ringsystem bedeutet, das 4 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, worin eines oder mehrere der Kohlenstoffatome in dem Ring gegebenenfalls mit einer vorstehend definierten Gruppe X substituiert sind; DOLLAR A eine Alkylsulfonylgruppe eine (SO¶2¶)-Alkylgruppe bedeutet; DOLLAR A eine Alkoxygruppe eine O-Alkylgruppe ...The present invention relates to compounds of the formula (I) DOLLAR F1 or a salt, a physiologically functional derivative or a prodrug thereof, in which DOLLAR AR is a monocyclic or polycyclic substituted or unsubstituted aromatic ring system which may contain one or more groups X and at least contains an aromatic ring; DOLLAR A X is selected from the group consisting of S, O, N, NR ', SO, or SO¶2¶; DOLLAR A wherein the substituents for R are halogen, CF¶3¶, OCF¶3¶, alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamine, amine, aminoalkyl, alkylamine, CR'O, CO¶2¶R ', alkoxy, Are alkylthio, substituted or unsubstituted alkylaryl or alkylsulfonyl; DOLLAR A R 'is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, hydroxyalkylamine, amine, alkylamine, substituted or unsubstituted alkylaryl, aryl or heteroaryl; DOLLAR A in which an alkyl group and the alkyl parts of the abovementioned groups denote a linear or branched chain having 1 to 6 carbon atoms which is optionally substituted by one or more of the substituents R 'defined above; DOLLAR A represents a cycloalkyl group, a non-aromatic ring system containing 4 to 8 carbon atoms, wherein one or more of the carbon atoms in the ring are optionally substituted with a group X defined above; DOLLAR A represents an alkylsulfonyl group represents a (SO¶2¶) alkyl group; DOLLAR A an alkoxy group an O-alkyl group ...

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Kaliumkanal-modulierende Indolderivate. Diese Verbindungen sind für die Behandlung oder Linderung von Störungen und Zuständen nützlich, die mit dem Membranpotential oder der Leitfähigkeit von Zellen in Säugern, einschließlich Menschen, in Zusammenhang stehen oder davon abhängig sind. Das erfindungsgemäße Verfahren stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln und Arzneimittelzusammensetzungen bereit, welche die K⁺-Kanalmodulierenden Mittel enthalten. Die erfindungsgemäßen Mittel sind für die Behandlung oder Linderung von Krankheiten, Störungen und Zuständen nützlich, welche mit der Modulation von Kaliumkanälen in Zusammenhang stehen oder auf diese Modulation ansprechen. The present invention relates to potassium channel modulating indole derivatives. These compounds are useful for the treatment or amelioration of disorders and conditions related to or dependent on the membrane potential or conductivity of cells in mammals, including humans. The method according to the invention also provides a method for producing medicaments and medicament compositions which contain the K ⁺ channel modulating agents. The compositions according to the invention are useful for the treatment or relief of diseases, disorders and conditions which are related to or respond to the modulation of potassium channels.

Kaliumkanäle (K⁺-Kanäle) sind in fast allen Zellen vorhanden und spielen aufgrund der Modulation des Membranpotentials in den verschiedensten zellulären Regulationsmechanismen eine entscheidende Rolle. K⁺-Kanäle können durch Veränderungen in der Membranspannung, durch die innere Ca²⁺-Konzentration, Phosphorylierung und viele andere zelluläre Mechanismen reguliert werden (Hille, B., Ionic channels in excitable membranes, 2^nd ed., Sinauer Assc. (1992)). Die Familie von Kaliumkanälen kann in mehrere Unterfamilien aufgeteilt werden, von denen eine die Gruppe der Ca²⁺-aktivierten K⁺-Kanäle ist. Der Kaliumkanal BK gehört zu dieser Unterfamilie der Ca²⁺ -aktivierten K⁺-Kanäle (K_Ca) und zeigt eine hohe Leitfähigkeit eines einzelnen Kanals von ~150 pS. Der BK-Kanal (oder MaxiK), der von dem Slo-Gen codiert wird, wird hauptsächlich durch die innere Ca²⁺-Konzentration und die Membranspannung sowie durch die Modulation der β-Untereinheit, den Phosphorylierungszuständen und anderen zellulären Mechanismen reguliert (Nelson M. T. et al., Science 270, 633-637 (1995); Levitan, I. B., Annu. Rev. Physiol., 56, 193-212 (1994); Vergara et al., Curr. Opin. Neurobiol., 8, 321-329 (1998); McManus, O. B., Neuron, 14, 645-650 (1995)). Hochleitfähige Ca²⁺-aktivierte BK-Kanäle werden ubiquitär exprimiert, außer im Myocardgewebe, und spielen beispielsweise bei der Spannung von glatten Muskeln, beim Aktivieren von Neuronen und bei der Zellsekretion eine Schlüsselrolle (Toro, L. et al., From ion channels to cell to cell conversations, Plenum Press, NY 47-65, (1997); Fox, A. J. et al., J. Clin. Invest., 99, 513-519 (1997); Nelson M. T. et al., Science 270, 633-637 (1995); Lingle C. J. et al., Ion channels, 4, 4, 261-301 (1996)). Die Öffnung der BK-Kanäle führt zu einer Änderung des Membranpotentials hin zu einem umgekehrten Kaliumpotential, was zu einer Hyperpolarisierung der Zelle führt. Aufgrund der hohen Leitfähigkeit eines einzelnen Kanals kann die Öffnung von nur wenigen BK-Kanälen aufgrund der erhöhten K⁺-Leitfähigkeit eine signifikante Verschiebung des Membranpotentials nach links ergeben. Solche Mechanismen sind beispielsweise in glatten Muskelzellen, wo die durch die Öffnung von BK-Kanälen verursachte Hyperpolarisierung zu einer Entspannung und dadurch zu einer verringerten Gefäßspannung führt, oder in neuronalem Gewebe wichtig, wo die Öffnung von BK-Kanälen der Depolarisation entgegenwirkt und den hyperaktivierenden und/oder schädlichen Ca²⁺-Eintritt bei unterschiedlichen Krankheitszuständen einschränken kann. Die Inhibition von BK-Kanälen kann ein stärker depolarisiertes Membranpotential der Zelle aufrechterhalten oder zu einem solchen führen und daher zelluläre Prozesse, die von der zellulären Depolarisation abhängen, aufrechterhalten oder verlängern. Potassium channels (K ⁺ channels) are present in almost all cells and, due to the modulation of the membrane potential, play a crucial role in a wide variety of cellular regulatory mechanisms. K ⁺ channels can arise from changes in the membrane voltage by the internal Ca ²⁺ concentration, phosphorylation, and many other cellular mechanisms are regulated (Hille, B., Ionic channels in excitable membranes, 2 ^nd ed., Sinauer Assc. (1992 )). The family of potassium channels can be divided into several subfamilies, one of which is the group of Ca ²⁺ -activated K ⁺ channels. The potassium channel BK belongs to this subfamily of Ca ²⁺ -activated K ⁺ channels (K _Ca ) and shows a high conductivity of a single channel of ~ 150 pS. The BK channel (or MaxiK) encoded by the Slo gene is mainly regulated by the internal Ca ²⁺ concentration and membrane tension as well as by the modulation of the β subunit, the phosphorylation states and other cellular mechanisms (Nelson MT et al., Science 270, 633-637 (1995); Levitan, IB, Annu. Rev. Physiol., 56, 193-212 (1994); Vergara et al., Curr. Opin. Neurobiol., 8, 321- 329 (1998); McManus, OB, Neuron, 14, 645-650 (1995)). Highly conductive Ca ²⁺ -activated BK channels are expressed ubiquitously, except in the myocardial tissue, and play a key role in, for example, tension in smooth muscles, activation of neurons and cell secretion (Toro, L. et al., From ion channels to cell to cell conversations, Plenum Press, NY 47-65, (1997); Fox, AJ et al., J. Clin. Invest., 99, 513-519 (1997); Nelson MT et al., Science 270, 633 -637 (1995); Lingle CJ et al., Ion channels, 4, 4, 261-301 (1996)). The opening of the BK channels leads to a change in the membrane potential to an inverted potassium potential, which leads to hyperpolarization of the cell. Due to the high conductivity of a single channel, the opening of only a few BK channels can result in a significant shift of the membrane potential to the left due to the increased K ⁺ conductivity. Such mechanisms are important, for example, in smooth muscle cells, where the hyperpolarization caused by the opening of BK channels leads to relaxation and thereby reduced vascular tension, or in neuronal tissue, where the opening of BK channels counteracts depolarization and the hyperactivating and / or restrict harmful Ca ²⁺ entry in different disease states. The inhibition of BK channels can maintain or lead to a more depolarized membrane potential of the cell and therefore maintain or prolong cellular processes that depend on cellular depolarization.

