DE102015009863A1

DE102015009863A1 - Method and device for the non-invasive determination of a measurand of an analyte in a biological body

Info

Publication number: DE102015009863A1
Application number: DE102015009863.2A
Authority: DE
Inventors: Hans Dieter Tholl; Mathias Glasmacher
Original assignee: SAMTD & CO KG GmbH
Current assignee: SAMTD GMBH & CO. KG, DE
Priority date: 2014-08-09
Filing date: 2015-08-04
Publication date: 2016-02-11

Abstract

Verfahren und Vorrichtung (1, 2) zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper (3), wobei automatisiert der Körper (3) lokal mit Licht (12) aus einem auf eine Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Wellenlängenbereich gepulst bestrahlt wird, wobei wenigstens ein Teil des Lichts in den Körper (3) eindringt und vom Analyten absorbiert wird, wobei sich im Körper als Folge der modulierten Absorption durch den Analyten eine akustische Welle (22) ausbreitet, die die optischen Eigenschaften des Körpers (3) lokal verändert, wobei die Veränderung der optischen Eigenschaften lokal durch Beobachtung eines in den Körper (3) eingestrahlten Probelichts (14) erfasst wird, und wobei aus der erfassten Änderung auf einen Wert der Messgröße des Analyten geschlossen wird.Method and device (1, 2) for the non-invasive determination of a measured quantity of an analyte in a biological body (3), whereby the body (3) is irradiated pulsed with light automatically (20) locally from a wavelength range tuned to an absorption signature of the analyte wherein at least a portion of the light penetrates the body (3) and is absorbed by the analyte, an acoustic wave (22) propagating in the body as a result of the modulated absorption by the analyte which localizes the optical properties of the body (3) wherein the change in the optical properties is detected locally by observing a sample light (14) radiated into the body (3), and the value of the measured variable of the analyte is deduced from the detected change.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper, wobei automatisiert der Körper lokal mit Licht aus einem auf eine Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Wellenlängenbereich bestrahlt wird, und wobei wenigstens ein Teil des Lichts in den Körper eindringt und vom Analyten absorbiert wird. Die Erfindung betrifft weiter eine zur Durchführung des Verfahrens entsprechend ausgebildete Vorrichtung. Insbesondere beschäftigt sich die Erfindung mit einer nicht-invasiven Bestimmung des Blutzuckerspiegels.The invention relates to a method for the non-invasive determination of a measured quantity of an analyte in a biological body, wherein the body is automatically irradiated locally with light from a wavelength range tuned to an absorption signature of the analyte, and wherein at least a portion of the light penetrates into the body and absorbed by the analyte. The invention further relates to an appropriately designed for carrying out the method device. In particular, the invention deals with a non-invasive determination of blood sugar levels.

Grundsätzlich ist es wünschenswert, biomedizinische Parameter in-vivo und nicht-invasiv bestimmen zu können. Damit können insbesondere für eine Diagnose erforderliche und wiederkehrend oder häufig zu überprüfende Parameter schmerzfrei und ohne einen Eingriff an einem menschlichen oder tierischen Körper ermittelt werden. Gerade eine nicht-invasive Bestimmung einer Messgröße eines im Körper enthaltenen Analyten gestaltet sich jedoch schwierig, da durch die Vielzahl von sich in ihren physikalischen und chemischen Parametern unterscheidenden Strukturen eines biologischen Körpers, wie Haut, Muskeln, Sehnen, Knochen, Gefäße, Fettgewebe und Organgewebe, der Erhalt von konkret einem Analyten zuordenbaren Messsignalen erschwert ist. Zudem sind Messsignale aus dem Körperinneren grundsätzlich mit einem vergleichsweise schlechten Signal-zu-Rausch-Verhältnis belegt. Muss die Messgröße des Analyten für eine konkrete Struktur, beispielsweise in einem Blutgefäß ermittelt werden, so wird das Messergebnis zusätzlich durch die Umgebung verfälscht, wenn dort die Messgröße des Analyten einen anderen Wert aufweist. Interessierende Analyten sind beispielsweise Zucker, insbesondere Glucose, Alkohol, Drogen, Fette und Wasser, aber auch Hormone, Botenstoffe, Enzyme, Spurenelemente, Mineralien, Metalle, Medikamente und toxische Substanzen. Die Analyten können hierbei in fester, gasförmiger oder flüssiger Form vorliegen, wobei der Analyt insbesondere als eine Lösung in Körperflüssigkeiten oder in Körpergewebe gegeben sein kann.In principle, it is desirable to be able to determine biomedical parameters in vivo and non-invasively. Thus, in particular parameters required for a diagnosis and recurrent or frequently to be checked can be determined without pain and without intervention on a human or animal body. However, a non-invasive determination of a measured variable of an analyte contained in the body is difficult because of the large number of different in their physical and chemical parameters structures of a biological body, such as skin, muscles, tendons, bones, vessels, fatty tissue and organ tissue it is difficult to obtain measurement signals which can actually be assigned to an analyte. In addition, measuring signals from the inside of the body are generally assigned a comparatively poor signal-to-noise ratio. If the measured quantity of the analyte for a specific structure, for example in a blood vessel, must be determined, then the measurement result is additionally falsified by the environment if the measured variable of the analyte has a different value there. Examples of analytes of interest are sugars, especially glucose, alcohol, drugs, fats and water, but also hormones, messengers, enzymes, trace elements, minerals, metals, medicines and toxic substances. The analytes may be present in solid, gaseous or liquid form, wherein the analyte may be given in particular as a solution in body fluids or in body tissue.

Zu einer nicht-invasiven Ermittlung von biomedizinischen Parametern eignen sich bekanntermaßen insbesondere optische Methoden, die durch Streuung, Transmission, Absorption, Reflexion, Polarisation, Phasenänderung, Fluoreszenz sowie durch photoakustische Anregung oder photothermische Anregung in der Lage sind, die Anwesenheit des gesuchten Analyten zu detektieren. Je nach Methode kann aus dem Detektionssignal dann mit einer entsprechenden Messgenauigkeit ein Wert für die gewünschte Messgröße, wie beispielsweise ein Wert für eine Konzentration, bestimmt werden. Insbesondere kann nach einer spezifischen Absorption durch Einstrahlung eines auf eine Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Lichts bestimmter Wellenlänge ein für den Analyten selektives Messsignal erhalten werden, das eine quantitative Erfassung erlaubt.For a non-invasive determination of biomedical parameters are known in particular optical methods that are by scattering, transmission, absorption, reflection, polarization, phase change, fluorescence and by photoacoustic excitation or photothermal excitation in a position to detect the presence of the analyte sought , Depending on the method, a value for the desired measured variable, for example a value for a concentration, can then be determined from the detection signal with a corresponding measuring accuracy. In particular, after a specific absorption by irradiation of a light tuned to an absorption signature of the analyte of a specific wavelength, a measurement signal which is selective for the analyte and permits quantitative detection can be obtained.

