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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Anordnung zur Messung von Analyten
im Atemgas und ein Verfahren zur Messung der Konzentration von NO.
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Geräte
zur Atemgasanalyse für medizinische Diagnostik, Therapie-Monitoring
oder Lifestyle-Anwendungen kommen zunehmend auf den Markt. Vor allem
die Entwicklung von preisgünstigen, selektiven und hochsensitiven
Sensoren ermöglicht künftig die Entwicklung von
kleinen, tragbaren und preisgünstigen Geräten.
Allerdings wird bisher die Entwicklung für jede Anwendung,
wie z. B. Asthma-Monitoring und Blutalkohol, getrennt durchgeführt.
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Es
gibt eine Vielzahl von Biomarkern, Stoffwechselprodukten und anderen
Substanzen, die im Atemgas gemessen werden können, die
Auskunft über Entzündungserkrankungen, Krebserkrankungen,
Stoffwechselerkrankungen oder Vergiftungserscheinungen des Patienten
geben können, siehe z. B. Pleil in J Toxicol Environ
Health B Crit Rev. 2008 Oct; 11(8): 613–29. Role
of exhaled breath biomarkers in environmental health science oder
Buszewski et al, Human exhaled air analytics: biomarkers of diseases,
Biomed Chromatogr. 2007 Jun; 21(6): 553–66. Review.
Konkret kommt die Atemgasanalyse bereits bei der Diagnose von Vergiftungen,
Asthma, Diabetes, Lungenkrebs, entzündlichen Atemwegserkrankungen
und Nieren- oder Leberversagen zum Einsatz.
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Bisher
wird Atemgasanalyse für eine breite Palette von Zielgasen
nur an sehr großen und teuren Apparaturen, wie z. B. einem
Massenspektrometer oder Gaschromatographen vor allem für
die medizinische Forschung durchgeführt. Kleine tragbare
Geräte im mittleren Preisniveau sind bisher auf dem Markt nur
für einzelne Nischenanwendungen, wie z. B. die NO-Bestimmung
für das Asthma-Monitoring oder Alkoholmessungen, verfügbar.
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Außerdem
sind ”elektronische Nasen” entwickelt worden,
die mehrere Sensoren in einem Gerät integrieren, um komplexe
Gerüche messtechnisch identifizieren zu können.
Allerdings werden für elektronische Nasen Arrays von unspezifischen
Sensoren verwendet, und nicht hochselektive Sensoren für einzelne
Zielgase.
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Gleichzeitig
werden immer kleinere und leistungsfähigere Sensoren entwickelt,
z. B. FET-Sensoren zum Nachweis von NO, IR-Sensoren, elektrochemische
Sensoren etc.
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Das
Marktpotential für die Atemgasanalyse könnte erheblich
erweitert werden, wenn eine modulare Plattformtechnologie zur Verfügung
stehen würde, die auf derselben Gerätebasis eine
beliebige Kombination von Zielgasen aus einer breiten Optionspalette
erlauben würde.
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Erfindungsgemäß wird
vorgeschlagen, in einer modularen Basisplattform alle Funktionalitäten für
Atemgasanalyse zu integrieren, die allen möglichen Messanwendungen
gemeinsam sind.
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Die
Erfindung umfasst insbesondere die Gegenstände der folgenden
nummerierten Absätze:
- 1. Vorrichtung
zur Messung mindestens eines Gasanalyten in Ausatemluft, aufweisend
eine Einlassöffnung zum Einbringen von Ausatemluft, mindestens
eine Messkammer zum Aufnehmen einer Sensoreinheit, eine Leitung,
welche eine fluidische Verbindung von der Öffnung zu der
Messkammer schafft, wobei abhängig von dem zu messenden
Gasanalyten eine Sensoreinheit mit einem entsprechenden Gassensor
in die Aufnahme eingebracht werden kann.
- 2. Vorrichtung nach Absatz 1, aufweisend eine Mehrzahl von Messkammern.
