DE102013012494A1

DE102013012494A1 - Use of β-hydroxybutyric acid and acetoacetic acid and their salts (β-hydroxybutyrate and acetoacetate) as agents for the treatment of acquired hypoglycorrhagia resulting from meningitis, encephalitis or bleeding into the CSF spaces

Info

Publication number: DE102013012494A1
Application number: DE102013012494.8A
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2013-07-26
Filing date: 2013-07-26
Publication date: 2015-01-29

Abstract

Bei bakterieller Meningitis, Meningoenzephalitis oder Einblutung in die Liquorräume kommt es zur verminderten Versorgung des Gehirns mit Glukose, hierdurch zur Hypoglycorrhachie und Schädigung des Gehirns durch Störung des Energiestoffwechsels, wofür derzeit keine Therapie besteht. Ketonkörper sollen als alternatives Substrat für den Energiestoffwechsel therapeutisch eingesetzt werden um die Schädigung des Gehirns zu verhindern oder zu vermindern. Pharmazeutische Zubereitung von β-Hydroxybuttersäure und Acetessigsäure sowie ihrer Salze (β-Hydroxybutyrat und Acetacetat) zur intravenösen oder oralen Verabreichung an einen Patienten mit erworbener Hypoglycorrhachie zur raschen Erreichung einer Ketonämie. Therapeutische Substanzen zur Behandlung eines gestörten Energiestoffwechsels des Gehirns verursacht durch verminderte Versorgung des Gehirns mit Glukose.Bacterial meningitis, meningoencephalitis or bleeding into the CSF spaces leads to reduced supply of glucose to the brain, resulting in hypoglycorrhagia and damage to the brain due to disruption of the energy metabolism, for which there is currently no therapy. Ketone bodies should be used therapeutically as an alternative substrate for the energy metabolism to prevent or reduce the damage to the brain. A pharmaceutical preparation of β-hydroxybutyric acid and acetoacetic acid and their salts (β-hydroxybutyrate and acetoacetate) for intravenous or oral administration to a patient with acquired hypoglycorrhagia for the rapid achievement of ketonemia. Therapeutic substances for the treatment of a disturbed energy metabolism of the brain caused by reduced supply of the brain with glucose.

Description

Technisches Gebiet:Technical area:

Die Erfindung gehört in den Bereich therapeutischer Substanzen zur Behandlung von Zuständen mit gestörtem Energiestoffwechsel des Gehirns verursacht durch verminderte Versorgung des Gehirns mit Glukose.The invention belongs to the field of therapeutic substances for the treatment of conditions with disturbed energy metabolism of the brain caused by reduced supply of the brain with glucose.

Hintergrund und Stand der Technik:Background and state of the art:

Unter kohlenhydratreicher Normalkost deckt das Gehirn nahezu ausschließlich seinen Energiebedarf durch Glukose. Glukose gelangt durch ein spezielles Transportprotein, Glukose-Transporter Typ 1 (GLUT1), über die Bluthirnschranke in das Gehirn. Eine verminderte Versorgung des Gehirns mit Glukose lässt sich durch einen verminderten Gehalt an Glukose im Gehirnwasser, der Hypoglycorrhachie nachweisen. In Abhängigkeit von Ausmaß und Dauer der Hypoglycorrhachie kommt es zur Schädigung des Gehirns, welche von vorübergehenden Funktionsstörungen (z. B. kognitive Störungen, Bewusstseinsstörungen, Koma, Krampfanfällen) bis hin zu bleibenden Hirnschäden reichen. (Cahill 2003, Edmond 1992, Klepper 2002, Stafstrom 1999, Volpe 2008, Wheless 2001)Under carbohydrate-rich normal diet, the brain almost exclusively covers its energy requirement with glucose. Glucose enters the brain via the blood-brain barrier through a special transport protein, glucose transporter type 1 (GLUT1). A reduced supply of glucose to the brain can be proven by a reduced content of glucose in the brain water, hypoglycorrhachia. Depending on the extent and duration of hypoglycorrhaging, damage to the brain may occur, ranging from transient dysfunctions (eg, cognitive disorders, impaired consciousness, coma, seizures) to permanent brain damage. (Cahill 2003, Edmond 1992, Klepper 2002, Stafstrom 1999, Volpe 2008, Wheless 2001)