Beispielsweise ist aus M. A. Pleitez et al., „In Vivo Noninvasive Monitoring of Glucose Concentration in Human Epidermis by Mid-Infrared Pulsed Photoacoustic Spectroscopy”, Analytical Chemistry 2013, Bd. 85 (2), S. 1013–1020 eine photoakustische Methode zur Bestimmung der Konzentration von Glucose in menschlicher Epidermis bekannt. Dabei wird die Haut im Fingerprint-Bereich der Glucose mit Licht von Wellenlängen zwischen 8 μm und 10 μm, also im Bereich der Anregungsenergien von charakteristischen Ringdeformationsschwingungen, gepulst bestrahlt. Als Messsignal werden aus dem Körper austretende akustische Schwingungen detektiert, die als Folge der Absorption durch in interstitieller Flüssigkeit im Gewebe enthaltener Glucose entstehen. Licht in diesem Wellenlängenbereich dringt hierbei einige 10 μm in die Haut ein, so dass im interstitiellen Wasser die in der Epidermis enthaltene Glucose detektiert und bestimmt werden kann. Aus Z. Zalevsky, J. Garcia, „Laserbasierte biomedizinische Untersuchungen – simultan und kontaktlos”, BioPhotonic 3, 2012, S. 30–33 ist weiter eine nicht-invasive Methode zur Bestimmung des Alkohol- und des Glucosespiegels in Blut bekannt, wobei durch Beobachtung von Speckle-Mustern Hautvibrationen vermessen werden. Dazu wird die Haut mit einem Laser diffus beleuchtet und die durch Interferometrie gebildeten Speckle-Muster nachverfolgt. Ferner ist aus K.-U. Jagemann et al., „Application of Near-Infrared Spectroscopy for Non-Invasive Determination of Blood/Tissue Glucose Using Neural Networks”, Zeitschrift für Physikalische Chemie, Bd. 191, 1995, S. 179–190 eine nicht-invasive Bestimmung von Glucose in Blut oder Gewebe mittels NIR-Spektroskopie bekannt. Dort wird mit Licht im nahen infraroten Spektralbereich eingestrahlt. Als Messsignal werden Spektren in diffuser Reflexion beobachtet. Zur Verbesserung des Messsignals ist weiter aus K. Yamakoshi et al. „Pulse Glucometry: A new Approach for Non-invasive Blood Glucose Measurement Using Instantaneous Differential Near Infrared Spectrophotometry”, Journal of Biomedical Optics, Bd. 11 (5), 2006, S. 1–11 bekannt, NIR-Spektren mit dem Herzschlag zu korrelieren. Aus Xinxin Guo et al., „Noninvasive glucose detection in human skin using wavelength modulated differential laser photothermal radiometry”, Biomedical Optical Express, Bd. 3(11), 2012, S. 3012–3021 ist es ferner bekannt, die Glucose-Konzentration in Haut mittels eines photothermischen Up-Convertierungs-Prozesses durch gleichzeitige Einstrahlung von Laserlicht zweier diskreter Wellenlängen unter Beobachtung des differentiellen Emissionsspektrums zu ermitteln.For example, it is off MA Pleitez et al., "In Vivo Noninvasive Monitoring of Glucose Concentration in Human Epidermis by Mid-Infrared Pulsed Photoacoustic Spectroscopy", Analytical Chemistry 2013, Vol. 85 (2), pp. 1013-1020 a photoacoustic method for determining the concentration of glucose in human epidermis. In the process, the skin in the fingerprint region of glucose is pulsed with light of wavelengths between 8 μm and 10 μm, that is to say in the region of the excitation energies of characteristic ring deformation oscillations. As a measurement signal emerging from the body acoustic vibrations are detected, which arise as a result of absorption by interstitial fluid contained in the tissue glucose. Light in this wavelength range penetrates some 10 μm into the skin, so that in the interstitial water the glucose contained in the epidermis can be detected and determined. Out Z. Zalevsky, J. Garcia, "Laser Based Biomedical Studies - Simultaneous and Contactless", BioPhotonic 3, 2012, pp. 30-33 Furthermore, a non-invasive method for the determination of the alcohol and the glucose level in blood is known, wherein by observing speckle patterns skin vibrations are measured. For this purpose, the skin is diffusely illuminated with a laser and traced the formed by interferometry speckle pattern. Furthermore, it is off K.-U. Jagemann et al., Application of Near-Infrared Spectroscopy for Non-Invasive Blood / Tissue Glucose Using Neural Networks, Journal of Physical Chemistry, Vol. 191, 1995, pp. 179-190 a non-invasive determination of glucose in blood or tissue by NIR spectroscopy known. There it is irradiated with light in the near infrared spectral range. Spectra in diffuse reflection are observed as measurement signal. To improve the measurement signal is further off K. Yamakoshi et al. "Pulse Glucometry: A New Approach to Noninvasive Blood Glucose Measurement Using Instantaneous Differential Near Infrared Spectrophotometry", Journal of Biomedical Optics, Vol. 11 (5), 2006, pp. 1-11 Known to correlate NIR spectra with the heartbeat. Out Xinxin Guo et al., "Noninvasive glucose detection in human skin using wavelength-modulated differential photothermal radiometry", Biomedical Optical Express, Vol. 3 (11), 2012, pp. 3012-3021 It is also known to determine the glucose concentration in skin by means of a photothermal up-converting process by simultaneous irradiation of laser light of two discrete wavelengths under observation of the differential emission spectrum.

Die bisher bekannten Methoden zu einer in-vivo nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper erreichen zum Teil nicht die für klinische Anwendungen gewünschte Selektivität. Einige dieser Methoden sind zudem aufgrund der Komplexität der erforderlichen Messapparaturen und aufgrund der für die Messung benötigten Zeit nicht geeignet, von Patienten zu einer eigenen regelmäßigen Kontrolle der entsprechenden Messgröße des Analyten herangezogen bzw. benutzt zu werden. Insbesondere gibt es zur Bestimmung der Blutzuckerkonzentration noch kein nicht-invasives Verfahren, welches von an Diabetes erkrankten Personen selbst zu einer regelmäßigen Kontrolle zuhause eingesetzt werden könnte. Gleichwohl wäre dies wünschenswert, da die bisherigen Verfahren regelmäßig eine gegebenenfalls schmerzhafte Blutentnahme erforderlich machen, bzw. eine in gewissen Situationen sinnhafte, in kurzen Zeitabständen wiederholte Messung nicht praktikabel ist. The previously known methods for an in-vivo non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body sometimes do not achieve the selectivity desired for clinical applications. Moreover, due to the complexity of the required measuring equipment and the time required for the measurement, some of these methods are not suitable for being used or used by patients for their own regular control of the corresponding measured variable of the analyte. In particular, there is still no non-invasive method for determining the blood sugar concentration which could be used by diabetics themselves for regular home control. Nevertheless, this would be desirable because the previous methods regularly make a possibly painful blood sampling required, or in some situations meaningful, repeated at short intervals measurement is not practical.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein alternatives nicht-invasives Verfahren zur Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper anzugeben, welches das Potential für eine Anwendung im Consumer-Markt oder im klinischen Alltag bietet, so dass der Patient eigenständig Messungen zur Kontrolle der jeweiligen Messgröße durchführen kann.The invention is therefore based on the object to provide an alternative non-invasive method for determining a measurement of an analyte in a biological body, which offers the potential for use in the consumer market or in clinical practice, so that the patient independently measurements to control can perform the respective measured variable.

Weiter liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine zur Durchführung des angegebenen Verfahrens geeignete Vorrichtung anzugeben, die die Möglichkeit zu einer Weiterentwicklung in ein Consumer-Produkt oder für den klinischen Alltag bietet.Further, the invention has for its object to provide a device suitable for carrying out the specified method, which offers the opportunity for further development in a consumer product or for everyday clinical practice.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur nichtinvasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper, wobei automatisiert der Körper lokal mit Licht aus einem auf eine Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Wellenlängenbereich gepulst bestrahlt wird, wobei wenigstens ein Teil des Lichts in den Körper eindringt und vom Analyten absorbiert wird, wobei sich im Körper als Folge der modulierten Absorption durch den Analyten eine akustische Welle ausbreitet, die die optischen Eigenschaften des Körpers lokal verändert, wobei die Veränderung der optischen Eigenschaften lokal durch Beobachtung eines in den Körper eingestrahlten Probelichts erfasst wird, und wobei aus der erfassten Änderung auf einen Wert der Messgröße des Analyten geschlossen wird.This object is achieved according to the invention by a method for the noninvasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body, whereby the body is irradiated pulsed with light from a wavelength range tuned to an absorption signature of the analyte, whereby at least a part of the light penetrates into the body and is absorbed by the analyte, wherein as a result of the modulated absorption by the analyte an acoustic wave propagates in the body, which locally changes the optical properties of the body, the change in the optical properties being detected locally by observing a probe light irradiated into the body, and wherein from the detected change to a value of the measured variable of the analyte is concluded.

Die Erfindung geht dabei in einem ersten Schritt von der Überlegung aus, dass sich das Absorptionsspektrum eines insbesondere organischen Analyten in seinem Fingerprint-Bereich, der grob zwischen 6 μm und 16 μm liegt, charakteristisch von dem von Wasser unterscheidet. Allerdings sind die Absorptionskoeffizienten von Wasser auch in diesem Wellenlängenbereich sehr hoch. Insofern dringt nur ein geringer Anteil des auf eine charakteristische Absorptionssignatur im Fingerprint-Bereich des Analyten abgestimmten Lichts in den biologischen Körper ein, um dort mit dem tieferliegenden Analyten Wechselwirken zu können. Ein noch deutlich geringerer Anteil an Licht verlässt infolge der mit der Absorption verbundenen charakteristischen Rückstreuung den Körper und steht zur Detektion zur Verfügung. Das gewünschte Messsignal weist demnach grundsätzlich ein sehr niedriges Signal-zu-Rausch-Verhältnis auf.The invention is based in a first step on the consideration that the absorption spectrum of a particular organic analyte in its fingerprint range, which is roughly between 6 microns and 16 microns, characteristically different from that of water. However, the absorption coefficients of water are also very high in this wavelength range. In this respect, only a small proportion of the light tuned to a characteristic absorption signature in the fingerprint region of the analyte penetrates into the biological body, in order to be able to interact there with the underlying analyte. A significantly lower proportion of light leaves the body as a result of the characteristic backscatter associated with the absorption and is available for detection. The desired measurement signal therefore basically has a very low signal-to-noise ratio.

In einem zweiten Schritt geht die Erfindung von der Erkenntnis aus, dass das beobachtbare, für den Analyten an sich charakteristische Absorptionsspektrum bei Betrachtung in einer Streu-, Reflexions-, Emissions- oder Transmissionsgeometrie durch Wechselwirkung des Beobachtungslichts mit dem Körper zusätzlich an Aussagekraft verliert. Das Beobachtungslicht erfährt eine wellenlängenabhängige Dämpfung. Die Selektivität hinsichtlich des Analyten verringert sich.In a second step, the invention is based on the finding that the observable absorption spectrum, which is characteristic of the analyte, also loses its significance when viewed in a scattering, reflection, emission or transmission geometry by interaction of the observation light with the body. The observation light undergoes a wavelength-dependent attenuation. The selectivity with respect to the analyte decreases.

