DE102014106422A1

DE102014106422A1 - Method, apparatus and composition for the production of coated balloon catheters

Info

Publication number: DE102014106422A1
Application number: DE102014106422.4A
Authority: DE
Inventors: Hans-Georg Neumann; Mischa Buhrmeister
Original assignee: DOT GmbH
Current assignee: DOT GmbH
Priority date: 2014-05-08
Filing date: 2014-05-08
Publication date: 2015-11-12

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines beschichteten Ballonkatheters bei dem ein Wirkstoff in einer Beschichtungslösung gelöst und die wirkstoffhaltige Beschichtungslösung auf wenigstens einen Teil einer Ballonoberfläche des Katheters aufgebracht wird, dadurch gekennzeichnet, dass aus der wirkstoffhaltigen Beschichtungslösung Einzeltropfen erzeugt und kontaktlos auf die Ballonoberfläche aufgetragen werden, wobei die Einzeltropfen auf der Ballonoberfläche vorzugsweise ein Muster von nebeneinander angeordneten Flüssigkeitstropfen bilden.The invention relates to a method for producing a coated balloon catheter in which an active ingredient dissolved in a coating solution and the active ingredient-containing coating solution is applied to at least part of a balloon surface of the catheter, characterized in that generated from the active ingredient-containing coating solution individual drops and applied contactlessly on the balloon surface wherein the individual drops on the balloon surface preferably form a pattern of juxtaposed liquid drops.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines beschichteten Ballonkatheters, eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens und eine Zusammensetzung zur Verwendung in dem Herstellungsverfahren.The invention relates to a method for producing a coated balloon catheter, an apparatus for carrying out the method and a composition for use in the manufacturing method.

Ballonkatheter dienen zur Aufweitung krankhaft verengter Blutgefäße (Stenosen). Der an einem Gefäßkatheter angebrachte Ballon wird über eine Arterie, beispielsweise die Beinschlagader, eingeführt und unter Röntgenkontrolle zur verengten Gefäßstelle vorgeschoben. Dort wird der Ballon langsam unter Druck entfaltet. Die Verengung wird dadurch erweitert und ein ungestörter Blutfluss ermöglicht.Balloon catheters are used to dilate pathologically narrowed blood vessels (stenoses). The attached to a vascular catheter balloon is introduced through an artery, such as the femoral artery, and advanced under X-ray control to the narrowed vessel site. There, the balloon is slowly deployed under pressure. The constriction is thereby widened and an undisturbed blood flow is made possible.

Um eine erneute Verengung zu verhindern, kann zusätzlich ein Stent implantiert werden. Abhängig vom Stenoseort, der Gefäßgröße und Vorerkrankungen können mit Medikamenten beschichtete Stents verwendet werden.In order to prevent a renewed narrowing, an additional stent can be implanted. Depending on the site of the stenosis, vessel size and pre-existing conditions, drug-coated stents can be used.

Bei einigen Patienten kommt es nach der Aufweitung der Stenosen schon nach wenigen Monaten zu einer erneuten Verengung (Restenose). Die Restenose kann auf eine übermäßige Proliferation insbesondere der glatten Muskelzellen zurückgeführt werden, die durch Verletzungen aufgrund der gewaltsamen Aufweitung der Gefäßwände ausgelöst wird. Nach Abheilung der Verletzungen kommt die Proliferation nicht sofort zum Stillstand und führt so häufig zu einer Restenose. Zur Verhinderung einer Restenose wurden mit Medikamenten beschichtete Ballonkatheter, sogenannte „Drug Eluting Ballons“, entwickelt. Ein häufig verwendeter Wirkstoff mit anti-proliferativer Wirkung ist Paclitaxel.In some patients, after the expansion of the stenoses after a few months to a renewed narrowing (restenosis). Restenosis can be attributed to excessive proliferation, especially of smooth muscle cells, which is triggered by injuries due to the forcible widening of the vessel walls. After healing of the injuries, the proliferation does not come to a standstill immediately and thus often leads to restenosis. To prevent restenosis, drug-coated balloon catheters, called "drug-eluting balloons", have been developed. A commonly used drug with anti-proliferative activity is paclitaxel.

Während der Entfaltung des Ballonkatheters beträgt die Kontaktzeit des Ballons mit der Gefäßwand am Stenoseort jedoch nur einige Sekunden bis wenige Minuten. Daher ist eine gleichmäßige Beschichtung der Ballonoberfläche vorteilhaft, damit die Kontaktfläche des Ballons mit der Gefäßwand möglichst vollständig zur Wirkstoffabgabe benutzt werden kann.During the deployment of the balloon catheter, however, the contact time of the balloon with the vessel wall at the stenosis site is only a few seconds to a few minutes. Therefore, a uniform coating of the balloon surface is advantageous so that the contact surface of the balloon with the vessel wall can be used as completely as possible for drug delivery.

Mit Medikamenten beschichtete Ballonkatheter können außerdem dazu genutzt werden, eine lokale Arzneimittelgabe an die Gefäßwand zu bewirken, ohne dass eine Aufweitung der Gefäße erfolgt, beispielsweise im Falle einer Behandlung von Veränderungen der Gefäßwand, die nicht mit einer Stenose verbunden sind (z. B. vulnerable Plaques, aufgelagerte Thromben), oder bei der Behandlung von Gefäßen mit mechanischen Mitteln oder mit thermischen Verfahren. In diesen Fällen liegt der Ballon nicht vollständig an den unregelmäßigen Gefäßwänden an und der Wirkstoff kann nur an der Kontaktstelle übertragen werden. Auch in diesen Fällen ist eine möglichst gleichmäßige Beschichtung der Ballonoberfläche vorteilhaft.Medication-coated balloon catheters may also be used to deliver local drug delivery to the vessel wall without dilation of the vessels, for example, in case of treatment of changes in the vessel wall that are not associated with a stenosis (eg, vulnerable Plaques, superimposed thrombi), or in the treatment of vessels by mechanical means or by thermal methods. In these cases, the balloon is not fully attached to the irregular vessel walls and the drug can only be transferred at the contact site. Even in these cases, the most uniform possible coating of the balloon surface is advantageous.

Mit Medikamenten beschichtete Ballonkatheter sind aus der WO 2005/089855 A1 bekannt. Die WO 2004/028582 A1 offenbart mehrfach gefaltete Ballons, die mit einer Zusammensetzung eines pharmakologischen Wirkstoffs und einem Kontrastmittel beschichtet sind, vorzugsweise innerhalb der Falten. Eine Methode zum Sprühbeschichten von Ballonkathetern ist in der WO 2004/006976 A1 beschrieben.With drug-coated balloon catheters are from the WO 2005/089855 A1 known. The WO 2004/028582 A1 discloses multi-pleated balloons coated with a composition of a pharmacologically active agent and a contrast agent, preferably within the folds. One method for spray-coating balloon catheters is in U.S. Patent Nos. 4,199,842 WO 2004/006976 A1 described.

Die DE 10 2007 036 685 A1 beschreibt die Beschichtung eines Ballonkatheters mit Hilfe einer Mikrodosiereinrichtung. Die Beschichtungslösung wird in einer Kolbenspritze vorgelegt, die eine gebogene Nadel mit seitlicher Öffnung aufweist, aus der ein vorbestimmtes Volumen der Beschichtungslösung abgezogen und auf die Ballonoberfläche aufgetragen wird.The DE 10 2007 036 685 A1 describes the coating of a balloon catheter with the aid of a microdosing device. The coating solution is placed in a syringe having a curved side-opening needle from which a predetermined volume of the coating solution is withdrawn and applied to the balloon surface.

Aus der DE 20 2010 017 248 U1 ist ein Ballonkatheter bekannt, der eine Beschichtung aus Paclitaxel und Schellack aufweist. Die Verwendung von Schellack als Bindemittel soll während der kurzen Kontaktzeit des Ballonkatheters mit der Gefäßwand eine schnelle Freisetzung des Wirkstoffs Paclitaxel begünstigen.From the DE 20 2010 017 248 U1 a balloon catheter is known which has a coating of paclitaxel and shellac. The use of shellac as a binder should promote a rapid release of the drug paclitaxel during the short contact time of the balloon catheter with the vessel wall.