Wird die Hypoglycorrhachie durch einen verminderten Blutzucker (Hypoglykämie) verursacht, so erfolgt die effektive Behandlung durch rasche Gabe von Glukose da der Glukosetransport über die Bluthirnschranke (GLUT1) nicht gestört ist. Bei ungestörtem Transport von Glukose über die Bluthirnschranke ist der Liquor/Serum Quotient für Glukose nicht vermindert und die Hypoglycorrhachie ist Folge der Hypoglykämie. (Volpe 2008) If hypoglycorrhea is caused by decreased blood sugar (hypoglycaemia), effective treatment is provided by rapid administration of glucose since glucose transport across the blood-brain barrier (GLUT1) is not disturbed. With undisturbed transport of glucose across the blood-brain barrier, the CSF / serum quotient for glucose is not diminished and hypoglycorrhagia is the result of hypoglycaemia. (Volpe 2008)

Bei der angeborenen Störung des Glukosetransports über die Bluthirnschranke, dem GLUT1-Defekt, kommt es bei normalen Blutzuckerkonzentrationen zur Hypoglycorrhachie und der Liquor/Serum Quotient für Glukose ist vermindert (De Vivo 2002, Klepper 2002 und 2007, Wang 2005) Die Minderversorgung des Gehirns mit Glukose ist verantwortlich für die Symptome des GLUT1-Defekts, wie Krampfanfälle, Bewegungsstörungen und geistige Behinderung. Die erfolgreiche Behandlung des GLUT1-Defekts erfolgt durch die Versorgung des Gehirns mit Ketonkörpern, β-Hydroxybutyrat und Acetacetat, als alternative Substrate für den Energiestoffwechsels welche über einen eigenen, speziellen Transporter, den Monocarboxylat-Transporter (MCT1), unabhängig vom Glukosetransport über die Bluthirnschranke gelangen (Klepper 2007, Suls 2008, Wang 2005). Ketonkörper sind für die therapeutische Anwendung derzeit nicht direkt verfügbar. Die therapeutische Anwendung von Ketonkörpern erfolgt daher derzeit indirekt, indem in der Leber ihre Bildung aus Fettsäuren durch Herbeiführung einer bestimmten Stoffwechselsituation im Rahmen einer speziellen Ernährungstherapie, der ketogenen Diät ausgelöst wird (Cahill 1970, Freeman 2000, Wkeless 2001). Im Unterschied zur kohlenhydratreichen Normalkost ist die ketogene Diät extrem kohlenhydratreduziert und fettreich. Die Kohlenhydratreduktion führt über den Abfall der Insulinspiegel zur Bildung der Ketonkörper aus Fettsäuren, was in der Leber erfolgt (Freeman 2000, Fukao 2004, Laffel 1999, Wkeless 2001). Bei Anwendung der ketogenen Diät benötigt es einige Tage bis sich eine ketotische Stoffwechselsituation ausbildet weshalb sie zur raschen Therapie akuter Erkrankungen ungeeignet ist.In the congenital disorder of glucose transport across the blood-brain barrier, the GLUT1 defect, normal blood glucose levels lead to hypoglycorrhaging and the cerebrospinal fluid / glucose ratio is reduced (De Vivo 2002, Klepper 2002 and 2007, Wang 2005) Glucose is responsible for the symptoms of the GLUT1 defect, such as seizures, movement disorders and mental retardation. Successful treatment of the GLUT1 defect is by supplying the brain with ketone bodies, β-hydroxybutyrate and acetoacetate, as alternative substrates for energy metabolism via its own special transporter, the monocarboxylate transporter (MCT1), independent of glucose transport across the blood-brain barrier (Klepper 2007, Suls 2008, Wang 2005). Ketone bodies are currently not directly available for therapeutic use. The therapeutic use of ketone bodies therefore currently takes place indirectly, by inducing their formation in the liver from fatty acids by inducing a specific metabolic situation in the context of a special nutritional therapy, the ketogenic diet (Cahill 1970, Freeman 2000, Wkeless 2001). In contrast to carbohydrate-rich normal food, the ketogenic diet is extremely low in carbohydrates and high in fat. The carbohydrate reduction leads to the formation of fatty acid ketone bodies via the decrease in insulin levels, which occurs in the liver (Freeman 2000, Fukao 2004, Laffel 1999, Wkeless 2001). When using the ketogenic diet, it takes several days until a ketotic metabolic situation develops, which makes it unsuitable for the rapid treatment of acute diseases.

