-
Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung für den Einsatz
im klinisch/therapeutischen Bereich zur patientenindividuellen Optimierung
der Dosierung und/oder des Dosierungsschemas eines Medikaments auf
der Basis rationaler, mathematischer Modelle, welche etwaige krankheitsbedingte
physiologische Veränderungen
und sonstige Besonderheiten des Patienten sowie die Wechselwirkung
mit zeitnah verabreichten Ko-Medikamenten berücksichtigen, und die Bereitstellung
dieser Medikamentendosierung mittels einer Dosierungsvorrichtung.
-
Es
ist allgemein bekannt, dass eine Reihe unterschiedlicher individueller
Faktoren des Patienten die Aufnahme, Verteilung, und Ausscheidung
eines Medikaments (die sogenannte Pharmakokinetik) und damit auch
dessen zeitliches Wirkprofil (die Pharmakodynamik) beeinflussen
können.
Zu den wichtigsten Einflussfaktoren gehören das Gewicht, Alter oder
Geschlecht des Patienten sowie die Funktionsfähigkeit seiner Ausscheidungsorgane
wie Leber oder Niere. Die Notwendigkeit einer patientenindividuellen
Dosierung ist in der klinisch-therapeutischen Praxis häufig gegeben,
wird aber in der Regel nur unzureichend umgesetzt. Spezielle Patientenpopulationen
wie z. B. Kinder oder alte Patienten benötigen aufgrund alters- oder
krankheitsbedingter Unterschiede in der Aufnahme, Verteilung und
Ausscheidung von Medikamenten angepasste Dosierungen um die Sicherheit
und Wirksamkeit der medikamentösen
Therapie zu gewährleisten.
-
Besonders
problematisch sind patientenindividuelle Dosierungen, wenn sich
die Notwendigkeit zur Dosisanpassung aus der Wechselwirkung mit
einem oder mehreren weiteren Medikamenten ergibt, welche demselben
Patienten zeitnah verabreicht wird (Ko-Medikation). In einem solchen
Fall, der in der klinischen Praxis häufig gegeben ist, besteht die
Möglichkeit
einer gegenseitigen Beeinflussung, z. B. wenn zwei Substanzen über den
gleichen metabolischen Pfad in der Leber abgebaut werden oder Substrate
von demselben Transporterprotein sind. Prozesse wie Induktion oder
Inhibition von Enzymen können
beispielsweise dazu führen, dass
die Dosis während
der Therapie verändert
und angepasst werden muss.
-
Die
Gründe
für die
nicht-patientenindividuell verabreichte Dosierung von Medikamenten
in der klinischen Praxis sind vielfältig. Bei festen, peroral verabreichten
Darreichungsformen wie Tabletten oder Kapseln, welche gegenüber anderen
Formen der Verabreichung wie intravenöser Medikamentengabe in der
klinischen Anwendung bevorzugt sind, ist die Verfügbarkeit
von einfach zu dosierenden Medikamenten häufig nicht gegeben. Bei Tabletten
oder Kapseln besteht zumeist nur die Möglichkeit, die Dosis durch
Einnahme mehrerer Tabletten oder Kapseln oder durch Teilung der
Tablette zu variieren. Die Möglichkeit
einer echten Individualisierung der Medikamentendosis ist damit
aber stark einschränkt.
Flüssige
Formulierungen lassen sich noch relativ einfach dosieren durch Abmessung
eines definierten Flüssigkeitsvolumens,
z. B. mittels eines Messbechers oder Tropfers. Es sind aber nur
verhältnismäßig wenige
Medikamente in flüssiger
Form auf dem Markt verfügbar.
-
Ein
weiterer wichtiger Grund für
nicht-patientenindividuelle Medikamentendosierung ist der Zeitmangel
im klinisch-therapeutischen Umfeld. Die Zeit, die ein Behandler
in der klinischen Routine für
die Auswahl einer Dosierung pro Patient zur Verfügung hat, beträgt im Mittel
nur wenige Minuten. Ist eine Dosisanpassung erforderlich, wird der
Arzt die Information über
die zu verabreichende Dosierung – sofern vorhanden – dem Beipackzettel
oder der Literatur in Form von Büchern,
Berichten oder Tabellen entnehmen, was in der Regel einen erheblichen
Zeitaufwand bedeutet. Darüber
hinaus sind tabellierte Informationen über Dosierungen nicht in der Lage,
spezielle Faktoren des individuellen Patienten zu berücksichtigen.
Die nur geringe zur Verfügung
stehende Zeitspanne für
den Behandler zur Auseinandersetzung mit der Frage nach einer optimierten
Dosierung birgt auch die Gefahr von Dosierungsfehlern, welche im
Klinikalltag nicht selten vorkommen.
-
In
US 2002/0091546 ist ein computer-basiertes Verfahren beschrieben,
welches klinisch/therapeutisch relevante Informationen wie Patientendaten,
sowie Daten zu Indikationen und Wirkstoffen verwaltet und dem Behandler
als Entscheidungshilfe bei der Dosierungs- und Therapieplanung zur
Verfügung
stellt.
-
US
2001/0001144 offenbart ein computerbasiertes Verfahren zum Therapiemanagement,
welches dem Apotheker oder Behandler aus Patientendaten und Daten über das
zu verabreichende Medikament eine Medikamentendosierung berechnet.
Hierein wird auch die Berücksichtigung
von Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten beschrieben. Zur Bestimmung
der patientenindividuellen Dosierung werden die Patientendaten des
zu behandelnden Patienten mit den Daten früherer Patienten mit ähnlichen
Eigenschaften und Krankheitsbild verglichen (patient data matching).
-
Nachteilig
bei den beiden in US 2002/0091546 und US 2001/0001144 beschriebenen
Verfahren ist, dass die verwendeten Informationen evidenz-basiert
sind, d. h. überwiegend
auf empirischem Wissen wie z. B. publizierten Fallstudien aufbauen.
Daher sind beide Verfahren in der Sicherheit ihrer Anwendung stark
eingeschränkt
und zwar auf solche Patienten, die hinreichende Ähnlichkeit und Vergleichbarkeit
zu bereits bekannten Fällen
aufweisen.
-
Software
zum Management des Workflows in einer Krankenhausapotheke ist ebenfalls
aus dem Stand der Technik bekannt und kommerziell erhältlich.
Hier seien beispielsweise das AutoMed's Efficiency WorkPathTM System
der AmerisourceBergen Technology Group, das PKon Pharmacy Management
System von SRS Systems oder die Pharmacy Management Software von
RX-Link genannt. Solche existierenden Softwareprodukte bieten aber
bislang nicht die Möglichkeit,
patienten-individuelle Eigenschaften auf anthropometrischer/physiologischer,
pathophysiologischer, biochemischer oder genetischer Ebene sowie
die zeitabhängige Wechselwirkung
mit Ko-Medikamenten
bei der individuellen Dosisberechnung zu berücksichtigen und dynamisch zu
beschreiben.
