Der
Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu
stellen, die eine therapeutisch verwertbare, Blutzucker senkende
Wirkung entfalten.
Die
Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
worin bedeuten
R1, R2,
R3 unabhängig
voneinander H, (C
1-C
10)-Alkyl,
(C
3-C
10)-Cycloalkyl,
(C
2-C
10)-Alkenyl, (C
2-C
10)-Alkinyl, (C
6-C
10)-Aryl, Heterocyclyl,
wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl
Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, CN,
NO
2, SH, OH, (C
1-C
6)-Alkyl,
-CF
3, -OCF
3, -SCF
3, (C
2-C
6)-Alkenyl,
(C
2-C
6)-Alkinyl,
OR7, OP(O)(OR7)
2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7,
OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, (C
1-C
6)-Alkylen-OR7, (C
1-C
6)-Alkylen-NR7R8, (C
1- C
6)-Alkylen-NR7SO
2R7, (C
1-C
6)-Alkylen-SR7, Alkylen-S(O)R7, Alkylen-S(O)
2R7,
Alkylen-S(O)
2NR7R8, (C
1-C
6)-Alkylen-COR7, (C
1-C
6)-Alkylen-COOR7, (C
1-C
6)-Alkylen-CONR7R8, SR7, SOR7, SO
2R7, SO
2NR7R8, NR7SO
2R7, (C
1-C
6)-Alkylen-(C
3-C
10)-Cycloalkyl, (C
1-C
6)-Alkylen-(C
6-C
10)-Aryl,
(C
1-C
6)-Alkylen-Heterocyclyl,
(C
3-C
10)-Cycloalkyl,
(C
6-C
10)-Aryl oder
Heterocyclyl;
R7, R8 unabhängig
voneinander H, (C
1-C
6)-Alkyl,
-CF
3, (C
3-C
10)-Cycloalkyl, (C
6-C
10)-Aryl,
Heterocyclyl, (C
1-C
6)-Alkylen-CONR9R10,
CONR9R10, (C
1-C
6)-Alkylen-COOR9, COOR9,
COR9, (C
1-C
6)-Alkylen-COR9, (C
1-C
6)-Alkylen-OR9, (C
1-C
6)-Alkylen-NR9R10, (C
1-C
6)-Alkylen-SR9, (C
1-C
6)-Alkylen-S(O)R9, (C
1-C
6)-Alkylen-S(O)
2R9,
S(O)R9, S(O)
2R9, (C
1-C
4)-Alkylen-(C
6-C
10)-Aryl
oder (C
1-C
4)-Alkylen-Heterocyclyl;
R9,
R10 unabhängig
voneinander H, (C
1-C
6)-Alkyl,
(C
1-C
6)-Alkylen-(C
6-C
10)-Aryl, -(C
6-C
10)-Aryl, Heterocyclyl, (C
1-C
6)-Alkylen-Heterocyclyl;
R4
und R5 bilden zusammen eine 3-5-gliedrige Alkylenkette, worin eine
CH
2-Gruppe durch NR11 ersetzt ist, wobei
R6 gleich H oder R12 ist, oder
R5 und R6 bilden zusammen eine
3 bis 5 gliedrige Alkylenkette, worin eine CH
2-Gruppe
durch NR11 ersetzt ist, wobei R4 gleich H oder R12 ist; wobei die
3 bis 5 gliedrige Alkylenkette jeweils ein- oder mehrfach substituiert
sein kann mit F, Cl, Br, I, (C
1-C
6)-Alkyl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl, NH
2,
NH(C
1-C
6)-Alkyl,
NH(C
3-C
7)-Cycloalkyl, N((C
1-C
6)-Alkyl)
2 oder O-(C
1-C
6)-Alkyl, wobei
die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein
können;
R11
Wasserstoff, (C
1-C
6)-Alkyl,
(C
3-C
8)-Cycloalkyl,
(C
1-C
4)-Alkylen-Aryl
oder (C
1-C
4)-Alkylen-Heterocyclyl;
R12
F, Cl, Br, I, (C
1-C
6)-Alkyl,
(C
3-C
8)-Cycloalkyl,
NH
2, NH(C
1-C
6)-Alkyl, NH(C
3-C
7)-Cycloalkyl,
N((C
1-C
6)-Alkyl)
2 oder O-(C
1-C
6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder
mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
n 0, 1, 2, 3, 4;
wobei
Verbindungen der Formel I ausgenommen sind, in denen der Rest A
sowie
deren physiologisch verträglichen
Salze.