Außer dem angeborenen Glukosetransporter-(GLUT1)-Defekt gibt es auch erworbene, akute Erkrankungen bei denen es bei normalem Blutzucker zur Hypoglycorrhachie kommt. Die Hypoglycorrhachie kann bei bakteriellen Meningitiden, Meningoenzephalitiden erhebliche Ausmaße erlangen ebenso bei Einblutungen in die Liquorräume, der Subarachnoidalblutung, insbesondere jedoch bei der Ventrikelblutung der Frühgeborenen (Volpe 2008). Diese Erkrankungen führen zu Hirnschäden bzw. haben eine ungünstige neurologische Prognose (Volpe 2008).In addition to the congenital glucose transporter (GLUT1) defect, there are also acquired, acute illnesses that lead to hypoglycorrhaging in normal blood sugar. The hypoglycorrhagia can reach significant proportions in bacterial meningitis, meningoencephalitis as well as in bleeding into the CSF spaces, the subarachnoid hemorrhage, but especially in the ventricular bleeding of premature babies (Volpe 2008). These diseases lead to brain damage or have an unfavorable neurological prognosis (Volpe 2008).

Das der Erfindung zugrunde liegende Problem:The problem underlying the invention:

sHypoglycorrhachie ist der Nachweis einer gestörten Glukoseversorgung des Gehirns und zeigt eine Störung des Energiestoffwechsels an. Trotz des seit langem bekannten Wissens um die negativen Folgen einer Hypoglycorrhachie, beispielsweise verursacht durch Hypoglykämie oder angeborenen GLUT1-Defekt und trotz des seit langem bekannten Wissens um die positive Wirkung einer raschen Behandlung der Hypoglycorrhachie bei diesen Erkrankungen ist die Hypoglycorrhachie bei anderen Erkrankungen derzeit nicht behandelbar. Hierbei handelt es sich insbesondere um die Hypoglycoorhachie in Folge bakterieller Meningitiden, Meningoenzephalitiden oder Einblutungen in die Liquorräume. Es ist nicht gegenwärtiger medizinischer Stand eine Hypoglycorrhachie durch diese akuten Erkrankungen zu behandeln, obwohl sich durch Behandlung einer Hypoglycorrhachie neurologische Schäden verhindern oder vermindern lassen. Die therapeutische Vernachlässigung der Hypoglycorrhachie bei diesen akuten, schweren Erkrankungen (bakterielle Meningitiden, Meningoenzephalitiden oder Einblutungen in die Liquorräume) beruht auf der derzeit fehlenden Verfügbarkeit einer raschen Therapie der Hypogycorrhachie wie es eine pharmazeutische Zubereitung von Ketonkörpern darstellen würde.sHypoglycorrhachia is the evidence of a disturbed glucose supply to the brain and indicates a disruption of the energy metabolism. Despite the long-known knowledge of the negative consequences of hypoglycorrhaging, for example caused by hypoglycemia or congenital GLUT1 defect and despite the long-known knowledge of the beneficial effect of rapid treatment of hypoglycorrhaging in these diseases, hypoglycorrheacia is currently untreatable in other diseases , These are in particular the hypoglycoorhachia as a result of bacterial meningitis, meningoencephalitis or bleeding into the CSF spaces. It is not current medical standard to treat hypoglycorrhagia by these acute diseases, although treating or preventing a hypoglycorrhagia can prevent or reduce neurological damage. The therapeutic neglect of hypoglycorrhagia in these acute, severe diseases (bacterial meningitis, meningoencephalitis, or bleeding into the CSF spaces) is due to the current lack of rapid hypoglycaemia therapy as would a pharmaceutical preparation of ketone bodies.

Erfindung:Invention:

Das neuartige dieser Erfindung, ist eine pharmazeutische Zubereitung von β-Hydroxybuttersäure und Acetessigsäure sowie ihrer Salze (β-Hydroxybutyrat und Acetacetat) als unmittelbar verfügbare intravenöse oder orale Therapie zur Behandlung bei erworbener Hypoglycorrhachie in Folge von Menigitis, Encephalitis oder Blutung in die Liquorräume einzusetzen. Die Behandlung hat das Ziel die Gehirnschäden bei diesen akuten Erkrankungen zu verhindern oder zu vermindern.The novel of this invention is to use a pharmaceutical preparation of β-hydroxybutyric acid and acetoacetic acid and their salts (β-hydroxybutyrate and acetoacetate) as immediately available intravenous or oral therapy for the treatment of acquired hypoglycorrhea due to meningitis, encephalitis or bleeding into the CSF spaces. The aim of the treatment is to prevent or reduce brain damage in these acute diseases.