Die bekannten Verfahren zur Herstellung beschichteter Ballonkatheter durch Sprühbeschichten und Tauchbeschichten aus flüchtigen organischen Lösungsmitteln führen üblicherweise zu einer Wirkstoffanreicherung in den Falten und damit zu einer inhomogenen Verteilung des Wirkstoffs auf der Ballonoberfläche. Die so erhältlichen Beschichtungen zeigen in der Regel eine amorphe Struktur und eine geringe Haftung an der Ballonoberfläche.The known methods for producing coated balloon catheters by spray coating and dip coating from volatile organic solvents usually lead to an active ingredient accumulation in the folds and thus to an inhomogeneous distribution of the active ingredient on the balloon surface. The coatings thus obtainable usually show an amorphous structure and low adhesion to the balloon surface.

Die inhomogene Wirkstoffverteilung auf der Ballonoberfläche kann dazu führen, dass eine unzureichende Wirkstoffmenge an die Gefäßwand abgegeben wird, insbesondere wenn die Ballonoberfläche nur teilweise in Kontakt mit der Gefäßwand steht. Außerdem treten schon beim Einführen des Ballonkatheters in die Gefäße bis zum Stenoseort erhebliche Wirkstoffverluste auf.The inhomogeneous drug distribution on the balloon surface may result in an insufficient amount of drug being delivered to the vessel wall, especially if the balloon surface is only partially in contact with the vessel wall. In addition, even when inserting the balloon catheter into the vessels to the stenosis site significant drug losses.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von mit Medikamenten beschichteten Ballonkathetern anzugeben, das eine dauerhafte und möglichst homogene Wirkstoffverteilung auf der Ballonoberfläche des Katheters erzielt und eine effektive Wirkstoffabgabe an die Gefäßwand begünstigt.The invention is therefore based on the object of specifying a method for the production of medicament-coated balloon catheters, which achieves a permanent and as homogeneous as possible drug distribution on the balloon surface of the catheter and favors an effective drug delivery to the vessel wall.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch ein Verfahren nach Anspruch 1 gelöst.According to the invention, this object is achieved by a method according to claim 1.

Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben, die wahlweise miteinander kombiniert werden können. Advantageous embodiments of the invention are specified in the subclaims, which can optionally be combined with each other.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann grundsätzlich mit jedem bekannten Ballonkatheter durchgeführt werden. Insbesondere kann der Ballonkatheter einen Innenschaft aufweisen, wobei am distalen Ende des Innenschafts ein dilatierbarer Ballon befestigt ist, der in einem nichtexpandierten Zustand wenigstens teilweise an der Außenfläche des Innenschafts anliegt. Darüber hinaus kann der Ballonkatheter einen Außenschaft aufweisen, der über den Innenschaft geschoben ist und der wenigstens bis zu einem proximalen Ende des Ballons reicht und mit diesem fluiddicht verbunden ist. Innen- und Außenschaft des Katheters können unter Bildung einer Fluidleitung voneinander beabstandet sein, so dass der Ballon durch Einleiten eines Fluids unter Druck expandiert werden kann.The method according to the invention can in principle be carried out with any known balloon catheter. In particular, the balloon catheter may have an inner shaft, wherein at the distal end of the inner shaft a dilatable balloon is attached, which bears in an unexpanded state at least partially against the outer surface of the inner shaft. In addition, the balloon catheter may have an outer shaft which is slid over the inner shaft and which extends at least to a proximal end of the balloon and is fluid-tightly connected thereto. The inner and outer shafts of the catheter may be spaced apart to form a fluid conduit so that the balloon can be expanded by introducing a fluid under pressure.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden ein oder mehrere Wirkstoffe in einer Beschichtungslösung gelöst, und die wirkstoffhaltige Beschichtungslösung wird auf wenigstens einen Teil der Ballonoberfläche des Katheters aufgebracht. Aus der wirkstoffhaltigen Beschichtungslösung werden Einzeltropfen erzeugt, die nacheinander auf die Ballonoberfläche berührungslos aufgetragen werden.To carry out the method according to the invention, one or more active substances are dissolved in a coating solution, and the active ingredient-containing coating solution is applied to at least part of the balloon surface of the catheter. From the active ingredient-containing coating solution single drops are generated, which are successively applied to the balloon surface without contact.

Das berührungslose Auftragen der wirkstoffhaltigen Beschichtungslösung in Form von aufeinander folgenden Einzeltropfen erlaubt eine präzise Wirkstoffdosierung und eine homogene Verteilung des Wirkstoffs auf der Ballonoberfläche. Insbesondere können ungewollte Mehrfachbeschichtungen auf der gleichen Stelle der Ballonoberfläche sicher verhindert werden. Mit den Techniken der berührungslosen Mikrodosierung oder des sogenannten „Jettens“ ist eine einfache Automatisierung des Beschichtungsverfahrens bei gleichzeitig geringer Variation der Wirkstoffdosierung auf der Ballonoberfläche möglich.The non-contact application of the active ingredient-containing coating solution in the form of successive single drops allows precise drug dosing and a homogeneous distribution of the drug on the balloon surface. In particular, unwanted multiple coatings can be safely prevented at the same location of the balloon surface. With the techniques of non-contact microdosing or the so-called "jetting" is a simple automation of the coating process with low variation of drug dosing on the balloon surface possible.

Unter „Mikrodosierung“ wird die Dosierung von mikroskopisch kleinen, diskreten Fluidmengen in einem Volumenbereich von unter einem Mikroliter verstanden. Zu unterscheiden ist die berührende Dosierung, bei der die Fluidmenge von einer Dosiereinheit durch Berührung mit einem Substrat abgezogen wird, und die berührungslose Dosierung, bei der die Fluidmenge von einer Dosiereinheit, beispielsweise einer Düse, frei in den Raum abgegeben wird. Die berührungslose Dosierung hat gegenüber der berührenden Dosierung den Vorteil, dass kein Kontakt zwischen der Dosiereinheit und dem Substrat besteht und daher keine aufwändigen Justiermaßnahmen bei gleichzeitiger Gefahr der Substratbeschädigung vorgenommen werden müssen.By "microdosing" is meant the dosage of microscopic, discrete quantities of fluid in a volume range of less than one microliter. A distinction must be made between the contacting metering, in which the amount of fluid is drawn off from a metering unit by contact with a substrate, and the contactless metering, in which the fluid quantity is released freely into the room from a metering unit, for example a nozzle. The contactless metering has the advantage over the contacting metering that there is no contact between the metering unit and the substrate and, therefore, no costly adjustment measures have to be carried out with a simultaneous risk of substrate damage.

Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst im Wesentlichen die folgenden Schritte:
Bereitstellen eines Ballonkatheters mit einem dilatierbaren Ballon;
Berührungsloses Auftragen einer wirkstoffhaltigen Beschichtungslösung auf die Ballonoberfläche des Katheters in Form von Einzeltropfen, wie oben beschrieben;
Trocknen der aufgetragenen Beschichtungslösung unter Bildung einer wirkstoffhaltigen Beschichtung auf der Ballonoberfläche des Katheters; und
wahlweise Sterilisieren des beschichteten Ballonkatheters und/oder Überziehen mit einer Schutzhülle.The method according to the invention essentially comprises the following steps:
Providing a balloon catheter having a dilatable balloon;
Contactless application of an active ingredient-containing coating solution to the balloon surface of the catheter in the form of single drops, as described above;
Drying the applied coating solution to form a drug-containing coating on the balloon surface of the catheter; and
optionally sterilizing the coated balloon catheter and / or coating with a protective sheath.

Der Ballon kann insbesondere in entfaltetem oder teilweise entfaltetem Zustand beschichtet werden, wobei in jedem Fall eine intakte, ausreichend gleichmäßige Beschichtung der Oberfläche erzielt wird und der oder die Wirkstoffe auch während des Einfaltens eines im entfalteten Zustand beschichteten Ballonkatheters ausreichend fest an der Ballonoberfläche haften.In particular, the balloon can be coated in a deployed or partially unfolded state, in which case an intact, sufficiently uniform coating of the surface is achieved and the active agent or substances adhere sufficiently firmly to the balloon surface even during the folding of a balloon catheter coated in the deployed state.