-
Um
valide Vorhersagen machen zu können,
wie das Konzentrations-Zeitprofil und das Wirk-Zeitprofil eines Medikaments in einem
individuellen Patienten aussieht, ohne auf vergleichbare Fallstudien
zurückgreifen
zu müssen,
sind komplexe physiologie-basierte Simulationsmodelle erforderlich.
Solche Simulationsmodelle sind literaturbekannt und beispielsweise
in WO2005/033982 für
Säugetierorganismen
(einschließlich
des Organismus eines Menschen) detailliert beschrieben. Verfahren,
die unter Verwendung solcher Simulationsmodelle in Kombination mit
physiologischen, anatomischen und genetischen Informationen des
zu behandelnden Patienten individuell optimierte Medikamentendosierungen
ermitteln, sind in WO2005/33334, WO2005/684731, WO2005/116854 und
DE 10 2005 028 080 beschrieben.
-
Eine
erste wichtige Voraussetzung zur verlässlichen Vorhersage der Pharmakokinetik
bzw. Pharmakodynamik eines Medikaments ist eine genaue Abschätzung der
Eliminierungsraten (der sog. Clearance) für das Medikament des jeweiligen
Patienten. Diese Metabolisierungs- und Ausscheidungsraten können stark
von Mensch zu Mensch variieren, z. B. aufgrund unterschiedlicher
Einflussfaktoren wie Alter, Geschlecht, Rasse, das Vorliegen pathophysiologischer
Umstände
wie Nieren- oder Leberinsuffizienz oder individueller genetischer
Unterschiede. Die Variabilität
der Aktivität
der Enzyme des Zytochrom CYP450-Systems beispielsweise kann bekanntermaßen eine
Ursache dafür
sein, dass die Wirkungen und Nebenwirkungen eines Medikaments bei
gleicher Dosierung von Patient zu Patient sehr unterschiedlich sein
können.
Für mehrere
Enzyme dieser Klasse sind genetische Polymorphismen bekannt, die
die Aktivität
erheblich herabsetzen oder völlig
ausschalten. Bei Kindern und alten Menschen ist darüber hinaus
die altersabhängige
Aktivität
einzelner Enzyme und Transporterproteine zu berücksichtigen. Verfahren zur
Skalierung der Clearance in einem Kind basierend auf der Clearance
eines Erwachsenen bei Kenntnis der beteiligten Abbau- und Eliminationsprozesse
und deren altersabhängigen
Aktivität
sind literaturbekannt [A. N. Edginton, W. Schmitt, B. Voith, S.
Willmann: "A Mechanistic
Approach for the Scaling of Clearance in Children", Clin. Pharmacokin.
(accepted for publication 2005), S. Bjorkman: "Prediction of drug disposition in infants
and children by means of physiologically based pharmacokinetic (PBPK)
modelling: theophylline and midazolam as model drugs." Br J Clin Pharmacol.
2005 Jun; 59(6): 691–704.].
-
Inzwischen
sind biologische Testverfahren (sog. Genchips) verfügbar, mit
denen sich die Aktivitäten bestimmter
pharmakokinetisch relevanter Enzyme experimentell bestimmen lassen.
-
In
speziellen Subpopulationen wie renal oder hepatisch insuffizienten
Patienten kann eine Skalierung der Ausscheidungsraten z. B. über klinische
Parameter wie die Kreatinin-Clearance oder den Status der Leberenzyme
erfolgen.
-
Die
zweite wichtige Voraussetzung ist eine korrekte Skalierung des Verteilungsvolumens,
die sich im wesentlichen aus Substanzeigenschaften wie Lipophilie
und freier Fraktion im Plasma sowie der individuellen Körperzusammensetzung
(Wasser-, Fett- und Proteingehalt) ergibt, welche ebenfalls vom
Alter und vom Zustand des Patienten abhängig ist. Bestimmte Krankheiten,
z. B. solche die mit einer Unterernährung oder schlechten Verwertung
der aufgenommenen Nahrung einhergehen, verändern die Zusammensetzung des Körpers hinsichtlich
Wasser-, Fett- und Proteingehalt. Dies ist nach dem Stand der Technik
bekannt.
-
Apparate
zur Abmessung und Bereitstellung einer patientenindividuellen Medikamentendosis
sind bekannt und kommerziell erhältlich.
Beispiele für
solche sog. Unit Dose Systeme sind die Cadet
® Systeme
der Firma AccuChart
TM, das Medical Packaging
System der Medical Packaging Inc., SwissLog's PillPicker Systeme oder das AutoMed
® System
der AmerisourceBergen Technology Group und andere. In
DE 103 09 473 ist ebenfalls eine
Vorrichtung zur Herstellung einer individuellen festen Medikamentendosierung
beschrieben. In dieser Patentschrift wird aber nicht offenbart,
nach welcher Methode die optimale Dosis für jeden Patienten ermittelt
wird.
-
Verfahren
und Vorrichtungen, die zeitabhängige
Prozesse wie Enzyminduktion oder -inhibition adäquat bei der Dosisfindung berücksichtigen,
sind jedoch aus dem Stand der Technik nicht bekannt.
-
Der
vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, eine sichere
und schnelle Point of Care Vorrichtung zu entwickeln, welche eine
optimal auf den individuellen Patienten zugeschnittene Medikamentendosis
ermittelt und diese dann zeitnah dem Behandler bzw. dem Patienten
bereitstellt. Bei der Ermittlung der patientenindividuellen Medikamentendosis
sollten sowohl relevante Parameter des Patienten anthropometrischer/physiologischer,
pathophysiologischer, biochemischer und/oder genetischer Art berücksichtigt
werden als auch Informationen und Parameter, die spezifisch für das zu
verabreichende Medikament sind. Sofern dem Patienten im Rahmen seiner
Behandlung weitere Medikamente verabreicht werden, sollten auch
pharmakokinetische und -dynamische Einflüsse durch die Ko-Medikation
berücksichtigt
werden. Die erfindungsgemäße Vorrichtung
soll weiterhin die Wechselwirkung bei der Dosisberechnung berücksichtigen
und bei Unverträglichkeit
von Wirkstoffkombinationen sowie vorhandenen Kontraindikationen
zusätzlich
eine Warnung an den Behandler ausgeben. Über die Optimierung der Dosierung,
d. h. der zu verabreichenden Menge, hinaus soll die erfindungsgemäße Vorrichtung
in der Lage sein, etwaige unerwünschte
Nebenwirkungen aufgrund von Medikamenten-Wechselwirkungen durch
ein optimiertes Dosierungsschema, d. h. durch Vorgabe von zeitlichen
Abständen
zwischen der Verabreichung der beteiligten Medikamente, zu minimieren.