- 3. Vorrichtung nach Absatz 1 oder 2, ferner aufweisend ein Ventil
zum selektiven Verbinden einer Messkammer oder einer Untergruppe
von Messkammern der Gesamtzahl von Messkammern mit der Einlassöffnung.
- 4. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Absätze,
ferner aufweisend mindestens eine Gaskonditionierungseinrichtung.
- 5. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Absätze,
eine Partitionierungeinrichtung zum Partitionieren der eingelassenen
Ausatemluft und, optional zum Zuleiten einer vorbestimmten Partition
zu der Messkammer oder zum Zuleiten einer vorbestimmten Partition
zu einer vorbestimmten Messkammer von einer Mehrzahl von Messkammern.
- 6. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Absätze,
ferner aufweisend eine Einrichtung zum Zuleiten eines bestimmten
Volumens an Ausatemgas zu einer bestimmten Messkammer.
- 7. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Absätze,
ferner aufweisend ein Partikelfilter.
- 8. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Absätze,
ferner aufweisend ein Einwegventil, so dass ein Benutzer einmal
in die Vorrichtung ausgeatmete Luft nicht mehr ansaugen und wieder einatmen
kann.
- 9. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Absätze,
wobei der mindestens eine Gasanalyt Stickstoffmonoxid ist und die
Einrichtung zur Gaskonditionierung eine Einrichtung zur Oxidation von
Stickstoffmonoxid zu Stickstoffdioxid ist.
- 10. Vorrichtung nach Absatz 9, wobei der Gassensor ausgewählt
ist aus der Gruppe Gas-sensitiver FET-Sensor, IR-Sensor, Metalloxidsensor.
- 11. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Absätze,
aufweisend eine Kalibriergaseinrichtung zum Beaufschlagen der Messkammer
mit mindestens einem Kalibriergas.
- 12. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Absätze,
aufweisend eine Temperiereinrichtung zur Temperierung mindestens
einer Messkammer.
- 13. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Absätze,
wobei mindestens eine Messkammer thermisch isoliert ist.
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Die
Messkammer bildet eine Aufnahme, in welcher die Sensoreinheit aufgenommen
werden kann, so dass eine Fluidverbindung von der Leitung zum Gassensor
gewährleistet ist.
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Bevorzugt
sind 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, oder 10 Messkammern vorgesehen. Gemäß einer
alternativen Ausführungsform weist eine Messkammer eine Mehrzahl
von Aufnahmen für eine Mehrzahl von Sensoreinheiten auf.
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Bei
mehreren Messkammern können Zuleitungen unterschiedlichen
effektiven Durchmessers vorgesehen sein, so dass bestimmte Messkammern bestimmte
Anteile des Gasstroms erhalten.
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Eine
Gaskonditionierungseinrichtung kann eine Einrichtung zur Luftentfeuchtung,
zum Filtern von Atemaerosolen, eine Oxidationseinrichtung, eine Heizung,
ein Filter oder ähnliches sein, um die Ausatemluft stromaufwärts
von einer (oder der einen) Messkammer für die Messung zu
konditionieren. Die Gaskonditionierungseinrichtung kann ebenfalls
modular in einer dafür vorgesehen Aufnahme angebracht sein.
Dadurch kann sie beispielsweise bei Verbrauch einfach ausgetauscht
werden, bzw. je nach Messerfordernis kann das System mit einer oder mehreren
unterschiedlichen Gaskonditionierungseinrichtungen ausgestattet
werden. Die Gaskonditionierungseinrichtung wird stromaufwärts
von der Messkammer angeordnet.
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Eine
Partitionierungeinrichtung kann mit einfachen mechanischen Elementen
oder auch mit einer (z. B. elektronischen) Steuerung mit Zeit- oder
volumenabhängiger Partitionierung des Ausatemstromes realisiert
sein. Dazu kann beispielsweise ein verzweigtes Leitungssystem vorgesehen
sein, wobei über ein Drei- oder Mehrwegeventil eine bestimmte Partition über
einen jeweiligen Leitungszweig zu der entsprechenden Messkammer
geleitet werden kann.