Bevorzugt
sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste die
folgende Bedeutung haben:
R1, R2, R3 unabhängig voneinander H, (C
1-C
10)-Alkyl, (C
3-C
10)-Cycloalkyl,
(C
2-C
10)-Alkenyl, (C
2-C
10)-Alkinyl, (C
6-C
10)-Aryl, Heterocyclyl,
wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl-Reste
ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, CN,
NO
2, SH, OH, (C
1-C
6)-Alkyl,
-CF
3, -OCF
3, -SCF
3, (C
2-C
6)-Alkenyl,
(C
2-C
6)-Alkinyl,
OR7, OP(O)(OR7)
2, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7,
OCOR7, OCOOR7, COOR7, CONR7R8, OCONR7R8, (C
1-C
6)-Alkylen-OR7, (C
1-C
6)-Alkylen-NR7R8, (C
1-C
6)-Alkylen-NR7SO
2R7, (C
1-C
6)-Alkylen-SR7, Alkylen-S(O)R7, Alkylen-S(O)
2R7,
Alkylen-S(O)
2NR7R8, (C
1-C
6)-Alkylen-COR7, (C
1-C
6)-Alkylen-COOR7, (C
1-C
6)-Alkylen-CONR7R8, SR7, SOR7, SO
2R7, SO
2NR7R8, NR7SO
2R7, (C
1-C
6)-Alkylen-(C
3-C
10)-Cycloalkyl, (C
1-C
6)-Alkylen-(C
6-C
10)-Aryl,
(C
1-C
6)-Alkylen-Heterocyclyl,
(C
3-C
10)-Cycloalkyl,
(C
6-C
10)-Aryl oder
Heterocyclyl;
R7, R8 unabhängig
voneinander H, (C
1-C
6)-Alkyl,
(C
3-C
10)-Cycloalkyl,
(C
6-C
10)-Aryl, Heterocyclyl,
(C
1-C
6)-Alkylen-CONR9R10,
(C
1-C
6)-Alkylen-COOR9,,
(C
1-C
6)-Alkylen-COR9,
(C
1-C
6)-Alkylen-OR9,
(C
1-C
6)-Alkylen-NR9R10,
(C
1-C
6)-Alkylen-SR9, (C
1-C
6)-Alkylen-S(O)R9, (C
1-C
6)-Alkylen-S(O)
2R9,,,
(C
1-C
4)-Alkylen-(C
6-C
10)-Aryl oder (C
1-C
4)-Alkylen-Heterocyclyl;
R9, R10 unabhängig voneinander
H, (C
1-C
6)-Alkyl,
(C
1-C
6)-Alkylen-(C
6-C
10)-Aryl, (C
1-C
6)-Alkylen-Heterocyclyl;
der
Rest A
eine der folgenden die Strukturen
A1 bis A6 besitzt
wobei
die Kohlenstoffatome in den Strukturen A1 bis A6 ein- bis vierfach
substituiert sein können
mit F, Cl, Br, I, (C
1-C
6)-Alkyl,
(C
3-C
8)-Cycloalkyl,
NH
2, NH(C
1-C
6)-Alkyl,
NH(C
3-C
7)-Cycloalkyl,
N((C
1-C
6)-Alkyl)
2 oder O-(C
1-C
6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder
mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
R11 Wasserstoff,
(C
1-C
6)-Alkyl, (C
3-C
8)-Cycloalkyl,
(C
1-C
4)-Alkylen-Aryl
oder (C
1-C
4)-Alkylen-Heterocyclyl;
sowie
deren physiologisch verträglichen
Salze.