Die Herstellung eines in entfaltetem Zustand beschichteten Ballonkatheters kann ohne Beeinträchtigung der Beschichtung beispielsweise durch die Verwendung von Ballonmembranen mit vorgeformten Falten und Biegungen erfolgen, deren Struktur im Material durch das Aufdehnen nicht verloren geht und die nach Ablassen des Druckes aus dem Ballon bewirken, dass sich die Ballonmembran wieder regelgerecht einfaltet, ohne dass zusätzlich eine äußere Kraft aufgewendet werden muss. Erst danach werden die vorgeformten Falten von außen oder durch Vakuum zusammengepresst. Weiterhin kann die Einfaltung durch geringe mechanische Kräfte mittels glatter Werkzeuge bewirkt werden, die zusätzlich mit schlüpfrigen biokompatiblen Flüssigkeiten benetzt sein können.The preparation of a deployed balloon catheter can be done without affecting the coating, for example, by the use of balloon membranes with preformed folds and bends, the structure in the material is not lost by the expansion and cause after releasing the pressure from the balloon that the Balloon membrane folds back properly, without the need for an additional external force. Only then are the preformed folds compressed from the outside or by vacuum. Furthermore, the folding can be effected by low mechanical forces by means of smooth tools, which can be additionally wetted with slippery biocompatible liquids.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung weisen die aus der Beschichtungslösung erzeugten Einzeltropfen bevorzugt ein Volumen im Bereich von 100 bis 600 pl auf. Die geringe Tropfengröße gestattet die Erzeugung vorbestimmter Muster nach Art eines vorher festgelegten Druckbildes. Außerdem kann so die Beladung der Ballonoberfläche mit dem Wirkstoff in einem weiten Bereich gesteuert werden.According to one embodiment of the invention, the individual drops produced from the coating solution preferably have a volume in the range of 100 to 600 pl. The small drop size allows the generation of predetermined patterns in the manner of a predetermined print image. In addition, so the loading of the balloon surface can be controlled with the drug in a wide range.

Auf der Ballonoberfläche des Katheters bilden die aus der Beschichtungslösung erzeugten Einzeltropfen vorzugsweise Flüssigkeitstropfen mit einer Ausdehnung im Bereich von 50 bis 100 µm, vorzugsweise 70 bis 80 µm aus. Die geringe Tropfengröße gestattet ebenfalls eine zuverlässige Steuerung der Wirkstoffmenge pro Flächeneinheit. Mithilfe eines mehrfachen Auftrags von Einzeltropfen an der gleichen Stelle der Ballonoberfläche kann sowohl die Ausdehnung der Tropfengröße als auch die Trocknungszeit der Flüssigkeitstropfen auf der Ballonoberfläche beeinflusst werden.On the balloon surface of the catheter, the single drops produced from the coating solution preferably form liquid drops having an extension in the range of 50 to 100 μm, preferably 70 to 80 μm. The small droplet size also allows reliable control of the amount of active ingredient per unit area. Using a multiple application of single droplets at the same location on the balloon surface can increase both the size of the droplet and the size of the droplet Drying time of the liquid droplets are influenced on the balloon surface.

Die auf der Ballonoberfläche liegenden Flüssigkeitstropfen können in einem regelmäßigen Muster, bevorzugt nebeneinander, angeordnet sein. Der Abstand unmittelbar benachbarter Flüssigkeitstropfen, von Tropfenmitte zu Tropfenmitte, kann bis etwa das Zehnfache des mittleren Tropfendurchmessers betragen. Besonders bevorzugt beträgt der Tropfenabstand etwa das Ein- bis 1,5fache des mittleren Tropfendurchmessers. Angestrebt wird eine möglichst vollständige Bedeckung der beschichteten Ballonoberfläche. Es kann aber gezielt eine Bedeckung von nur 50 bis 90 %, vorzugsweise 50 bis 80 % der Ballonoberfläche, bezogen auf die beschichtete Fläche, eingestellt werden.The liquid drops lying on the balloon surface can be arranged in a regular pattern, preferably next to each other. The distance between immediately adjacent drops of liquid, from the center of the drop to the middle of the drop, can amount to approximately ten times the average drop diameter. Particularly preferably, the drop spacing is about one to 1.5 times the average droplet diameter. The aim is to cover as completely as possible the coated balloon surface. However, it can be targeted a coverage of only 50 to 90%, preferably 50 to 80% of the balloon surface, based on the coated surface, are set.

Die Beladung der Ballonoberfläche mit dem Wirkstoff beträgt vorzugsweise von 0,5 µg/mm² bis 50 µg/mm², bezogen auf die Außenfläche des Ballons in expandiertem Zustand, bevorzugt 1 bis 30 µg/mm², und besonders bevorzugt 3 bis 10 µg/mm². Die gesamte Beladung der Ballonoberfläche mit Feststoffen aus der Beschichtungslösung beträgt vorzugsweise von 1 µg/mm² bis 200 µg/mm².The loading of the balloon surface with the active ingredient is preferably from 0.5 μg / mm ² to 50 μg / mm ² , based on the outer surface of the balloon in the expanded state, preferably 1 to 30 μg / mm ² , and more preferably 3 to 10 μg / mm ² . The total loading of the balloon surface with solids from the coating solution is preferably from 1 μg / mm ² to 200 μg / mm ² .

Als Wirkstoff wird im Sinne der Erfindung eine pharmakologisch wirksame Substanz verstanden, insbesondere ein Arzneistoff. Der in der Beschichtungslösung gelöste Wirkstoff ist vorzugsweise eine anti-proliferative, anti-inflammatorische, anti-phlogistische, anti-hyperplastische, anti-neoplastische, anti-mitotische, zytostatische, zytotoxische, anti-angiogene, antirestenotische, mikrotubuli-inhibierende, antimigrative oder antithrombotische Substanz.For the purposes of the invention, the term "active ingredient" is understood to mean a pharmacologically active substance, in particular a drug. The active ingredient dissolved in the coating solution is preferably an anti-proliferative, anti-inflammatory, anti-phlogistic, anti-hyperplastic, anti-neoplastic, anti-mitotic, cytostatic, cytotoxic, anti-angiogenic, antirestenotic, microtubule-inhibiting, antimigrative or antithrombotic Substance.

Die Wirkstoff-Konzentration in der Beschichtungslösung beträgt vorzugsweise bis zu 20 mg/ml, bevorzugt bis zu 15 mg Wirkstoff pro 1 ml Lösung, insbesondere bis zu 10 mg Wirkstoff pro 1 ml Lösung und am meisten bevorzugt von 0,5 mg bis 20 mg oder 1 mg bis 15 mg, insbesondere 5 bis 15 mg Wirkstoff pro 1 ml Lösung. Erfindungsgemäß können hohe Wirkstoffkonzentrationen in der Beschichtungslösung eingesetzt werden, da beim kontaktlosen Auftragen des Wirkstoffs auf die Ballonoberfläche des Katheters durch Jetten keine Substanzverluste entstehen und gleichzeitig sehr kleine Volumina der Beschichtungslösung verarbeitet werden können. The active ingredient concentration in the coating solution is preferably up to 20 mg / ml, preferably up to 15 mg of active ingredient per 1 ml of solution, in particular up to 10 mg of active ingredient per 1 ml of solution and most preferably from 0.5 mg to 20 mg or 1 mg to 15 mg, in particular 5 to 15 mg of active ingredient per 1 ml of solution. According to the invention, high concentrations of active substance can be used in the coating solution, since the contactless application of the active substance to the balloon surface of the catheter by jetting results in no substance losses and at the same time very small volumes of the coating solution can be processed.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Beschichtungslösung einen anti-proliferativen Wirkstoff, insbesondere Paclitaxel und/oder Rapamycin, in einem Anteil von zwischen etwa 0,5 bis 20 mg Wirkstoff pro 1 ml Lösung. Darüber hinaus kann die Beschichtungslösung wenigstens eine darin gelöste Trägersubstanz für den Wirkstoff enthalten, die den Wirkstoff in der Beschichtung einbettet und/oder auf der Ballonoberfläche hält. According to a preferred embodiment, the coating solution contains an anti-proliferative active ingredient, in particular paclitaxel and / or rapamycin, in a proportion of between about 0.5 to 20 mg of active ingredient per 1 ml of solution. In addition, the coating solution may contain at least one active substance carrier substance dissolved therein, which embeds the active substance in the coating and / or holds it on the balloon surface.