Andere Mitglieder der Unterfamilie von Ca²⁺-aktivierten K⁺- Kanälen (K_Ca) sind SK_Ca- (SK_Ca-1,2,3) und IK_Ca-Kanäle mit niedrigen beziehungsweise mittleren Leitfähigkeiten. SK_Ca- und IK_Ca-Kanäle zeigen keine Spannungsabhängigkeit wie die vorstehend beschriebenen BK-Kanäle. SK_Ca-Kanäle werden in verschiedenen neuronalen Geweben, in Skelettmuskeln, Drüsenzellen, Leberzellen, Lymphozyten und anderen peripheren Zellen exprimiert. SK_Ca-Kanäle sind in Mechanismen wichtig, bei denen eine spezifische Regulation des zellulären Membranpotentials für die normale Funktion der Zellen erforderlich ist, beispielsweise bei der Nach-Hyperpolarisation in neuronalen Geweben, welche das Erregungsmuster von Neuronen beeinflußt. IK_Ca-Kanäle werden beispielsweise in Endothelzellen, roten Blutzellen und Lymphozyten exprimiert. Diese Kanäle sind auch für ein streng reguliertes Membranpotential verantwortlich, um eine spezifische Zellfunktion zu garantieren, beispielsweise die Prozesse zur Aktivierung von T-Lymphozyten. Andere K⁺- Kanäle, die für eine spezifische Regulation des Membranpotentials wichtig sind, sind K_ATP-Kanäle. Diese K⁺-Kanäle gehören zur Unterfamilie von Kanälen mit zwei transmembranalen Segmenten und werden durch intrazelluläres ATP inhibiert. Diese Kanäle werden beispielsweise in Insulin-sekretierenden Zellen oder Gefäßmuskeln exprimiert, wo sie eine wichtige Rolle bei der Regulation der Gefäßspannung spielen (zur Übersicht vgl. Coghlan et al., J. Med. Chem., 44, 1627-1653 (2001). Other members of the subfamily of Ca ²⁺ -activated K ⁺ channels (K _Ca ) are SK _Ca - (SK _Ca -1,2,3) and IK _Ca channels with low and medium conductivities. SK _Ca and IK _Ca channels show no voltage dependency like the BK channels described above. SK _Ca channels are expressed in various neuronal tissues, in skeletal muscles, glandular cells, liver cells, lymphocytes and other peripheral cells. SK _Ca channels are important in mechanisms in which a specific regulation of the cellular membrane potential is necessary for the normal functioning of the cells, for example in the post-hyperpolarization in neuronal tissues, which influences the excitation pattern of neurons. IK _Ca channels are expressed, for example, in endothelial cells, red blood cells and lymphocytes. These channels are also responsible for a strictly regulated membrane potential in order to guarantee a specific cell function, for example the processes for the activation of T-lymphocytes. Other K ⁺ channels that are important for a specific regulation of the membrane potential are K _ATP channels. These K ⁺ channels belong to the subfamily of channels with two transmembrane segments and are inhibited by intracellular ATP. These channels are expressed, for example, in insulin-secreting cells or vascular muscles, where they play an important role in the regulation of vascular tension (for an overview, see Coghlan et al., J. Med. Chem., 44, 1627-1653 (2001).

Im allgemeinen kann die Modulation von K⁺-Kanälen durch Agonisten oder Antagonisten das Membranpotential von K⁺ -exprimierenden Zellen beeinflussen, was eine spezifische Modulation von Zellen und/oder Geweben ermöglicht, welche bei der Behandlung von Krankheiten nützlich sein könnte, die mit zellulären Funktionen zusammenhängen, welche vom Membranpotential oder der Leitfähigkeit abhängen. In general, modulation of K ⁺ channels by agonists or antagonists can affect the membrane potential of K ⁺ expressing cells, allowing specific modulation of cells and / or tissues, which could be useful in the treatment of diseases that have cellular functions which depend on the membrane potential or the conductivity.

Es wurden in der Vergangenheit mehrere natürliche und synthetische Moleküle mit der Fähigkeit zur Modulierung von K⁺ -Kanälen identifiziert. Beispiele solcher Verbindungen sind Avena- Pyron mit BK-Kanal-öffnender Wirkung (WO 93/08800), es wurden Triaminobenzolanaloga mit K⁺-Kanal-öffnender Wirkung beschrieben (US 5,200,422), es wurde berichtet, daß Arylpyrrol-NS-8 als K⁺-Kanal-Öffner wirkt, der bei der Behandlung von Blasenfehlfunktionen nützlich ist (Tanaka, et al., J. Urol. 159, 21 (1998)), es wurde gezeigt, daß Indol-3-carbonsäureester eine BK-öffnende Wirkung zeigen (Hu et al., Drug. Dev. Res. 41, 10 (1997)), es wurden Benzimidazolderivate mit K_ATP- und BK-öffnender Aktivität (US 5,475,015), neue Verbindungen (wie NS004) mit K⁺-Kanal-öffnender Wirkung von Neurosearch (WO 00/69838; WO 00/34248) und 3-substituierte Oxoindolderivate mit BK-Kanal-öffnedder Wirkung zum Schutz von Neuronen, insbesondere nach einem ischämischen Schläganfall, offenbart US 5,602,169). Several natural and synthetic molecules with the ability to modulate K ⁺ channels have been identified in the past. Examples of such compounds are avena-pyrone with BK channel opening action (WO 93/08800), triaminobenzene analogs with K ⁺ channel opening action have been described (US Pat. No. 5,200,422), it has been reported that arylpyrrole-NS-8 as K ⁺ Channel opener acts which is useful in the treatment of bladder dysfunction (Tanaka, et al., J. Urol. 159, 21 (1998)), indole-3-carboxylic acid esters have been shown to have an BK opening effect (Hu et al, Drug Dev Res 41, 10 (1997)....), there were benzimidazole derivatives with K _ATP - and BK-opener activity (US 5,475,015), new connections (such as NS004) with K ⁺ channel opening Effect of Neurosearch (WO 00/69838; WO 00/34248) and 3-substituted oxoindole derivatives with BK channel opening effect for the protection of neurons, in particular after an ischemic stroke, US 5,602,169 discloses).

Im allgemeinen stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen bereit, die für die Behandlung oder Linderung von Krankheiten, Störungen und Zuständen nützlich sind, die mit Kaliumkanälen in Zusammenhang stehen. In general, the present invention provides compounds ready to treat or alleviate disease, Disorders and conditions are useful with potassium channels being related.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

worin
R ein monocyclisches oder polycyclisches substituiertes oder unsubstituiertes aromatisches Ringsystem ist, das eine oder mehrere Gruppen X enthalten kann und mindestens einen aromatischen Ring enthält;
X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus S, O, N, NR', SO oder SO₂ besteht. The present invention therefore relates to compounds of the general formula (I)

wherein
R is a monocyclic or polycyclic substituted or unsubstituted aromatic ring system which may contain one or more X groups and contains at least one aromatic ring;
X is selected from the group consisting of S, O, N, NR ', SO or SO ₂ .

Geeignete Substituenten für R sind Halogen, CF₃, OCF₃, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamin, Amin, Aminoalkyl, Alkylamin, CR'O, CO₂R', Alkoxy, Alkylthio, substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl und Alkylsulfonyl;
R' ist Wasserstoff, ein substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, ein substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkylamin, Amin, Alkylamin, substituiertes oder unsubstituiertes Alkylaryl, Aryl oder Heteroaryl. Suitable substituents for R are halogen, CF ₃ , OCF ₃ , substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamine, amine, aminoalkyl, alkylamine, CR'O, CO ₂ R ', alkoxy, alkylthio, substituted or unsubstituted alkylaryl and alkylsulfonyl;
R 'is hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, hydroxyalkylamine, amine, alkylamine, substituted or unsubstituted alkylaryl, aryl or heteroaryl.

Die Erfindung stellt auch eine Arzneimittelzusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) in freier Form oder in der Form pharmazeutisch geeigneter Salze oder physiologisch funktioneller Derivate zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger dafür enthält. The invention also provides a pharmaceutical composition ready which is a compound of formula (I) in free form or in the form of pharmaceutically acceptable salts or physiologically functional derivatives together with a pharmaceutical contains suitable diluent or carrier therefor.

Der hierin verwendete Ausdruck "physiologisch funktionelles Derivat" bezieht sich auf Verbindungen, die selbst nicht pharmazeutisch wirksam sind, jedoch in vivo in ihre pharmazeutisch aktive Form überführt werden, das heißt, in dem Patienten, dem die Verbindung verabreicht wurde. Das physiologisch funktionelle Derivat kann ein Ester-, Amid- oder Sulfamidderivat der Verbindung der Formel (I) oder ihres Salzes sein. The term "physiologically functional Derivative "refers to compounds that are not themselves are pharmaceutically active, however, in vivo in their pharmaceutical active form, that is, in the patient, the the compound was administered. That physiologically functional derivative can be an ester, amide or sulfamide derivative Compound of formula (I) or its salt.