Besonders
bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere
Reste die folgende Bedeutung haben:
R1, R2, R3 unabhängig voneinander
H, (C
1-C
10)-Alkyl,
(C
3-C
10)-Cycloalkyl,
(C
2-C
10)-Alkenyl, (C
2-C
10)-Alkinyl, (C
6-C
10)-Aryl, Heterocyclyl,
wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl
Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, CN,, OH,
(C
1-C
6)-Alkyl, -CF
3, -OCF
3, -SCF
3, (C
2-C
6)-Alkenyl,
(C
2-C
6)-Alkinyl,
OR7, NR7R8, NR7CONR7R8, COR7, COOR7, CONR7R8, (C
1-C
6)-Alkylen-OR7, (C
1-C
6)-Alkylen-NR7R8,
(C
1-C
6)-Alkylen-NR7SO
2R7, (C
1-C
6)-Alkylen-SR7, Alkylen-S(O)R7, Alkylen-S(O)
2R7, Alkylen-S(O)
2NR7R8, (C
1-C
6)-Alkylen-COR7, (C
1-C
6)-Alkylen-COOR7,
(C
1-C
6)-Alkylen-CONR7R8,
SR7, SOR7, SO
2R7, SO
2NR7R8,
NR7SO
2R7, (C
1-C
6)-Alkylen-(C
3-C
10)-Cycloalkyl, (C
1-C
6)-Alkylen-(C
6-C
10)-Aryl, (C
1-C
6)-Alkylen-Heterocyclyl,
(C
3-C
10)-Cycloalkyl,
(C
6-C
10)-Aryl oder
Heterocyclyl;
R7, R8 unabhängig
voneinander H, (C
1-C
6)-Alkyl,
(C
3-C
10)-Cycloalkyl,
(C
6-C
10)-Aryl, Heterocyclyl,
(C
1-C
6)-Alkylen-CONR9R10,
(C
1-C
6)-Alkylen-COOR9,,
(C
1-C
6)-Alkylen-COR9,
(C
1-C
6)-Alkylen-OR9,
(C
1-C
6)-Alkylen-NR9R10,
(C
1-C
4)-Alkylen-(C
6-C
10)-Aryl oder (C
1-C
4)-Alkylen-Heterocyclyl;
R9, R10 unabhängig voneinander
H, (C
1-C
6)-Alkyl,
(C
1-C
6)-Alkylen-(C
6-C
10)-Aryl, (C
1-C
6)-Alkylen-Heterocyclyl;
der
Rest A
eine der folgenden die Strukturen
A1 bis A6 besitzt
wobei
die Kohlenstoffatome in den Strukturen A1 bis A6 ein- bis vierfach
substituiert sein können
mit F, Cl, Br, I, (C
1-C
6)-Alkyl,
(C
3-C
8)-Cycloalkyl,
NH
2, NH(C
1-C
6)-Alkyl,
NH(C
3-C
7)-Cycloalkyl,
N((C
1-C
6)-Alkyl)
2 oder O-(C
1-C
6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder
mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
R11 Wasserstoff
sowie
deren physiologisch verträgliche
Salze.
Ganz
besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder
mehrere Reste die folgende Bedeutung haben:
R1, R2, R3 unabhängig voneinander
H, (C
1-C
10)-Alkyl,
(C
3-C
10)-Cycloalkyl,
(C
2-C
10)-Alkenyl, (C
2-C
10)-Alkinyl, (C
6-C
10)-Aryl, Heterocyclyl,
wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl
Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, CN, (C
1-C
6)-Alkyl, -CF
3, -OCF
3, -SCF3,
OR7, NR7R8, COR7, COOR7, CONR7R8, (C
1-C
6)-Alkylen-OR7, (C
1-C
6)-Alkylen-NR7R8,
(C
1-C
6)-Alkylen-NR7SO
2R7, SR7, SOR7, SO
2R7,
SO
2NR7R8, NR7SO
2R7,
(C
1-C
6)-Alkylen-(C
6-C
10)-Aryl, (C
1-C
6)-Alkylen-Heterocyclyl, (C
3-C
10)-Cycloalkyl,
(C
6-C
10)-Aryl oder
Heterocyclyl;
R7, R8 unabhängig
voneinander H, (C
1-C
6)-Alkyl,
(C
3-C
10)-Cycloalkyl,
(C
6-C
10)-Alkylen-(C
6-C
10)-Aryl oder (C
1-C
4)-Alkylen-Heterocyclyl;
der
Rest A
eine der folgenden die Strukturen
A1 bis A4 besitzt
wobei
die Kohlenstoffatome in den Strukturen A1 bis A6 ein- bis vierfach
substituiert sein können
mit F, Cl, Br, I, (C
1-C
6)-Alkyl,
(C
3-C
8)-Cycloalkyl,
NH
2, NH(C
1-C
6)-Alkyl, NH(C
3-C
7)-Cycloalkyl,
N((C
1-C
6)-Alkyl)
2 oder O-(C
1-C
6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder
mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
R11 Wasserstoff;
sowie
deren physiologisch verträgliche
Salze.