Die Bereitstellung des Medikaments in der optimalen Dosierung soll
zeitnah am Ort des Interesses (Point of Care), d. h. beispielsweise im
Krankenhaus oder in der Arztpraxis erfolgen.
-
Diese
Aufgaben werden durch die erfindungsgemäße Vorrichtung gelöst. Die
Lösung
des gestellten Problems erfolgt durch eine Vorrichtung, welche eine
Eingabeeinheit (1), eine Berechnungseinheit (2)
und eine damit verbundene automatische Vorrichtung zur Dosierung
von Medikamenten (3) umfaßt (1).
-
Die
Eingabeeinheit (1) dient der Erfassung der relevanten individuellen
Patienteninformationen (101) des zu behandelnden Patienten.
-
Zu
den individuellen Parametern des Patienten zählen beispielsweise zwei Parameter
aus Körpergewicht
(BW), Körpergröße (H) oder
Body Mass Index (BMI = BW/H2). Weiterhin
zählen
dazu Alter, Geschlecht, Rasse, Größen die zusammen mit dem Körpergewicht
ein Aussage über
die Körperzusammensetzung
erlauben wie z. B. Lean Body Mass (LBM), Fat Free Body Mass (FFBM)
oder Total Body Fat Mass (TBFM). Weiterhin zählen dazu auch genetische Informationen
wie z. B. Expression oder Aktivität von metabolisierenden Enzymen
oder Transporterproteinen, Informationen über die Funktionsfähigkeit
der Ausscheidungsorgane wie Niere und Leber, oder Informationen über bestehende
Allergien oder Unverträglichkeiten
bezüglich
Nahrungsmittel oder Medikamente.
-
Im
Falle einer Ko-Medikation sind darüber hinaus auch die Dosierungsschemata
aller weiteren verabreichten Medikamente relevant und zählen daher
zu den Eingabeparametern. Neben Ko-Medikamenten im eigentlichen Sinne können auch
Inhaltsstoffe von Nahrungsmitteln die Pharmakokinetik von Wirkstoffen
beeinflussen und damit zu ähnlichen
unerwünschten
Wechselwirkungen mit Medikamenten führen. Dies ist z. B. beim Johanniskraut
oder grünem
Tee sowie bei Grapefruit-Saft der Fall. Solche Nahrungsmittel-Inhaltsstoffe sind
dann analog zu den Ko-Medikamenten zu behandeln.
-
Als
Eingabeeinheit kommen dabei alle gängigen Dateneingabesysteme
für Computer
in Betracht. Besonders bevorzugt für den Einsatz in der Klinik
oder in der Arztpraxis ist ein Handheld-Device.
-
Die
Eingabe von individuellen Parametern des zu behandelnden Patienten
(101) erfolgt in der Regel durch den Behandler. Weiterhin
ist denkbar, dass die benötigten
patientenspezifischen Informationen auf einem tragbaren computerlesbaren
Speichermedium, z. B. einer Chipkarte, gespeichert sind, und über ein
Lesegerät
eingelesen werden oder aber bereits in Form einer digitalen Krankenakte
dem behandelnden Arzt zur Verfügung
stehen.
-
Die
Berechnungseinheit (2) berechnet die optimale Medikamentendosis
und gegebenenfalls das optimale Dosierungsschema. Sie besteht aus
einer computerimplementierten Software und der zur Ausführung des
Programms benötigten
Hardware. Bei der Hardware handelt es sich in der Regel um einen
handelsüblichen
PC. Dieser ist entweder direkt mit dem Eingabegerät verbunden,
wie im Falle eines Laptop-Computers mit eingebauter Tastatur oder
Chipkartenlesegerät,
oder dezentral aufgestellt und mit dem Eingabegerät verbunden
(Server). Dabei sind prinzipiell alle gängigen Übermittlungstechniken, sowohl
kabelgebundene als auch drahtlose Verfahren geeignet und denkbar.
Besonders bevorzugt ist eine drahtlose Übermittlung der über das
Handheld-Eingabemodul oder den Chipkartenleser eingegebenen Patienteninformationen.
-
Von
der Software werden sowohl alle zur Berechnung der optimalen Medikamentendosierung
relevanten Informationen in einer oder mehreren Datenbanken verwaltet
als auch die Berechnung der patientenindividuellen Dosis vorgenommen.
Diese zur Berechnung der Medikamentendosis relevanten Informationen
können
unterteilt werden in physiologische (bzw. anthropometrische) Informationen
(201), pathologische Informationen (202), Medikament-spezifische
Informationen (203) und gegebenenfalls Informationen zu
zusätzlich verabreichten
Medikamenten, so genannten Ko-Medikamenten (204).
-
Relevante
physiologische bzw. anthropometrische (201) und pathophysiologische
Informationen (202) sind analog zu den individuellen Patienteninformationen
(101) beispielsweise jeweils Alter, Geschlecht, Rasse, Körpergewicht,
Körpergröße, Body
Mass Index, Lean Body Mass Fat Free Body Mass, Genexpressionsdaten, Krankheiten,
Allergien, Medikation, Nierenfunktion und Leberfunktion.
-
Relevante
pathophysiologische Informationen (202) sind insbesondere
Krankheiten, Allergien, Nierenfunktion und Leberfunktion
-
Zu
den Medikamenteninformationen (203) gehören beispielsweise Lipophilie,
freie Plasmafraktion, Blut-Plasma-Ratio, Verteilungsvolumen, Clearance,
Art der Clearance, Clearanceproportionen, Art der Ausscheidung,
Dosierungsschema, Transportersubstrat, PD-Endpunkt und Nebenwirkungen.
-
Relevante
Medikamenteninformationen (203) sind insbesondere die empfohlene
therapeutische Dosierung (nach Herstellerangaben), pharmakodynamischer
Endpunkt, Clearance (Gesamtclearance als Blut- oder Plasmaclearance
in einer Referenzpopulation oder einem Referenzindividuum) und Art
der Clearance (hepatisch metabolisch, biliär, renal etc.) sowie die Anteile
der einzelnen Prozesse an der Gesamtclearance, kinetische Parameter
von aktiven Transportern, sofern das Medikament Substrat für ein oder
mehrere aktive Transporter ist, sowie physikochemische und pharmakokinetische
Informationen wie z. B. Lipophilie, ungebundene Fraktion im Plasma,
Plasmaproteine, an die das Medikament bindet, Blut/Plasma Verteilungskoeffizient, oder
Verteilungsvolumen.