In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe eines Zustandes bereit, bei dem es vorteilhaft ist, das Membranpotential und/oder die Leitfähigkeit in Zellen von Säugern, einschließlich Mensch, durch die spezifische Modulation von Kaliumkanälen zu regulieren, wobei dieses Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) und eines physiologisch geeigneten Salzes oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon umfaßt. In another aspect, the present invention also provides a procedure for the treatment or prophylaxis of a condition ready, where it is advantageous, the membrane potential and / or the conductivity in mammalian cells, including human, through the specific modulation of To regulate potassium channels using this method of administration an effective amount of a compound of formula (I) and a physiologically suitable salt or a physiologically functional derivative thereof.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmakologisch tolerierbaren Salze oder physiologisch funktionellen Derivate für die Herstellung eines Arzneimittels für die Verhinderung, Linderung und/oder Behandlung von Krankheiten in Säugern, einschließlich Mensch, welche auf die spezifische Modulation von Kaliumkanälen zurückzuführen sind. The invention also relates to the use of compounds of formula (I) and its pharmacologically tolerable salts or physiologically functional derivatives for the production a medicine for prevention, relief and / or Treatment of diseases in mammals, including humans, which is based on the specific modulation of potassium channels are due.

Zusätzlich stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung des gewünschten Indols der Formel (I) bereit. In addition, the present invention provides methods for Preparation of the desired indole of formula (I) ready.

Ein erstes Verfahren zur Synthese des Arylindols der Formel (I) umfaßt die Stufe, bei der ein Arylhalogenid [T. Oh-e, N. Miyaura, A. Suzuki, J. Org. Chem. (193), 58, 2201-2208; W. A. Herrmann, V. P. W. Böhm, C.-P. Reisinger, J. Organomet. Chem. (1999), 576, 23-41; S. P. Stanforth, Tetrahedron (1998), 54, 263-303; N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. (1995), 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. (1999), 576, 147-168; A. Bahl, W. Grahn, S. Stadler, F. Feiner, G. Bourhill, C. Bräuchle, A. Reisner, P. G. Jones, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1995), 32, 1485-1488] oder ein Aryltriflat der Formel (II) mit Arylborsäure der Formel (III) [T. Oh.-e, N. Miyaura, A. Suzuki, J. Org. Chem. (1993), 58, 2201-2208] umgesetzt wird.

A first method for the synthesis of the arylindole of formula (I) comprises the step in which an aryl halide [T. Oh-e, N. Miyaura, A. Suzuki, J. Org. Chem. (193), 58, 2201-2208; WA Herrmann, VPW Böhm, C.-P. Reisinger, J. Organomet. Chem. (1999), 576, 23-41; SP Stanforth, Tetrahedron (1998), 54, 263-303; Miyaura, N., Suzuki, A. Chem. Rev. (1995), 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem. (1999), 576, 147-168; A. Bahl, W. Grahn, S. Stadler, F. Feiner, G. Bourhill, C. Bräuchle, A. Reisner, PG Jones, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1995), 32, 1485-1488] or an aryl triflate of the formula (II) with arylboric acid of the formula (III) [T. Oh.-e, N. Miyaura, A. Suzuki, J. Org. Chem. (1993), 58, 2201-2208].

Ein zweites erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) umfaßt die Stufe, bei der eine Indolborsäure der Formel (IV) mit einem Arylhalogenid oder Aryltriflat der Formel (V) umgesetzt wird.

A second process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula (I) comprises the step in which an indolboric acid of the formula (IV) is reacted with an aryl halide or aryl triflate of the formula (V).

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R eine aromatische mono- oder bicyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls 1-4 N- und/oder O- und/oder S-Heteroatome, insbesondere 1 bis 3 dieser Heteroatome, enthält. Vorzugsweise ist R ausgewählt unter einer Phenyl-, Furan-, Thiophen-, Oxazol-, Thiazol-, Isoxazol-, Isothiazol-, 1,2,3-Triazol-, 1,3,4-Thiadiazol-, Pyran-, Indol-, Isoindol-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Indazol-, Benzimidazol-, Triazin-, Indolizin-, Benzofuran-, Benzothiophen-, Benzothiophen-1,1-dioxid-, Benzothiazol-, Purin-, Chinolizin-, Chinolin-, Isochinolin-, Cinnolin-, Phthalazin-, Chinazolin-, Naphthyridin-, und Pteridingruppe. Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R eine Phenylgruppe oder Thiophen ist. In a preferred embodiment of the present Invention R is an aromatic mono- or bicyclic Hydrocarbon group with 5 to 15 carbon atoms, especially 5 up to 10 carbon atoms, which optionally 1-4 N- and / or O and / or S heteroatoms, in particular 1 to 3 of these Heteroatoms. R is preferably selected from a phenyl, furan, thiophene, oxazole, thiazole, isoxazole, Isothiazole, 1,2,3-triazole, 1,3,4-thiadiazole, pyran, Indole, isoindole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, Indazole, benzimidazole, triazine, indolizine, benzofuran, Benzothiophene, benzothiophene-1,1-dioxide, benzothiazole, Purine, quinolizine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, Phthalazine, quinazoline, naphthyridine, and pteridine groups. Particularly preferred compounds are those in which R is a Is phenyl group or thiophene.

Eines oder mehrere der Kohlenstoffatome in dem Ringsystem R können mit einer Gruppe X substituiert sein, worin X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus S, O, N, NR', SO oder SO₂ besteht. In einer bevorzugten Ausführungsform ist eines der Kohlenstoffatome mit einer Gruppe X substituiert. One or more of the carbon atoms in the ring system R can be substituted with a group X, where X is selected from the group consisting of S, O, N, NR ', SO or SO ₂ . In a preferred embodiment, one of the carbon atoms is substituted with an X group.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind optionale Substituenten von R bevorzugt F, CF₃, OCF₃, Cl, OCH₃ oder C₁- C₅-Alkyl, vorzugsweise F, CF₃, OCF₃. In a further preferred embodiment, optional substituents of R are preferably F, CF ₃ , OCF ₃ , Cl, OCH ₃ or C ₁ -C ₅ -alkyl, preferably F, CF ₃ , OCF ₃ .

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R eine Phenylgruppe in der 4-Position zu der Indolgruppe der Verbindung der Formel (I), und ein oder mehrere Substituenten von R sind in der ortho-, meta- oder para-Position der Phenylgruppe und sind vorzugsweise Halogen, CF₃, OCF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamin, Amin, Aminoalkyl, Alkylamin, CR'O, CO₂R', Alkoxy und Alkylthio, am stärksten bevorzugt F, CF₃ und OCF₃. In a preferred embodiment of the invention, R is a phenyl group in the 4-position to the indole group of the compound of formula (I) and one or more substituents of R are in the ortho, meta or para position of the phenyl group and are preferred Halogen, CF ₃ , OCF ₃ , alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamine, amine, aminoalkyl, alkylamine, CR'O, CO ₂ R ', alkoxy and alkylthio, most preferably F, CF ₃ and OCF ₃ .

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R eine Phenylgruppe in der 5-Position zu der Indolgruppe der Verbindung der Formel (I), und ein oder mehrere Substituenten von R sind in der ortho-, meta- oder para-Position der Phenylgruppe, und die Substituenten von R sind vorzugsweise Halogen, CF₃, OCF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamin, Amin, Aminoalkyl, Alkylamin, CR'O, CO₂R', Alkoxy und Alkylthio, am stärksten bevorzugt F, CF₃ und OCF₃. In a further preferred embodiment of the invention, R is a phenyl group in the 5-position to the indole group of the compound of the formula (I), and one or more substituents of R are in the ortho, meta or para position of the phenyl group, and the substituents of R are preferably halogen, CF ₃ , OCF ₃ , alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamine, amine, aminoalkyl, alkylamine, CR'O, CO ₂ R ', alkoxy and alkylthio, most preferably F, CF ₃ and OCF ₃ .

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R eine Phenylgruppe in der 6-Position zu der Indolgruppe der Verbindung der Formel (I), und ein oder mehrere Substituenten von R sind in der ortho-, meta- oder para-Position der Phenylgruppe, und die Substituenten von R sind vorzugsweise Halogen, CF₃, OCF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamin, Amin, Aminoalkyl, Alkylamin, CR'O, CO₂R', Alkoxy und Alkylthio, am stärksten bevorzugt F, CF₃ und OCF₃. In a further preferred embodiment of the invention, R is a phenyl group in the 6-position to the indole group of the compound of the formula (I), and one or more substituents of R are in the ortho, meta or para position of the phenyl group, and the substituents of R are preferably halogen, CF ₃ , OCF ₃ , alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamine, amine, aminoalkyl, alkylamine, CR'O, CO ₂ R ', alkoxy and alkylthio, most preferably F, CF ₃ and OCF ₃ .

