DE102005022823A1 - Sample carrier with an ultraphobic surface, useful for isolating and analyzing biomolecules, has an affinity zone and a waste zone and/or a zone covered with a matrix-assisted laser desorption/ionization matrix - Google Patents

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Abstract

Sample carrier with an ultraphobic surface has an affinity zone and a waste zone and/or a zone covered with a matrix-assisted laser desorption/ionization (MALDI) matrix. Independent claims are also included for: (1) isolating a substance from a mixture by applying a droplet of the mixture onto an affinity zone, concentrating the substance in the droplet, displacing the droplet to another zone and adding an analytical substance; (2) Purifying a substance using a sample carrier as above by applying a droplet containing the substance onto the affinity zone, immobilizing the substance on the affinity zone, removing the droplet and/or applying a wash liquid to the affinity zone, and transferring the droplet and/or wash liquid to the waste zone.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Probenträger mit einer ultraphoben Oberfläche, der einen Affinitätsbereich, einen Bereich, der mit einer MALDI-Matrix belegt ist, und gegebenenfalls einen Abfallbereich aufweist und dass die Bereiche jeweils durch einen ultraphoben Abschnitt voneinander getrennt sind. Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Isolieren einer Substanz aus einem Substanzgemisch und deren anschließende Aufbereitung sowie ein Verfahren zum Reinigen einer Substanz.The The present invention relates to a sample carrier having an ultraphobic surface an affinity region, an area populated with a MALDI matrix, and optionally has a waste area and that the areas each by an ultraphoben section are separated from each other. Furthermore The present invention relates to a method for isolating a Substance from a mixture of substances and their subsequent treatment and a method for purifying a substance.

Bei der Analyse von Biomolekülen durch Massenspektroskopie mit lonisierung durch Matrix-unterstützte Laserdesorption müssen die zu isolierenden Substanzen, in der Regel die Biomoleküle, vorher aus einem Substanzgemisch isoliert und/oder gereinigt werden. Dies erfolgt oftmals mit sogenannten Affinitätssubstanzen. Es hat deshalb in der Vergangenheit nicht an Versuchen gefehlt, Probenträger und/oder Verfahren zur Isolierung/Reinigung von Biomolekülen vor deren Analyse zur Verfügung zu stellen. Beispielhaft seien hier lediglich die DE 100 43 042 A1 , die WO94/28418 sowie die WO05/016530 genannt. Die in diesen Veröffentlichungen genannten Verfahren bzw. Probenträger haben jedoch den Nachteil, dass die Probenträger entweder vergleichsweise aufwändig herzustellen und/oder dass die bei der Isolierung/Reinigung durchgeführten Verfahren vergleichsweise aufwändig sind.In the analysis of biomolecules by mass spectroscopy with ionization by matrix-assisted laser desorption, the substances to be isolated, usually the biomolecules, must first be isolated from a mixture of substances and / or purified. This is often done with so-called affinity substances. There has therefore been no lack of attempts in the past to provide sample carriers and / or methods for isolation / purification of biomolecules prior to their analysis. As an example, only the DE 100 43 042 A1 WO94 / 28418 and WO05 / 016530. However, the methods or sample carriers mentioned in these publications have the disadvantage that the sample carriers are either comparatively complicated to produce and / or that the procedures carried out during the isolation / purification are comparatively complicated.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, einen Probenträger zur Verfügung zu stellen, der die Nachteile des Standes der Technik nicht aufweist.task The present invention is therefore a sample carrier for disposal to provide that does not have the disadvantages of the prior art.

Gelöst wird die Aufgabe mit einem Probenträger, der einen Affinitätsbereich, einen Bereich, der mit einer MALDI-Matrix belegt ist und gegebenenfalls einen Abfallbereich, aufweist und bei dem diese Bereiche jeweils durch einen ultraphoben Abschnitt voneinander getrennt sind.Is solved the task with a sample carrier, one affinity area, an area populated with a MALDI matrix and possibly one Waste area, and in which these areas each by an ultraphoben section are separated from each other.

Es war für den Fachmann überaus erstaunlich und nicht zu erwarten, dass mit dem erfindungsgemäßen Probenträger eine einfache Aufkonzentrierung und/oder Reinigung der zu analysierenden Biomoleküle möglich ist. Der erfindungsgemäße Probenträger ist einfach und kostengünstig herzustellen. Der Probenträger wird zur MALDI-Analyse der isolierten Moleküle eingesetzt.It was for the expert very much amazing and not to be expected that with the sample carrier according to the invention a simple concentration and / or purification of the analyte biomolecules possible is. The sample carrier according to the invention is easy and inexpensive manufacture. The sample carrier used for MALDI analysis of isolated molecules.