-
Im
Falle von Ko-Medikationen sind die entsprechenden vorgenannten Informationen über alle
weiteren verabreichten Medikamente Inhalt der Datenbank (204)
zu den Ko-Medikamenten.
-
Empirisches
Wissen, welches z. B. durch die Recherche von Fallstudien gewonnen
werden kann, kann ebenfalls zusätzlich
Bestandteil der Datenbanken mit Medikament Informationen oder Informationen
zu Ko-Medikamenten sein.
-
Die
Berechnung der optimalen Dosierung und gegebenenfalls des optimalen
Dosierungsschemas erfolgt anhand der individuellen Patientendaten
unter Verwendung eines rationalen mathematischen Modells zur Berechnung
des pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Verhaltens des zu
verabreichenden Medikaments basierend auf den in den Datenbanken
enthaltenen Informationen (205). Rationale mathematische Modelle
in diesem Zusammenhang können
beispielsweise allometrische Skalierfunktionen oder physiologie-basierte
Pharmakokinetikmodelle sein.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung wird zur Berechnung der individuellen Dosierung ein
physiologisch-basiertes pharmakokinetisch/pharmakodynamisches Simulationsmodell
verwendet. Besonders bevorzugt ist das dynamisch generierte physiologisch-basierte
Simulationsmodell, welches in WO2005/633982 detailliert beschrieben
ist.
-
Ein
besonderer Vorteil bei der Verwendung des physiologie-basierten
Simulationsmodells aus WO2005/633982 liegt in der Möglichkeit,
eine gleichzeitige Verabreichung mehrerer Medikamente und deren Wechselwirkung
dynamisch zu simulieren. Dynamisch bedeutet in diesem Zusammenhang,
dass bei der Wechselwirkung die Kinetiken der beiden (gegebenenfalls
auch von mehreren) wechselwirkenden Substanzen berücksichtigt
werden können.
Dies ist gegenüber
einer statischen Betrachtung, bei der z. B. ein Enzym oder ein Transporter
ohne Zeitabhängigkeit
ganz oder teilweise gehemmt wird, von Vorteil, da die dynamische
Simulation eine Optimierung des Dosierungsschematas erlaubt. Ein
mögliches
Ergebnis einer solchen Optimierung des Dosierungssche mas ist beispielsweise,
einen maximalen Zeitabstand von z. B. 12 Stunden (bei einmal täglicher
Verabreichung) bei der Verabreichung zweier wechselwirkender Substanzen
einzuhalten, um den gegenseitigen Einfluss zu minimieren.
-
Prozesse
wie Enzyminhibition oder -induktion, sind bekanntermaßen zeitabhängig, so
dass auch auf diesen Prozessen basierende Interaktionseffekte ebenfalls
zeitabhängig
sind. In speziellen Fällen
können
diese dynamischen Effekte, die sich auf einer Zeitskala von mehreren
Tagen oder Wochen abspielen, die Notwendigkeit einer Dosisanpassung
eines Medikaments im Therapieverlauf bedingen. Eine simple statische
Betrachtung oder lediglich die Ausgabe einer Warnung an den Behandler
bei zeitnaher Verabreichung sich gegenseitig beeinflussender Medikamente,
wie sie nach dem Stand der Technik bekannt sind, wird solchen komplexen, dynamischen
Effekten nicht gerecht.
-
Zusammengefasst
bilden die in WO2005/633982 beschriebenen dynamisch gekoppelten
Simulationsmodelle die Grundlage für die Optimierung des Dosierungsschemas.
Mit Hilfe eines iterativen Verfahrens lässt sich so beispielsweise
der Einfluss des zeitlichen Versatzes der Verabreichung des Medikaments
und des damit wechselwirkenden Ko-Medikaments auf die erwünschten
pharmakodynamischen sowie die unerwünschten Nebeneffekte simulieren
und damit die parallele Verabreichung beider Medikamente zeitlich
optimieren.
-
Im
Betrieb der erfindungsgemäßen Vorrichtung
wird die für
den betrachteten Patienten erhaltene optimale Medikamentendosis
an die automatische Dosiervorrichtung (3) übermittelt.
Der Standort der automatischen Dosiervorrichtung (3) ist
nicht besonders beschränkt
und kann beispielsweise im Falle eines Krankenhauses die Krankenhausapotheke
sein. Die Übertragung
der Information der optimalen Medikamentendosis an die automatische
Dosiervorrichtung (3) kann kabelgebunden oder drahtlos
erfolgen, oder auch nur als Rezeptur elektronisch gespeichert/übertragen
oder in Papierform übermittelt
werden. In der automatischen Dosiervorrichtung wird die Medikamentendosis
nach den gängigen
bekannten Verfahren abgemessen (301) und nach der Herstellung
dem Behandler oder Patienten bereitgestellt (302). Als
automatische Dosiervorrichtungen kommen bei flüssigen Formulierungen Apparate
zur volumetrischen oder gravimetrischen Abmessung von Flüssigkeiten
in Betracht, im Fall von festen Darreichungsformen die nach dem
Stand der Technik bekannten Unit-Dose Systeme.
-
In
einer besonders einfachen Ausführungsform
besteht die Patienteninformation (101) lediglich aus der
Angabe des Alters und Gewichts des Patienten, insbesondere der Angabe
des Alters und Gewichts eines Kindes. Als weitere physiologische/anthropometrische
Parameter (201) werden mittlere Werte für ein Kind des entsprechenden
Alters angenommen, pathologische Veränderun gen bleiben in der einfachsten
Ausführungsform
unberücksichtigt.
Die Dosisberechnung erfolgt aus der Skalierung der Clearance nach
einem der in der Literatur beschriebenen Verfahren aus dem Wert
für Erwachsene,
wie z. B. dem in A. N. Edginton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: "A Mechanistic Approach
for the Scaling of Clearance in Children", Clin. Pharmacokin. (accepted for publication
2005) beschriebenen Verfahren (s. auch Beispiel A).
-
Die
besonderen Vorteile der erfindungsgemäßen Vorrichtung, welche als
Point of Care Lösung
je nach Ausführung
direkt in der Klinik oder Arztpraxis zum Einsatz kommen kann, liegen
in der Zeitersparnis für
den Behandler sowie in der deutlich verringerten Fehleranfälligkeit.