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R eine Phenylgruppe in der 7-Position zu der Indolgruppe der Verbindung der Formel (I), und ein oder mehrere Substituenten von R sind in der ortho-, meta- oder para-Position der Phenylgruppe, und die Substituenten von R sind vorzugsweise Halogen, CF₃, OCF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamin, Amin, Aminoalkyl, Alkylamin, CR'O, CO₂R', Alkoxy und Alkylthio, am stärksten bevorzugt F, CF₃ und OCF₃. In a further preferred embodiment of the invention, R is a phenyl group in the 7-position to the indole group of the compound of the formula (I), and one or more substituents of R are in the ortho, meta or para position of the phenyl group, and the substituents of R are preferably halogen, CF ₃ , OCF ₃ , alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamine, amine, aminoalkyl, alkylamine, CR'O, CO ₂ R ', alkoxy and alkylthio, most preferably F, CF ₃ and OCF ₃ .

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R ein 3-Thienylrest in der 4-Position zu der Indolgruppe der Verbindung der Formel (I), und ein oder mehrere Substituenten von R sind in der 2-Position des Thienylrests, und die Substituenten von R sind vorzugsweise Halogen, CF₃, OCF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamin, Amin, Aminoalkyl, Alkylamin, CR'O, CO₂R', Alkoxy und Alkylthio, am stärksten bevorzugt F, CF₃ und OCF₃. In a further preferred embodiment of the invention R is a 3-thienyl radical in the 4-position to the indole group of the compound of the formula (I) and one or more substituents of R are in the 2-position of the thienyl radical and the substituents of R are preferably halogen, CF ₃ , OCF ₃ , alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamine, amine, aminoalkyl, alkylamine, CR'O, CO ₂ R ', alkoxy and alkylthio, most preferably F, CF ₃ and OCF _3rd

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist R ein 3- Thienylrest in der 5-Position zu der Indolgruppe der Verbindung der Formel (I), und ein oder mehrere Substituenten von R sind in der 2-Position des Thienylrests, und die Substituenten von R sind vorzugsweise Halogen, CF₃, OCF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamin, Amin, Aminoalkyl, Alkylamin, CR'O, CO₂R', Alkoxy und Alkylthio, am stärksten bevorzugt F, CF₃ und OCF₃. In a further embodiment of the invention, R is a 3-thienyl radical in the 5-position to the indole group of the compound of the formula (I), and one or more substituents of R are in the 2-position of the thienyl radical and the substituents of R are preferably halogen, CF ₃ , OCF ₃ , alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamine, amine, aminoalkyl, alkylamine, CR'O, CO ₂ R ', alkoxy and alkylthio, most preferably F, CF ₃ and OCF ₃ ,

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist R ein 3- Thienylrest in der 6-Position zu der Indolgruppe der Verbindung der Formel (I), und ein oder mehrere Substituenten von R sind in der 2-Position des Thienylrests, und die Substituenten von R sind vorzugsweise Halogen, CF₃, OCF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamin, Amin, Aminoalkyl, Alkylamin, CR'O, CO₂R', Alkoxy und Alkylthio, am stärksten bevorzugt F, CF₃ und OCF₃. In a further embodiment of the invention R is a 3-thienyl radical in the 6-position to the indole group of the compound of formula (I) and one or more substituents of R are in the 2-position of the thienyl radical and the substituents of R are preferably halogen, CF ₃ , OCF ₃ , alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamine, amine, aminoalkyl, alkylamine, CR'O, CO ₂ R ', alkoxy and alkylthio, most preferably F, CF ₃ and OCF ₃ ,

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist R ein 3- Thienylrest in der 7-Position zu der Indolgruppe der Verbindung der Formel (I), und ein oder mehrere Substituenten von R sind in der 2-Position des Thienylrests, und die Substituenten von R sind vorzugsweise Halogen, CF₃, OCF₃, Alkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Halogenalkyloxy, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamin, Amin, Aminoalkyl, Alkylamin, CR'O, CO₂R', Alkoxy und Alkylthio, am stärksten bevorzugt F, CF₃ und OCF₃. In a further embodiment of the invention, R is a 3-thienyl radical in the 7-position relative to the indole group of the compound of the formula (I) and one or more substituents of R are in the 2-position of the thienyl radical and the substituents of R are preferably halogen, CF ₃ , OCF ₃ , alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamine, amine, aminoalkyl, alkylamine, CR'O, CO ₂ R ', alkoxy and alkylthio, most preferably F, CF ₃ and OCF ₃ ,

Die Verbindungen der Formel (I), die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, können mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen Salze bilden. Beispiele solcher Salze sind Ammoniumsalze. The compounds of formula (I) which are in the present Invention can be used with inorganic or form organic acids or bases salts. Examples of such Salts are ammonium salts.

Eine Alkylgruppe ist, wenn nicht anders angegeben, vorzugsweise eine lineare oder verzweigte Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, t-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe, wobei eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder t-Butylgruppe am stärksten bevorzugt ist. Unless otherwise stated, an alkyl group is preferably a linear or branched chain with 1 to 6 Carbon atoms, preferably a methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl or Hexyl group, being a methyl, ethyl, isopropyl or t-butyl group is most preferred.

Die Alkylgruppe in den Verbindungen der Formel (I) kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten R', vorzugsweise mit einem Halogenatom, substituiert sein. The alkyl group in the compounds of formula (I) can optionally with one or more substituents R ', preferably with a halogen atom.

Eine Alkylsulfonylgruppe bedeutet eine (SO₂)-Alkylgruppe, wobei die Alkylgruppe wie vorstehend definiert ist. An alkylsulfonyl group means a (SO ₂ ) alkyl group, the alkyl group being as defined above.

Eine Cycloalkylgruppe bedeutet ein nichtaromatisches Ringsystem, das 4 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatome in dem Ring mit einer vorstehend definierten Gruppe X substituiert sein kann beziehungsweise können. A cycloalkyl group means a non-aromatic Ring system containing 4 to 8 carbon atoms, one or multiple carbon atoms in the ring with one above defined group X can be substituted or can.

Eine Alkoxygruppe bezeichnet eine O-Alkylgruppe, wobei die Alkylgruppe wie vorstehend definiert ist. An alkoxy group denotes an O-alkyl group, the Alkyl group as defined above.

Eine Alkylthiogruppe bezeichnet eine S-Alkylgruppe, wobei die Alkylgruppe wie vorstehend definiert ist. An alkylthio group denotes an S-alkyl group, the Alkyl group as defined above.

Eine Halogenalkylgruppe bezeichnet eine Alkylgruppe, die mit einem bis fünf, vorzugsweise drei, Halogenatomen substituiert ist, wobei die Alkylgruppe wie vorstehend definiert ist. A haloalkyl group denotes an alkyl group which is associated with one to five, preferably three, halogen atoms wherein the alkyl group is as defined above.

Eine Hydroxyalkylgruppe bezeichnet eine HO-Alkylgruppe, wobei die Alkylgruppe wie vorstehend definiert ist. A hydroxyalkyl group denotes an HO alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above.

Eine Halogenalkyloxygruppe bezeichnet eine Alkoxygruppe, die mit einem bis fünf, vorzugsweise drei, Halogenatomen substituiert ist, wobei die Alkylgruppe wie vorstehend definiert ist. A haloalkyloxy group denotes an alkoxy group which with one to five, preferably three, halogen atoms is substituted, the alkyl group as defined above is.

Eine Hydroxyalkylaminogruppe bezeichnet eine (HO-Alkyl)₂-N- Gruppe oder HO-Alkyl-NH-Gruppe, wobei die Alkylgruppe wie vorstehend definiert ist. A hydroxyalkylamino group denotes a (HO-alkyl) ₂ -N group or HO-alkyl-NH group, the alkyl group being as defined above.

Eine Alkylaminogruppe bezeichnet eine HN-Alkyl- oder N-Dialkylgruppe, wobei die Alkylgruppe wie vorstehend definiert ist. An alkylamino group denotes an HN-alkyl or N-dialkyl group, the alkyl group as defined above is.

Eine Aminoalkylgruppe bezeichnet eine H₂N-Alkyl-, Monoalkylaminoalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe, wobei die Alkylgruppe wie vorstehend definiert ist. An aminoalkyl group denotes an H ₂ N-alkyl, monoalkylaminoalkyl or dialkylaminoalkyl group, the alkyl group being as defined above.

Ein Halogenatom ist Chlor, Brom, Fluor oder Iod, wobei Fluor bevorzugt ist. A halogen atom is chlorine, bromine, fluorine or iodine, with fluorine is preferred.

Eine Arylgruppe bedeutet vorzugsweise eine aromatische Gruppe mit 5 bis 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Phenylgruppe. Diese Arylgruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten R', wobei R' wie vorstehend definiert ist, vorzugsweise mit Halogenalkyloxy substituiert sein. An aryl group preferably means an aromatic group with 5 to 15 carbon atoms, especially one Phenyl group. This aryl group may optionally have one or more Substituents R ', where R' is as defined above, preferably be substituted with haloalkyloxy.

Eine Arylalkylgruppe bedeutet eine Alkylgruppe, die mit einer bis drei, vorzugsweise einer, Arylgruppe substituiert ist, wobei die Alkyl- und die Arylgruppe wie vorstehend definiert sind. An arylalkyl group means an alkyl group that corresponds to a up to three, preferably one, aryl group is substituted, wherein the alkyl and aryl groups are as defined above are.