Weiterhin
ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein
oder mehrere Reste die folgende Bedeutung haben:
R1, R2, R3
unabhängig
voneinander H, (C
1-C
10)-Alkyl,
(C
3-C
10)-Cycloalkyl,
(C
2-C
10)-Alkenyl, (C
2-C
10)-Alkinyl, (C
6-C
10)-Aryl, Heterocyclyl,
wobei die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heterocyclyl
Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können mit F, Cl, CN, (C
1-C
6)-Alkyl, -CF
3, -OCF
3, -SCF
3, OR7, NR7R8, COR7, COOR7, CONR7R8, (C
1-C
6)-Alkylen-OR7,
(C
1-C
6)-Alkylen-NR7R8, (C
1-C
6)-Alkylen-NR7SO
2R7,
SR7, SOR7, SO
2R7, SO
2NR7R8,
NR7SO
2R7, (C
1-C
6)-Alkylen-(C
6-C
10)-Aryl, (C
1-C
6)-Alkylen-Heterocyclyl, (C
3-C
10)-Cycloalkyl, (C
6-C
10)-Aryl oder Heterocyclyl;
R7, R8 unabhängig voneinander
H, (C
1-C
6)-Alkyl,
(C
3-C
10)-Cycloalkyl,
(C
6-C
10)-Alkylen-(C
6-C
10)-Aryl oder (C
1-C
4)-Alkylen-Heterocyclyl;
der
Rest A
eine der folgenden Strukturen
A1, A2 oder A3 besitzt
wobei
die Kohlenstoffatome in den Strukturen A1 bis A6 ein- bis vierfach
substituiert sein können
mit F, Cl, Br, I, (C
1-C
6)-Alkyl,
(C
3-C
8)-Cycloalkyl,
NH
2, NH(C
1-C
6)-Alkyl, NH(C
3-C
7)-Cycloalkyl,
N((C
1-C
6)-Alkyl)
2 oder O-(C
1-C
6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder
mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
R11 Wasserstoff;
sowie
deren physiologisch verträglichen
Salze.
Das
Symbol "*" zeigt den Anknüpfungspunkt
des Restes A, A1, A2, A3, A4, A5 oder A6 an
das Xanthin.
Die
Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer
Razemate, razemischen Mischungen und reinen Enantiomeren sowie auf
ihre Diastereomeren und Mischungen davon.
Können Reste
oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten,
so können sie
alle unabhängig
voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden
sein.
Pharmazeutisch
verträgliche
Salze sind aufgrund ihrer höheren
Wasserlöslichkeit
gegenüber
den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische
Anwendungen. Diese Salze müssen
ein pharmazeutisch verträgliches
Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze
der erfindungsgemäßen Verbindungen
sind Salze anorganischer Säuren,
wie Salzsäure,
Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie
organischer Säuren,
wie z.B. Essigsäure,
Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-,
Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-,
Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische
Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze),
Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze), Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol),
Diethanolamin, Lysin, oder Ethylendiamin.
Salze
mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel
Trifluoracetat, gehören ebenfalls
in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung
oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung
in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
Der
hier verwendete Begriff "physiologisch
funktionelles Derivat" bezeichnet
jedes physiologisch verträgliche
Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung
der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie
z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine
Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu
bilden.
Zu
den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Solche Prodrugs können
in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung
metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder
nicht.
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe
und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen
gehören
in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend
beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en)
gemäß Formel
I" auf Verbindungen)
der Formel I wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate
und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.
Unter
einem Alkylrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette
mit einem oder mehreren Kohlenstoffen verstanden, wie z.B. Methyl,
Ethyl, iso-Propyl, tert.-Butyl,
Hexyl.