Ein Probenträger im Sinne der Erfindung ist jeder beliebige Formkörper mit einer beliebig gestalteten Oberfläche. Vorzugsweise ist der Probenträger jedoch eine Platte mit einer ebenen Oberfläche, ganz besonders bevorzugt ein Probenträger, der vorzugsweise keine Einbuchtungen aufweist. Am meisten bevorzugt ist der Probenträger eine Folie oder weist eine Folie auf, die eine ultraphobe Oberfläche aufweist. Vorzugsweise ist die Oberfläche des erfindungsgemäßen Flächengebildes im Wesentlichen plan; d. h. sie weist die für ultraphobe Oberflächen geeignete Topographie, jedoch keine Mikrovolumina auf, in denen Flüssigkeit gesammelt werden kann.One sample carrier Within the meaning of the invention, any desired shaped body with an arbitrarily shaped Surface. Preferably, however, the sample carrier is a plate with a flat surface, most preferred a sample carrier, which preferably has no recesses. Most preferred is the sample carrier a film or comprises a film having an ultraphobic surface. Preferably, the surface is of the fabric according to the invention essentially plan; d. H. it has those suitable for ultraphobic surfaces Topography, however, no microvolumes on, in which liquid can be collected.

Erfindungsgemäß weist der erfindungsgemäße Probenträger einen Affinitätsbereich auf. Der Affinitätsbereich dient entweder dazu, ein Substanzgemisch zu reinigen und/oder eine oder mehrere Substanz(en) aus einem Substanzgemisch zu isolieren. Eine Substanz im Sinne der vorliegenden Patentanmeldung kann eine oder mehrere Molekülarten umfassen. Vorzugsweise handelt es sich bei den Molekülen um Biomoleküle, wie beispielsweise Proteine, Peptide und/oder DNA-Mischungen. Für die Reinigung/Isolierung weist der Affinitätsbereich vorzugsweise ein Affinitätssorbens auf, an die aus dem Substanzgemisch zu entfernende Substanzen adsorbieren oder chemisch binden und/oder an die die zu isolierende Substanz adsorbiert oder chemisch gebunden wird. Für die Aufreinigung von Peptid/-Protein oder DNA-Mischungen haben sich bisher beispielweise schwammartige Mikrokügelchen aus Sorbensmaterial (Poros, PE Biosystems) oder magnetisierbare Kügelchen vorzugsweise mit C4–C18-Belegung bewährt. Die Affinitätsbereiche können auf der dem Fachmann geläufigen Art und Weise auf dem Probenträger aufgebracht werden. Beispielweise kann das Affinitätssorbens aus der Gasphase abgeschieden werden, wobei der Probenträger mit einer Schablone abgedeckt wird, die die Teile des Probenträgers, der nicht mit dem Affinitätssorbens beschichtet werden soll abgedeckt.According to the invention the sample carrier according to the invention a affinity region on. The affinity area serves either to purify a substance mixture and / or a or isolate several substance (s) from a mixture of substances. A substance in the sense of the present patent application may be a or more molecular species. Preferably, the molecules are biomolecules, such as For example, proteins, peptides and / or DNA mixtures. For cleaning / insulation indicates the affinity region preferably an affinity sorbent to adsorb to the substances to be removed from the substance mixture or chemically bind and / or to which the substance to be isolated adsorbed or chemically bound. For the purification of peptide / protein or For example, DNA mixtures have sponge-like microspheres made of sorbent material (Poros, PE Biosystems) or magnetizable globule preferably proven with C4-C18 occupancy. The affinity regions can on the familiar to the expert Way on the sample carrier be applied. For example, the affinity sorbent are deposited from the gas phase, wherein the sample carrier with a template is covered, the parts of the sample holder, the not with the affinity sorbent to be coated.

Weiterhin erfindungsgemäß weist der Probenträger einen Bereich auf, der mit einer MALDI-Matrix belegt ist.Farther according to the invention the sample carrier an area occupied by a MALDI matrix.

Eine MALDI-Matrix im Sinne der Erfindung wird zur Durchführung der sogenannten MALDI-Massenspektroskopie, die beispielsweise in Nordhoff et. al. „ MALDI-MS as a new method for the analysis of nucleic acid (DNA and RNA) with molecular masses up to 150,000 Dalton, Application of modern mass spectrometric methods to plant science research, Oxford University press, (1996) Seite 86–101 beschrieben ist, benötigt.A MALDI matrix according to the invention is used to carry out the so-called MALDI mass spectroscopy, which, for example, in Nordhoff et. al. "MALDI-MS as a new method for the analysis of nucleic acids (DNA and RNA) with molecular masses up to 150,000 Daltons, Application of modern mass spectrometric Methods to Plant Science Research, Oxford University Press, (1996) Page 86-101 described is needed.