Eine Heteroarylgruppe bedeutet eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom, wie O, N und S, enthält. Diese heterocyclische Gruppe kann an einen anderen Ring kondensiert sein. Beispielsweise kann diese Gruppe ausgewählt sein unter einer Oxazol-2-yl-, Oxazol-4-yl-, Oxazol-5-yl-, Thiazol-2-yl-, Thiazol-4-yl-, Thiazol-5-yl-, Isothiazol-3-yl-, Isothiazol-4-yl-, Isothiazol-5-yl-, 1,2,4- Oxadiazol-3-yl-, 1,2,4-Oxadiazol-5-yl-, 1,2,4-Thiadiazol-3- yl-, 1,2,4-Thiadiazol-5-yl-, 1,2,5-Oxadiazol-3-yl-, 1,2,5- Oxadiazol-4-yl-, 1,2,5-Thiadiazol-3-yl-, 1-Imidazolyl-, 2- Imidazolyl-, 1,2,5-Thiadiazol-4-yl-, 4-Imidazolyl-, 1-Pyrrolyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, 2-Furanyl-, 3-Furanyl-, 2- Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 2- Pyrimidinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl-, 4-Pyridazinyl-, 2-Pyrazinyl-, 1-Pyrazolyl-, 3-Pyrazolyl-, 4- Pyrazolyl-, Indolyl-, Indolinyl-, Benzo-[b]-furanyl-, Benzo- [b]thiophenyl-, Benzimidazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxazolinyl-, oder vorzugsweise einer Isoxazol-3-yl-, Isoxazol-4-yl-, Isoxazol-5-yl-, Chinolinyl-, Tetrahydrochinolinyl-, Isochinolinyl-, Tetrahydroisochinolinylgruppe. Diese heterocyclische Gruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten R' substituiert sein, wobei R' wie vorstehend definiert ist. A heteroaryl group means a 5- or 6-membered group heterocyclic group which has at least one heteroatom, such as O, N and S, contains. This heterocyclic group can be attached to one other ring can be condensed. For example, this Group can be selected from an oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, Oxazol-5-yl-, thiazol-2-yl-, thiazol-4-yl-, thiazol-5-yl-, Isothiazol-3-yl-, isothiazol-4-yl-, isothiazol-5-yl-, 1,2,4- Oxadiazol-3-yl-, 1,2,4-oxadiazol-5-yl-, 1,2,4-thiadiazol-3- yl-, 1,2,4-thiadiazol-5-yl-, 1,2,5-oxadiazol-3-yl-, 1,2,5- Oxadiazol-4-yl-, 1,2,5-thiadiazol-3-yl-, 1-imidazolyl-, 2- Imidazolyl, 1,2,5-thiadiazol-4-yl, 4-imidazolyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2- Thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2- Pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4- Pyrazolyl, indolyl, indolinyl, benzo [b] furanyl, benzo [b] thiophenyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, Quinazolinyl, quinoxazolinyl, or preferably an isoxazol-3-yl, Isoxazol-4-yl, isoxazol-5-yl, quinolinyl, Tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl group. This heterocyclic group can optionally with or be substituted by several substituents R ', where R' is like is defined above.

Im allgemeinen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer starken Kaliumkanal-modulierenden Eigenschaften bei der Behandlung von Störungen eines Lebewesens, einschließlich des Menschen, nützlich. In general, the compounds of the invention due to their strong potassium channel modulating properties in the treatment of disorders of a living being, including humans, useful.

Deshalb sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich für die Behandlung von Säugern, einschließlich Menschen, wenn die Modulation des Membranpotentials oder die Ionenleitfähigkeit die Wirkungen der Störungen beeinflussen. Solche Störungen umfassen Asthma, cystische Fibrose, gefäßverstopfende Lungenkrankheiten, Krämpfe, Gefäßkrämpfe, Urininkontinenz, Urinlabilität, Harndrang, Blasenkrämpfe, Ischämie, zerebrale Ischämie, traumatische Gehirnverletzungen, Neurodegeneration, Migräne, Schmerzen, Psychosen, Bluthochdruck, Epilepsie, Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, funktionelle Darmstörungen, Erektionsstörungen, Immunsuppression, Autoimmunstörungen, Fehlfunktion der zellulären Proliferation, Diabetes, vorzeitige Wehen und andere Störungen, die mit der Modulation von Kaliumkanälen in Zusammenhang stehen oder auf diese Modulation ansprechen. Therefore, the compounds of the invention are useful for the treatment of mammals, including humans, if the Modulation of the membrane potential or the ion conductivity affect the effects of the disorders. Such disorders include asthma, cystic fibrosis, vasoconstriction Lung diseases, cramps, vascular cramps, urinary incontinence, Urine instability, urge to urinate, bladder cramps, ischemia, cerebral ischemia, traumatic brain injuries, neurodegeneration, migraines, Pain, psychosis, high blood pressure, epilepsy, memory and concentration disorders, functional bowel disorders, Erectile dysfunction, immunosuppression, autoimmune disorders, Malfunction of cellular proliferation, diabetes, premature Labor and other disorders associated with the modulation of Potassium channels related or to this modulation speak to.

Die vorliegende Erfindung stellt eine Arzneimittelformulierung bereit, die eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Trägern dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen enthält. Der Träger beziehungsweise die Träger müssen in dem Sinn "geeignet" sein, daß sie mit anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sind und für den Patienten nicht schädlich sind. The present invention provides a pharmaceutical formulation ready a compound of formula (I) according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof together with one or more pharmaceutically suitable Carriers therefor and possibly other therapeutic and / or contains prophylactic ingredients. The carrier or the bearers must be "suitable" in the sense that they are compatible with other components of the formulation are and are not harmful to the patient.

Pharmazeutische Formulierungen umfassen solche, die für die orale, rektale, nasale, topische (einschließlich buccale und sub-linguale), vaginale oder parenterale (einschließlich intramuskuläre, subkutane, intradermale und intravenöse) Verabreichung geeignet sind, oder sie liegen in einer Form vor, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, einem Träger oder Verdünnungsmittel somit in der Form von Arzneimittelzusammensetzungen und Dosiseinheiten davon hergestellt werden, und in einer solchen Form können sie als Feststoffe, Flüssigkeiten oder in der Form von sterilen Injektionslösungen verwendet werden. Wenn ein fester Träger eingesetzt wird, kann die Präparation tablettiert werden, in eine Hartgelatinekapsel in Pulver- oder Pelletform gegeben werden, oder sie kann in der Form einer Pastille oder eines Rhombus sein. Der feste Träger kann herkömmliche Träger enthalten, wie Bindemittel, Gleitmittel für die Tablettierung, Füllstoffe, Zerfallshilfsmittel, Benetzungsmittel und dergleichen. Tabletten können durch herkömmliche Verfahren filmbeschichtet werden. Wenn ein flüssiger Träger eingesetzt wird, kann die Präparation in der Form eines Sirups, einer Emulsion, einer weichen Gelatinekapsel, eines sterilen Trägers für die Injektion, einer wässerigen oder nichtwässerigen flüssigen Suspension sein, oder sie kann ein Trockenprodukt für die vor der Verwendung durchgeführte Wiederherstellung mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern sein. Flüssige Präparationen können herkömmliche Additive enthalten, wie Suspendiermittel, Emulgiermittel, Benetzungsmittel, nichtwässerige Träger (einschließlich genießbare Öle), Konservierungsmittel sowie Geschmacksstoffe und/oder Farbstoffe. Für die parenterale Verabreichung enthält der Träger üblicherweise zumindest zu einem großen Teil Wasser, obwohl Kochsalzlösungen, Glucoselösungen und dergleichen eingesetzt werden können. Injizierbare Suspensionen können auch eingesetzt werden, wobei in diesem Fall herkömmliche Suspendiermittel eingesetzt werden können. Herkömmliche Konservierungsmittel, Puffer und dergleichen können ebenfalls zu den parenteralen Dosisformen gegeben werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, d. h. in der Form von Zäpfchen, oder vaginal, d. h. in der Form von Pessaren, Tampons, Cremes, oder perkutan durchgeführt werden, d. h. in der Form von Salben, Cremes oder Tinkturen. Die direkte Verabreichung in die Nasenhöhle durch herkömmliche Verfahren kann beispielsweise mit einer Pipette, einem Spray oder einem Tropfer durchgeführt werden, die Verabreichung in die Atemwege kann mit einer Aerosolformulierung erreicht werden, beispielsweise, wenn der aktive Bestandteile in einem unter Druck stehenden Behälter mit einem geeigneten Zerstäuber oder anderen geeigneten Auftragungsmechanismen bereitgestellt wird. Pharmaceutical formulations include those for which oral, rectal, nasal, topical (including buccal and sub-lingual), vaginal or parenteral (including intramuscular, subcutaneous, intradermal and intravenous) Administration are suitable, or they are in a form those for administration by inhalation or insufflation suitable is. The compounds of the invention can together with a conventional adjuvant, carrier or Diluent in the form of Pharmaceutical compositions and dosage units thereof are manufactured, and in such a form they can be as solids, liquids or used in the form of sterile solutions for injection become. If a solid support is used, the Preparation can be tabletted in a hard gelatin capsule Powder or pellet form can be given, or it can be in the Shape of a lozenge or rhombus. The solid carrier can contain conventional carriers, such as binders, Lubricants for tableting, fillers, disintegrants, Wetting agents and the like. Tablets can go through conventional methods are film coated. If a liquid The preparation can be used in the form of a carrier Syrups, an emulsion, a soft gelatin capsule, one sterile carrier for injection, an aqueous or non-aqueous liquid suspension, or it can be a Dry product for those carried out before use Restoration with water or other suitable carriers his. Liquid preparations can use conventional additives contain, such as suspending agents, emulsifying agents, Wetting agents, non-aqueous carriers (including edible oils), Preservatives and flavorings and / or Dyes. For parenteral administration, the vehicle contains usually at least a lot of water, though Saline solutions, glucose solutions and the like are used can be. Injectable suspensions can also are used, in which case conventional Suspending agents can be used. conventional Preservatives, buffers and the like can also be added to the parenteral dosage forms are given. The administration can however also rectally, d. H. in the form of suppositories, or vaginal, d. H. in the form of pessaries, tampons, creams, or be performed percutaneously, d. H. in the form of ointments, Creams or tinctures. Direct administration into the Nasal cavity by conventional methods can, for example, with a pipette, a spray or a dropper can be administered in the respiratory tract with a Aerosol formulation can be achieved, for example, when the active ingredients in a pressurized container with a suitable atomizer or other suitable Application mechanisms is provided.