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Die
Einrichtung zum Zuleiten eines bestimmten Volumens an Ausatemgas
kann mit einfachen mechanischen Elementen oder auch mit einer (z.
B. elektronischen) Steuerung realisiert sein.
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Bevorzugt
kann die Sensoreinheit von außen in die Messkammer eingebracht
werden, ohne dass das Atemmessgerät geöffnet werden
muss. Besonders bevorzugt kann die Sensoreinheit ohne zusätzliches
Werkzeug, z. B. durch eine Steckverbindung, eingebracht oder ausgetauscht
werden.
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Durch
eine thermische Isolierung der Messkammer können mehrere
Gassensoren jeweils in ihrem Temperaturoptimum betrieben werden,
ohne sich gegenseitig zu beeinflussen.
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Eine
erfindungsgemäße Vorrichtung kann weiterhin die
folgenden Merkmale umfassen:
- – Mundstück
und/oder Gasflusskanäle zur Probenentnahme aus dem Atemgas
- – Einen Prozessor z. B. zur Messsteuerung, Messwertaufnahme
und/oder Datenverarbeitung
- – Ventile und Pumpen zur Gasflusssteuerung und zum
Ausspülen des Messgases (z. B. mit Hilfe von Umgebungsluft)
- – Ggf. Referenzgaseinrichtungen zur Kalibrierung, z.
B. in Form eines Gasspeichers oder Gasgenerators.
- – Filter zum Reinigen und Entfeuchten des Atemgases
- – Filter zum Reinigen des Spülgases
- – Vorrichtungen zur Qualitätskontrolle der
Messung, z. B. Volumenkontrolle, Feuchtigkeitskontrolle, Temperaturkontrolle
u. ä.
- – Datenausgabevorrichtung, z. B. ein Display
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Als
Kalibriergas kann gereinigte Luft verwendet werden, die z. B. erzeugt
wird, indem Außenluft über einen reinigenden Gasfilter
angesaugt wird. Dieser kann z. B. Aktivkohle enthalten.
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Diese
modulare Messplattform ist so ausgestaltet, dass ohne weiteren konstruktiven
Aufwand eine beliebige Auswahl von Gassensoren aus einer vorgegeben
Palette von Zielgasen im selben Gerät integriert werden
kann. Typischerweise werden Sensoren von 2 bis 4 Zielgasen in der
modularen Plattform gemeinsam montiert.
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Bevorzugt
kann die Messkammer durch Ventile in der Phase der Nichtbenutzung
des Gerätes gasdicht abgeschlossen werden, so dass in dieser Zeit
keine Umgebungsluft zum Sensor gelangen kann.
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Bei
einer Mehrzahl von Messkammern und einem Verzweigungssystem von
Leitungen liegt die jeweilige Anordnung von Gaskonditionierungseinrichtungen,
Ventilen, Partionierungseinrichtungen, Einrichtungen zum Messen
eines Volumens an Atemgas im Ermessen des Fachmanns.
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Eine
typische Auswahl von Gasanlyten ist z. B.
- – NO
für das Asthma-Monitoring
- – CO2 für die Diagnostik der Fertilität
- – H2 zur Diagnostik einer Heliobacter-Pylori-Infektion
- – Kohlenmonoxid (CO) zur Diagnose von entzündlichen
Atemwegserkrankungen
- – Volatile organische Verbindungen, z. B. Alkohole,
Aldehyde, Carbonsäuren oder Ketone, z. B. Alkohol zur Bestimmung
des Blutalkohol-Spiegels aus dem Atemgas oder z. B. Aceton zur Optimierung
des Fitness-Trainings
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Dies
ermöglicht die Kombination von 2 oder mehr Sensoren gleichen
oder unterschiedlichen Typs (z. B. Gas-FET, IR-Sensor, Metalloxid-Sensor)
in einem Gerät, wodurch das Gerät an die jeweiligen
Anforderungen angepasst werden kann.