Bevorzugte MALDI-Matrices sind 3-Hydroxypicolinsäure, α-Cyano-4-hydroxyzimtsäure, 2,5 Dihydroxybenzoesäure, Sinapinsäure, 2,4,6 Trihydroxyacetophenon, Nitrobenzylalkohol, Nikotinsäure, Ferulasäure, Kaffeesäure, 2-Aminobenzoesäure, Picolinsäure, 3-Aminobenzoesäure, 2,3,4-Trihydroxyacetophenon, 6-Aza-2-thiothymidin, Harnstoff, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Malonsäure oder deren Mischung. Vorzugsweise wird die MALDI-Matrix auf dem Probenträger durch Desublimation angeordnet, wie sie beispielsweise in der DE 102 58 674.8 offenbart ist, die hiermit als Referenz eingeführt wird und somit als Teil der Offenbarung gilt.Preferred MALDI matrices are 3-hydroxypicolinic acid, α- cyano-4-hydroxycinnamic acid, 2,5-dihydroxybenzoic acid, sinapinic acid, 2,4,6-trihydroxyacetophenone, nitrobenzyl alcohol, nicotinic acid, ferulic acid, caffeic acid, 2-aminobenzoic acid, picoline acid, 3-aminobenzoic acid, 2,3,4-trihydroxyacetophenone, 6-aza-2-thiothymidine, urea, succinic acid, adipic acid, malonic acid or a mixture thereof. Preferably, the MALDI matrix is arranged on the sample carrier by desublimation, as described for example in the DE 102 58 674.8 which is hereby incorporated by reference and thus forms part of the disclosure.

Vorzugsweise weist der erfindungsgemäße Probenträger einen Abfallbereich auf, auf dem entweder der Tropfen, aus dem bestimmte Moleküle an dem Affinitätsbereich adsorbiert worden sind, oder die Waschflüssigkeit, die benötigt wird, um beispielsweise die Peptid-, Protein- oder DNA-Mischung aufzureinigen, zu entsorgen. Der Affinitätsbereich befindet sich erfindungsgemäß direkt auf dem Probenträger und vorzugsweise in der Nachbarschaft des Affinitätsbereiches. Er ist von einem ultraphoben Abschnitt vollständig umschlossen.Preferably the sample carrier according to the invention has a Waste area on which either the drop, from the particular molecules at the affinity region adsorbed or the washing liquid needed for example, to purify the peptide, protein or DNA mixture, dispose. The affinity area is according to the invention directly on the sample carrier and preferably in the vicinity of the affinity region. It is completely enclosed by an ultraphobic section.

Vorzugsweise weist der Probenträger eine Vielzahl von Affinitätsbereichen, Bereichen, die mit einer MALDI-Matrix belegt sind und gegebenenfalls Abfallbereichen auf. Diese sind besonders bevorzugt in einem regelmäßigen Muster angeordnet.Preferably has the sample carrier a variety of affinity regions, Areas occupied by a MALDI matrix and, where appropriate, waste areas on. These are especially preferred in a regular pattern arranged.

Erfindungsgemäß sind die Bereiche jeweils durch Abschnitte mit einer ultraphoben Oberfläche voneinander getrennt. Eine ultraphobe Oberfläche im Sinne der Erfindung zeichnet sich dadurch aus, dass der Kontaktwinkel eines Wasser- und/oder Öltropfens, der an der Oberfläche liegt, mehr als 150°, vorzugsweise mehr als 160° und ganz besonders bevorzugt mehr als 170° beträgt und der Abrollwinkel 10° nicht überschreitet. Als Abrollwinkel wird der Neigungswinkel einer grundsätzlich planen aber strukturierten Oberfläche gegen die Horizontale verstanden, bei dem ein stehender Wasser- und/oder Öltropfen mit einem Volumen von 10 μl aufgrund der Schwerkraft bei einer Neigung der Oberfläche bewegt wird. Solche ultraphoben Oberflächen sind zum Beispiel in der WO 98/23549, WO 96/04123, WO 96/21523, WO 99/10323, WO 00/39368, WO 00/39239, WO 00/39051, WO 00/38845 und WO 96/34697 offenbart, die hiermit als Referenz eingeführt werden und somit als Teil der Offenbarung gelten.According to the invention Regions each through sections with an ultraphobic surface from each other separated. An ultraphobic surface in the context of the invention is characterized in that the contact angle a drop of water and / or oil, the on the surface is more than 150 °, preferably more than 160 ° and most preferably more than 170 ° and the rolling angle does not exceed 10 °. As a rolling angle, the angle of inclination of a plan in principle but structured surface understood as being horizontal, where a standing water and / or oil drops with a volume of 10 μl moved due to gravity at a slope of the surface becomes. Such ultraphobic surfaces are described, for example, in WO 98/23549, WO 96/04123, WO 96/21523, WO 99/10323, WO 00/39368, WO 00/39239, WO 00/39051, WO 00/38845 and WO 96/34697, which are incorporated herein by reference and thus as part of the disclosure.