Die Arzneimittelzusammensetzungen werden durch herkömmliche Verfahren hergestellt, die für die gewünschte Präparation geeignet ist, welche geeignete Mengen des aktiven Bestandteils enthalten, das heißt die erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Arzneimittelzusammensetzungen und Dosiseinheitformen können herkömmliche Bestandteile in herkömmlichen Anteilen mit oder ohne zugegebene aktive Verbindungen oder Grundstoffe enthalten, und solche Dosiseinheitformen können jede beliebige geeignete wirksame Menge des aktiven Bestandteils entsprechend dem vorgesehenen einzusetzenden täglichen Dosisbereich enthalten. The drug compositions are made by conventional Process manufactured for the desired preparation is suitable, what suitable amounts of the active ingredient contain, that is, the compounds of the invention. Such drug compositions and unit dosage forms can use conventional components in conventional proportions or without added active compounds or raw materials and such unit dosage forms can be any appropriate effective amount of the active ingredient accordingly the intended daily dose range to be used contain.

Eine geeignete Dosis der Verbindungen oder Arzneimittelzusammensetzungen für einen Säuger, insbesondere für Menschen, der an einem hierin beschriebenen Zustand leidet oder wahrscheinlich daran leidet, ist eine Menge an aktivem Bestandteil von etwa 0,1 µg/kg bis 500 mg/kg Körpergewicht. Für die parenterale Verabreichung kann die Dosis im Bereich von 0,1 µg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht für die intravenöse Verabreichung sein. Der aktive Bestandteil wird vorzugsweise in gleichen Dosen ein- bis viermal täglich verabreicht. Die Verbindungen der Formel (I) können auch in der Form einer Vorstufe (prodrug) oder einer in geeigneter Weise modifizierten Form verwendet werden, welche die aktive Verbindung in vivo freisetzt. Üblicherweise wird die Verabreichungsdosis allmählich erhöht, bis die optimale effektive Dosierung für den behandelten Patienten bestimmt worden ist. Die optimale verabreichte Dosierung wird von einem Arzt oder anderen Fachleuten in Abhängigkeit von den einschlägigen Umständen bestimmt, einschließlich dem zu behandelnden Zustand, der Wahl der zu verabreichenden Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem Geschlecht, dem Alter, dem Gewicht und dem spezifischen Ansprechen des behandelten Patienten im Hinblick auf die Schwere der Symptome. A suitable dose of the compounds or Medicinal compositions for a mammal, especially for humans, who suffers from a condition described herein or probably suffering from it is a lot of active ingredient from about 0.1 µg / kg to 500 mg / kg body weight. For the parenteral administration, the dose can range from 0.1 µg / kg up to 100 mg / kg body weight for intravenous administration his. The active ingredient is preferably in the same Doses administered one to four times a day. The connections of the Formula (I) can also be in the form of a prodrug or a suitably modified form which releases the active compound in vivo. The dose will usually be increased gradually until the optimal effective dosage for the treated patient has been determined. The optimal dosage administered will be by a doctor or other specialist depending on the relevant circumstances, including the treating condition, the choice of the compound to be administered, the route of administration, gender, age, weight and the specific response of the treated patient in the Terms of symptom severity.

Examples 1. Synthesis of compounds of formula (I) First synthetic process

4-, 5-, 6- oder 7-Halogenindol, oder 4-, 5-, 6- oder 7-Triflatindol (100 mg, 1 Äquivalent) Aryl- oder Heteroarylborsäure (1,2 Äquivalente), Pd(PPh₃)₄ (0,03 Äquivalente) und Bariumhydroxidoctahydrat (3,3 Äquivalente) wurden in einem Gemisch von Toluol (2 ml)/Ethanol (2 ml)/Wasser (1 ml) gelöst. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 100°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt [TLC (n-Hexan/EtOAc, 8 : 2)]. Das Rohprodukt wurde entweder direkt durch präparative Dünnschichtchromatographie (Merck, 20 × 20 cm, Kieselgel 60 F₂₅₄, 1 mm) unter Einsatz von (n-Hexan : EtOAc, 9 : 1) als Elutionsmittel gereinigt oder durch ein Celitekissen filtriert, konzentriert und dann durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt [A. Suzuki, J. Organomet. Chem. (1999), 576, 147-168; A. Bahl, W. Grahn, S. Stadler, F. Feiner, G. Bourhill, C. Bräuchle, A. Reisner, P. G. Jones, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1995), 34, 1485-1488]. 4-, 5-, 6- or 7-haloindole, or 4-, 5-, 6- or 7-triflatindole (100 mg, 1 equivalent) aryl or heteroarylboric acid (1.2 equivalents), Pd (PPh ₃ ) ₄ (0.03 equivalents) and barium hydroxide octahydrate (3.3 equivalents) were dissolved in a mixture of toluene (2 ml) / ethanol (2 ml) / water (1 ml). The mixture was stirred at 100 ° C for 16 hours and then cooled to room temperature [TLC (n-hexane / EtOAc, 8: 2)]. The crude product was either purified directly by preparative thin layer chromatography (Merck, 20 x 20 cm, silica gel 60 F ₂₅₄ , 1 mm) using (n-hexane: EtOAc, 9: 1) as the eluent or filtered through a pad of Celite, concentrated and then purified by preparative thin layer chromatography [A. Suzuki, J. Organomet. Chem. (1999), 576, 147-168; A. Bahl, W. Grahn, S. Stadler, F. Feiner, G. Bourhill, C. Bräuchle, A. Reisner, PG Jones, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1995), 34, 1485-1488].

Second synthetic process

4-, 5-, 6- oder 7-Indolborsäure (1,2 Äquivalente), Halogenaryl- oder Heterohalogenaryl- oder Aryltriflat (100 mg, 1 Äquivalent), Pd(PPh₃)₄ (0,03 Äquivalente) und Bariumhydroxidoctahydrat (3,3 Äquivalente) wurden in einem Gemisch von Toluol (2 ml)/Ethanol (2 ml)/Wasser (1 ml) gelöst. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 100°C gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt [TLC (n-Hexan/EtOAc, 8 : 2)]. Das Rohprodukt wurde entweder direkt durch präparative Dünnschichtchromatographie (Merck, 20 × 20 cm, Kieselgel 60 F₂₅₄, 1 mm) unter Einsatz von (n-Hexan : EtOAc, 9 : 1) als Elutionsmittel gereinigt oder durch ein Celitekissen filtriert, konzentriert und dann durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt. 4-, 5-, 6- or 7-indolboric acid (1.2 equivalents), haloaryl or heterohalaryaryl or aryl triflate (100 mg, 1 equivalent), Pd (PPh ₃ ) ₄ (0.03 equivalents) and barium hydroxide octahydrate (3rd , 3 equivalents) were dissolved in a mixture of toluene (2 ml) / ethanol (2 ml) / water (1 ml). The mixture was stirred at 100 ° C for 16 hours and then cooled to room temperature [TLC (n-hexane / EtOAc, 8: 2)]. The crude product was either purified directly by preparative thin layer chromatography (Merck, 20 x 20 cm, silica gel 60 F ₂₅₄ , 1 mm) using (n-hexane: EtOAc, 9: 1) as the eluent or filtered through a pad of Celite, concentrated and then purified by preparative thin layer chromatography.