In einem dritten Schritt gelangt die Erfindung zur Erkenntnis, dass das Problem des niedrigen Signal-zu-Rausch-Verhältnisses und der geringen Selektivität bei Beobachtung der an sich charakteristischen Absorption des Analyten umgangen werden kann, wenn das vom Analyten absorbierte Licht gepulst eingestrahlt wird, so dass sich im Körper als Folge der hierdurch modulierten Absorption im Körper eine akustische Welle, also insbesondere eine Druckwelle oder Dichtewelle, ausbreitet, die die optischen Eigenschaften des Körpers verändert. Beispielsweise ändert sich durch eine derartige Druck- bzw. Dichtewelle aufgrund des photoelastischen Effekts die Brechzahl im Körper. Die durch die akustische Welle modulierten optischen Eigenschaften können dann leicht mit einem Probelicht abgefragt werden, wobei die Änderung des Messsignals gegenüber dem unbestrahlten Zustand des Körpers beobachtet wird. Das Anregungslicht selbst wird nicht zur Analyse des Analyten herangezogen. Die durch selektive Anregung des Analyten hervorgerufene akustische Welle kann insbesondere mit Probelicht einer Wellenlänge beobachtet werden, das gegenüber dem Anregungslicht in wasserhaltigen Geweben einen höheren Transmissionsgrad als das Anregungslicht aufweist. Dies verbessert das Signal-zu-Rausch-Verhältnis des Messverfahrens.In a third step, the invention realizes that the problem of the low signal-to-noise ratio and the low selectivity can be circumvented by observing the intrinsic absorption of the analyte when the light absorbed by the analyte is pulsed, so that as a result of the absorption thereby modulated in the body, an acoustic wave, that is to say in particular a pressure wave or density wave, propagates in the body, which changes the optical properties of the body. For example, the refractive index in the body changes due to the photoelastic effect due to such a pressure or density wave. The optical properties modulated by the acoustic wave can then be easily interrogated with a sample light, wherein the change in the measurement signal is observed with respect to the unirradiated state of the body. The excitation light itself is not used to analyze the analyte. The acoustic wave produced by selective excitation of the analyte can be observed, in particular, with a probe light of a wavelength which has a higher transmittance than the excitation light compared to the excitation light in water-containing tissues. This improves the signal-to-noise ratio of the measuring method.

Der Hub der zeitlichen Änderung des Messsignals als Folge der akustischen Welle ist zur Konzentration des Analyten innerhalb des Mess- bzw. Absorptionsvolumen proportional. Das Messsignal kann eine spezifische Signalform aufweisen, ein spektrales Summensignal, eine Intensität oder Amplitude sein, oder in einer Änderung eines Signal- oder Rauschpegels bestehen. Zur Verbesserung des Signal-zu-Rauschverhältnisses können unterschiedliche Modulationsverfahren, Differentialverfahren oder Lock-in-Techniken eingesetzt werden. Die Auswertung des Messsignals kann durch eine lineare oder nicht-lineare zeitliche oder frequenzspektrale Signalverarbeitung erfolgen. Durch Modulation der zeitlichen Form der Lichtpulse kann das Messverfahren weiter verbessert werden, da von der Pulsform die Tiefenverteilung der Amplitude der akustischen Welle abhängig ist. Beispielsweise kann die Pulsform als Rampe oder als Rechteck gewählt werden, wobei sich als Folge der Rechteckform ein verbesserter Kontrast der Modulation der optischen Eigenschaften während einer Pulsfolge ergibt.The stroke of the temporal change of the measurement signal as a consequence of the acoustic wave is proportional to the concentration of the analyte within the measurement or absorption volume. The measurement signal may have a specific signal form, a spectral sum signal, an intensity or Amplitude, or consist in a change in a signal or noise level. To improve the signal-to-noise ratio, different modulation methods, differential methods or lock-in techniques can be used. The evaluation of the measurement signal can be done by a linear or non-linear temporal or frequency spectral signal processing. By modulating the temporal shape of the light pulses, the measuring method can be further improved, since the depth distribution of the amplitude of the acoustic wave depends on the pulse shape. For example, the pulse shape can be selected as a ramp or as a rectangle, resulting in an improved contrast of the modulation of the optical properties during a pulse sequence as a result of the rectangular shape.

Gegenüber bekannten photoakustischen Methoden zu einer nicht-invasiven Bestimmung des Wertes einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper wird vorliegend die aus der gepulsten Anregung resultierende akustische Welle unmittelbar im Körper über die geänderten optischen Eigenschaften gemessen. Insofern ist der Übergang der akustischen Welle in das den Körper umgebende Medium Luft für das Messverfahren ohne Bedeutung. Durch diesen Übergang der akustischen Welle in eine Schallwelle ist ein Amplitudenverlust um einen Faktor von 1E–04 verbunden. Hieraus resultiert ein deutlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens hinsichtlich des Signal-zu-Rausch-Verhältnisses.In contrast to known photoacoustic methods for a non-invasive determination of the value of a measured variable of an analyte in a biological body, the acoustic wave resulting from the pulsed excitation is measured directly in the body via the changed optical properties. In this respect, the transition of the acoustic wave in the body surrounding the air medium for the measurement method is irrelevant. Due to this transition of the acoustic wave into a sound wave, an amplitude loss is connected by a factor of 1E-04. This results in a clear advantage of the method according to the invention with regard to the signal-to-noise ratio.

Die Einkopplung des Einstrahlungslichts und des Probelichts in den Körper wird mit optischen Wellenleitern und/oder Faserbündeln verbessert. Bevorzugt wird das Probelicht in einer Reflexions-, Rückstreu- oder Transmissionsgeometrie beobachtet. Zum Sammeln des aus dem Körper austretenden Probelichts wird bevorzugt ebenfalls ein Wellenleiter und/oder ein Faserbündel benutzt. Die durch die modulierte selektive Anregung des Analyten hervorgerufenen optischen Änderungen innerhalb des Körpers können auf diese Art und Weise mit dem eingestrahlten Probelicht mit bekannten optischen oder spektroskopischen Methoden abgefragt werden. Die Wahl zwischen einer Reflexions- bzw. Rückstreugeometrie und einer Transmissionsgeometrie kann insbesondere in Abhängigkeit des für das Probelicht gewählten Spektralbereichs getroffen werden.The coupling of the irradiation light and the probing light into the body is improved with optical waveguides and / or fiber bundles. Preferably, the sample light is observed in a reflection, backscatter or transmission geometry. For collecting the test light emerging from the body, a waveguide and / or a fiber bundle is preferably also used. The optical changes within the body caused by the modulated selective excitation of the analyte can be interrogated in this way with the irradiated sample light by known optical or spectroscopic methods. The choice between a reflection or backscatter geometry and a transmission geometry can be made, in particular, as a function of the spectral range selected for the test light.

In einer Variante wird vorteilhaft die akustische Welle direkt detektiert, beispielsweise mit einem Mikrofon, das direkt auf die Oberfläche (Haut) des biologischen Körpers aufgebracht, insbesondere geklebt, ist, oder das über einen akustischen Resonator zur Verstärkung des schwachen akustischen Signals angekoppelt ist.In a variant, the acoustic wave is advantageously detected directly, for example with a microphone which is applied directly to the surface (skin) of the biological body, in particular glued, or which is coupled via an acoustic resonator for amplifying the weak acoustic signal.

Vorteilhafterweise wird auch das Probelicht gepulst eingestrahlt. Hierdurch können Differentialverfahren zwischen Anregungs- und Probelicht eingesetzt werden. Durch geeignete Wahl der Pulswiederholraten oder der Phasenlagen zwischen gepulstem Anregungs- und gepulstem Probelicht kann auch in vergleichsweise einfacher Art und Weise erreicht werden, dass mit dem Probelicht einmal der bestrahlte Zustand des Körpers mit durchlaufender akustischen Welle und einmal der unbestrahlte Zustand ohne akustische Welle erfasst wird. Über die Pulswiederholrate, die Pulsdauer, die Pulsform oder den Duty-Cycle kann Bezug auf die Form der akustischen Welle und auf die Relaxationszeiten des Analyten bzw. Körpers genommen werden.Advantageously, the sample light is also pulsed. As a result, differential methods between excitation and probe light can be used. By a suitable choice of the pulse repetition rates or the phase positions between pulsed excitation and pulsed probe light can be achieved in a comparatively simple manner that with the sample light once the irradiated state of the body with continuous acoustic wave and once the unirradiated state is detected without acoustic wave , The pulse repetition rate, the pulse duration, the pulse shape or the duty cycle can be used to refer to the shape of the acoustic wave and to the relaxation times of the analyte or body.