Beide Aspekte tragen wesentlich dazu bei, die medikamentöse Therapie
sicherer und effizienter zu machen. Die erfindungsgemäße Vorrichtung
lässt sich darüber hinaus
vorteilhaft in existierende Softwarelösungen integrieren, die den
Workflow in einer Krankenhausapotheke managen. Ein weiterer Vorteil
der erfindungsgemäßen Vorrichtung
und des zugrunde liegenden Verfahrens ist, dass es erstmals gelingt,
die im Falle der Ko-Medikation auftretenden Wechselwirkungen angemessen
zu berücksichtigen
und hierdurch eine der jeweiligen Situation angepasste mengenmäßig und
zeitlich optimierte parallele Verabreichung mehrerer Medikamente
zu ermöglichen.
-
Die
Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele verdeutlicht, ohne
sie jedoch auf diese Beispiele zu beschränken.
-
Beispiele
-
Ein
wesentlicher Aspekt der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist die Berechnung
einer optimalen Medikamentendosierung unter Berücksichtigung individueller
Faktoren und Parameter des zu behandelnden Patienten. Die folgenden
Beispiele zeigen, wie diese Faktoren und Parameter die Pharmakokinetik
beeinflussen, und demonstrieren die Validität der physiologie-basierten
pharmakokinetischen Simulation. Den Beispielen liegen Simulationen
mit dem bei Bayer Technology Services entwickelten physiologie-basierten
Pharmakokinetik-Modell PK-Sim® (Version 3.0) zu Grunde.
Zwei der Beispiele beziehen sich auf die Substanz Ciprofloxacin, was
aber nicht als Einschränkung
auf diese Substanz oder auf Substanzen derselben Substanzklasse
zu verstehen ist.
-
A: Berechnung einer Medikamentendosierung
in Kindern
-
Die
Berechnung einer Medikamentendosierung in Kindern ist therapeutisch
hochrelevant. Bis heute sind der weit überwiegende Teil aller Medikamente
nur für
die Anwendung in Erwachsenen zugelassen, da Informationen über Wirkung
und Nebenwirkungen in Kindern nicht vorliegen. Der Pädiater steht
vor dem Dilemma, prinzipiell ein hochwirksames Medikament zur Verfügung zu
haben, dieses aber im Kind nicht anwenden zu dürfen. Dabei muss er abwägen, ob
die nicht-lizensierte
Anwendung oder das Vorenthalten der medikamentösen Therapie mit dem entsprechenden
Medikament dem Patienten mehr schadet.
-
Häufig werden
dann doch Medikamente ohne Zulassung („unlicensed") oder außerhalb
der zugelassenen Indikationen („off-label") dem Kind verabreicht mit teilweise
schwerwiegenden Folgen. Der kindliche Organismus unterscheidet sich
hinsichtlich der Zusammensetzung an Wasser, Proteinen und Fett sowie
bezüglich
der Aktivität
der Ausscheidungsorgane (besonders Leber und Niere) stark vom Organismus
eines Erwachsenen, wodurch sich zwangsläufig pharmakokinetische und
pharmakodynamische Unterschiede ergeben. Für eine exakte Dosisanpassung
ist es erforderlich, sowohl die altersabhängigen Unterschiede in der
Körperzusammensetzung,
die besonders das Verteilungsvolumen beeinflussen, sowie die Aktivität der Ausscheidungsorgane,
die zu einer Altersabhängigkeit
der Clearance führt,
zu berücksichtigen.
Der Altersabhängigkeit
der Clearance kommt dabei hinsichtlich der Dosisanpassung die größere Bedeutung
zu, da die Clearance in einem Kind je nach Alter und Prozess der
Ausscheidung um mehr als eine Größenordnung
vom Wert des Erwachsenen abweichen kann. In diesem Beispiel wird
ein kombiniertes Verfahren angewendet, welches die Clearance altersabhängig auf
Basis vom Wert eines Erwachsenen auf den prospektiven Wert in einem
Kind skaliert. Dieses Verfahren verwendet zwei literaturbekannte
Ansätze.
Der eine Ansatz ist die allometrische Skalierung der Clearance auf
der Basis des Körpergewichts
des Kindes mittels einer allometrischen Gleichung [Anderson BJ, Meakin
GH. Scaling for size: some implications for paediatric anaesthesia
dosing. Paediatr Anaesth 2002; 12(3): 205–219., Holford NH. A size standard
for pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet 1996; 30(5): 329–332]:
-
Dabei
bedeuten CLchild die Clearance des Kindes,
CLadult die Clearance im Erwachsenen (beide
in nicht-normierten Fluss-Einheiten wie z. B. ml/min), BWchild das Körpergewicht des betreffenden
Kindes und BWadult das Körpergewicht des Erwachsenen
(welches in der Regel auf 70 kg festgesetzt wird). Dieser allometrische
Ansatz benötigt
neben den Referenzdaten des Erwachsenen als einzige Eingabe das
Körpergewicht des
zu therapierenden Kindes. Nachteilig bei diesem allometrischen Ansatz
ist, dass gleiche intrinsische Aktivitäten der Ausscheidungsprozesse
im Erwachsenen und im Kind angenommen werden, die Unterschiede zwischen
Kind und Erwachsenem werden alleine auf den Größenunterschied zurückgeführt. Insbesondere
in Neugeborenen und Kleinkindern aber sind z. B. die metabolisierenden
Enzyme in der Leber oder das Eliminationssystem in der Niere noch
nicht vollständig
entwickelt. Diese Enzymontogenese ist prozessabhängig, d. h. die verschiedenen
Leberenzyme erreichen den Aktivitätslevel eines Erwachsenen zu
unterschiedlichen Zeiten. In der Literatur sind mechanistische Modelle
beschrieben, die die altersabhängige
Entwicklung unterschiedlicher Eliminierungsprozesse vom Neugeborenen
bis zum Erwachsenen beschreiben. Selbst Clearance Werte von Frühgeborenen,
die hinsichtlich der Reifung von Leber und Niere wiederum eine spezielle
Subpopulation darstellen, lassen sich mit solchen mechanistischen
Modellen vorhersagen [A. N. Edginton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: "A Mechanistic Approach
for the Scaling of Clearance in Children", Clin. Pharmacokin. (accepted for publication
2005)]. Im Gegensatz zu dem simplen allometrischen Ansatz ist aber
zur mechanistischen Skalierung der Clearance neben einem Clearance-Referenzwert
im Erwachsenen genaues Wissen über
die Anteile aller beteiligten Eliminationsprozesse an der Gesamtclearance
erforderlich [A. N. Edginton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: "A Mechanistic Approach
for the Scaling of Clearance in Children", Clin. Pharmacokin. (accepted for publication
2005)]. Weiterhin ist zu berücksichtigen,
dass Wirkung und Nebenwirkungen des Medikaments durch altersabhängige Variationen
in der ungebunden Fraktion im Plasma beeinflusst werden können. Um
diesem Effekt Rechnung zu tragen, ist die Angabe des Plasmaproteinbindung
im Erwachsenen sowie die Angabe, an welches Plasmaprotein das Medikament
hauptsächlich
bindet, erforderlich. Für die
wichtigsten Plasmaproteine wie z. B. Serumalbumin oder α-Glykoprotein
sind die altersabhängigen
Konzentrationen im Blutplasma bekannt [Darrow DC, Cary MK. The serum
albumin and globulin of new born, premature and normal infants. J
Pediatr 1933; 3: 573–9.,
McNamara PJ, Alcorn J. Protein binding predictions in infants. AAPS
PharmSci 2002; 4(1): 1–8],
so dass Unterschiede in der freien Fraktion berechnet und berücksichtigt
werden können.