[A. Suzuki, J. Organomet. Chem. (1999), 576, 147-168; A. Bahl, W. Grahn, 5. Stadler, F. Feiner, G. Bourhill, C. Bräuchle, A. Reisner, P. G. Jones, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1995), 34, 1485-1488]. [A. Suzuki, J. Organomet. Chem. (1999), 576, 147-168; A. Bahl, W. Grahn, 5th Stadler, F. Feiner, G. Bourhill, C. Bräuchle, A. Reisner, P.G. Jones, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1995), 34, 1485-1488].

Table I

Die Masse wurde durch Massenspektrometrie bestimmt, die exakte Molmasse, die NMR-Daten (Abkürzungen: br. = breit, s = Singulett, d = Doublett, t = Triplett, m = Multiplett, J = ¹H-¹H-Kopplungskonstante) und die Ergebnisse der E_m -Untersuchungen sind gezeigt. Die Ergebnisse der E_m-Untersuchungen sind als Verhältnis der Wirkung der Verbindung (50 µM) im Vergleich zur maximalen Wirkung von NS004 (25 oder 50 µM) angegeben. Bereiche 0 bis 1 sind "+" und > 1 sind "++", die Blockierwirkungen (welche erhöhte Fluoreszenzintensität zeigen) sind als "-" angegeben.

The mass was determined by mass spectrometry, the exact molar mass, the NMR data (abbreviations: br. = Broad, s = singlet, d = doublet, t = triplet, m = multiplet, J = ¹ H- ¹ H coupling constant) and the results of the E _{m studies} are shown. The results of the E _m tests are given as the ratio of the activity of the compound (50 μM) compared to the maximum activity of NS004 (25 or 50 μM). Ranges 0 to 1 are "+"and> 1 are "++", the blocking effects (which show increased fluorescence intensity) are given as "-".

Biological activity

Der hochleitfähige, spannungsabhängige und Ca²⁺-aktivierte Kaliumkanal BK ist ein für Kalium selektiver Ionenkanal und gehört zur Unterfamilie der K_Ca-Kanäle. Vier BK-α-Einheiten bilden einen funktionellen Kanal, der durch die intrazelluläre Ca²⁺-Konzentration, die Membranspannung und andere Mechanismen, wie dem Phosphorylierungszustand oder die β-Einheiten, reguliert sein kann. Um die biologische Aktivität der Verbindungen zu untersuchen, wurden zwei unterschiedliche Techniken angewandt, ein auf Fluoreszenz basierender Test unter Einsatz eines spannungsabhängigen Farbstoffs (E_m-Assay) sowie elektrophysiologische Verfahren. The highly conductive, voltage-dependent and Ca ²⁺ -activated potassium channel BK is an ion channel that is selective for potassium and belongs to the subfamily of the K _Ca channels. Four BK-α units form a functional channel, which can be regulated by the intracellular Ca ²⁺ concentration, the membrane tension and other mechanisms, such as the phosphorylation state or the β units. Two different techniques were used to investigate the biological activity of the compounds, a fluorescence-based test using a voltage-dependent dye (E _m assay) and electrophysiological methods.

E _m assay

CHO-Zellen, die permanent mit geklontem hSlo (α-hSlo und β- bSlo) transfiziert waren und typische BK-Kaliumströme ergaben (Zhou et al., Pflügers Arch., 436: 725-734 (1998), wurden für die Untersuchungen der Aktivität der Verbindungen eingesetzt. Die Aktivierung oder Inhibition von BK-Kanälen in diesen Zellen führt zu einer Änderung des elektrochemischen Gradienten, was zu einem hyperpolarisierten bzw. depolarisierten Membranpotential führt. CHO cells permanently cloned with hSlo (α-hSlo and β- bSlo) were transfected and gave typical BK potassium flows (Zhou et al., Pflügers Arch., 436: 725-734 (1998), were for the studies of the activity of the compounds used. The activation or inhibition of BK channels in these Cells leads to a change in the electrochemical gradient, resulting in a hyperpolarized or depolarized Membrane potential.

Um die Änderungen des Membranpotentials der Zellen zu testen, wurde der spannungsempfindliche Farbstoff DiBAC₍₄₎3 (Molecular Probes) in einem kinetischen Testsystem unter Einsatz eines Fluoreszenzplattenlesegeräts eingesetzt (Manning and Sontheimer, J. Neurosci. Meth., 91: 73-81 (1999)). Das anionische Bis-oxonol DiBAC₍₄₎3 ist ein spannungsempfindlicher Farbstoff, der von der extrazellulären Umgebung in die Zelle eindringt, wo er reversibel an intrazelluläre Proteine mit einer Kinetik bindet, die vom Membranpotential der Zelle abhängt. Bei depolarisierten Potentialen (d. h. bei einem verminderten K⁺- Efflux aufgrund von blockierten K⁺-Kanälen) häuft sich der Farbstoff in der Zelle an, was zu einer erhöhten Fluoreszenzaktivität aufgrund seiner erhöhten Fluoreszenz führt, wenn er an zelluläre Proteine gebunden ist. Bei hyperpolarisierten Potentialen (d. h. bei einem erhöhten K⁺-Efflux aufgrund der Öffnung der K⁺-Kanäle) verläßt der Farbstoff die Zellen, was zu einer verringerten Fluoreszenzintensität führt. In order to test the changes in the membrane potential of the cells, the voltage-sensitive dye DiBAC ₍₄₎ 3 (Molecular Probes) was used in a kinetic test system using a fluorescence plate reader (Manning and Sontheimer, J. Neurosci. Meth., 91: 73-81 ( 1999)). The anionic bis-oxonol DiBAC ₍₄₎ 3 is a tension-sensitive dye that penetrates into the cell from the extracellular environment, where it reversibly binds to intracellular proteins with a kinetics that depends on the membrane potential of the cell. At depolarized potentials (ie, a reduced K ⁺ efflux due to blocked K ⁺ channels), the dye accumulates in the cell, which leads to an increased fluorescence activity due to its increased fluorescence when it is bound to cellular proteins. With hyperpolarized potentials (ie with an increased K ⁺ efflux due to the opening of the K ⁺ channels) the dye leaves the cells, which leads to a reduced fluorescence intensity.

Mit hSlo transfizierte CHO-Zellen wurden in DMEM, supplementiert mit 10% FCS, 250 µg/ml Geneticin, 100 µg/ml Hygromycin, 1 × HT-Supplement, und 1 × Nonessential Amino Acids, gehalten und in einem angefeuchteten CO₂-Inkubator kultiviert. Nach Trypsinierung wurden die Zellen mit einer Dichte von 5 × 104 Zellen pro Loch auf einer klaren 96-Loch-Platte aufgetragen und 24 Stunden inkubiert. Die Zellen wurden einmal mit PBS und einmal mit PBS gewaschen, das 20 mM HEPES (mit NaOH auf pH 7,4 eingestellt) und 2 pH DiBAC(4)3 (DPBS-DiBAC-Lösung) enthielt. 180 µl der DPBS-DiBAC-Lösung wurden dann zu den Zellen gegeben, und die Platte wurde dann 30-60 Minuten bei 37°C inkubiert. Während dieser Zeit konnte der Farbstoff in die Zellen eindringen und eine bestimmte Gleichgewichtsverteilung in Abhängigkeit vom Ruhemembranpotential erreichen. Die Test- und Referenzverbindungen wurden als DMSO-Stammlösung gelagert und in dPBS-DiBAC-Lösung auf die gewünschte Konzentration verdünnt. CHO cells transfected with hSlo were kept in DMEM, supplemented with 10% FCS, 250 µg / ml geneticin, 100 µg / ml hygromycin, 1 × HT supplement, and 1 × nonessential amino acids, and in a humidified CO ₂ incubator cultured. After trypsinization, the cells were applied at a density of 5 × 104 cells per well on a clear 96-well plate and incubated for 24 hours. The cells were washed once with PBS and once with PBS containing 20 mM HEPES (adjusted to pH 7.4 with NaOH) and 2 pH DiBAC (4) 3 (DPBS-DiBAC solution). 180 µl of the DPBS-DiBAC solution was then added to the cells and the plate was then incubated at 37 ° C for 30-60 minutes. During this time, the dye was able to penetrate the cells and achieve a certain equilibrium distribution depending on the resting membrane potential. The test and reference compounds were stored as DMSO stock solution and diluted to the desired concentration in dPBS-DiBAC solution.