Vorteilhafterweise wird der Körper mit Licht zur Anregung einer Schwingung im Fingerprintbereich, also mit einer für den Analyten charakteristischen, weil das gesamte Molekül betreffenden Fundamentalschwingung, bestrahlt. Als Folge ändert sich die Besetzungszahl dieser Fundamentalschwingung und es ändern sich durch Schwingungskopplungen zugleich auch die Grundschwingungen der Gerüststruktur und die Kombinationsschwingungen zwischen der Gerüststruktur und den angehängten funktionalen Gruppen. Auch diese mit dem Probelicht detektierbaren Änderungen sind charakteristisch für den Analyten. Neben der selektiven Anregung des Analyten als solche, die zu einer den Analyten anzeigenden detektierbaren akustischen Welle führt, kann die Selektivität des Verfahrens weiter dadurch erhöht werden, dass der Körper mit Probelicht einer zur Anregung wenigstens einer mit der angeregten Fundamentalschwingung des Analyten gekoppelten Kombinationsschwingung abgestimmten Wellenlänge oder mit Probelicht einer zur Anregung wenigstens einer mit der angeregten Fundamentalschwingung des Analyten gekoppelten Schwingung einer funktionalen Gruppe bestrahlt wird. Durch das eingestrahlte Licht wird somit der Analyt selektiv angeregt. In einem anderen Wellenlängenbereich werden dann die infolge der selektiven Anregung veränderten optischen Eigenschaften zusätzlich dort abgefragt, wo infolge der Schwingungskopplung eine gut detektierbare und nochmals selektive Antwort des Analyten zu erwarten ist. Über die Verknüpfung der Anregung einer Fundamentalschwingung des Analyten und der Abfrage im Bereich der Schwingungsbanden von mit der Fundamentalschwingung gekoppelten Kombinationsschwingungen wird eine zusätzliche Spezifität hinsichtlich des Analyten durch eine Korrelation zwischen dem Einstrahlungs- und dem Probelicht geschaffen.Advantageously, the body is irradiated with light to excite a vibration in the fingerprint region, that is to say with a fundamental vibration characteristic of the analyte, which affects the entire molecule. As a result, the occupation number of this fundamental vibration changes, and the fundamental vibrations of the framework structure and the combination vibrations between the framework structure and the attached functional groups change as a result of vibrational couplings. These changes detectable with the test light are also characteristic of the analyte. Aside from the selective excitation of the analyte as such, resulting in a detectable acoustic wave indicative of the analyte, the selectivity of the method can be further enhanced by having the body with probe light tuned wavelength to excite at least one combination vibration coupled to the excited fundamental vibration of the analyte or irradiated with a probe light for exciting at least one oscillation of a functional group coupled to the excited fundamental vibration of the analyte. As a result of the incident light, the analyte is selectively excited. In another wavelength range, the optical properties changed as a result of the selective excitation are then also interrogated where, as a result of the vibration coupling, a well-detectable and once again selective response of the analyte is to be expected. By combining the excitation of a fundamental vibration of the analyte and the interrogation in the area of the vibrational bands of combination vibrations coupled to the fundamental vibration, an additional specificity with respect to the analyte is created by a correlation between the irradiation and the probing light.

In einer weiter bevorzugten Ausgestaltung des Verfahrens wird ein organischer Analyt betrachtet, wobei als erster Wellenlängenbereich der Fingerprint-Bereich des Analyten gewählt ist. In diesem Fingerprint-Bereich unterscheidet sich der Absorptionsgrad des Analyten hinlänglich gegenüber Wasser, so dass auch eine selektive Anregung erfolgen kann. Licht aus diesem Wellenlängenbereich dringt etwa 10 μm bis 100 μm in Haut ein, so dass der in diesem Bereich beispielsweise in interstitiellem Wasser enthaltene Analyt sowohl qualitativ als auch quantitativ bestimmt werden kann.In a further preferred embodiment of the method, an organic analyte is considered, wherein the fingerprint region of the analyte is selected as the first wavelength range. In this fingerprint range, the absorbance of the analyte differs sufficiently from that of water, so that selective excitation can also take place. Light from this wavelength range penetrates about 10 μm to 100 μm into the skin so that the analyte contained in this area, for example in interstitial water, can be determined both qualitatively and quantitatively.

Vorteilhafterweise wird der Körper zur Anregung der Fundamentalschwingung des Analyten mit Licht aus einem IR-Teilbereich, insbesondere aus einem Wellenlängenbereich zwischen 6 μm und 16 μm, also aus einem Bereich des mittleren bis langwelligen Infrarots (MWIR bis LWIR), bestrahlt. Weiter bevorzugt ist hierbei ein Bereich zwischen 7 μm und 11 μm, der den Fingerprint-Bereich von organischen Molekülen überstreicht.Advantageously, the body is irradiated to excite the fundamental vibration of the analyte with light from an IR subregion, in particular from a wavelength range between 6 microns and 16 microns, ie from a range of medium to long wavelength infrared (MWIR to LWIR). Further preferred is a range between 7 microns and 11 microns, which covers the fingerprint range of organic molecules.

Bevorzugt wird der Körper auch mit Probelicht aus einem IR-Teilbereich, insbesondere aus einem Wellenlängenbereich zwischen 1,4 μm und 3 μm, also mit kurzwelligem Infrarot (SWIR), bestrahlt. In diesem Bereich, insbesondere unterhalb von 2,4 μm, ist gegenüber dem Anregungslicht der Transmissionsgrad in wasserhaltigem Gewebe erhöht. Die Abfrage der Kombinationsschwingung des Analyten erfolgt in einem Wellenlängenbereich außerhalb des Anregungsstrahls.Preferably, the body is also irradiated with a sample light from an IR subregion, in particular from a wavelength range between 1.4 μm and 3 μm, ie with short-wave infrared (SWIR). In this area, in particular below 2.4 μm, the transmittance in water-containing tissue is increased compared to the excitation light. The interrogation of the combination oscillation of the analyte takes place in a wavelength range outside the excitation beam.

Zur Einschränkung des Messvolumens bzw. zu einer Ortskodierung im Messverfahren wird weiter bevorzugt ein definiertes Messvolumen im Körper dadurch geschaffen, dass die akustische Welle im Körper mittels konfokaler Mikroskopie, mittels optischer Fasern zur Ein- und/oder Auskopplung von Licht und Probelicht oder mittels optischer Kohärenztomographie lokalisiert beobachtet wird. Bei der konfokalen Mikroskopie wird über eine geeignete einstellbare Beobachtungsoptik erreicht, dass Probelicht nur aus einem über die Fokuslage definierten Messvolumen zur Abbildung gelangt. Über eine konkrete Ausrichtung von Fasern an der Einkoppel- und/oder Auskoppelseite des Probelichts kann ebenfalls erreicht werden, dass nach den Beugungsgesetzen nur Licht aus einem spezifisch definierten Messvolumen im Körper auf der Detektorseite beobachtet werden kann. Bei der optischen Kohärenztomographie wird eine Kohärenz des Probelichts zur Festlegung des Beobachtungsortes ausgenutzt. Mit den genannten Weiterbildungen wird insbesondere ein Tiefenscan des Körpers bzw. das Festlegen der räumlichen Tiefe des Beobachtungsortes ermöglicht. Im Unterschied zu einer bloßen Rückstreugeometrie bieten die hierzu genannten Verfahren eine verbesserte Lokalisierung und räumliche Auflösung des Beobachtungsortes im Körper, so dass bei einem entsprechenden Scan über verschiedene Beobachtungsorte und bei anatomischer Kenntnis des Körpers aus den erhaltenen Signalen eine intrinsische Kalibration des Messverfahrens möglich ist.To restrict the measurement volume or to a spatial coding in the measurement method, a defined measurement volume in the body is preferably created by the acoustic wave in the body by means of confocal microscopy, optical fibers for coupling and / or decoupling of light and sample light or optical coherence tomography is observed locally. In confocal microscopy, it is achieved by means of a suitable adjustable observation optics that sample light only comes to imaging from a measuring volume defined by the focus position. By means of a specific alignment of fibers at the coupling-in and / or coupling-out side of the test light, it can likewise be achieved that only light from a specifically defined measuring volume in the body can be observed on the detector side according to the diffraction laws. In the optical coherence tomography, a coherence of the probing light is used for determining the observation site. In particular, a depth scan of the body or the definition of the spatial depth of the observation location is made possible with the cited further developments. In contrast to a mere backscatter geometry, the methods mentioned here provide improved localization and spatial resolution of the observation site in the body, so that an intrinsic calibration of the measurement method is possible with a corresponding scan across different observation sites and with anatomical knowledge of the body from the signals obtained.