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Bevorzugt
ist ein Ventilsteuerungssystem vorgesehen, das die gezielte Auswahl
einer bestimmten Partition des Ausatemstromes (z. B. nur end-expiratorische
Partition oder gesamter Atemstrom) über die Sensoren leitet,
wobei die Partition für jedes Zielgas unterschiedlich sein
kann.
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Das
Grundgerät ist so modular aufgebaut, dass es mit unterschiedlichen
Sensoren für unterschiedliche Zielgase bestückt
werden kann, und z. B. mittels Software in einem Steuerprozessor
an die unterschiedlichen Messaufgaben angepasst werden kann.
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Bevorzugt
enthält die Vorrichtung einen Gasauslass, der verhindert,
dass bei einem nach dem Lufteinbringen anhaltenden Messvorgang Außenluft in
die Messkammer eindringt und die Messung verfälscht.
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Bevorzugt
umfasst die Vorrichtung ein oder mehrere Ventile, um die Messkammer
während des Messvorgangs gasdicht abzuschliesen.
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Die
Messkammern können derart thermisch isoliert sein, dass
sie bei erhöhten Temperaturen betrieben werden können,
um ein unerwünschtes Anhaften von Gasmolekühlen
an der Messkammerwand zu verhindern. Die Gasmessung kann auch bei unterschiedlich
temperierten Sensoren mit lokalen Temperaturunterschieden bis zu
mehreren Hundert Grad durchgeführt werden. Die Sensoren
können in einer gemeinsamen Messkammer oder in unterschiedlichen
Messkammern untergebracht werden.
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Hat
das Gerät zwei oder mehrere Messkammern, so wird der Eingangsgasstrom
durch ein entsprechendes Verzweigungssystem vor den Messkammern
aufgeteilt und die Teilmengen jeweils unterschiedlichen Messkammern
zugeführt. Hierbei kann ein Gaskonwerter (z. B. für
die Konversion von NO in NO2) nur in einem der mehreren Zuleitungswege
eingebaut sein.
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Einer
oder mehrere der Sensoren kann verwendet werden, um hochspezifisch
andere Gase als die Zielgase zu messen, wobei die Sensoren für
die Zielgase Querempfindlichkeiten zu den anderen Gasen aufweisen,
und die zusätzlichen Messwerte von den hochspezifischen
anderen Sensoren verwenden werden, um die Messwerte der Zielgas-Sensoren
zu korrigieren.
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Die
erfindungsgemäß vorgeschlagene modulare Messplattform
zur Atemgasanalyse ermöglicht ein vergrößertes
Marktpotential für die Atemgasanalytik, in dem der Entwicklungsaufwand
für neue Atemgasanalysegeräte deutlich verringert
wird, und die Geräte somit deutlich preiswerter hergestellt
werden können.
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Preiswerte
NO-Sensoren mit der erforderlichen Empfindlichkeit im ppb-Bereich
waren bisher nicht am Markt verfügbar. Ein neu entwickelter NO2-Sensor auf Basis der „Suspended
Gate FET”-Technologie entspricht den genannten Anforderungen.
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Allerdings
muss einem derartigen Sensor eine Gaskonditionierungseinrichtung
zur Umwandlung des NO im Atemgas zu NO2,
welches vom Sensor detektiert werden kann, vorgeschaltet werden. Sie
sollte idealerweise mehrere Monate oder gar Jahre halten, preiswert
sein und NO mit höchstmöglicher und konstanter
Umwandlungsrate in NO2 konvertieren.
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Die
Umsetzung von Stickstoffmonoxid zu Stickstoffdioxid erfolgt gemäß der
folgenden Reaktionsgleichung: 2NO
+ O2 ↔ 2NO2,
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Die
Umsetzung von Stickstoffmonoxid zu Stickstoffdioxid kann in einem
Atemgassensorgerät durch eine Gaskonditionierungseinrichtung
zur Oxidation von Stickstoffmonoxid zu Stickstoffdioxid erfolgen,
z. B. durch Durchleiten der (Atem-)-Luft durch ein Oxidationsmittel
(z. B. Kaliumpermanganat) oder einen Oxidationskatalysator, der
Luftsauerstoff oder Restsauerstoff der Atemluft zur Oxidation nutzt.