Eine bevorzugte Trägersubstanz ist Schellack oder ein Schellackderivat. Schellack begünstigt außerdem die Freisetzung des Wirkstoffs in das Gewebe der Blutgefäße, insbesondere bei kurzen Kontaktzeiten.A preferred carrier substance is shellac or a shellac derivative. Shellac also promotes the release of the drug into the tissue of the blood vessels, especially with short contact times.

Zusätzlich zu Schellack oder Schellackderivaten kann die Beschichtungslösung weitere Trägersubstanzen und/oder pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten, wie sie dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannt sind.In addition to shellac or shellac derivatives, the coating solution may contain other excipients and / or pharmaceutically acceptable excipients, as known to those skilled in the art.

Das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu Trägersubstanz in der Beschichtungslösung beträgt vorzugsweise von etwa 10:1 bis 1:10, bevorzugt 5:1 bis 1:5, insbesondere 3:1 bis 1:3, und ganz besonders bevorzugt 1:2 bis 2:1.The weight ratio of active ingredient to carrier substance in the coating solution is preferably from about 10: 1 to 1:10, preferably from 5: 1 to 1: 5, in particular from 3: 1 to 1: 3, and very particularly preferably from 1: 2 to 2: 1 ,

Der Gesamtfeststoffanteil in der Beschichtungslösung beträgt vorzugsweise bis zu etwa 150 mg/ml, bevorzugt bis zu etwa 120 mg/ml. Besonders bevorzugt ist ein Gesamtfeststoffanteil von 1 mg bis 100 mg pro 1 ml Lösung, mehr bevorzugt zwischen 10 mg bis 50 mg pro 1 ml Lösung und am meisten bevorzugt von 10 mg bis 40 mg oder 10 bis 30 mg pro 1 ml Lösung.The total solids content in the coating solution is preferably up to about 150 mg / ml, preferably up to about 120 mg / ml. Particularly preferred is a total solids content of from 1 mg to 100 mg per 1 ml of solution, more preferably between 10 mg to 50 mg per 1 ml of solution, and most preferably from 10 mg to 40 mg or 10 to 30 mg per 1 ml of solution.

Als Lösungsmittel für den Wirkstoff und die wenigstens eine Trägersubstanz können organische Lösungsmittel wie Aceton, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Isopropanol, DMSO, DMF, THF, Chloroform, Methylenchlorid oder Mischungen der vorgenannten Lösungsmittel dienen.Suitable solvents for the active substance and the at least one carrier substance may be organic solvents such as acetone, ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropanol, DMSO, DMF, THF, chloroform, methylene chloride or mixtures of the abovementioned solvents.

Bevorzugt ist eine Beschichtungslösung die einen anti-proliferativen Wirkstoff wie Paclitaxel oder Rapamycin sowie Schellack oder ein Schellackderivat enthält, die in einem organischen Lösungsmittel wie Aceton, Ethanol, Ethylacetat oder THF gelöst sind. Derartige Beschichtungslösungen sind im Stand der Technik bekannt.Preferred is a coating solution containing an anti-proliferative agent such as paclitaxel or rapamycin and shellac or a shellac derivative dissolved in an organic solvent such as acetone, ethanol, ethyl acetate or THF. Such coating solutions are known in the art.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform wird als Beschichtungslösung eine Zusammensetzung mit einem anti-proliferativen Wirkstoff, insbesondere Paclitaxel und/oder Rapamycin, und einem wasserlöslichen Schellackderivat als Trägersubstanz verwendet. Das wasserlösliche Schellackderivat ist vorzugsweise ein Ammoniumsalz von Schellack. Als Lösungsmittel dient ein mit Wasser unbegrenzt mischbares organisches Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von unter 100 °C, wie Ethanol und/oder Methanol, im Gemisch mit Wasser. Das Wasser liegt vorzugsweise in einen Anteil von bis zu 40 Vol.-%, bevorzugt 5–35 Vol.-%, vor. Wahlweise kann zusätzlich ein polares, mit Wasser mischbares Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von 120 °C bis etwa 300 °C, insbesondere DMF oder DMSO, in einem Anteil von bis zu 10 Vol.-%, bevorzugt bis 5 Vol.-%, vorzugweise 2 bis 4 Vol.-%, zugesetzt werden.According to a particular embodiment, the coating solution used is a composition having an anti-proliferative active ingredient, in particular paclitaxel and / or rapamycin, and a water-soluble shellac derivative as the carrier substance. The water-soluble shellac derivative is preferably an ammonium salt of shellac. The solvent used is an organic solvent which is immiscible with water and which has a boiling point below 100 ° C., such as ethanol and / or methanol, in a mixture with water. The water is preferably in a proportion of up to 40 vol .-%, preferably 5-35 vol .-%, before. Optionally, in addition, a polar, water-miscible solvent having a boiling point of 120 ° C to about 300 ° C, in particular DMF or DMSO, in a proportion of up to 10 vol .-%, preferably up to 5 vol .-%, preferably 2 to 4 vol .-%, are added.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können alle handelsüblichen Ballone von Ballonkathetern mit einer wirkstoffhaltigen Beschichtung versehen werden. Insbesondere eignen sich Ballone mit glatter Oberfläche, Ballone mit Furchen oder Poren und Ballone mit strukturierten oder aufgerauten Oberflächen. Geeignet sind weiter Ballone von Kathetern, die mit Falten oder Flügeln versehen sind, insbesondere sogenannte Mehrfaltenballone. With the method according to the invention, all commercially available balloons of balloon catheters can be provided with a coating containing active ingredient. In particular, smooth-surfaced balloons, corrugated or porous balloons and balloons with textured or roughened surfaces are suitable. Also suitable are balloons of catheters which are provided with folds or wings, in particular so-called multi-fold balloons.

Die Beschichtung der Ballonoberfläche kann im nicht expandierten Zustand oder in einem ganz oder teilweise expandierten Zustand erfolgen. Insbesondere mit Falten versehene Ballone werden vorzugsweise in einem wenigstens teilweise expandierten Zustand beschichtet.The coating of the balloon surface can take place in the unexpanded state or in a completely or partially expanded state. In particular, corrugated balloons are preferably coated in an at least partially expanded state.

Zur Verbesserung der Benetzung mit Beschichtungslösung kann die Ballonoberfläche vor der Beschichtung einer Koronabehandlung oder einer Plasmabehandlung unterzogen werden.To improve the wetting with coating solution, the balloon surface may be subjected to a corona treatment or a plasma treatment before the coating.

Nach dem Auftragen der Beschichtungslösung wird die Ballonoberfläche vorzugweise in Warmluft und/oder unter Vakuum getrocknet, so dass im Wesentlichen kein Lösungsmittel in der Beschichtung verbleibt. Soweit flüssige oder gelbildende Hilfsstoffe verwendet werden, die pharmazeutisch verträglich sind, können diese in der Beschichtung verbleiben. After applying the coating solution, the balloon surface is preferably dried in warm air and / or under vacuum so that substantially no solvent remains in the coating. Insofar as liquid or gel-forming adjuvants are used which are pharmaceutically acceptable, they may remain in the coating.

Schließlich kann der beschichtete Ballon mit bekannten Maßnahmen, beispielsweise durch Behandeln mit Ethylenoxid, sterilisiert und steril verpackt werden. Finally, the coated balloon can be sterilized by known means, for example by treatment with ethylene oxide, and packaged sterile.

Die Beschichtung der Ballonoberfläche mit aufeinanderfolgenden Einzeltropfen der Beschichtungslösung kann mit Hilfe eines Mikrodosiersystem durch Jetten, nach Art eines Tintenstrahldruckers, erfolgen. Bei diesem Dosiersystem liegt die Beschichtungslösung vorzugsweise in einer Kapillare vor, die an einem Ende zu einer Düse ausgeformt ist. Die in der Kapillare befindliche Beschichtungslösung wird beispielsweise unter Verwendung eines Piezoaktors mit einem Druckimpuls beaufschlagt und auf eine hohe Strömungsgeschwindigkeit von bis zu 10 m/s beschleunigt. Die aus der Düse austretende Beschichtungslösung wird in der Luft abgebremst und bildet frei fliegende Einzeltropfen, die eine Geschwindigkeit von etwa 2 bis 3 m/s erreichen können. Geeignete Mikrodosiersysteme sind im Handel erhältlich und dem Fachmann bekannt.The coating of the balloon surface with successive single drops of the coating solution can be done by means of a micro-dosing system by Jetten, like an inkjet printer. In this dosing system, the coating solution is preferably in a capillary formed at one end to a nozzle. The coating solution in the capillary is subjected to a pressure pulse, for example using a piezoelectric actuator, and accelerated to a high flow rate of up to 10 m / s. The coating solution emerging from the nozzle is slowed down in the air and forms free-flowing single drops, which can reach a speed of about 2 to 3 m / s. Suitable microdosing systems are commercially available and known to those skilled in the art.