In einer besonders geeigneten Messmethode wird das bobachtete Probelicht nach einem Lock-In-Verfahren korreliert zur Pulswiederholfrequenz des gepulst eingestrahlten Lichts und/oder Probelichts detektiert. Mit anderen Worten ist ein Lock-In-Verstärker auf die entsprechende Pulswiederholfrequenz eingestellt. Hierdurch können störende Untergründe im Messsignal eliminiert und die gewünscht zur detektierenden Veränderungen separiert werden. Da eine weitere periodische Eigenschaft in einem biologischen Körpers eines Tieres oder Menschen die Herzschlagfrequenz ist, wird bevorzugt das Probelicht zusätzlich oder alternativ nach einem Lock-In-Verfahren korreliert zu einer Herzfrequenz des biologischen Körpers detektiert. Durch ein solches Lock-In-Verfahren wird Bezug genommen auf die pulsierende Eigenschaft des Systems als Folge des Herzschlags, was sich in variierenden Geometrien, Drücken und Temperaturen sowie in sich daraus ergebenden variierenden Konzentrationen des Analyten niederschlägt. Schließlich werden in einer bevorzugten Ausführungsvariante beide Lock-In-Verfahren, dasjenige auf die Pulswiederholfrequenz des gepulst eingestrahlten Lichts und/oder Probelichts und dasjenige auf die Herzfrequenz, gemeinsam in einem Doppel-Lock-In-Verfahren kombiniert. Mit anderen Worten wird das beobachtete Probelicht nach einem Doppel-Lock-In-Verfahren korreliert zur Pulswiederholfrequenz des gepulst eingestrahlten Lichts und oder zur Pulswiederholfrequenz des gepulst eingestrahlten Probelichts sowie zu einer Herzfrequenz des biologischen Körpers detektiert.In a particularly suitable measurement method, the observed test light is detected by a lock-in method correlated to the pulse repetition frequency of the pulsed irradiated light and / or probe light. In other words, a lock-in amplifier is set to the corresponding pulse repetition frequency. As a result, disturbing surfaces in the measurement signal can be eliminated and the desired to be detected for the changes to be detected. Since a further periodic characteristic in a biological body of an animal or human is the heartbeat frequency, preferably the probing light is detected additionally or alternatively according to a lock-in method correlated to a heart rate of the biological body. Such a lock-in process refers to the pulsatile nature of the system as a result of the heartbeat, which is reflected in varying geometries, pressures and temperatures, and in resulting varying concentrations of the analyte. Finally, in a preferred embodiment, both lock-in methods, that on the pulse repetition frequency of the pulsed irradiated light and / or trial light and that on the heart rate, are combined together in a double lock-in method. In other words, the observed sample light is detected by a double lock-in method correlated to the pulse repetition frequency of the pulsed irradiated light and or to the pulse repetition frequency of the pulsed irradiated probing light and to a heart rate of the biological body.

Bevorzugt wird der Körper mit einer durchstimmbaren Lichtquelle, insbesondere mit einem schmalbandigen Quantenkaskadenlaser oder Interbandkaskadenlaser bestrahlt. Auch für das Probelicht wird zweckmäßigerweise eine durchstimmbare Lichtquelle, insbesondere ein Quantenkaskadenlaser herangezogen. Insbesondere ein Quantenkaskadenlaser ist in der Lage, mit hoher Güte schmalbandig eine Wellenlänge zu emittieren. Zugleich weist ein derartiger Laser eine Durchstimmbarkeit von etwa 20% und mehr der Zentralwellenlänge auf. Beispielsweise kann ein Quantenkaskadenlaser als Anregungslichtquelle eingesetzt sein, der durchstimmbar Licht mit einer Wellenlänge zwischen 8 μm und 10 μm emittiert. Als Probelichtquelle kann ein Halbleiterlaser eingesetzt werden, der beispielsweise im Bereich zwischen 2 μm und 3 μm emittieren kann. Es können aber auch Lichtquellen mit Festwellenlängen insbesondere für die Probelichtquelle verwendet werden.Preferably, the body is irradiated with a tunable light source, in particular with a narrow-band quantum cascade laser or interband cascade laser. It is also expedient to use a tunable light source, in particular a quantum cascade laser, for the trial light. In particular, a quantum cascade laser is able to emit narrow-band wavelength at high quality. At the same time, such a laser has a tunability of about 20% and more of the central wavelength. For example, a quantum cascade laser can be used as an excitation light source that emits tunable light with a wavelength between 8 microns and 10 microns. As a sample light source, a semiconductor laser can be used, which can emit, for example, in the range between 2 microns and 3 microns. However, it is also possible to use light sources with fixed wavelengths, in particular for the sample light source.

In einer anderen Variante wird zur Beleuchtung des Körpers eine breitbandig emittierende Lichtquelle eingesetzt. Der jeweils einzustrahlende Wellenlängenbereich kann dann beispielsweise durch Filterung selektiv ausgewählt werden. Als eine im IR-Bereich oder in einem IR-Teilbereich emittierende Lichtquelle kann insbesondere eine Wärmequelle eingesetzt sein. Eine solche Wärmequelle erlaubt eine ad hoc Einstrahlung eines ganzen Wellenlängenbereichs. Allerdings sind die Intensitäten breitbandig emittierender Lichtquellen in der Regel gegenüber durchstimmbaren, bei einer konkreten Wellenlänge emittierenden Lichtquelle niedriger und zeigen eine geringere Güte.In another variant, a broadband emitting light source is used to illuminate the body. The particular wavelength range to be irradiated can then be selected selectively, for example by filtering. As one in the IR range or in one IR portion emitting light source can be used in particular a heat source. Such a heat source allows ad hoc irradiation of a whole wavelength range. However, the intensities of broadband emitting light sources are generally lower than tunable, emitting at a specific wavelength light source and show a lower quality.

Vorteilhafterweise wird als Analyt Glucose betrachtet und als Messgröße der Glucose deren Konzentration bestimmt. Insbesondere kann das Verfahren insofern angewendet werden, um den Blutzuckerspiegel, also die Konzentration von Glucose im Blut, zu ermitteln. Zur jeweiligen Messung am Körper eignet sich insbesondere das Handgelenk, ein Unterarm, ein Unterschenkel oder das Ohrläppchen, da dort Blutgefäße einfach zugänglich sind. Durch Einstrahlung von Licht im Fingerprint-Bereich gelangt man über verschiedene Hautschichten ohne Glucose in Bereiche mit interstitiellem Wasser, also mit Glucose, durch Fettgewebe (ohne Glucose) und durch Gefäße (mit Glucose). Es hat sich gezeigt, dass die Konzentration von Glucose im interstitiellen Wasser mit einer gewissen Zeitverzögerung der Konzentration von Glucose in Blut, also dem Blutzuckerspiegel, entspricht. Soll Glucose als Analyt bestimmt werden, so ist zweckmäßigerweise zur Anregung ein Bereich zwischen 6 μm und 11 μm gewählt, in dem das Glucose-Molekül charakteristische Ringdeformationsschwingungen zeigt. Insbesondere im Bereich um 7,1 μm liegen die Schwingungsbanden von charakteristischen Ringdeformationsschwingungen des Glucose-Moleküls, die an mögliche Kombinationsschwingungen zwischen Gerüststruktur und funktionellen Gruppen koppeln. Weitere charakteristische Schwingungsbanden liegen im Bereich von 8 μm bis 10 μm. Durch eine insbesondere schmalbandige Wahl des eingestrahlten Lichts, die auf eine spezifische Absorptionssignatur des Analyten ausgerichtet ist, kann die Selektivität des Verfahrens weiter verbessert werden. Zur Abfrage der akustischen Welle wird bevorzugt Probelicht mit Wellenlängen zwischen 2,2 μm und 2,4 μm eingesetzt. Dort liegen für das Glucose-Molekül Kombinationsschwingungen aus Ringdeformationsschwingungen und C-H-Streckschwingungen. Zudem ist hier ein erhöhter Transmissionsgrad in wasserhaltigen Geweben gegeben.Advantageously, glucose is considered as the analyte and its concentration is determined as the measured quantity of glucose. In particular, the method can be used insofar as to determine the blood sugar level, ie the concentration of glucose in the blood. For the respective measurement on the body, in particular the wrist, a forearm, a lower leg or the earlobe is suitable, since there blood vessels are easily accessible. By irradiation of light in the fingerprint area one arrives over different skin layers without glucose into areas with interstitial water, thus with glucose, by fat tissue (without glucose) and by vessels (with glucose). It has been shown that the concentration of glucose in the interstitial water with a certain time delay corresponds to the concentration of glucose in blood, so the blood sugar level. If glucose is to be determined as an analyte, it is expedient to choose a range between 6 μm and 11 μm for excitation, in which the glucose molecule exhibits characteristic ring deformation oscillations. In particular in the region around 7.1 μm, the vibrational bands are characteristic of ring deformation vibrations of the glucose molecule, which couple to possible combination vibrations between the framework structure and functional groups. Other characteristic vibration bands are in the range of 8 microns to 10 microns. By a particularly narrow-band choice of the incident light, which is aligned to a specific absorption signature of the analyte, the selectivity of the method can be further improved. To interrogate the acoustic wave, probe light with wavelengths between 2.2 μm and 2.4 μm is preferably used. There are for the glucose molecule combination vibrations of ring deformation vibrations and C-H stretching vibrations. In addition, there is an increased degree of transmittance in water-containing tissues.