Dieser mechanistische Ansatz lässt
sich in einer Computersoftware umsetzen.
-
2 zeigt
das Ausgabefenster min der aus dem mechanistischen Modell [A. N.
Edginton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: "A Mechanistic Approach for the Scaling
of Clearance in Children",
Clin. Pharmacokin. (accepted for publication 2005)] resultierenden
altersabhängigen
Clearance-Kurve im Kind. Eingabeparameter sind die Referenzwerte
im Erwachsenen für
die ungebundene Fraktion im Plasma (Plasma fu), biliäre (Plasma
CLbil), hepatische (CLhep) und renale Clearance (CLren), die relativen
Anteile der enzymatischen Prozesse an der hepatischen Clearance
sowie das Alter des Kindes (Age) und die Angabe des Hauptbindungsproteins
im Plasma (Albumin oder Glykoprotein).
-
Die
beiden beschriebenen Ansätze
lassen sich nun vorteilhaft kombinieren. Ein direkter Vergleich
der beiden Verfahren erlaubt die Definition eines (prozessabhängigen)
Schwellenwertes für
das Alter, in dem die intrinsische Aktivität den Level eines Erwachsenen
erreicht hat. Dies ist in diesem Beispiel für 15 unterschiedliche Wirkstoffe
aus verschiedenen Indikationsgebieten gezeigt. Die Tabelle 1 fasst
die Wirkstoffe, ihre Abbaupfade sowie die Referenzwerte für freie
Fraktion und das Hauptbindungsprotein im Plasma im Erwachsenen zusammen.
Diese Werte sind der Publikation [A. N. Edginton, W. Schmitt, B.
Voith, S. Willmann: "A
Mechanistic Approach for the Scaling of Clearance in Children", Clin. Pharmacokin.
(accepted for publication 2005)] entnommen:
-
-
In
den
3 bis
6 sind Vorhersagen mit diesen
beiden Ansätzen
für diese
Wirkstoffe mit experimentell gemessenen Clearance Werten in Kindern
verglichen.
3 zeigt das Verhältnis von
vorhergesagter zu experimentell gemessener Clearance in Kindern
in Abhängigkeit
des Alters am Beispiel von Substanzen, die überwiegend über einen einzelnen Abbaupfad
eliminiert werden (Gentamicin, Isepamicin, Alfentanil, Midazolam,
Caffeine, Ropivacaine, Morphine und Lorazepam). Die Vorhersage beruht
in diesem Fall auf der allometrischen Skalierung.
2 zeigt
deutlich, dass der allometrische Ansatz bis zu einem Alter von im
Mittel ca. einem Jahr aufgrund der Nichtberücksichtigung der Reifung von
Leber und Niere zu einer drastischen Überschätzung der Clearance im Kind
führt.
Die Clearance Vorhersage für
die gleichen Substanzen unter Verwendung des mechanistischen Modells
von Edginton et al. [A. N. Edginton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: "A Mechanistic Approach
for the Scaling of Clearance in Children", Clin. Pharmacokin. (accepted for publication
2005)] ist in
4 dargestellt. In diesem Fall
liegen auch die Kinder unter einem Jahr sowie die Frühgeborenen
in einem vergleichbaren Streuintervall wie die Kinder, die älter als
ein Jahr sind. Eine genauere Analyse dieser Daten ergibt die folgenden
Schwellenwerten für
die jeweiligen Eliminationsprozesse für das Alter, in dem die intrinsische
Aktivität
den Level eines Erwachsenen erreicht:
-
In 5 und 6 sind
die Verhältnisse
von vorhergesagten und experimentell gemessenen Clearance Werten
in Kindern in Abhängigkeit
des Alters beispielhaft für
Substanzen gezeigt, die über
Kombinationen verschiedener Abbaupfade eliminiert werden (Fentanyl,
Paracetamol, Theophylline, Ciprofloxacin, Buprenorphine, Lidocaine
und Levofloxacin). Die Vorhersage in 5 beruht
wieder auf dem allometrischen Ansatz, 6 zeigt
die Vorhersage auf Basis des mechanistischen Modells von Edginton
et al. [A. N. Edginton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: "A Mechanistic Approach
for the Scaling of Clearance in Children", Clin. Pharmacokin. (accepted for publication
2005)]. Auch hier wird wieder deutlich, dass ab einem Alter von
etwa einem Jahr die Streuung der beiden Modelle vergleichbar wird,
unterhalb von einem Jahr ist die Clearance Vorhersage auf Basis
des mechanistischen Modells deutlich besser.
-
Beide
Ansätze
lassen sich nun vorteilhaft kombinieren zu einem Gesamtmodell, welches
für Frühgeborene,
Neugeborene und Kleinkinder bis zu dem prozessspezifischen Schwellenwert
eine Clearanceskalierung auf Basis einer mechanistischen Modellierung
wie z. B. [A. N. Edginton, W. Schmitt, B. Voith, S. Willmann: "A Mechanistic Approach
for the Scaling of Clearance in Children", Clin. Pharmacokin. (accepted for publication
2005)] vornimmt, und für
Kinder, die älter
als dieser Schwellenwert sind, eine allometrische Skalierung auf Basis
des individuellen Körpergewichts
vornimmt. Im einfachsten Fall wird für alle Prozesse ein Schwellenwert von
einem Jahr angenommen, welches der Maximalwert aller betrachteten
Prozesse ist. Für
Substanzen, deren Abbauprozesse nicht detailliert bekannt sind,
kann lediglich das allometrische Verfahren angewendet werden, dieses
ist dann aber aus Sicherheitsgründen
auf Anwendung in Kinder, die älter
als ein Jahr sind, beschränkt.
-
B: Dosierung bei renaler Insuffizienz:
Beispiel Ciprofloxacin
-
In
diesem Beispiel wird gezeigt, wie sich die Diagnose „renale
Dysfunktion" auf
die Dosierung eines renal ausgeschiedenen Medikamentes (am Beispiel
des Antibiotikums Ciprofloxacin) auswirken kann. Als Eingabeparameter
für die
Simulation wurden die folgenden physiko-chemischen Parameter von
Ciprofloxacin verwendet: Lipophilie (LogMA) = 0.954, Molgewicht
= 331.3).