Gewerbliche Anwendung der Erfindung:Commercial application of the invention:

Da pharmazeutische Zubereitungen mit β-Hydroxybuttersäure und Acetessigsäure sowie ihrer Salze (β-Hydroxybutyrat und Acetacetat) für die therapeutische Anwendung hohe Anforderungen an Hygiene und Bioverträglichkeit erfüllen müssen kommen für die Herstellung in erster Linie pharmazeutische Gewerbebetriebe in Frage.Since pharmaceutical preparations with β-hydroxybutyric acid and acetoacetic acid and their salts (β-hydroxybutyrate and acetoacetate) must meet high hygiene and biocompatibility requirements for therapeutic use, pharmaceutical manufacturers are the first choice.

Vorteilhafte Wirkung der Erfindung unter Bezug auf den bisherigen Stand der Technik:Advantageous effect of the invention with reference to the prior art:

Durch die Verfügbarkeit pharmazeutischer Zubereitungen mit β-Hydroxybuttersäure und Acetessigsäure sowie ihrer Salze (β-Hydroxybutyrat und Acetacetat) zur intravenösen oder oralen Anwendung wäre eine rasche Therapie einer erworbenen Hypogycorrhachie bei akuten Erkrankungen möglich. Verhindern oder vermindern ließe sich damit die durch Hypoglycorrhachie bedingte Schädigung des Gehirns bei bakteriellen Meningitiden, Meningoenzephalitiden sowie bei Einblutungen in die Liquorräume, der Subarachnoidalblutung, insbesondere jedoch bei der Ventrikelblutung der Frühgeborenen.The availability of pharmaceutical preparations with β-hydroxybutyric acid and acetoacetic acid and their salts (β-hydroxybutyrate and acetoacetate) for intravenous or oral use would allow a rapid therapy of acquired hypoglycaemia in acute diseases. This could prevent or reduce the damage caused by hypoglycorrhachia brain damage in bacterial meningitis, meningoencephalitis and bleeding into the CSF spaces, the subarachnoid hemorrhage, but especially in the ventricular bleeding of premature babies.

Weg zum Ausführen der beanspruchten Erfindung im Einzelnen:Way to carry out the claimed invention in detail:

Verwendung einer wirksamen Menge von β-Hydroxybuttersäure und/oder Acetessigsäure sowie ihrer Salze (β-Hydroxybutyrat und Acetacetat) in einer sterilen, bioverträglichen pharmazeutischen Zusammensetzung um durch intravenöse oder orale Verabreichung an einen Patienten mit nachgewiesener Hypoglycorrhachie eine Ketonämie herbeizuführen. Ziel sind Blutspiegel von β-Hydroxybutyrat um 1–6 mM und/oder eine Urin-Exkretion von Acetacetat um 5–160 mg/dl.Use of an effective amount of β-hydroxybutyric acid and / or acetoacetic acid and its salts (β-hydroxybutyrate and acetoacetate) in a sterile, biocompatible pharmaceutical composition to induce ketonemia by intravenous or oral administration to a patient with proven hypoglycorrhagia. The aim is blood levels of β-hydroxybutyrate of 1-6 mM and / or urinary excretion of acetoacetate by 5-160 mg / dl.

Claims

Therapeutic pharmaceutical preparation of β-hydroxybutyric acid and acetoacetic acid and their salts (β-hydroxybutyrate and acetoacetate) as agents for the treatment of acquired hypoglycorrhagia resulting from meningitis, encephalitis or bleeding into the CSF spaces. Bacterial meningitis, meningoencephalitis or bleeding into the CSF spaces leads to a reduced supply of glucose to the brain, to hypoglycorrhachia and damage to the brain due to disruption of the energy metabolism, for which there is currently no therapeutic option. Ketone bodies should be used therapeutically as an alternative substrate for the energy metabolism to prevent or reduce the damage to the brain. Use of a sterile, biocompatible, pharmaceutical preparation of β-hydroxybutyric acid and acetoacetic acid and their salts (β-hydroxybutyrate and acetoacetate) for intravenous or oral administration to a patient with acquired hypoglycorrhagia for the rapid achievement of ketonemia. The aim is by the rapid administration of an effective amount of β-hydroxybutyric acid and / or acetoacetic acid and their salts (β-hydroxybutyrate and acetoacetate) therapeutic blood levels of β-hydroxybutyrate by 1-6 mM and / or a urine excretion of acetoacetate by 5 -160 mg / dl to prevent or reduce damage to the brain.