Gegenstand der Erfindung ist somit auch eine Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, die wenigstens eine Halterung für einen Ballon eines Ballonkatheters und eine Mikrodosiereinheit für die Beschichtungslösung umfasst, wobei die Mikrodosiereinheit und der Ballon relativ zueinander beweglich sind, und wobei die Mikrodosiereinheit wenigstens eine Austrittsdüse für die Beschichtungslösung aufweist, die auf die Ballonoberfläche gerichtet ist und aus der Beschichtungslösung in Form von frei fliegenden Einzeltropfen austritt.The invention thus also provides an apparatus for carrying out the method according to the invention, which comprises at least one holder for a balloon of a balloon catheter and a microdosing unit for the coating solution, wherein the microdosing unit and the balloon are movable relative to one another, and wherein the microdosing unit has at least one outlet nozzle for has the coating solution, which is directed to the balloon surface and emerges from the coating solution in the form of free-flowing single drops.

Die Mikrodosiereinheit umfasst vorzugsweise eine Kapillare, insbesondere eine Glaskapillare, die von einem Piezoaktor umgeben ist. Die Austrittsdüse ist an einem Ende der Kapillare ausgebildet. Am gegenüberliegenden Ende ist die Kapillare mit einem Vorratsbehälter verbunden, in dem die wirkstoffhaltige Beschichtungslösung aufgenommen ist. Der Piezoaktor wandelt elektrische Pulse in Druckimpulse um, die sich in der mit der Beschichtungslösung gefüllten Glaskapillare bis zur Düse hin ausbreiten. Dadurch wird die Beschichtungslösung aus der Düse in Form von frei fliegenden Einzeltropfen ausgestoßen. Die aus der Düse austretenden Einzeltropfen werden kontaktlos auf die Ballonoberfläche des Katheters aufgetragen. The microdosing unit preferably comprises a capillary, in particular a glass capillary, which is surrounded by a piezoactuator. The exit nozzle is formed at one end of the capillary. At the opposite end of the capillary is connected to a reservoir in which the active substance-containing coating solution is added. The piezoelectric actuator converts electrical pulses into pressure pulses which propagate to the nozzle in the glass capillary filled with the coating solution. Thereby, the coating solution is ejected from the nozzle in the form of free-flying single drops. The single drops emerging from the nozzle are applied contactlessly to the balloon surface of the catheter.

Durch die Relativbewegung zwischen Ballonkatheter und Mikrodosiereinheit kann der Auftrag der Einzeltropfen in Form eines Druckbildes von nebeneinander auf der Ballonoberfläche angeordneten Flüssigkeitstropfen erfolgen. Durch eine entsprechende Ansteuerung der Mikrodosiereinheit können auch frei wählbare Beschichtungsmuster erzeugt werden. Außerdem ist auch ein gezielter Mehrfachauftrag von Einzeltropfen der Beschichtungslösung auf der gleichen Stelle der Ballonoberfläche möglich. Dadurch können Flüssigkeitstropfen mit größerer Ausdehnung auf der Ballonoberfläche erhalten werden. Vorteilhaft ist allerdings eine gleichmäßige Beschichtung der Ballonoberfläche mit der Beschichtungslösung in Form von nebeneinander in einem vorbestimmten Abstand angeordneten Flüssigkeitstropfen. Auf diese Weise lässt sich die Wirkstoffbeladung der Ballonoberfläche gezielt und in reproduzierbarer Weise einstellen, und es kann eine homogene Verteilung des Wirkstoffs auf der Ballonoberfläche erzielt werden.Due to the relative movement between the balloon catheter and the microdosing unit, the application of the individual droplets in the form of a printed image of liquid droplets arranged side by side on the balloon surface can take place. By a suitable control of the microdosing unit, freely selectable coating patterns can also be generated. In addition, a targeted multiple application of single drops of the coating solution on the same location of the balloon surface is possible. As a result, larger-sized liquid droplets can be obtained on the balloon surface. However, a uniform coating of the balloon surface with the coating solution in the form of liquid droplets arranged next to one another at a predetermined distance is advantageous. In this way, the drug loading of the balloon surface can be adjusted specifically and in a reproducible manner, and a homogeneous distribution of the active substance on the balloon surface can be achieved.

Als Beschichtungslösung wird in der erfindungsgemäßen Vorrichtung vorzugsweise die oben beschriebenen Zusammensetzung bestehend aus einem antiproliferativen Wirkstoff wie Paclitaxel und/oder Rapamycin und einem wasserlöslichen Schellackderivat verwendet, die in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst ist. The coating solution used in the device according to the invention is preferably the above-described composition consisting of an antiproliferative agent such as paclitaxel and / or rapamycin and a water-soluble shellac derivative dissolved in a mixture of water and a water-miscible organic solvent.

Es können aber auch alle anderen Beschichtungszusammensetzungen verwendet werden, wie sie aus dem Stand der Technik, beispielsweise aus der DE 20 2010 017 248 U1 , bekannt sind. Bevorzugt sind in diesem Fall Beschichtungslösungen mit Paclitaxel und/oder Rapamycin sowie Schellack in einem organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Aceton und Ethylacetat sowie Gemischen davon, wahlweise unter Zusatz eines Kontrastmittels. However, it is also possible to use all other coating compositions as are known from the prior art, for example from US Pat DE 20 2010 017 248 U1 , are known. Preference is given in this case to coating solutions with paclitaxel and / or rapamycin and shellac in an organic solvent such as ethanol, acetone and ethyl acetate, and mixtures thereof, optionally with the addition of a contrast agent.

Die das wasserlösliche Schellackderivat enthaltende Beschichtungslösung kann mit Vorteil auch unabhängig von dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, beispielsweise durch Sprühbeschichten oder Tauchbeschichten eines Ballonkatheters. The coating solution containing the water-soluble shellac derivative can advantageously also be used independently of the method according to the invention, for example by spray coating or dip coating a balloon catheter.

Sie bietet den Vorteil, dass der anti-proliferative Wirkstoff nach dem Abdampfen des Lösungsmittels in wenigstens teilkristalliner Form auf der Ballonoberfläche vorliegt. Dadurch kann sich der von der Ballonoberfläche freigesetzte Wirkstoff effektiver und in größerer Menge in den Gewebewänden am Stenoseort einlagern. Gleichzeitig wird die Dauer der Wirkstoffabgabe verlängert, da sich der in den Gewebewänden deponierte teilkristalline Wirkstoff langsamer im Blutplasma löst.It has the advantage that the anti-proliferative agent is present in at least partially crystalline form on the balloon surface after evaporation of the solvent. As a result, the active substance released from the balloon surface can be stored more effectively and in greater quantity in the tissue walls at the stenosis site. At the same time, the duration of the release of active ingredient is prolonged because the partially crystalline substance deposited in the tissue walls dissolves more slowly in the blood plasma.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft daher eine Zusammensetzung zur Herstellung eines beschichteten Ballonkatheters, die einen anti-proliferativen Wirkstoff, insbesondere Paclitaxel und/oder Rapamycin, und ein wasserlösliches Schellackderivat enthält, gelöst in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser unbegrenzt mischbarem organischen Lösungsmittel, sowie die Verwendung der Zusammensetzung zur Beschichtung eines Ballonkatheters mit einem anti-proliferativen Wirkstoff.Another object of the invention therefore relates to a composition for producing a coated balloon catheter containing an anti-proliferative agent, in particular paclitaxel and / or rapamycin, and a water-soluble shellac derivative dissolved in a mixture of water and a water-immiscible organic solvent, and the use of the composition for coating a balloon catheter with an anti-proliferative agent.

Das wasserlösliche Schellackderivat ist bevorzugt ein Ammoniumsalz von Schellack, das in bekannter Weise durch Umsetzung von Schellack mit Ammoniumcarbonat hergestellt werden kann. Wasserlösliche Schellackderivate für pharmazeutische und kosmetische Anwendungen sind im Handel erhältlich.The water-soluble shellac derivative is preferably an ammonium salt of shellac, which can be prepared in a known manner by reacting shellac with ammonium carbonate. Water-soluble shellac derivatives for pharmaceutical and cosmetic applications are commercially available.