-
Es
existieren eine Reihe klinischer Studien mit Ciprofloxacin in Patienten
mit unterschiedlich ausgeprägter
renaler Dysfunktion [„DRUS": Drusano et al., „Pharmacokinetics
of Intravenously Administered Ciprofloxacin in Patients with Various
Degrees of Renal Function" Antimicrob.
Agents Chemotherap. 31(6), 860–864 (1987); „WEBB": D. B. Webb et al. „Pharmacokinetics
of ciprofloxacin in healthy volunteers and patients with impaired
kidney functions",
J. Antimicrob. Chemotherap. 18Suppl. D, 83–87 (1986); „SHAH": A. Shah et al. „Pharmacokinetics
of intravenous ciprofloxacin in normal and renally impaired subjects" J. Antimicrob. Chemotherap,
38, 103–116
(1996)]. Als Mass für
den Grad der renalen Dysfunktion wird ein Blutparameter hinzugezogen,
die sog. Kreatinin-Clearance (CL
cr). Diese
Clearance wird häufig
noch auf die Körperoberfläche normiert.
Typischerweise werden die Patienten in vier Gruppen klassifiziert
entsprechend der Ausprägung
der renalen Dysfunktion:
-
Zum
Vergleich mit den realen Patientendaten wurde mit PK-Sim
® eine
virtuelle Population bestehend aus 500 Individuen erzeugt. Diese
virtuelle Population entsprach hinsichtlich ihrer Alters-, Geschlechts-Größen- und
Gewichtsverteilung der realen Vergleichspopulation, die in der Tabelle
2 zusammengefasst ist:
-
Im
gesunden Erwachsenen beträgt
die totale Ciprofloxacin Plasma-Clearance etwa 7.6 ml/min/kg. Etwa
2/3 von intravenös
verabreichtem Ciprofloxacin wird unverändert renal ausgeschieden (entspricht
einer renalen Clearance von 5.0 ml/min/kg). Um in der virtuellen
Population Individuen mit renaler Dysfunktion unterschiedlicher
Ausprägung
zu erzeugen, wurde die renale Clearance linear als Funktion der
Kreatinin-Clearance interpoliert von 5.0 ml/min/kg in Patienten
der Gruppe A (keine renale Dysfunktion) bis 0.0 ml/min/kg in Individuen
ohne jegliche Nierenfunktion (13a).
Renale Dysfunktion ist darüber
hinaus in der Regel mit einer Reduktion der Plasmaproteine (z. B.
des Serumalbumins „HSA") verbunden, welche
ihrerseits die ungebundene Fraktion einer Substanz im Plasma beeinflusst.
Die ungebundene Fraktion (fu) hängt mit
dem Volumenanteil von Serumalbumin (fHSA)
wir folgt zusammen: fu =
1/[(1 – fHSA) + fHSAKHSA]
-
KHSA steht hierin für den Albumin/Plasma Verteilungskoeffizienten.
In gesunden Individuen lässt
sich KHSA durch Umformen der Gleichung aus den Werten für fu (70%) und fHSA (2.2%,
entspricht 4.0 g/dL) zu KHSA = 20.5 berechnen.
In Individuen mit reduzierter Kreatinin-Clearance (< 15 ml/min) ist
das Serumalbumin um etwa 30% reduziert (fHSA =
1.5%, entspricht 2.8 g/dL) [Viswanathan et al., „Serum albumin levels in different stages
of type 2 diabetic nephropathy patients", Indian J Nephrol, 14, 89–92 (2004)].
Durch eine lineare Interpolation lässt sich die freie Plasmafraktion
als Funktion der Kreatinin-Clearance ausdrücken (s. 13b).
-
Jedem
virtuellen Individuum wurde nun stochastich eine Kreatinin-Clearance
zugelost, aus der sich anhand der in 7 und 8 dargestellten
Kurven eine renale Clearance (7) und eine
freie Fraktion (8) als Eingabeparameter für PK-Sim® bestimmen
ließ.
Nach der Simulation der Ciprofloxacin-Pharmakokinetik in der virtuellen
Population können
die Ergebnisse mit denen der realen Population verglichen werden
(9). In der linken Spalte der 9 sind
die simulierte dosisnormierte Exposition (AUC = area under the plasma-concentration-time
curve), das Verteilungsvolumen und die maximale dosisnormierte Konzentration
nach einer einstündigen
Infusion für
die virtuellen Individuen dargestellt. In der rechten Spalte sind
die entsprechenden Ergebnisse der experimentellen Studien gezeigt
(Symbole, Mittelwert und S.D.) zusammen mit dem Mittelwert (dicke
Linie) und dem 5% bzw. 95% Percentilen (gestrichelte Linien) aus
der Simulation. Der Vergleich der simulierten mit den experimentell
ermittelten pharmakokinetischen Parametern von Ciprofloxacin in
Patienten mit renaler Dysfunktion zeigt, dass die Simulation qualitativ
und quantitativ in der Lage ist, den Einfluss der verminderten renalen
Ausscheidung auf die Pharmakokinetik richtig zu beschreiben. Aus
dieser Beschreibung lässt
sich sofort eine Dosisanpassung ableiten aus einer substanzspezifischen
Zielgröße (z. B. Cmax oder AUC).
-
C: Dosierung bei einem stark übergewichtigen
Patienten: Beispiel Ciprofloxacin
-
Caldwell
und Nilsen veröffentlichten
eine Fallstudie zur Verabreichung von Ciprofloxacin in einem stark übergewichtigen
Patienten [Caldwell JB and Nielsen AK, Intravenous ciprofloxacin
dosing in a morbidly obese patient, Annals of Pharmacotherapy 28
(1994)]. Der männliche
Patient war 57 Jahre alt und wog zum Zeitpunkt der Behandlung 226
kg. Seine Nieren- und Leberfunktion waren normal. Die Berechnung
der therapeutischen Dosierung erfolgte aufgrund einer Abschätzung anhand
weiterer publizierter Fälle
von Ciprofloxacin Administrationen in übergewichtigen Patienten von
LeBel et al. [LeBel M, Kinzig M, Allard S, Mahr G, Boivin G, Sörgel F.