In einer bevorzugten Ausführungsform weist die ultraphobe Oberfläche eine Oberflächentopographie auf, bei der die Ortsfrequenz der einzelnen Fourierkomponenten und deren Amplitude a (f) ausgedrückt durch das Integral S(log(f)) = a(f). f errechnet zwischen den Integrationsgrenzen log (f1/μm-1) = -3 und log (f2/μm-1) = 3 mindestens 0,3 beträgt und die aus einem hydrophoben oder insbesondere oleophoben Material besteht oder mit einem haltbar hydrophobierten und/oder insbesondere haltbar oleophobierten Material überzogen sind. Eine solche ultraphobe Oberfläche ist in der internationalen Patentanmeldung WO 00/39240 beschrieben, die hiermit als Referenz eingeführt wird und somit als Teil der Offenbarung gilt.In a preferred embodiment, the ultraphobic surface has a surface topography in which the spatial frequency of the individual Fourier components and their amplitude a (f) expressed by the integral S (log (f)) = a (f). f calculated between the integration limits log (f 1 / μm -1 ) = -3 and log (f 2 / μm -1 ) = 3 is at least 0.3 and which consists of a hydrophobic or especially oleophobic material or with a durable hydrophobic and / or in particular durable oleophobierten material are coated. Such an ultraphobic surface is described in international patent application WO 00/39240, which is hereby incorporated by reference and thus forms part of the disclosure.

Weiterhin bevorzugt sind der Affinitätsbereich, der Bereich, der mit der MALDI-Matrix belegt ist und der Abfallbereich oleophiler und/oder hydrophiler als die ultraphobe Oberfläche. Hydrophiler und/oder oleophiler im Sinne der Erfindung bedeutet insbesondere, dass ein Wasser- und/oder Öltropfen auf diesen Bereichen ablegbar ist; d. h. ein Wasser und/oder Öltropfen, der an einem Pipettiersystem hängend mit dem hydrophilen und/oder oleophilen Bereich in Kontakt gebracht wird, bleibt daran hängen und löst sich somit zumindest teilweise von dem Pipettiersystem. Vorzugsweise nimmt ein Wasser- oder Öltropfen mit einem Volumen von 10 μl auf den hydrophilen und/oder oleophilen Bereich einen Randwinkel < 140°, vorzugsweise < 120° ganz besonders bevorzugt < 90° ein und/oder der Abrollwinkel dieses Tropfens überschreitet 10°. Derartige Abfallbereiche können beispielsweise durch Zerstörung der ultraphoben Beschichtung erzeugt werden. Der Affinitäts- und der MALDI-Bereich können dadurch erzeugt werden, dass eine ultraphober Probenträger mit der jeweiligen Affinitätssubstanz bzw. der MALDI-Matrix beschichtet wird.Farther preferred are the affinity region, the area occupied by the MALDI matrix and the waste area oleophilic and / or hydrophilic than the ultraphobic surface. Hydrophilic and / or oleophilic in the sense of the invention means in particular that a Water and / or oil drops on be deductible in these areas; d. H. a water and / or oil drop, the hanging on a pipetting system contacted with the hydrophilic and / or oleophilic region will stay attached and solve thus at least partially from the pipetting system. Preferably takes a drop of water or oil with a volume of 10 μl on the hydrophilic and / or oleophilic area a contact angle <140 °, preferably <120 ° very particularly preferably <90 ° and / or the roll angle of this drop exceeds 10 °. such Waste areas can for example, by destroying the ultraphoben coating be generated. The affinity and the MALDI area can be generated by using an ultraphobic sample carrier the respective affinity substance or the MALDI matrix is coated.

Vorzugsweise ist der Abfallbereich größer als der Affinitätsbereich.Preferably the waste area is greater than the affinity area.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Isolieren einer Substanz aus einem Substanzgemisch und deren anschließender Aufbereitung, bei dem ein die zu isolierende Substanz enthaltender Tropfen auf einen Affinitätsbereich dosiert wird, die zu isolierende Substanz an dem Affinitätsbereich immobilisiert, vorzugsweise gebunden wird. Anschließend wird der Tropfen von dem Affinitätsbereich entfernt, vorzugsweise auf den Abfallbereich verschoben. Weiterhin kann dann eine Wachsflüssigkeit auf den Affinitätsbereich dosiert werden, die die restliche Substanz des Probentropfens verdünnt. Diese Waschflüssigkeit wird dann wiederum vom Affinitätsbereich entfernt, vorzugsweise auf den Abfallbereich verschoben. Der Vorgang des Waschens durch Aufbringen einer Waschflüssigkeit auf den Affinitätsbereich kann ein- oder mehrmals wiederholt werden. Die am Affinitätsbereich immobilisierte Substanz wird dann mit einem Elutionsmittel vom Affinitätsbereich abgelöst und in dem Elutionsmittel-Tropfen auf einen anderen Bereich verschoben, der mit einer Analysensubstanz, vorzugsweise einer MALDI-Matrix, versetzt ist.One Another object of the present invention is a method for isolating a substance from a mixture of substances and their followed by Preparation in which a substance containing the substance to be isolated Drops on an affinity area is metered, the substance to be isolated at the affinity region immobilized, preferably bound. Subsequently, will the drop from the affinity region removed, preferably shifted to the waste area. Farther can then be a wax liquid on the affinity area be dosed, which dilutes the remaining substance of the sample drop. These washing liquid will then turn from the affinity region removed, preferably shifted to the waste area. The process of Washing by applying a washing liquid to the affinity region can be repeated one or more times. The at the affinity area immobilized substance is then treated with an eluent from the affinity region superseded and in the eluent drops moved to another area, with an analyte, preferably a MALDI matrix, is offset.