In einer zweckmäßigen Ausgestaltung wird alternativ oder zusätzlich Probelicht um 3,1 μm, insbesondere bei Wellenlängen von 3,1 μm und 3,6 μm, eingestrahlt, um C-H-Streckschwingungen des Glucose-Moleküls anzuregen und direkt abzufragen, wodurch die Selektivität des Messsignals für die Beobachtung der Kombinationsschwingung weiter verbessert werden kann.In an expedient embodiment, alternatively or additionally, probe light is irradiated by 3.1 μm, in particular at wavelengths of 3.1 μm and 3.6 μm, in order to excite CH stretching vibrations of the glucose molecule and to interrogate directly, whereby the selectivity of the measurement signal for the observation of the combination vibration can be further improved.

Bevorzugt umfasst die Ermittlung des Wertes der Messgröße in einer bestimmten Struktur des Körpers eine innere Kalibrierung durch Berücksichtigung wenigstens eines weiteren Wertes der Messgröße an einem anderen Beobachtungsort des Körpers. Bei einem Analyten in Blut bieten hierzu gegebenenfalls die verschiedenen Konzentrationen in Arterien und Venen eine geeignete Möglichkeit zu einer Kalibrierung. Auch kann die Tatsache ausgenutzt werden, dass die Konzentrationen des Analyten im interstitiellen Wasser und in Blut zueinander korreliert sind. Auch kann der Patient zu einer inneren Kalibrierung insbesondere im Falle von Glucose den Analyten zu sich nehmen und nachfolgend der zeitliche Verlauf des Anstiegs der Konzentration des Analyten im interstitiellen Wasser und in Blut beobachtet werden. In einer anderen oder zusätzlichen Variante wird zur Festlegung eines Wertes der Messgröße des Analyten auf eine externe Kalibrierung zurückgegriffen. Beispielsweise kann dem Körper eine Körperflüssigkeit oder ein Körpergewebe mit einer bestimmten Konzentration eines Analyten entnommen und extern mit der für das angegebene Verfahren vorgesehenen Messapparatur untersucht werden. Bei der nicht-invasiven Messung unmittelbar am lebenden Körper wird dann ein Bezug zwischen dem erfassten Messsignal und dem aus der externen Messung bekannten Messsignal hergestellt und hieraus auf den konkreten Wert der im Körper erfassten Messgröße des Analyten geschlossen.The determination of the value of the measured variable in a specific structure of the body preferably comprises an internal calibration by taking into account at least one further value of the measured variable at another observation location of the body. For example, for an analyte in blood, the various concentrations in arteries and veins may provide a convenient way to calibrate. It is also possible to exploit the fact that the concentrations of the analyte in interstitial water and in blood are correlated with one another. Also, for internal calibration, especially in the case of glucose, the patient may take the analyte and subsequently observe the time course of the increase in the concentration of the analyte in the interstitial water and in blood. In another or additional variant, an external calibration is used to establish a value of the measured variable of the analyte. For example, a body fluid or a body tissue with a certain concentration of an analyte can be taken from the body and examined externally with the measuring apparatus provided for the specified method. In the non-invasive measurement directly on the living body, a relationship between the detected measurement signal and the measurement signal known from the external measurement is then established, and from this, the actual value of the measured variable of the analyte detected in the body is deduced.

Die zweite Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine Vorrichtung zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper, umfassend eine Lichtquelle zur gepulsten Bestrahlung des Körpers mit Licht aus einem auf eine Absorptionssignatur des Analyten abgestimmten Wellenlängenbereich, eine Probelichtquelle zur Bestrahlung des Körpers mit einem Probelicht, einen Detektor zur Erfassung vom Körper ausgehenden Probelichts, und eine Steuereinheit, die eingerichtet ist, aus einer Änderung im erfassten Probelicht auf einen Wert der Messgröße des Analyten zu schließen.The second object is achieved by a device for noninvasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body, comprising a light source for pulsed irradiation of the body with light from a tuned to an absorption signature of the analyte wavelength range, a sample light source for irradiation of the body a probing light, a detector for detecting body-originating probing light, and a control unit configured to detect a value of the measured quantity of the analyte from a change in the detected probing light.

Bevorzugt ist die Probelichtquelle, der Körper und der Detektor zueinander in einer Reflexions-. Rückstreu- oder Transmissionsgeometrie angeordnet. Die Vorrichtung ist vorteilhaft zur Definition eines lokalen Messvolumens mittels konfokaler Spektroskopie, mittels optischer Fasern zur Ein- und/oder Auskopplung von Licht und Probelicht oder mittels optischer Kohärenztomographie ausgebildet. Dazu können geeignete optische Komponenten oder Steuermittel und Auswertealgorithmen eingesetzt sein, die dem Fachmann grundsätzlich bekannt sind.Preferably, the sample light source, the body and the detector to each other in a reflection. Backscatter or transmission geometry arranged. The device is advantageously designed for defining a local measurement volume by means of confocal spectroscopy, by means of optical fibers for coupling and / or decoupling light and sample light, or by means of optical coherence tomography. For this purpose, suitable optical components or control means and evaluation algorithms can be used, which are basically known to the person skilled in the art.

Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen ergeben sich aus den auf die Vorrichtung gerichteten Unteransprüchen. Dabei können die für das Verfahren jeweils genannten Vorteile sinngemäß auf die Vorrichtung übertragen werden.Further advantageous embodiments will become apparent from the dependent claims directed to the device. The advantages mentioned in each case for the method can be transferred analogously to the device.

Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung wird anhand einer Zeichnung näher erläutert. Dabei zeigt: An embodiment of the invention will be explained in more detail with reference to a drawing. Showing:

Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung wird anhand einer Zeichnung näher erläutert. Dabei zeigen:An embodiment of the invention will be explained in more detail with reference to a drawing. Showing:

1: schematisch eine erste Vorrichtung zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper, 1 FIG. 2 schematically shows a first device for the non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body, FIG.

2: die Absorptionscharakteristik von Glucose im LWIR- und im SWIR-Bereich und 2 : the absorption characteristics of glucose in the LWIR and in the SWIR range and

3 schematisch eine zweite Vorrichtung zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem biologischen Körper 3 schematically a second device for non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body

1 zeigt schematisch eine erste Vorrichtung 1 zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem menschlichen Körper mittels des vorbeschriebenen Verfahrens. Insbesondere ist die dargestellte Vorrichtung 1 zur Bestimmung der Konzentration von Glucose ausgebildet. Als Teil des menschlichen Körpers 3 wird zur Untersuchung Haut mit einer Lichtquelle 6 und mit einer Probelichtquelle 7 bestrahlt. Sowohl die Lichtquelle 6 als auch die Probelichtquelle 7 sind als spektral durchstimmbare Halbleiterlaser 8 ausgebildet. Zur Erfassung eines von der bestrahlten Haut 4 ausgehenden Probelichts ist ein Detektor 10 vorgesehen. Dieser Detektor 10 ist einmal in Reflexionsgeometrie R und einmal in Transmissionsgeometrie T dargestellt. 1 schematically shows a first device 1 for the non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a human body by means of the method described above. In particular, the illustrated device 1 designed to determine the concentration of glucose. As part of the human body 3 is used to examine skin with a light source 6 and with a sample light source 7 irradiated. Both the light source 6 as well as the sample light source 7 are spectrally tunable semiconductor lasers 8th educated. To detect one of the irradiated skin 4 outgoing probe light is a detector 10 intended. This detector 10 is shown once in reflection geometry R and once in transmission geometry T.

Die Lichtquelle 6 erzeugt zur Messung von Glucose in der Haut 4 gepulstes Licht 12, welches im Fingerprint-Bereich des Glucose-Moleküls zwischen 7 μm und 11 μm durchstimmbar ist. Mittels der Probelichtquelle 7 wird zusätzlich gepulstes Probelicht 14 erzeugt, welches um eine Wellenlänge von 2,3 μm durchstimmbar ist. Insbesondere wird über die Probelichtquelle 7 Probelicht 14 erzeugt, welches auf die Zentralwellenlängen 2280 nm und 2326 nm der Kombinationsschwingungen des Glucose-Moleküls von Ringdeformations- und C-H-Streckschwingungen eingestellt ist. Licht 12 der Lichtquelle 6 und Probelicht 14 der Probelichtquelle 7 werden über einen Abbildungsstrahlengang 17 gemeinsam auf den Körper 3 gerichtet und dringen bis zu einer entsprechenden Tiefe in die Haut 4 ein. Über die Fokuslage der Beobachtungsoptik ergibt sich nach dem Prinzip der konfokalen Mikroskopie das beobachtete Messvolumen 24. Vom Körper 3 ausgehendes Probelicht 14 wird dazu in Transmissionsgeometrie T oder in Reflexionsgeometrie R mit dem Detektor 10 beobachtet. Zur Abtrennung des Probelichts 14 gegenüber dem Licht 12 sind geeignete Filterelemente bzw. Strahlteiler eingesetzt, die nicht separat kenntlich gemacht sind.The light source 6 produced for the measurement of glucose in the skin 4 pulsed light 12 , which is tunable in the fingerprint region of the glucose molecule between 7 microns and 11 microns. By means of the sample light source 7 additionally pulsed sample light 14 generated, which is tunable by a wavelength of 2.3 microns. In particular, the sample light source is used 7 Probe light 14 which is adjusted to the central wavelengths 2280 nm and 2326 nm of the combination vibrations of the glucose molecule of ring deformation and CH stretching vibrations. light 12 the light source 6 and trial light 14 the sample light source 7 be via an imaging beam path 17 together on the body 3 directed and penetrate to a corresponding depth in the skin 4 one. The focus of the observation optics results in the observed measurement volume according to the principle of confocal microscopy 24 , From the body 3 outgoing sample light 14 This is done in transmission geometry T or in reflection geometry R with the detector 10 observed. For separation of the sample 14 opposite the light 12 suitable filter elements or beam splitters are used, which are not identified separately.