Die
Alkylreste können
ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie
z.B.:
F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH,
COO(C1-C6)Alkyl,
CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl,
(C2-C6)-Alkenyl,
(C2-C6)-Alkinyl,
O-(C1-C6)-Alkyl
O-CO-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Aryl, O-CO-(C1-C6)-Heterocyclus,;
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl,
SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n-Heterocyclus,
SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus,
SO2-NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus,
SO2-N((CH2)n-Aryl)2,, SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei
n = 0 – 6
sein kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach
mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2,
CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert
sein kann;
C(NH)(NH2), NH2,
NH-(C1-C6)-Alkyl,
N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-COO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl,
NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH-COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-NH-Aryl,
NH-CO-NH-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl -CO-(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6)-Alkyl -COO-(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6)-Alkyl -CO-Aryl,
N(C1-C6)-Alkyl -CO-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl -COO-Aryl,
N(C1-C6)-Alkyl -COO-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl -CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(C1-C6)-Alkyl -CO-NH-Aryl,
N(C1-C6)-Alkyl -CO-NH-Heterocyclus,
N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl,
N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Heterocyclus,
N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2, N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(Heterocyclus)2,
N(Aryl)-CO-(C1-C6)-Alkyl,
N(Heterocyclus)-CO-(C1-C6)-Alkyl,
N(Aryl)-COO=(C1-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-Aryl,
N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl, N(Aryl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)- Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Aryl)2,
Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterocyclus, wobei n = 0 – 6 sein
kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert
sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2.
Unter
einem Alkenylrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette
mit zwei oder mehreren Kohlenstoffen sowie einer oder mehreren Doppelbindungen
verstanden, wie z.B. Vinyl, Allyl, Pentenyl, 2-Methyl-but-2-en-4-yl.
Die
Alkenylreste können
ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie
z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2,
N3, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C1-C10)-Alkyl, (C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl O-CO-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Aryl, O-CO-(C1-C6)-Heterocyclus,;
PO3H2, SO3H,
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl,
SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n-Heterocyclus,
SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus,
SO2-NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus,
SO2-N((CH2)n-Aryl)2,, SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei
n = 0 – 6
sein kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach
mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2,
CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert
sein kann;
C(NH)(NH2), NH2,
NH-(C1-C6)-Alkyl,
N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-COO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl,
NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH-COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-NH-Aryl,
NH-CO-NH-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl -CO-(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6)-Alkyl -COO-(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6)-Alkyl -CO-Aryl,
N(C1-C6)-Alkyl -CO-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl -COO-Aryl,
N(C1-C6)-Alkyl -COO-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl -CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(C1-C6)-Alkyl -CO-NH-Aryl,
N(C1-C6)-Alkyl -CO-NH-Heterocyclus,
N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl,
N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Heterocyclus,
N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2, N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(Heterocyclus)2,
N(Aryl)-CO-(C1-C6)-Alkyl,
N(Heterocyclus)-CO-(C1-C6)-Alkyl,
N(Aryl)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl,
N(Aryl)-CO- NH-(C1-C6)-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Aryl)2,
Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterocyclus, wobei n = 0 – 6 sein
kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert
sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2.
Unter
einem Alkinylrest wird eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette
mit zwei oder mehreren Kohlenstoffen sowie einer oder mehreren Dreifachbindungen
verstanden, wie z.B. Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Hexinyl.
Die
Alkinylreste können
ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie
z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2,
N3, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C1-C10)-Alkyl, O-(C1-C6)-Alkyl O-CO-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Aryl, O-CO-(C1-C6)-Heterocyclus;
PO3H2, SO3H,
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl,
SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n-Heterocyclus,
SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus,
SO2-NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus,
SO2-N((CH2)n-Aryl)2,, SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)z wobei n = 0 – 6 sein
kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach
mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2,
CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert
sein kann;
C(NH)(NH2), NH2,
NH-(C1-C6)-Alkyl,
N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-COO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl,
NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH-COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-NH-Aryl,
NH-CO-NH-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl -CO-(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6)-Alkyl -COO-(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6)-Alkyl -CO-Aryl,
N(C1-C6)-Alkyl -CO-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl -COO-Aryl,
N(C1-C6)-Alkyl -COO-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl -CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(C1-C6)-Alkyl -CO-NH-Aryl,
N(C1-C6)-Alkyl -CO-NH-Heterocyclus,
N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl,
N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N((C1-C6)- Alkyl)-Heterocyclus,
N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2, N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(Heterocyclus)2,
N(Aryl)-CO-(C1-C6)-Alkyl,
N(Heterocyclus)-CO-(C1-C6)-Alkyl,
N(Aryl)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl,
N(Aryl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl, N(Heterocyclus)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Aryl)2,
Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterocyclus, wobei n = 0 – 6 sein
kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert
sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2.