Es war für den Fachmann überaus erstaunlich und nicht zu erwarten, dass es mit dem erfindungsgemäßen Verfahren einfach und kostengünstig gelingt, eine Substanz aus einem Substanzgemisch zu isolieren und anschließend zu analysieren. Hinsichtlich Affinitätsbereich und dem Bereich, nach dem der Tropfen nach der Elution verschoben wird, wird auf die oben gemachte Offenbarung verwiesen.It was extremely surprising for the person skilled in the art and it was not to be expected that the method according to the invention would make it simple and inexpensive to isolate a substance from a substance mixture and then to analyze it. down The range of affinity and the range after which the drop is displaced after elution are referred to the above disclosure.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Reinigen einer Substanz unter Verwendung des erfindungsgemäßen Probenträgers, bei dem ein die zu isolierende Substanz enthaltender Tropfen auf einen Affinitätsbereich dosiert und die Substanz an dem Affinitätsbereich immobilisiert, vorzugsweise gebunden. Der Probentropfen wird anschließend auf einen anderen Bereich verschoben, der mit einer Analysensubstanz, vorzugsweise einer MALDI-Matrix, versetzt ist.One Another object of the present invention is a method for purifying a substance using the sample carrier of the present invention a drop containing the substance to be isolated on a affinity region dosed and the substance is immobilized on the affinity region, preferably bound. The sample drop is then moved to another area, with an analyte, preferably a MALDI matrix, is offset.

Es war für den Fachmann überaus erstaunlich und nicht zu erwarten, dass das erfindungsgemäße Verfahren einfach und kostengünstig durchzuführen ist. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren gelingt es insbesondere, eine Substanz von beispielsweise bei der nachfolgenden Analyse störenden Stoffen zu befreien. Vorzugsweise wird die Waschflüssigkeit so lange in Form von kleinen Mengen dosiert, die auf den Affinitätsbereich einen wachsenden Tropfen bildet, bis der größte Teil des Tropfens selbsttätig von dem Affinitätsbereich auf den Abfallbereich übergeht. Sobald der Tropfen eine gewisse Größe und/oder damit eine gewisse Nähe zu dem Abfall erreicht, wird der Tropfen nahezu vollständig auf den Abfallbereich gezogen.It was for the expert very much amazing and not to be expected that the inventive method easy and inexpensive perform is. With the method according to the invention In particular, it succeeds, a substance of example in the subsequent analysis of interfering substances to free. Preferably, the washing liquid is in the form of dosed small amounts, which on the affinity area a growing drop forms until the largest part of the drop automatically from the affinity region goes over to the waste sector. Once the drop has a certain size and / or a certain amount Close to reached the waste, the drop is almost completely on pulled the waste area.

Weiterhin bevorzugt erfolgt die Zugabe der Waschflüssigkeit mehrfach hintereinander immer dann, wenn der jeweilige Tropfen von dem Affinitätsbereich auf den Abfallbereich übergesprungen ist. Die Zugabe kann kontinuierlich oder tropfenweise erfolgen.Farther The addition of the washing liquid preferably takes place several times in succession whenever the particular drop from the affinity region jumped over to the waste area is. The addition can be continuous or dropwise.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird Waschflüssigkeit auf den Affinitätsbereich dosiert und nach einer bestimmten Zeit wieder entfernt und vorzugsweise auf dem Abfallbereich abgelegt. Dieser Waschschritt wird vorzugsweise mehrfach hintereinander wiederholt.In another preferred embodiment becomes washing liquid dosed to the affinity region and after a certain time away again and preferably deposited on the waste area. This washing step is preferably repeated several times in succession.

Die zu reinigende Substanz ist vorzugsweise ein Biomolekül und die Analysensubstanz besonders bevorzugt eine MALDI-Matrix.The substance to be purified is preferably a biomolecule and the Analysis substance particularly preferably a MALDI matrix.

Im Folgenden wird die Erfindung anhand der 1 bis 4 erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein. Die Erläuterungen gelten für alle Erfindungsgegenstände gleichermaßen.In the following, the invention is based on the 1 to 4 explained. These explanations are merely exemplary and do not limit the general inventive concept. The explanations apply equally to all subjects of the invention.

1a zeigt den erfindungsgemäßen Probenträger. 1a shows the sample carrier according to the invention.

1b zeigt die Dosierung eines Tropfens auf dem erfindungsgemäßen Probenträger. 1b shows the dosage of a drop on the sample carrier according to the invention.

2a und 2b zeigen den Waschvorgang. 2a and 2 B show the washing process.