Ciprofloxacin disposition in obesity (abstract 601). Presentation
auf der 31. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, Chicago, 29. September–2. Oktober 1991]. Das hierin
beschriebene übergewichtige
Patientenkollektiv wog aber lediglich 111 ± 20 kg, also im Mittel weniger
als die Hälfte
des stark übergewichtigen
Patienten von Caldwell und Nilsen. Als Ergebnis der empirischen
Abschätzung
erhielt der Patient über
mehrere Tage zwei mal täglich
im Abstand von 12 Stunden jeweils eine Einzeldosis von 800 mg Ciprofloxacin
als intravenöse
Infusion verabreicht über
60 Minuten. Um die abgeschätzte
Dosierung zu Überprüfen wurde
dem Patienten am vierten Tag der Behandlung etwa 20 Minuten nach
dem Ende einer Infusion eine Blutprobe entnommen und der Plasmaspiegel
von Ciprofloxacin experimentell bestimmt. Der ermittelte Messwert
betrug 4,2 mg/L [Caldwell 7B and Nielsen AK, Intravenous ciprofloxacin
dosing in a morbidly obese patient, Annals of Pharmacotherapy 28
(1994)]. Dieser punktuelle Messwert lag im therapeutischen wirksamen Bereich
und unterhalb der als toxikologisch kritisch zu bewertenden Plasmakonzentration
von 10 mg/L.
-
Zur
Simulation der Ciprofloxacin Verabreichung in diesem stark übergewichtigen
Patienten wurden wieder dieselben physikochemischen Parameter von
Ciprofloxacin wie in Beispiel B verwendet. Das Gewicht des Patienten
wurde auf 226 kg gesetzt, die Körpergröße (aufgrund
fehlender Informationen aus der Veröffentlichung) als normal, d.
h. 176 cm, angenommen.
-
Aufgrund
der berichteten normalen Nieren- und Leberfunktion wurde die mittlere
Plasmaclearance von Ciprofloxacin im Erwachsenen von 7,6 ml/min/kg
angesetzt. Die Simulation des beschriebenen Dosierungsschemas (s. 10)
in dem stark übergewichtigen
Patienten ergab für
den als Probenentnahme angegebenen Zeitpunkt eine Plasmakonzentration
von 4,1 mg/L, was nahezu exakt mit dem experimentell bestimmten Wert
(4,2 mg/L) übereinstimmt.
Diese Übereinstimmung
ist ein weiterer Beweis für
die Validität
des Simulationsmodells. Darüber
hinaus zeigt die Simulation, dass der Zeitpunkt der Probennahme
(20 Minuten nach Beendigung einer Infusion) aufgrund der schnellen
Verteilungskinetik von Ciprofloxacin nicht (wie beabsichtigt) die
maximale Ciprofloxacin Konzentration im Verlauf der Therapie widerspiegelt.
Die simulierte Maximalkon zentration im Plasma am Ende einer Infusion
betrug im Gleichgewicht etwa 9,2 mg/L und lag damit erheblich höher als
der Messwert zum Zeitpunkt der Probenentnahme und darüber hinaus
sehr nahe am toxikologisch relevanten Grenzwert von 10 mg/L. Aus
Sicherheitsgründen
wäre eine
Infusion über
einen längeren
Zeitraum, z. B. über
zwei Stunden, zu bevorzugen gewesen (dieses Dosierungsschema ist
vergleichend dargestellt in 11). Dieses
Beispiel demonstriert die Überlegenheit
der patientenindividuellen Berechnung der Dosierung und des Dosierungsschematas
auf der Basis physiologie-basierter Pharmakokinetikmodelle im Vergleich zu
dem herkömmlichen,
empirischen Ansatz, der auf möglichst ähnliche
literaturbeschriebene Vergleichsfälle zurückgreift. In diesem konkreten
Fall war die Ähnlichkeit
des zu therapierenden Patienten (Körpergewicht 226 kg) mit dem
publizierten Patientenkollektiv (mittleres Körpergewicht 111 kg) nur schwach
ausgeprägt.
Die Abschätzung
der insgesamt zu verabreichenden Ciprofloxacin Dosis führte zwar
zu einem vernünftigen
Ergebnis (800 mg als Einzeldosis zwei mal täglich), das gewählte Dosierungsschema
führte
aber zu Maximalkonzentrationen, die sehr nahe am toxikologisch relevanten
Schwellenwert lagen. Dies hätte
durch den Einsatz der erfindungsgemäßen Vorrichtung verhindert
werden können.
-
D: Dosierung bei Ko-Medikation: Paclitaxel
und Cyclosporin
-
Das
Risiko von Wechselwirkungen zwischen zeitnah verabreichten Medikamenten
ist in schwerkranken und multimorbiden Patienten besonders groß. Es gibt
zahlreiche Wechselwirkungsstudien beispielsweise mit bekannten Inhibitoren
des p-Glykoprotein-Transportersystems (Pgp), welches z. B. im Darm
vorkommt und dort einen Einfluß auf
die Aufnahme oral verabreichter Wirkstoffe, oder in der Leber einen
Einfluß auf
die Ausscheidung haben kann. Wichtige bekannte Pgp-Inhibitoren sind
Ketoconazol, Verapamil oder Cyclosporin. Im folgenden wird am Beispiel
der Wechselwirkung von Paclitaxel mit Cyclosporin gezeigt, dass
der pharmakokinetische Effekt mittels der physiologie-basierten
Simulation quantitativ mit hoher Genauigkeit beschrieben werden
kann.
-
Paclitaxel
ist ein Krebsmedikament, welches Substrat für Pgp ist. Bei peroraler Verabreichung
von Paclitaxel führt
der Pgp vermittelte aktive Efflux zu einer relativ geringen Bioverfügbarkeit
von etwa 3%. Bei zeitnaher Verabreichung des Pgp Inhibitors wie
Cyclosporin ist der aktive Efflux gehemmt und es kommt zu einer etwa
7 fachen Erhöhung
der systemischen Exposition von Paclitaxel (Bioverfügbarkeit
ca. 22%). Dieser klinische Befund ist mit dem physiologie-basierten
pharmakokinetischen Simulationsmodell PK-Sim® quantitativ nachvollziehbar.
-
In
der Tabelle 3 sind pharmakokinetische Parameter wie systemische
Exposition (ausgedrückt
als Fläche
unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve, AUC), maximale Plasmakonzentration
(Cmax), sowie die Zeitpunkte, ab denen die Plasmakonzentration oberhalb
von 0.1 μM
bzw. 0.5 μM
liegen. Die berechneten Werte stimmen sehr gut mit den experimentell
gemessenen Werten überein. Tabelle
3
-
Es
ist also möglich,
die Wechselwirkung zweier zeitnah verabreichter Medikamente zu simulieren.
Aus der Simulation lassen sich dann einfach Dosierungsanleitungen
ableiten. Im vorliegenden Fall beispielsweise würde die Empfehlung aufgrund
der Simulation lauten, die Paclitaxel-Dosis bei Ko-Medikation mit Cyclosporin um
90% zu verringern.