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Ein
weiteres Problem ist die Tatsache, dass sich NO2 wesentlich
besser in Wasser löst als NO. Daher wird ein Verfahren
benötigt, um die Konzentration des konvertierten NO2 im feuchten Atemgas möglichst
konstant und quantitativ messbar zu halten. Aufgrund der höheren
Löslichkeit von NO2 in Wasser wird
in (Atem-)Luft mit hohem Feuchtigkeitsgehalt ein Teil des (konvertierten)
NO2 in Wasser gelöst, die Konzentration
des messbaren NO2 sinkt und es wird ein
scheinbar zu niedriger NO Gehalt gemessen.
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Um
eine quantitative Messung des NO-Gehaltes zu ermöglichen
sollte beispielsweise eine weitere Gaskonditonierungseinrichtung
zur Luftentfeuchtung und anschließend eine Einrichtung
zur Oxidation von Stickstoffmonoxid zu Stickstoffdioxid gewählt
werden.
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Die
erfindungsgemäße Vorrichtung bietet hierbei die
Möglichkeit, Messkammern für mehrere Sensoren
vorzusehen und weitere Aufnahmen für mehrere Gaskonditionierungseinrichtungen
vorzusehen, so dass die Vorrichtung wie in obigem Beispiel jeweils
an die Messanwendung angepasst werden kann.
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Sowohl
das Mundstück, die Gaskonditionierungseinrichtung und die
Sensoreinheit können als Verbrauchsartikel (Disposable)
ausgestaltet sein, das nach einmaliger Verwendung oder nach einer
begrenzten Anzahl von Verwendungen ausgetauscht werden kann.
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Je
nach Anwendung kann das Befüllen der Messkammer deutlich
schneller ablaufen als der eigentliche Messvorgang des Sensors.
Hier muss beachtet werden, daß während des noch
andauernden Messvorganges keine Außenluft in die Messkammer eindringt
und die Messung dadurch verfälscht. Während des
Messvorganges muss also in diesem Fall die Messkammer abgeschlossen
sein. Dies kann ausgeführt werden indem eine Zu- und Ableitung
von bzw. zu der Messkammer verwendet wird, die einen ausreichend
hohen Widerstand gegenüber Luftbewegung hat. Alternativ
kann die Messkammer mit einem oder zwei Ventilen während
des Messvorganges abgeschlossen werden.
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Manche
der für die genannten Zwecke interessanten Sensoren verwendbaren
Sensoren können in der Ruhephase mit Bestandteilen der
Umgebungsluft reagieren, was zu einer Verfälschung der
Sensoranzeige, z. B. in Form einer Veränderung des Sensornullpunktes,
führen kann. Dies wird vorteilhafterweise vermieden, indem
Vorrichtungen wie z. B. Ventile vorgesehen sind, die während
der Nichtbenutzung des Gerätes den Zutritt von Außenluft
zu in der Messkammer befindlichen Sensoren unterbindet.
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Wesentliche
Vorteile des Gesamtsystems liegen darin, dass eine nicht invasive
Messmethode verwendet wird. Die Messungen sind in großer
Anzahl wiederholbar und können somit auch zur Verlaufskontrolle
bei Therapien, bei der Diagnose unterschiedlicher Krankheiten etc.
genutzt werden. Das hier vorgestellte System ist deshalb auch für
den Einsatz außerhalb von Kliniken und Arztpraxen geeignet.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- - Pleil in J
Toxicol Environ Health B Crit Rev. 2008 Oct; 11(8): 613–29 [0003]
- - Role of exhaled breath biomarkers in environmental health
science oder Buszewski et al, Human exhaled air analytics: biomarkers
of diseases, Biomed Chromatogr. 2007 Jun; 21(6): 553–66.
Review [0003]