3a bis 3e zeigt die MALDI-Analyse eines gereinigten Biomoleküls. 3a to 3e shows the MALDI analysis of a purified biomolecule.

4 zeigt die Reduzierung der Verunreinigung durch die jeweiligen Waschzyklen. 4 shows the reduction of contamination through the respective washing cycles.

In 1a ist der erfindungsgemäße Probenträger 1 dargestellt, der eine ultraphobe Oberfläche 13 aufweist. Des weiteren weist der erfindungsgemäße Probenträger einen Abfallbereich 2, einen MALDI-Matrix-Bereich 3 sowie einen Affinitätsbereich 4 auf. Mit einer Pipette 6, die beispielsweise Teil eines Pipettierroboters ist, können Flüssigkeiten auf den Probenträger, insbesondere auf den Affinitätsbereich 4, dosiert werden. Die Bereiche 2, 3, 4 werden beispielsweise durch Beschichtungsverfahren (Sputtern, Aufdampfen etc.) erzeugt, in dem der Probenträger jeweils mit unterschiedlichen Schablonen, die jeweils Ausnehmungen aufweisen, deren Lage und Größe des jeweils gewünschten Bereichs entsprechen, aufweisen. Die Bereiche 2–4 sind jeweils vollständig von einem ultraphoben Abschnitt 13 umschlossen und somit auch durch einen ultraphoben Abschnitt 13 voneinander getrennt. Dadurch können Tropfen von dem einen zu dem anderen Bereich verlustfrei verschoben werden. Der Fachmann erkennt, dass der Probenträger eine Vielzahl von Bereichen 2–4 aufweisen kann.In 1a is the sample carrier according to the invention 1 pictured, which has an ultraphobic surface 13 having. Furthermore, the sample carrier according to the invention has a waste area 2 , a MALDI matrix area 3 and an affinity region 4 on. With a pipette 6 , which is part of a pipetting robot, for example, liquids on the sample carrier, in particular on the affinity region 4 to be dosed. The areas 2 . 3 . 4 are produced, for example, by coating methods (sputtering, vapor deposition, etc.) in which the sample carriers each have different templates, each of which has recesses whose position and size correspond to the respectively desired region. The areas 2 - 4 are each completely from an ultraphoben section 13 enclosed and thus by an ultraphoben section 13 separated from each other. As a result, drops can be shifted lossless from one area to the other. The person skilled in the art recognizes that the sample carrier has a large number of areas 2 - 4 can have.

In 1b ist die Verwendung des erfindungsgemäßen Probenträgers zur Aufkonzentration einer gewissen Substanz, beispielsweise eines Biomoleküls in dem Tropfen 5, dargestellt. Dafür wird der Tropfen 5 mittels der Pipette 6 auf den Affinitätsbereich 4 dosiert und verweilt darauf so lange, bis einige der in dem Tropfen 5 enthaltenen Substanzen möglichst vollständig an dem Affinitätsbereich 4 adsorbiert sind. Danach kann dieser Tropfen, wie später dargestellt, beispielsweise auf den MALDI-Bereich 3 verschoben und dort analysiert werden. In einer anderen Variante wird die gewünschte Substanz an dem Affinitätsbereich gebunden. In diesem Fall wird der Tropfen 5 auf den Abfallbereich verschoben. Die an dem Affinitätsbereich gebundene Substanz muss dann wieder gelöst werden und kann so in Form eines Tropfens auf den MALDI-Bereich verschoben werden.In 1b is the use of the sample carrier according to the invention for the concentration of a certain substance, for example a biomolecule in the drop 5 represented. That's what the drop will do 5 by means of the pipette 6 on the affinity area 4 dosed and lingers on it until some of the drops are in it 5 substances contained as completely as possible at the affinity region 4 are adsorbed. Thereafter, this drop, as shown later, for example, to the MALDI range 3 be moved and analyzed there. In another variant, the desired substance is bound to the affinity region. In this case, the drop will 5 moved to the waste area. The substance bound to the affinity region then has to be dissolved again and can thus be shifted in the form of a drop to the MALDI region.