Bevorzugt enthält das Lösungsmittelgemisch bis zu etwa 40 Vol.-%, insbesondere von etwa 5 Vol.-% bis 35 Vol.-% Wasser; besonders bevorzugt von 10–35 Vol.-% und ganz besonders bevorzugt von 20–35 Vol.-%.The solvent mixture preferably contains up to about 40% by volume, in particular from about 5% by volume to 35% by volume, of water; more preferably from 10-35% by volume and most preferably from 20-35% by volume.

Das organische Lösungsmittel weist vorzugweise einem Siedepunkt von unter 100 °C auf. Besonders bevorzugt sind niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol und/oder Isopropanol, besonders bevorzugt Ethanol. The organic solvent preferably has a boiling point below 100 ° C. Particularly preferred are lower alcohols such as methanol, ethanol and / or isopropanol, more preferably ethanol.

Wahlweise kann das Lösungsmittelgemisch zusätzlich einen Anteil an einem mit Wasser unbegrenzt mischbaren organischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von über 120 °C bis etwa 300 °C, insbesondere DMF oder DMSO, von bis zu 10 Vol-%, bevorzugt bis zu 5 Vol.-% und besonders bevorzugt 2 bis 4 Vol.-% enthalten.Optionally, the solvent mixture may additionally contain a proportion of an organic solvent which is immiscible with water and has a boiling point of from above 120 ° C. to about 300 ° C., in particular DMF or DMSO, of up to 10% by volume, preferably up to 5% by volume. and more preferably 2 to 4% by volume.

Als anti-proliferativer Wirkstoff dient vorzugweise Paclitaxel und/oder Rapamycin. Der Wirkstoff kann in einer Konzentration von bis zu 20 mg/ml in der Zusammensetzung vorliegen. As an anti-proliferative agent is preferably used paclitaxel and / or rapamycin. The active ingredient may be present in the composition at a concentration of up to 20 mg / ml.

Bevorzugt sind Wirkstoffkonzentrationen von bis zu 15 mg pro 1 ml Lösung, mehr bevorzugt bis zu 10 mg Wirkstoff pro 1 ml Lösung, insbesondere 0,5 mg bis 20 mg, bevorzugt, 1 bis 15 mg oder 5 mg bis 15 mg Wirkstoff pro 1 ml Lösung.Preferred are active ingredient concentrations of up to 15 mg per 1 ml of solution, more preferably up to 10 mg of active ingredient per 1 ml of solution, in particular 0.5 mg to 20 mg, preferably 1 to 15 mg or 5 mg to 15 mg of active ingredient per 1 ml Solution.

Falls die Zusammensetzung in herkömmlichen Beschichtungsverfahren wie Sprühbeschichten oder Tauchbeschichten eingesetzt wird, sind niedrige Wirkstoffkonzentrationen bevorzugt, da Substanzverluste auftreten können und der Beschichtungsvorgang üblicherweise mehrfach wiederholt wird, bis die gewünschte Oberflächenbeladung erreicht ist.If the composition is used in conventional coating processes, such as spray coating or dip coating, low drug concentrations are preferred since loss of substance may occur and the coating process is typically repeated several times until the desired surface loading is achieved.

Bei Anwendung von Mikrodosierverfahren zur Beschichtung der Ballonoberfläche ist eine Steuerung des aufgetragenen Volumens der Beschichtungslösung möglich. Daher kann in diesen Verfahren vorzugsweise mit höheren Wirkstoffkonzentrationen gearbeitet werden.When using micro-dosing methods for coating the balloon surface, it is possible to control the applied volume of the coating solution. Therefore, it is preferable to work with higher drug concentrations in these methods.

Das Gewichtsverhältnis des Wirkstoffs zum wasserlöslichen Schellackderivat beträgt vorzugsweise von 1:10 bis 10:1, insbesondere 1:5 bis 5:1, bevorzugt 1:3 bis 3:1 und ganz besonders bevorzugt von 1:2 bis 2:1.The weight ratio of the active ingredient to the water-soluble shellac derivative is preferably from 1:10 to 10: 1, in particular from 1: 5 to 5: 1, preferably from 1: 3 to 3: 1 and very particularly preferably from 1: 2 to 2: 1.

Der Gesamtfeststoffanteil der Zusammensetzung kann bis zu 150 mg/ml Lösung betragen, bevorzugt bis zu 120 mg/ml und besonders bevorzugt bis zu 100 mg/ml. Besonders bevorzugt ist ein Gesamtfeststoffanteil von 1 mg bis 100 mg pro 1 ml Lösung, mehr bevorzugt zwischen 10 mg bis 50 mg pro 1 ml Lösung und am meisten bevorzugt von 10 mg bis 40 mg oder 10 bis 30 mg pro 1 ml Lösung.The total solids content of the composition may be up to 150 mg / ml solution, preferably up to 120 mg / ml, and more preferably up to 100 mg / ml. Particularly preferred is a total solids content of from 1 mg to 100 mg per 1 ml of solution, more preferably between 10 mg to 50 mg per 1 ml of solution, and most preferably from 10 mg to 40 mg or 10 to 30 mg per 1 ml of solution.

Zur Herstellung der Beschichtungslösung können das wasserlösliche Schellackderivat und der anti-proliferative Wirkstoff in dem organischen Lösungsmitten, beispielsweise in Ethanol, gelöst und anschließend die gewünschte Menge Wasser zuzugeben werden. Wahlweise kann zusätzlich ein mit Wasser mischbares hochsiedendes polares Lösungsmittel wie DMSO in einem Anteil von bis zu 10 Vol.-%, vorzugsweise höchstens 5 Vol.-% der Beschichtungslösung zugesetzt werden. Der Zusatz des hochsiedenden Lösungsmittels begünstigt die Rekristallisation der Schellack- und Paclitaxel-Moleküle auf der Ballonoberfläche des Katheters.To prepare the coating solution, the water-soluble shellac derivative and the anti-proliferative agent may be dissolved in the organic solvent, for example, in ethanol, and then added with the desired amount of water. Optionally, in addition, a water-miscible high-boiling polar solvent such as DMSO in a proportion of up to 10% by volume, preferably at most 5% by volume, of the coating solution may be added. The addition of the high boiling solvent favors the recrystallization of shellac and paclitaxel molecules on the balloon surface of the catheter.

Mit der erfindungsgemäßen Beschichtungslösung können hohe Beladungen der Ballonoberfläche erzielt werden. Die Oberflächenbeladung beträgt vorzugsweise bis zu 50 µg/mm² des anti-proliferativen Wirkstoffs, bezogen auf die Außenfläche des Ballons im expandierten Zustand, bevorzugt 1 bis 30 µg/mm², und besonders bevorzugt 3 bis 10 µg/mm². Das Auftragen der Beschichtungslösung kann mittels bekannter Verfahren wie Sprühbeschichten oder Tauchbeschichten erfolgen. Bevorzugt ist jedoch das berührungslose Auftragen der Beschichtungslösung in Form von Einzeltropfen mit Hilfe einer Mikrodosiereinrichtung, wie oben beschrieben. With the coating solution according to the invention high loads of the balloon surface can be achieved. The surface loading is preferably up to 50 μg / mm ^{2 of} the anti-proliferative agent, based on the outer surface of the Balloons in the expanded state, preferably 1 to 30 μg / mm ² , and more preferably 3 to 10 μg / mm ² . The coating solution may be applied by known methods such as spray coating or dip coating. However, preference is given to the non-contact application of the coating solution in the form of single droplets with the aid of a microdosing device, as described above.