Die Fluoreszenzintensität (Ex.: 485 nm/Em.: 520 nm) jedes Lochs wurde in dem Plattenmeßgerät (Fluostar, BMG) alle 60 Sekunden bestimmt. Nach Aufzeichnen der Grundlinienfluoreszenz über 7 Minuten wurden 20 µl der Test- und Referenzverbindungen zugegeben, und die Fluoreszenzintensität wurde weitere 15 Minuten untersucht. Der Hintergrund wurde abgezogen, die Datenwerte wurden normalisiert und als Veränderung in der Fluoreszenzintensität gegen die Zeit ausgedrückt. Die Änderung in der Fluoreszenzintensität, die durch die Testverbindungen verursacht wurde, wurde bestimmt, mit der Wirkung der Referenzverbindung NS004 verglichen, und das Verhältnis wurde bestimmt (vgl. Tabelle 1). The fluorescence intensity (Ex .: 485 nm / Em .: 520 nm) each Lochs was taken in the plate measuring device (Fluostar, BMG) every 60 Seconds. After baseline fluorescence is recorded 20 µl of the test and reference compounds were taken over 7 minutes added, and the fluorescence intensity became another 15 Minutes examined. The background was subtracted from that Data values were normalized and as a change in the Fluorescence intensity expressed against time. The change in the Fluorescence intensity by the test compounds was caused was determined with the effect of Reference compound NS004 compared and the ratio was determined (see Table 1).

Electrophysiological examinations

CHO-Zellen, die permanent mit geklontem α-hSlo und β-bSlo transfiziert waren, wurden wie vorstehend beschrieben gehalten und für die elektrophysiologische Charakterisierung eingesetzt. Die vollständige Zellkonfiguration des Patch-Clamp- Verfahrens wurde eingesetzt, um die Wirkung der Modulatoren auf die BK-Ströme in diesen Zellen zu bestimmen. Die Zellinie, die funktionelle BK-Ströme zeigte (Zhou et al., Pflügers Arch. 436, S. 725 (1998)), wurde auf ein Deckglas in einer Dichte von 1-5 × 10⁴-Zellen/Deckglas plattiert, inkubiert (37°C, 5% CO₂) und für die Patch-Clamp-Experimente innerhalb von 24-48 Stunden eingesetzt. Die Zellen wurden in Ringerlösungen für Säuger getaucht, welche enthielten (in mM): 160 NaCl, 4,5 KCl, 2 CaCl₂, 1 MgCl₂, 10 HEPES, eingestellt auf pH 7,4, 290-310 mOsm. Die Lösung der inneren Pipette enthielt (in mM): 160 KCl, 2 CaCl₂, 1 MgCl₂, 10 HEPES, EGTA wurde zugegeben, um eine freie innere Ca²⁺-Konzentration von 1 × 10^-6 zu erreichen, eingestellt auf pH 7,2, 290-310 mOsm. Borsilicatpipetten mit einem Widerstand von 2-3 MΩ wurden mit der inneren Lösung gefüllt und auf einen geeigneten Halter aufgesetzt. Vor den Messungen wurde eine Aufzeichnungsvorrichtung auf die Deckgläser, auf denen die Zellen plattiert waren, aufgebaut, und die Zellen wurden mit einem einfachen Spritzendurchströmungssystem perfundiert. Verbindungen wurden in einer Endkonzentration (2 × 10⁵ M) zu der Badlösung unter Einsatz desselben Systems zugegeben. Ein EPC-9-Patch-Clamp-Verstärker mit Puls- und Puls-Fit-Software (HEKA) wurde eingesetzt, um die Ströme aufzuzeichnen und zu analysieren. CHO cells that were permanently transfected with cloned α-hSlo and β-bSlo were kept as described above and used for the electrophysiological characterization. The full cell configuration of the patch clamp method was used to determine the effect of the modulators on the BK currents in these cells. The cell line that showed functional BK currents (Zhou et al., Pflügers Arch. 436, p. 725 (1998)) was plated on a coverslip in a density of 1-5 × 10 ⁴ cells / coverslip, incubated ( 37 ° C, 5% CO ₂ ) and used for the patch clamp experiments within 24-48 hours. The cells were immersed in Ringer's mammalian solutions containing (in mM): 160 NaCl, 4.5 KCl, 2 CaCl ₂ , 1 MgCl ₂ , 10 HEPES, adjusted to pH 7.4, 290-310 mOsm. The inner pipette solution contained (in mM): 160 KCl, 2 CaCl ₂ , 1 MgCl ₂ , 10 HEPES, EGTA was added to achieve a free internal Ca ²⁺ concentration of 1 × 10 ^-6 , adjusted to pH 7.2, 290-310 mOsm. Borosilicate pipettes with a resistance of 2-3 MΩ were filled with the inner solution and placed on a suitable holder. Before the measurements, a recording device was built on the coverslips on which the cells were plated and the cells were perfused with a simple syringe flow system. Compounds were added to the bath solution at a final concentration (2 x 10 ⁵ M) using the same system. An EPC-9 patch clamp amplifier with pulse and pulse fit software (HEKA) was used to record and analyze the currents.

Nach der Zugabe der Verbindungen zu der Badlösung wurde ihre modulierende Wirkung durch Erhöhung oder Verringerung der spezifischen BK-Ströme nach Erreichen des Gleichgewichtszustandes im Vergleich zu den BK-Strömen vor Verabreichung des Arzneimittels bestimmt (vgl. Tabelle II). After adding the compounds to the bath solution, their modulating effect by increasing or decreasing the specific BK currents after reaching the Equilibrium state compared to the BK currents before administration of the Drug determined (see Table II).

Table II

Die Ergebnisse der elektrophysiologischen Untersuchungen sind als Verhältnis der Stromerhöhung nach der Anwendung der Verbindung (20 µM) im Verhältnis zum Kontrollstrom vor Anwendung der Verbindung angegeben. Die Ströme wurden nach Erreichen des Gleichgewichts bestimmt. Bereiche 1 bis 1,1 sind "+", > 1,1 bis 1,2 sind "++" und >1,2 sind "+++"

The results of the electrophysiological investigations are given as the ratio of the current increase after application of the compound (20 μM) in relation to the control current before application of the compound. The currents were determined after equilibrium was reached. Ranges 1 to 1.1 are "+",> 1.1 to 1.2 are "++"and> 1.2 are "+++"

Claims

1. Use of the compound of formula (I):

or a salt, a physiologically functional derivative or a prodrug thereof, wherein
R is a monocyclic or polycyclic substituted or unsubstituted aromatic ring system which may contain one or more X groups and which contains at least one aromatic ring;
X is selected from the group consisting of S, O, N, NR ', SO, or SO ₂ ;
wherein the substituents for R are halogen, CF ₃ , OCF ₃ , alkyl, cycloalkyl, haloalkyl, haloalkyloxy, hydroxyalkyl, hydroxyalkylamine, amine, aminoalkyl, alkylamine, CR'O, CO ₂ R ', alkoxy, alkylthio, substituted or unsubstituted alkylaryl or alkylsulfonyl are;
R 'is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, haloalkyl, hydroxyalkylamine, amine, alkylamine, substituted or unsubstituted alkylaryl, aryl or heteroaryl;
wherein an alkyl group and the alkyl parts of the aforementioned groups denote a linear or branched chain with 1 to 6 carbon atoms, which is optionally substituted with one or more of the substituents R 'defined above;
a cycloalkyl group represents a non-aromatic ring system containing 4 to 8 carbon atoms, wherein one or more of the carbon atoms in the ring are optionally substituted with a group X defined above;
an alkylsulfonyl group represents a (SO ₂ ) alkyl group;
an alkoxy group represents an O-alkyl group;
an alkylthio group represents an S-alkyl group;
a haloalkyl group means an alkyl group substituted with one to five halogen atoms;
a hydroxyalkyl group represents an HO alkyl group;
a haloalkyloxy group represents an alkoxy group substituted with one to five halogen atoms;
a hydroxyalkylamino group represents a (HO-alkyl) ₂ -N group or a HO-alkyl-NH group;
an alkylamino group represents an NH-alkyl or N-dialkyl group;
an aminoalkyl group represents an NH ₂ alkyl, monoalkylaminoalkyl or dialkylaminoalkyl group;
an aryl group preferably denotes an aromatic group having 5 to 15 carbon atoms, which is optionally substituted with one or more of the substituents R 'defined above;
an arylalkyl group means an alkyl group substituted with one to three of the aryl groups defined above;
a heteroaryl group represents a 5- or 6-membered heterocyclic group which contains at least one heteroatom O, N or S, is optionally fused to another ring and is optionally substituted with one or more of the substituents R 'defined above;
for the manufacture of a drug for the modulation of potassium channels.

2. Use according to claim 1, wherein the medicament for the Prevention, relief or treatment of diseases, Conditions or faults is used that with the Membrane potential or the conductivity of cells in mammals, including people related or dependent on are.

3. Use according to claim 1 or 2, wherein the diseases Asthma, cystic fibrosis, vasoconstriction Lung diseases, cramps, vascular cramps, urinary incontinence, urinary instability, Urge to urinate, bladder cramps, ischemia, cerebral ischemia, traumatic brain injuries, neurodegeneration, migraines, Pain, psychosis, high blood pressure, epilepsy, memory and concentration disorders, functional bowel disorders, Erectile dysfunction, immunosuppression, autoimmune disorders, Malfunction of cellular proliferation, diabetes, premature labor and other disorders associated with the Modulation of potassium channels related.