Unter
einem Arylrest wird ein Phenyl, Naphthyl-, Biphenyl-, Tetrahydronaphthyl-,
alpha- oder beta-Tetralon-,
Indanyl- oder Indan-1-on-ylrest verstanden.
Die
Arylreste können
ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie
z.B.:
F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH,
COO(C1-C6)Alkyl,
CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl,
(C1-C10)-Alkyl,
(C2-C6)-Alkenyl,
(C2-C6)-Alkinyl,
O-(C1-C6)-Alkyl O-CO-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Aryl, O-CO-(C1-C6)-Heterocyclus,;
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl,
SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n-Heterocyclus,
SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus,
SO2-NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus,
SO2-N((CH2)n-Aryl)2,, SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei
n = 0 – 6
sein kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach
mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2,
CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert
sein kann;
C(NH)(NH2), NH2,
NH-(C1-C6)-Alkyl,
N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-COO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl,
NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH-COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-NH-Aryl,
NH-CO-NH-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl -CO-(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6)-Alkyl -COO-(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6)-Alkyl -CO-Aryl,
N(C1-C6)-Alkyl -CO-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl -COO-Aryl,
N(C1-C6)-Alkyl -COO-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl -CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(C1-C6)-Alkyl -CO-NH-Aryl,
N(C1-C6)-Alkyl -CO-NH-Heterocyclus,
N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl,
N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Heterocyclus,
N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2, N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(Heterocyclus)2,
N(Aryl)-CO-(C1-C6)-Alkyl,
N(Heterocyclus)-CO-(C1-C6)-Alkyl,
N(Aryl)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl,
N(Aryl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Aryl)2,
Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterocyclus, wobei n = 0 – 6 sein
kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert
sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2.
Unter
einem Cycloalkylrest wird ein einen oder mehrere Ringe enthaltendes
Ringssystem, welches gesättigt
oder partiell ungesättigt
(mit einer oder zwei Doppelbindungen) vorliegt, verstanden, das
ausschließlich aus
Kohlenstoffatomen aufgebaut ist, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl,
Cyclopentenyl, Cyclohexyl oder Adamantyl.
Die
Cycloalkylrestereste können
ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie
z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2,
N3, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl,
(C1-C10)-Alkyl,
(C2-C6)-Alkenyl,
(C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl O-CO-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Aryl, O-CO-(C1-C6)-Heterocyclus,;
PO3H2, SO3H,
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl,
SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n-Heterocyclus,
SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus,
SO2-NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus,
SO2-N((CH2)n-Aryl)2,, SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei n
= 0 – 6
sein kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach
mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2,
CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert
sein kann;
C(NH)(NH2), NH2,
NH-(C1-C6)-Alkyl,
N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-COO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl,
NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH-COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-NH-Aryl,
NH-CO-NH-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl -CO-(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6)-Alkyl -COO-(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6)-Alkyl -CO-Aryl,
N(C1-C6)-Alkyl -CO-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl -COO-Aryl,
N(C1-C6)-Alkyl -COO-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl -CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(C1-C6)-Alkyl -CO-NH-Aryl,
N(C1-C6)-Alkyl -CO-NH-Heterocyclus,
N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl,
N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Heterocyclus,
N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2, N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(Heterocyclus)2,
N(Aryl)-CO-(C1-C6)-Alkyl,
N(Heterocyclus)-CO-(C1-C6)-Alkyl,
N(Aryl)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl,
N(Aryl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Aryl)2,
Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterocyclus, wobei n = 0 – 6 sein
kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert
sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2.
Unter
Heterocyclyl, Heterocyclus bzw. heterocyclischer Rest werden Ringe
und Ringsysteme verstanden, die außer Kohlenstoff noch Heteroatome,
wie zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Ferner
gehören
auch Ringsysteme zu dieser Definition, worin der Heterocylus bzw.
der heterocyclische Rest mit Benzolkernen kondensiert ist. Der Heterocyclus
bzw. der heterocyclische Rest kann aromatisch, gesättigt aliphatisch
oder teilweise ungesättigt
aliphatisch sein.