In den 2a und 2b ist die Reinigung einer Substanz mittels dem erfindungsgemäßen Probenträger dargestellt. Zunächst einmal wird wie anhand von 1 dargestellt, ein Tropfen auf die Affinitätsbereich 4 dosiert und die zu reinigende Substanz an dem Affinitätsbereich 4 adsorbiert. Danach wird eine Waschflüssigkeit 7 mittels einer Pipette 6 so lange auf den Affinitätsbereich dosiert, bis der dort befindliche Tropfen ruckartig wie durch den Pfeil dargestellt, auf den Abfallbereich überspringt. Dieses Überspringen ist in der 2b dargestellt. Der wesentliche Anteil 9 des Tropfens 7 befindet sich auf dem Abfallbereich 2, während lediglich ein kleiner Flüssigkeitsanteil 8 auf dem Affinitätsbereich 4 zurückbleibt. Diese Schrittfolge kann so lange wiederholt werden, bis die auf dem Affinitätsbereich adsorbierten Biomoleküle hinreichend gereinigt sind. Der Fachmann erkennt, dass Waschflüssigkeitstropfen nicht auf den Abfallbereich springen müssen, sondern dorthin, beispielweise mit einer Pipette, verschoben werden können. Dadurch wird derselbe Wascheffekt erzielt. Der Wascheffekt ist zusätzlich in 4 und der dazugehörigen Beschreibung verdeutlicht.In the 2a and 2 B the purification of a substance by means of the sample carrier according to the invention is shown. First of all, how is it based on 1 shown a drop on the affinity area 4 metered and the substance to be purified at the affinity region 4 adsorbed. After that will a washing liquid 7 by means of a pipette 6 Dosed so long on the affinity area until the drop located there jerky as shown by the arrow, jumps to the waste area. This skipping is in the 2 B shown. The essential part 9 of the drop 7 is located on the waste area 2 while only a small amount of liquid 8th on the affinity area 4 remains. This sequence of steps can be repeated until the biomolecules adsorbed on the affinity region have been sufficiently purified. The person skilled in the art recognizes that washing liquid drops do not have to jump onto the waste area, but can be displaced there, for example with a pipette. This achieves the same washing effect. The washing effect is additional in 4 and its description.

In den 3a bis 3b ist die Analyse von gereinigten Biomolekülen dargestellt. Diese Biomoleküle befinden sich auf dem Affinitätsbereich 4 (vgl. 3a). Wie in 3b dargestellt, wird mittels der Pipette 6 sodann ein Eluat 10 auf den Affinitätsbereich 4 dosiert, um die zu analysierenden Biomoleküle von dem Affinitätsbereich abzulösen. Nachdem die Ablösung erfolgt ist, wird der Tropfen 10, wie durch den Pfeil in 3b und in 3c dargestellt, mittels der Pipette 6 von dem Affinitätsbereich 4 auf den MALDI-Matrix-Bereich 3 gezogen (3d). Der Fachmann erkennt, dass die Bewegung des Tropfens auch anders erfolgen kann. Dort löst er zunächst einmal die MALDI-Matrix an, wird dann jedoch getrocknet, so dass die zu analysierenden Biomoleküle in die MALDI-Matrix eingebaut werden. Der kristalline Verbund aus Matrix und Biomolekül wird wie in 3e mittels eines Lasers 12 beschossen und mittels des MALDI-Verfahrens analysiert.In the 3a to 3b is presented the analysis of purified biomolecules. These biomolecules are located in the affinity region 4 (see. 3a ). As in 3b is shown by means of the pipette 6 then an eluate 10 on the affinity area 4 dosed to detach the biomolecules to be analyzed from the affinity region. After the detachment has taken place, the drop will 10 as indicated by the arrow in 3b and in 3c represented by means of the pipette 6 from the affinity region 4 to the MALDI matrix area 3 drawn ( 3d ). The person skilled in the art recognizes that the movement of the drop can also take place differently. There it first dissolves the MALDI matrix, but is then dried, so that the biomolecules to be analyzed are incorporated into the MALDI matrix. The crystalline composite of matrix and biomolecule becomes as in 3e by means of a laser 12 bombarded and analyzed by the MALDI method.

4 zeigt im oberen Teil die Reinigung der Substanzen, da der relative Anteil an Verunreinigung mit jedem Reinigungsschritt abnimmt. Die tropfenweise Zugabe der Reinigungsflüssigkeit 7 bis zum Volumen V7 und deren ruckartige Reduzierung bis auf das Volumen V8 ist in der unteren Abbildung der 4 dargestellt. Die Reinigungsflüssigkeit 7 wird bei diesem Beispiel dreimal zugeführt. 4 shows in the upper part, the cleaning of the substances, since the relative amount of contamination decreases with each cleaning step. The dropwise addition of the cleaning fluid 7 up to the volume V 7 and its jerky reduction down to the volume V 8 is in the figure below 4 shown. The cleaning fluid 7 is fed three times in this example.

Claims (17)