Beim Trocknen des beschichteten Ballons reichert sich Wasser in der Beschichtungslösung auf der Ballonoberfläche an, da zunächst das niedriger siedende organische Lösungsmittel ggf. als Azeotrop mit Wasser verdampft. Der in Wasser nicht lösliche Wirkstoff, bevorzugt das Paclitaxel, fällt unter Bildung von Kristalliten aus der Lösung aus. Sobald die Löslichkeitsgrenze des Schellackderivats in Wasser überschritten wird, trocknet auch das Schellackderivat an. Dabei bilden sich wenigstens teilkristalline Kugelstrukturen aus dem Schellackderivat, die den Wirkstoff einhüllen und fest mit der Ballonoberfläche verbinden. Im Vergleich zur Trocknung aus einem wasserfreien Lösungsmittel verläuft die Aggregation des Schellackderivats und des Paclitaxels über einen längeren Zeitraum, so dass die Bildung kristalliner Strukturen begünstigt ist.When drying the coated balloon, water accumulates in the coating solution on the balloon surface, since first evaporates the lower-boiling organic solvent optionally as an azeotrope with water. The water-insoluble active ingredient, preferably the paclitaxel, precipitates out of solution to form crystallites. As soon as the solubility limit of the shellac derivative in water is exceeded, the shellac derivative also dries up. In this case, at least partially crystalline spherical structures form from the shellac derivative, which envelop the active ingredient and firmly connect to the balloon surface. Compared to drying from an anhydrous solvent, the aggregation of the shellac derivative and the paclitaxel proceeds over a longer period of time, so that the formation of crystalline structures is favored.

Falls die Beschichtungslösung zusätzlich ein höhersiedendes polares Lösungsmittel wie DMSO enthält, das sowohl das Schellackderivat als auch den antiproliferativen Wirkstoff löst, entsteht eine mechanisch feste aber noch nicht völlig ausgetrocknete Beschichtung. Auf diese Weise ist eine weitere Rekristallisation der Schellack- und Wirkstoffmoleküle möglich. Im Falle von Paclitaxel können sich so Nadelstrukturen ausbilden.In addition, if the coating solution contains a higher boiling polar solvent such as DMSO which dissolves both the shellac derivative and the antiproliferative agent, a mechanically strong but not yet completely dried out coating will result. In this way, a further recrystallization of shellac and drug molecules is possible. In the case of paclitaxel, needle structures can form in this way.

Unter Verwendung der erfindungsgemäßen Beschichtungslösung lässt sich ein beschichteter Ballonkatheter mit einer festhaftenden Beschichtung aus einem anti-proliferativen Wirkstoff wie Paclitaxel und einem wasserlöslichen Schellackderivat herstellen, aus der das Paclitaxel effektiv am Stenoseort freigesetzt und in mindestens teilkristalliner Form im Gewebe der Blutgefäßwand abgelagert werden kann. Wegen der verringerten Löslichkeit des teilkristallinen Wirkstoffs kann so die Freisetzungsrate im Gewebe verlängert werden.Using the coating solution of the invention, a coated balloon catheter having a adherent coating of an anti-proliferative agent such as paclitaxel and a water-soluble shellac derivative can be prepared from which the paclitaxel can be effectively released at the stenotic site and deposited in at least partially crystalline form in the tissue of the blood vessel wall. Because of the reduced solubility of the semicrystalline active ingredient, the rate of release in the tissue can be prolonged.

Die kugelförmige Struktur der Beschichtung auf der Ballonoberfläche ist außerdem mechanisch stabil und löst sich beim Einführen des Katheters in die Blutgefäße nicht ab. Dadurch steht am Stenoseort eine höhere Wirkstoffkonzentration zur Verfügung. Außerdem bleibt das Freisetzungsprofil des Wirkstoffs auch bei längerer Lagerung des beschichteten Ballonkatheters über mehrere Wochen stabil.The spherical structure of the coating on the balloon surface is also mechanically stable and does not dissolve upon insertion of the catheter into the blood vessels. As a result, a higher concentration of active ingredient is available at the site of the stenosis. In addition, the release profile of the drug remains stable even after prolonged storage of the coated balloon catheter for several weeks.

Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung eines bevorzugten Ausführungsbeispiels unter Bezug auf die beigefügte Zeichnung. Das Ausführungsbeispiel soll jedoch nicht in einem einschränkenden Sinn verstanden werden. In der Zeichnung zeigenFurther features and advantages of the invention will become apparent from the following description of a preferred embodiment with reference to the accompanying drawings. However, the embodiment is not intended to be construed in a limiting sense. In the drawing show

1 eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Beschichtung eines Ballonkatheters; und 1 a schematic representation of a device according to the invention for coating a balloon catheter; and

2 eine elektronenmikroskopische Aufnahme einer Paclitaxel-Schellack-Beschichtung in einer 5000-fachen Vergrößerung, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurde. 2 an electron micrograph of a paclitaxel shellac coating in a 5000-fold magnification, which was prepared by the process according to the invention.

In 1 ist schematisch eine Vorrichtung 10 zur Beschichtung eines Ballonkatheters 12 mit einer Mikrodosiereinheit 14 gezeigt. Der Ballonkatheter 12 umfasst einen dilatierbaren Ballon 16, der fluiddicht mit einem Katheterschaft 18 verbunden ist.In 1 is schematically a device 10 for coating a balloon catheter 12 with a microdosing unit 14 shown. The balloon catheter 12 includes a dilatable balloon 16 that is fluid tight with a catheter shaft 18 connected is.

Die Vorrichtung 10 umfasst eine Halterung 20, in welcher der Katheterschaft 18 zu beiden Seiten des Ballons 16 aufgenommen ist, so dass der Ballon 16 um seine Längsachse drehbar auf der Halterung 20 gelagert ist. The device 10 includes a bracket 20 in which the catheter shaft 18 on both sides of the balloon 16 is absorbed, so the balloon 16 rotatable about its longitudinal axis on the holder 20 is stored.

Die Mikrodosiereinheit 14 für die Beschichtungslösung ist mindestens in Längsrichtung des Ballons 16 beweglich angeordnet. Die Mikrodosiereinheit 14 und der Ballon 16 können somit relativ zueinander bewegt werden. The microdosing unit 14 for the coating solution is at least in the longitudinal direction of the balloon 16 movably arranged. The microdosing unit 14 and the balloon 16 can thus be moved relative to each other.

Die Mikrodosiereinheit 14 umfasst einen Vorratsbehälter 22 für die Beschichtungslösung, der mit einer Kapillare 24 verbunden ist. Am entgegengesetzten Ende ist die Kapillare 24 von einer auf die Oberfläche des Ballons 16 gerichteten Austrittsdüse 26 begrenzt. Bei der hier gezeigten Ausführungsform ist die Kapillare 24 von einem Piezoaktor 28 umgeben. Der Piezoaktor 28 wandelt einen über die elektrische Zuleitung 30 zugeführten Spannungspuls in einen Druckimpuls um, der auf die in der Kapillare 24 vorhandene Beschichtungslösung übertragen wird. Die Beschichtungslösung wird dann in Form eines frei fliegenden Einzeltropfens 32 aus der Düse 26 ausgetragen und auf dem Ballon 16 als Flüssigkeitstropfen abgeschieden. The microdosing unit 14 includes a reservoir 22 for the coating solution, with a capillary 24 connected is. At the opposite end is the capillary 24 from one to the surface of the balloon 16 directed outlet nozzle 26 limited. In the embodiment shown here, the capillary is 24 from a piezoelectric actuator 28 surround. The piezo actuator 28 converts one over the electrical supply line 30 supplied voltage pulse in a pressure pulse to that in the capillary 24 existing coating solution is transferred. The coating solution is then in the form of a free-flowing single drop 32 from the nozzle 26 discharged and on the balloon 16 deposited as a liquid drop.

Durch die Steuerung der Relativbewegung zwischen Mikrodosiereinheit 14 und Ballon 16 kann ein beliebiges Muster von Flüssigkeitstropfen der Beschichtungslösung auf der Ballonoberfläche erzeugt werden. Bevorzugt werden die Flüssigkeitstropfen auf der Ballonoberfläche zeilenweise nebeneinander angeordnet, und die Ballonoberfläche wird im Wesentlichen vollständig mit der Beschichtungslösung bedeckt.By controlling the relative movement between microdosing 14 and balloon 16 For example, any pattern of liquid drops of the coating solution may be generated on the balloon surface. Preferably, the liquid drops on the balloon surface are juxtaposed line by line, and the balloon surface is substantially completely covered with the coating solution.