Das Licht 12 der Lichtquelle 6 dringt in die Haut 4 bis etwa 70 μm ein. Dort im Gewebe bzw. im interstitiellen Wasser enthaltene Glucose wird selektiv im Fingerprint-Bereich angeregt. Infolgedessen ändern sich die Besetzungszahlen der entsprechenden Schwingungen. Insbesondere werden bei etwa 7,1 μm als Fundamentalschwingungen des Glucose-Moleküls Ringdeformationsschwingungen angeregt. Die angeregten Fundamentalschwingungen Wechselwirken mit den Schwingungsbanden funktioneller Gruppen, z. B. C-H-Streckschwingungen, und bilden Kombinationsschwingungen des Glucose-Moleküls aus. Infolge der gepulsten selektiven Absorption des Lichts 12 durch den Analyten resultiert eine akustische Welle 22, die sich durch den Körper 3 ausbreitet. Insbesondere ändert sich durch die akustische Welle 22 als Folge des photoelastischen Effekts der Brechungsindex im Körper. Über das Probelicht 14 werden im Messvolumen 24 die durch die Einstrahlung des Lichts 12 hervorgerufenen optischen Änderungen erfasst. Insbesondere werden diese Änderungen im Bereich einer Kombinationsschwingung aus einer Ringdeformationsschwingung und C-H-Streckschwingungen abgefragt, wodurch sich eine zusätzliche Spezifität ergibt. Die Veränderung des Probelichts 14 im Detektor 10 infolge der Einstrahlung des Lichts 12 wird beobachtet und als Messsignal verwendet, aus dem die Glucose-Konzentration extrahiert wird.The light 12 the light source 6 penetrates the skin 4 up to about 70 microns. There in the tissue or in the interstitial water contained glucose is selectively stimulated in the fingerprint area. As a result, the occupation numbers of the corresponding vibrations change. In particular, at about 7.1 μm as fundamental vibrations of the glucose molecule, ring deformation vibrations are excited. The excited fundamental vibrations interact with the vibrational bands of functional groups, e.g. B. CH stretching vibrations, and form Kombinationsschwingungen of the glucose molecule. As a result of the pulsed selective absorption of light 12 the analyte results in an acoustic wave 22 that move through the body 3 spreads. In particular, changes by the acoustic wave 22 as a result of the photoelastic effect, the refractive index in the body. About the trial light 14 be in the measurement volume 24 by the irradiation of the light 12 detected optical changes detected. In particular, these changes in the range of a combination vibration of a ring deformation vibration and CH stretching vibrations are interrogated, resulting in an additional specificity. The change of the trial light 14 in the detector 10 due to the irradiation of the light 12 is observed and used as a measurement signal from which the glucose concentration is extracted.

Um die Variation des Lichts 12 extrahieren zu können, wird das Messsignal auf die Pulswiederholrate der Lichtquelle 6 gelockt. Die Änderung wird gegenüber dem unbestrahlten Zustand erfasst. Die im Probelicht 14 festgestellte Variation wird zur quantitativen Ermittlung der Konzentration der Glucose verwendet. Je mehr Glucose im beobachteten Gewebebereich vorhanden ist, desto größer wird die Variation des Probelichts 14 gegenüber dem ausgeschalteten Zustand der Lichtquelle 6 sein.To the variation of the light 12 To extract, the measurement signal to the pulse repetition rate of the light source 6 enticed. The change is detected against the unirradiated state. The in the trial light 14 observed variation is used to quantitatively determine the concentration of glucose. The more glucose present in the observed tissue area, the greater the variation of the trial light 14 against the off state of the light source 6 be.

Zur Bestimmung der Glucose-Konzentration kann eine externe Kalibration vorgenommen werden. Auch kann durch Veränderung der Fokuslage in der Haut 4 bzw. durch Verschiebung des Beobachtungsortes mit dem sich ändernden Messsignal eine intrinsische Kalibration in Kenntnis der anatomischen Gegebenheiten erfolgen. Aus der Glucose-Konzentration in interstitiellem Wasser kann bei Berücksichtigung einer entsprechenden Zeitverzögerung insbesondere unmittelbar auf die Glucose-Konzentration in Blut und somit auf den Blutzuckerspiegel geschlossen werden.To determine the glucose concentration, an external calibration can be performed. Also, by changing the focus position in the skin 4 or by shifting the observation site with the changing measurement signal an intrinsic calibration with knowledge of the anatomical conditions done. From the glucose concentration in interstitial water, taking into account a corresponding time delay in particular directly on the glucose concentration in blood and thus on the blood sugar level can be concluded.

Zur Bestimmung der Konzentration der Glucose und zur Ansteuerung der Lichtquellen 6, 7 und des Detektors 10 ist eine Steuereinheit 18 vorgesehen. In dieser sind ein Lock-in-Verstärker 20 zur korrelierten Erfassung des Messsignals in Bezug auf die Pulswiederholfrequenz der Lichtquelle 6 und/oder der Probelichtquelle 7 und ein Lock-in-Verstärker 21 zur korrelierten Erfassung des Messsignals mit der Herzschlagfrequenz des untersuchten Patienten vorgesehen. Bevorzugt werden beide Lock-In-Verstärker zu einem Doppel-Lock-In zusammengeschaltet.To determine the concentration of glucose and to control the light sources 6 . 7 and the detector 10 is a control unit 18 intended. In this are a lock-in amplifier 20 for correlated detection of the measurement signal with respect to the pulse repetition frequency of the light source 6 and or the sample light source 7 and a lock-in amplifier 21 provided for the correlated detection of the measurement signal with the heartbeat frequency of the examined patient. Preferably, both lock-in amplifiers are interconnected to form a double lock-in.

In 2 ist die Absorptionscharakteristik von Glucose im LWIR-Bereich und im SWIR-Bereich dargestellt. Im Bereich zwischen 6 μm und 11 μm bzw. zwischen 1600 cm^–1 und 900 cm^–1 wird im LWIR-Bereich der Fingerprint-Bereich des Glucose-Moleküls ersichtlich. Etwa symmetrisch um 1400 cm^–1 erscheinen zwei Banden, die fundamentalen Ringdeformationsschwingungen entsprechen. Die Kombinationsschwingungen dieser beiden Banden mit C-H-Streckschwingungen führen zu den Schwingungsbanden im SWIR-Bereich bei 2,28 μm und bei 2,32 μm. Diese Kombinationsschwingungen werden mit dem Probelicht 14 abgefragt. In diesem Bereich ist die Absorption von Wasser vergleichsweise gering, so dass der Verlust an Messsignal infolge von Absorption in Körper 3 verringert ist.In 2 the absorption characteristic of glucose in the LWIR range and in the SWIR range is shown. In the range between 6 μm and 11 μm or between 1600 cm ^-1 and 900 cm ^-1 , the fingerprint region of the glucose molecule can be seen in the LWIR range. Approximately symmetrically around 1400 cm ^-1 , two bands appear that correspond to fundamental ring deformation vibrations. The combination vibrations of these two bands with CH stretching vibrations lead to the vibration bands in the SWIR range at 2.28 μm and at 2.32 μm. These combination vibrations are measured with the test light 14 queried. In this range, the absorption of water is comparatively low, so that the loss of measurement signal due to absorption in body 3 is reduced.

3 zeigt schematisch eine zweite Vorrichtung 2 zur nicht-invasiven Bestimmung einer Messgröße eines Analyten in einem menschlichen Körper mittels des vorbeschriebenen Verfahrens. Dort wird das Messvolumen 24 nicht mittels konfokaler Mikroskopie sondern durch spezifisch ausgerichtete Faser- bzw. Lichtleitoptiken 23 definiert, die zur Einkopplung und Auskopplung des Probelichts 14 der Probelichtquelle 7 und dem Detektor 10 zugeordnet sind. Das Licht 12 der Lichtquelle 6 dringt in den Körper 3 ein. Über die richtungsfeste Ein- und Auskopplung des Probelichts 14 ist das vom Detektor 10 beobachtete Messvolumen 24 festgelegt. 3 schematically shows a second device 2 for the non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a human body by means of the method described above. There is the measurement volume 24 not by means of confocal microscopy but by specifically oriented fiber or light-guiding optics 23 defined for the coupling and decoupling of the sample 14 the sample light source 7 and the detector 10 assigned. The light 12 the light source 6 penetrates the body 3 one. About the directional integration and decoupling of the trial light 14 that's from the detector 10 observed measurement volume 24 established.