Probenträger, dadurch gekennzeichnet, dass er einen Affinitätsbereich (4), einen Bereich (3), der mit einer MALDI-Matrix belegt ist und gegebenenfalls einen Abfallbereich (2), aufweist und dass die Bereiche (2–4) jeweils durch einen ultraphoben Abschnitt (13) voneinander getrennt sind.Sample carrier, characterized in that it comprises an affinity region ( 4 ), an area ( 3 ), which is covered by a MALDI matrix and may contain a waste area ( 2 ) and that the areas ( 2 - 4 ) each by an ultraphoben section ( 13 ) are separated from each other. Probenträger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Bereiche (2–4) jeweils vollständig von einem ultraphoben Abschnitt (13) umschlossen sind.Sample carrier according to claim 1, characterized in that the regions ( 2 - 4 ) completely from an ultraphobic section ( 13 ) are enclosed. Probenträger nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Affinitätsbereich (4) ein Affinitätssorbens für Biomoleküle aufweist.Sample carrier according to one of the preceding claims, characterized in that the affinity region ( 4 ) has an affinity sorbent for biomolecules. Probenträger nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Affinitätssorbens Peptide, Proteine und/oder Oligonukleotide bindet.sample carrier according to claim 3, characterized in that the affinity sorbent Peptides, proteins and / or oligonucleotides bind. Probenträger nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Affinitätssorbens schwammartige Mikrokügelchen mit Sorbensmaterial und/oder magnetisierbare Kügelchen aufweist.sample carrier according to claim 3, characterized in that the affinity sorbent spongy microspheres having sorbent material and / or magnetisable beads. Probenträger nach einem der Ansprüche 3–5, dadurch gekennzeichnet, dass das Affinitätssorbens eine C4- bis C18-Belegung aufweist.sample carrier according to one of the claims 3-5, by characterized in that the affinity sorbent is a C4 to C18 assignment. Probenträger nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadruch gekennzeichnet, dass der Affinitätsbereich (4) und der Abfallbereich (2) hydrophiler sind als die ultraphoben Abschnitte (13).Sample carrier according to one of the preceding claims, characterized in that the affinity region ( 4 ) and the waste sector ( 2 ) are more hydrophilic than the ultraphobic sections ( 13 ). Probenträger nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Abfallbereich (2) größer ist als der Affinitätsbereich (4).Sample carrier according to one of the preceding claims, characterized in that the waste area ( 2 ) is greater than the affinity region ( 4 ). Verfahren zum Isolieren einer Substanz aus einem Substanzgemisch und deren anschließender Aufbereitung, dadurch gekennzeichnet, dass ein die zu isolierende Substanz enthaltender Tropfen (5) auf einen Affinitätsbereich (2) dosiert wird, die zu isolierende Substanz an dem Affinitätsbereich bebunden und der Tropfen anschließend auf einen anderen Bereich (3) verschoben und mit einer Analysensubstanz versetzt wird.Method for isolating a substance from a substance mixture and its subsequent preparation, characterized in that a drop containing the substance to be isolated ( 5 ) to an affinity region ( 2 ), which binds the substance to be isolated to the affinity region and then binds the drop to another region ( 3 ) is displaced and mixed with an analysis substance. Verfahren zum Reinigen einer Substanz unter Verwendung eines Probenträgers gemäß einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass – ein die zu reinigende Substanz aufweisender Tropfen (5) auf einen Affinitätsbereich (4) dosiert, – die Substanz an dem Affinitätsbereich (4) immobilisiert, vorzugsweise gebunden, – der Tropfen (5) entfernt und/oder eine Waschflüssigkeit (7) auf den Affinitätsbereich dosiert und – der Tropfen (5) und/oder die Waschflüssigkeit (7) auf dem Abfallbereich (2) abgelegt wird.Method for purifying a substance using a sample carrier according to one of the preceding claims, characterized in that - a drop containing the substance to be purified ( 5 ) to an affinity region ( 4 ), - the substance at the affinity region ( 4 ), preferably bound, - the drop ( 5 ) and / or a washing liquid ( 7 ) is dosed to the affinity region and - the drop ( 5 ) and / or the washing liquid ( 7 ) on the waste sector ( 2 ) is stored. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Waschflüssigkeit so lange in Form von kleinen Mengen dosiert wird, die auf dem Affinitätsbereich (4) einen wachsenden Tropfen bilden, bis der größte Teil des Tropfens selbsttätig von dem Affinitätsbereich (4) auf den Abfallbereich (2) übergeht.A method according to claim 9, characterized in that the washing liquid is dosed in the form of small amounts, which on the affinity region ( 4 ) form a growing droplet until most of the droplet is separated from the affinity region ( 4 ) on the waste sector ( 2 ) passes over. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Zugabe der Waschflüssigkeit mehrfach wiederholt wird.Method according to claim 10 , thereby ge indicates that the addition of the washing liquid is repeated several times. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz nach deren Isolierung wieder mobilisiert, vorzugsweise mit einem Eluat (10)gelöst wird.Method according to one of claims 10 or 11, characterized in that the substance is mobilized again after its isolation, preferably with an eluate ( 10 ) is solved. Verfahren nach einem der Ansprüche 10–12, dadurch gekennzeichnet, dass die isolierte Substanz mit einer Analysensubstanz versetzt wird.Method according to one of Claims 10-12, characterized that the isolated substance is mixed with an analysis substance becomes. Verfahren nach einem der Ansprüche 10–13, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz vor dem Zusatz der Analysensubstanz auf einen anderen Bereich (3) verschoben wird.Method according to one of claims 10-13, characterized in that the substance before the addition of the analysis substance to another area ( 3 ) is moved. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass die zu isolierende Substanz ein Biomolekül ist.Method according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the substance to be isolated is a biomolecule. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Analysensubstanz eine MALDI-Matrix ist.Method according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the analyte is a MALDI matrix.
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