HERSTELLUNG EINER BESCHICHTUNGSLÖSUNG PREPARATION OF A COATING SOLUTION

Durch Eintrocknen einer Stammlösung von Paclitaxel in Ethylacetat mit definierter Konzentration werden 10 mg Paclitaxel als Feststoff bereitgestellt. Der Feststoff wird zusammen mit 10 mg eines Ammoniumsalzes von Schellack (erhältlich als Aqua-Gold^TM von Stroever GmbH & Co. KG, Bremen) in 0,8 ml Ethanol gelöst. Nach vollständiger Lösung der Feststoffe in Ethanol wurden 0,2 ml Wasser hinzugefügt. Man erhält eine klare Lösung mit einem Feststoffanteil von 20 mg/ml Lösungsmittel bei einem Volumenverhältnis Ethanol:Wasser von 80:20. Drying a stock solution of paclitaxel in ethyl acetate at a defined concentration provides 10 mg of paclitaxel as a solid. The solid is dissolved in 0.8 ml of ethanol together with 10 mg of an ammonium salt of shellac (available as Aqua-Gold ^™ from Stroever GmbH & Co. KG, Bremen). After complete dissolution of the solids in ethanol, 0.2 ml of water was added. This gives a clear solution with a solids content of 20 mg / ml of solvent at a volume ratio of ethanol: water of 80:20.

Einem zweiten Ansatz der so hergestellten Beschichtungslösung werden zusätzlich 0,02 ml DMSO (Dimethylsulfoxid) zugesetzt. Durch Lösungsversuche wurde festgestellt, dass der Wasseranteil der Beschichtungslösung auf bis zu 40 Vol.-% erhöht werden kann, ohne dass das Paclitaxel aus der Lösung ausfällt. To a second batch of the coating solution thus prepared are additionally added 0.02 ml of DMSO (dimethyl sulfoxide). It has been found by solution experiments that the water content of the coating solution can be increased up to 40% by volume without the paclitaxel precipitating out of the solution.

Mit der so hergestellten Beschichtungslösung wurde ein glattwandiger Ballon eines handelsüblichen Ballonkatheters beschichtet. Der Auftrag der Beschichtungslösung auf die Ballonoberfläche des Katheters erfolgte unter Verwendung einer Mikrodosiereinrichtung der Fa. microdrop Technologies, Norderstedt, Deutschland. Diese Mikrodosiereinrichtung arbeitet nach dem Prinzip des Jettens, ähnlich einem Tintenstrahldrucker, und erzeugt aufeinanderfolgende Einzeltropfen aus der Beschichtungslösung, die berührungslos auf die Ballonoberfläche unter Bildung eines Musters aus zeilenweise nebeneinander angeordneten Flüssigkeitstropfen aufgetragen wurden.A smooth-walled balloon of a commercially available balloon catheter was coated with the coating solution thus prepared. The coating solution was applied to the balloon surface of the catheter using a microdosing device from microdrop Technologies, Norderstedt, Germany. This microdosing device operates on the principle of jetting, similar to an inkjet printer, and generates successive single drops of the coating solution that have been applied to the balloon surface in a non-contact manner to form a pattern of line-by-line juxtaposed drops of liquid.

Nach dem Auftragen der Beschichtungslösung wurde die Ballonoberfläche mit Warmluft bei einer Temperatur von zwischen 30 und 60 °C getrocknet. Nach der Trocknung blieb eine festhaftende und mechanisch stabile Beschichtung aus Paclitaxel und dem Schellacksalz zurück.After applying the coating solution, the balloon surface was dried with hot air at a temperature of between 30 and 60 ° C. After drying, a firmly adhering and mechanically stable coating of paclitaxel and the shellac salt remained.

In der in 2 gezeigten elektronenmikroskopischen Aufnahme einer unter Verwendung der erfindungsgemäßen Beschichtungslösung hergestellten Beschichtung ist zu erkennen, dass die Beschichtung in Form von kugelförmigen Agglomeraten aus Paclitaxel und dem wasserlöslichen Schellacksalz vorliegt.In the in 2 As shown in the electron micrograph of a coating produced using the coating solution according to the invention, it can be seen that the coating is in the form of spherical agglomerates of paclitaxel and the water-soluble shellac salt.

Die Beladung der Ballonoberfläche des Katheters mit Paclitaxel kann mit dem erfindungsgemäßen Verfahren frei eingestellt werden und liegt vorzugsweise zwischen bei 3 und 10 µg/mm². Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können aber auch Oberflächenbeladungen von bis zu 50 µg/mm² erreicht werden.The loading of the balloon surface of the catheter with paclitaxel can be freely adjusted with the method according to the invention and is preferably between 3 and 10 μg / mm ² . However, surface loadings of up to 50 μg / mm ² can also be achieved with the method according to the invention.

Der so hergestellte Ballonkatheter eignet sich insbesondere zur Behandlung von Restenosen nach einer Gefäßdilatation oder einer Stenteinsetzung.The balloon catheter thus produced is particularly suitable for the treatment of restenosis following vascular dilation or stenting.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Zitierte PatentliteraturCited patent literature

WO 2005/089855 A1 [0007]
WO 2004/028582 A1 [0007]
WO 2004/006976 A1 [0007]
DE 102007036685 A1 [0008]
DE 202010017248 U1 [0009, 0046]

Claims

A method for producing a balloon catheter with a dilatable balloon, wherein an active ingredient dissolved in a coating solution and the active ingredient-containing coating solution is applied to at least part of a surface of the balloon, characterized in that generated from the active ingredient-containing coating solution individual drops and successively applied to the balloon surface without contact become.

A method according to claim 1, characterized in that the individual drops have a volume of 100-600 pl.

A method according to claim 1 or 2, characterized in that the individual drops are generated by jetting by means of a microdosing and applied to the balloon surface.

Method according to one of claims 1 to 3, characterized in that the individual drops generated from the coating solution form liquid drops lying on the balloon surface with an extent of 50-100 microns.

A method according to claim 4, characterized in that the liquid droplets are arranged on the balloon surface in a regular pattern, in particular next to each other.

A method according to claim 4 or 5, characterized in that adjacent liquid drops have on average a distance which is one to ten times the droplet diameter.

Method according to one of claims 1 to 6, characterized in that the loading of the balloon surface with the anti-proliferative agent is up to 50 ug / mm ² .

Method according to one of claims 1 to 7, characterized in that the coating solution comprises an antiproliferative active ingredient, in particular paclitaxel and / or rapamycin, and shellac or a shellac derivative dissolved in at least one organic solvent or a mixture of at least one organic solvent and water.

Contraption ( 10 ) for carrying out a method according to one of claims 1 to 8, characterized in that the device ( 10 ) a holder ( 20 ) for a balloon ( 16 ) of a balloon catheter ( 12 ) and a microdosing device ( 14 ), wherein the balloon ( 16 ) and the microdosing device ( 14 ) are movable relative to each other.

Device according to claim 9, characterized in that the balloon ( 16 ) on the bracket ( 20 ) is rotatably arranged.

A composition for coating a balloon catheter, the composition comprising an anti-proliferative agent, a water-soluble shellac derivative, water and at least one water-immiscible organic solvent.

Composition according to Claim 11, characterized in that the active substance is paclitaxel.

Composition according to any one of Claims 11 or 12, characterized in that the water-soluble shellac derivative is an ammonium salt of shellac.

Composition according to any one of Claims 11 to 13, characterized in that the composition contains water in an amount of 5-40% by volume.

Composition according to any one of Claims 11 to 14, characterized in that the organic solvent comprises ethanol and / or methanol.

Composition according to any one of Claims 11 to 15, characterized in that it additionally contains 2-10% by volume of DMSO as organic solvent.

Composition according to any one of Claims 11 to 16, characterized in that the concentration of the anti-proliferative agent in the coating solution is up to 20 mg / ml.

Composition according to any one of Claims 11 to 17, characterized in that the solids content in the coating solution is up to 150 mg / ml.

A composition according to any one of claims 11 to 18, consisting of paclitaxel and / or rapamycin in a concentration of up to 20 mg / ml, a water-soluble shellac derivative, in particular an ammonium salt of shellac, in a concentration of up to 30 mg / ml, water in a proportion of 5 to 40% by volume, ethanol in a proportion of 60 to 95% by volume and DMSO in a proportion of 0 to 5% by volume.

Use of the composition according to any one of claims 11 to 19 for the preparation of a drug-coated balloon catheter.

Use according to claim 20, wherein the composition is used as a coating solution in a process according to any one of claims 1 to 7.

Use according to claim 20 or 21, forming a balloon surface-adherent coating in which the shellac derivative and the anti-proliferative agent are present after drying of the coating solution in the form of spherical aggregates on the balloon surface.