BezugszeichenlisteLIST OF REFERENCE NUMBERS

11: Vorrichtungcontraption
33: biologischer Körperbiological body
44: Hautskin
66: Lichtquellelight source
77: ProbelichtquelleSample light source
88th: QuantenkaskadenlaserQuantum Cascade Lasers
1010: Detektordetector
1212: Lichtlight
1414: ProbelichtProbe light
1717: AbbildungsstrahlengangImaging beam path
1818: Steuereinheitcontrol unit
2020: Lock-In-VerstärkerLock-in amplifier
2121: Lock-in-VerstärkerLock-in amplifier
2222: akustische Welleacoustic wave
2323: Faseroptikfiber optics
RR: Reflexions-, RückstreugeometrieReflection, backscatter geometry
TT: Transmissionsgeometrietransmission geometry

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature

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Z. Zalevsky, J. Garcia, "Laser Based Biomedical Studies - Simultaneous and Contactless", BioPhotonic 3, 2012, pp. 30-33 [0004]
K.-U. Jagemann et al., "Application of Near-Infrared Spectroscopy for Non-Invasive Blood / Tissue Glucose Using Neural Networks," Journal of Physical Chemistry, Vol. 191, 1995, pp. 179-190 [0004]
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Xinxin Guo et al., "Noninvasive glucose detection in human skin using wavelength modulated differential photothermal radiometry", Biomedical Optical Express, Vol. 3 (11), 2012, pp. 3012-3021 [0004]

Claims

Method for the non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body ( 3 ), whereby automatically the body ( 3 ) locally with light ( 12 ) is pulsed irradiated from a wavelength range tuned to an absorbance signature of the analyte, wherein at least a portion of the light enters the body ( 3 ) and is absorbed by the analyte, with an acoustic wave (in the body as a result of the modulated absorption by the analyte). 22 ) that propagates the optical properties of the body ( 3 ) locally, whereby the change of the optical properties locally by observing one in the body ( 3 ) irradiated Probelichts ( 14 ), and wherein from the detected change is concluded to a value of the measured variable of the analyte.

Method according to claim 1, wherein the test light ( 14 ) is detected in a reflection, backscatter (R) or transmission (T) geometry.

Method according to claim 1 or 2, wherein the test light ( 14 ) is pulsed.

Method according to one of the preceding claims, wherein the body ( 3 ) with light ( 12 ) is irradiated to excite a fundamental vibration of the analyte.

Method according to one of the preceding claims, wherein an organic analyte is considered, and wherein the body ( 3 ) with light ( 12 ) of a wavelength from the fingerprint region of the analyte between 6 .mu.m and 16 .mu.m, in particular with a wavelength between 7 .mu.m and 11 .mu.m, is irradiated.

Method according to claim 4 or 5, wherein the body ( 3 ) with sample light ( 14 ) of a wavelength tuned to excite at least one combination vibration coupled to the excited fundamental vibration of the analyte or to excite at least one vibration of a functional group coupled to the excited fundamental vibration of the analyte.

Method according to one of the preceding claims, wherein the body ( 3 ) with sample light ( 14 ) of a wavelength between 1.4 .mu.m to 3 .mu.m, in particular between 2 .mu.m and 2.5 .mu.m, is irradiated.

Method according to one of the preceding claims, wherein for local observation of the acoustic wave ( 22 ) in the body ( 3 ) by means of confocal microscopy, by means of optical fibers ( 23 ) for coupling and / or decoupling light ( 12 ) and test light ( 14 ) or by optical coherence tomography a defined measurement volume ( 24 ) in the body ( 3 ) is created.

Method according to one of the preceding claims, wherein the observed test light ( 14 ) according to a lock-in method correlates to the pulse repetition frequency of the pulsed irradiated light and / or to the pulse repetition frequency of the pulsed irradiated probing light ( 14 ) is detected.

Method according to one of the preceding claims, wherein the observed test light ( 14 ) after a lock-in procedure correlates to a heart rate of the biological body ( 3 ) is detected.

Method according to one of the preceding claims, wherein as light ( 6 ) and / or as a sample light source ( 7 ) a tunable light source ( 6 ), in particular a quantum cascade laser or an interband cascade laser ( 8th ), is used.

Method according to one of the preceding claims, wherein glucose is considered as the analyte and the concentration of glucose is determined as its concentration.

The method of claim 12, wherein the body ( 3 ) with light ( 12 ) is irradiated at a wavelength between 6 μm and 11 μm with the excitation of ring deformation vibrations of the glucose molecule, and wherein the test light ( 14 ) with wavelengths between 2.2 μm and 2.4 μm for interrogation of combination vibrations from ring deformation vibrations and CH stretching vibrations of the glucose molecule, and / or with wavelengths around 3.1 μm for directly interrogating the CH stretching vibrations of the glucose molecule becomes.

Contraption ( 1 . 2 ) for the non-invasive determination of a measured variable of an analyte in a biological body ( 3 ) comprising a light source ( 6 ) for pulsed irradiation of the body ( 3 ) with light ( 12 ) from a wavelength range tuned to an absorption signature of the analyte, a sample light source ( 7 ) for irradiation of the body ( 3 ) with a test light ( 14 ), a detector ( 10 ) for the detection of the body ( 3 ) outgoing test report ( 14 ), and a control unit ( 18 ) established from a change in the detected trial light ( 14 ) to conclude a value of the measured variable of the analyte.

Contraption ( 1 . 2 ) according to claim 14, wherein the sample light source ( 7 ), the body ( 3 ) and the detector ( 10 ) are arranged to each other in a reflection, backscatter (R) or transmission geometry (T).

Contraption ( 1 . 2 ) according to claim 14 or 15, wherein the sample light source ( 7 ) is pulsed operable.

Contraption ( 1 . 2 ) according to one of claims 14 to 16, wherein the light source ( 6 ) for irradiation of the body ( 3 ) with light ( 12 ) is designed to excite a fundamental vibration of the analyte.

Contraption ( 1 . 2 ) according to one of claims 14 to 17, wherein the light source ( 6 ) is tunable in a wavelength range between 6 microns and 16 microns, in particular between 7 microns and 11 microns, and wherein the control unit ( 18 ) is arranged to determine the value of the measured variable of an organic analyte.

Contraption ( 1 . 2 ) according to claim 17 or 18, wherein the sample light source ( 7 ) for irradiation of the body ( 3 ) with sample light ( 14 ) is designed to excite a fundamental vibration of the analyte.

Contraption ( 1 . 2 ) according to one of claims 14 to 16, wherein the sample light source ( 7 ) in a wavelength range between 1.4 microns and 3 microns, in particular between 2 microns and 2.5 microns, is tunable.

Contraption ( 1 . 2 ) according to one of claims 14 to 20, which is used to define a local measurement volume ( 24 ) in the body ( 3 ) by means of confocal spectroscopy, by means of optical fibers ( 23 ) for coupling and / or decoupling light ( 12 ) and test light ( 14 ) or is formed by optical coherence tomography / are.

Contraption ( 1 . 2 ) according to one of claims 14 to 21, wherein the detector ( 10 ) a lock-in amplifier ( 21 ), which is set up, the test light ( 14 ) correlates to the pulse repetition frequency of the pulsed irradiated light ( 12 ) and / or pulsed irradiated sample ( 14 ) to detect.

Contraption ( 1 . 2 ) according to one of claims 14 to 22, wherein the detector ( 10 ) a lock-in amplifier ( 22 ), which is set up, the test light ( 14 ) correlates to a heart rate of the biological body ( 3 ) to detect.

Contraption ( 1 . 2 ) according to any one of claims 14 to 23, wherein as light ( 6 ) and / or as a sample light source ( 7 ) a tunable light source ( 6 ), in particular a quantum cascade laser or an interband cascade laser ( 8th ) is used.

Contraption ( 1 . 2 ) according to one of claims 14 to 24, wherein the control unit ( 18 ) is set up to determine the concentration of glucose as a measured variable.

Contraption ( 1 . 2 ) according to claim 25, wherein the control unit ( 18 ), the body ( 3 ) with light ( 12 ) between 6 μm and 11 μm with excitation of ring deformation vibrations of the glucose molecule and the body for interrogation of combination vibrations from ring deformation vibrations and CH stretching vibrations of the glucose molecule with sample light ( 14 ) with wavelengths between 2.2 μm and 2.4 μm and / or for direct interrogation of the CH stretching vibrations of the glucose molecule with sample light ( 14 ) with wavelengths around 3.1 μm.