Geeignete
Heterocyclyl-Reste, bzw. "Heterocyclische
Reste" sind Acridinyl,
Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzothiophenyl,
Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl,
Benzisothiazolyl, Benzimidazalinyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl,
Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl,
Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl,
Dihydrofuro[2,3-b]-Tetrahydrofuran, Furyl, Furazanyl, Imidazolidinyl,
Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl,
Indolyl, 3H-Indolyl,
Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl,
Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl,
Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl,
1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl,
1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl,
Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl,
Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl,
Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl,
Pyridazinyl, Pyridooxazole, Pyridoimidazole, Pyridothiazole, Pyridinyl, Pyridyl,
Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl,
Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadazinyl,
Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl,
1,3,4-Thiadiazolyl, Thienyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Xanthenyl.
Pyridyl
steht sowohl für
2-, 3- als auch 4-Pyridyl. Thienyl steht sowohl für 2- als
auch 3-Thienyl.
Furyl steht sowohl für
2- als auch 3-Furyl.
Umfasst
sind weiterhin die entsprechenden N-Oxide dieser Verbindungen, also
z.B. 1-Oxy-2-, 3- oder 4-Pyridyl.
Umfasst
sind weiterhin ein oder mehrfach benzoannelierte Derivate dieser
Heterocyclen.
Die
Heterocyclischen Ringe bzw. Heterocyclische Reste können ein
oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B:
F, Cl, Br, I, CF3, NO2,
N3, CN, COOH, COO(C1-C6)Alkyl, CONH2, CONH(C1-C6)Alkyl, CON[(C1-C6)Alkyl]2, Cycloalkyl, (C1-C10)-Alkyl,
(C2-C6)-Alkenyl,
(C2-C6)-Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl O-CO-(C1-C6)-Alkyl, O-CO-(C1-C6)-Aryl, O-CO-(C1-C6)-Heterocyclus;
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-Alkyl,
SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2, S-(C1-C6)-Alkyl, S-(CH2)n-Aryl, S-(CH2)n-Heterocyclus, SO-(C1-C6)-Alkyl, SO-(CH2)n-Aryl, SO-(CH2)n-Heterocyclus,
SO2-(C1-C6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Aryl, SO2-(CH2)n-Heterocyclus,
SO2-NH(CH2)n-Aryl, SO2-NH(CH2)n-Heterocyclus, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Aryl, SO2-N(C1-C6)-Alkyl)(CH2)n-Heterocyclus,
SO2-N((CH2)n-Aryl)2,, SO2-N((CH2)n-(Heterocyclus)2 wobei n
= 0 – 6
sein kann und der Arylrest oder Heterocyclische Rest bis zu zweifach
mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2,
CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2 substituiert
sein kann;
C(NH)(NH2), NH2,
NH-(C1-C6)-Alkyl,
N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1-C7)-Acyl, NH-CO-(C1-C6)-Alkyl, NH-COO-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-Aryl,
NH-CO-Heterocyclus, NH-COO-Aryl, NH-COO-Heterocyclus, NH-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl, NH-CO-NH-Aryl,
NH-CO-NH-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl -CO-(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6)-Alkyl -COO-(C1-C6)-Alkyl, N(C1-C6)-Alkyl -CO-Aryl,
N(C1-C6)-Alkyl -CO-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl -COO-Aryl,
N(C1-C6)-Alkyl -COO-Heterocyclus,
N(C1-C6)-Alkyl -CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(C1-C6)-Alkyl -CO-NH-Aryl,
N(C1-C6)-Alkyl -CO-NH-Heterocyclus,
N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl,
N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Heterocyclus,
N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(Aryl)2, N((C1-C6)-Alkyl)-CO-N-(Heterocyclus)2,
N(Aryl)-CO-(C1-C6)-Alkyl,
N(Heterocyclus)-CO-(C1-C6)-Alkyl,
N(Aryl)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Heterocyclus)-COO-(C1-C6)-Alkyl, N(Aryl)-CO-Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-Aryl, N(Aryl)-COO-Aryl, N(Heterocyclus)-COO-Aryl,
N(Aryl)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(Heterocyclus)-CO-NH-(C1-C6)-Alkyl), N(Aryl)-CO-NH-Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-NH-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(C1-C6)-Alkyl)2, N(Aryl)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl,
N(Heterocyclus)-CO-N((C1-C6)-Alkyl)-Aryl, N(Aryl)-CO-N-(Aryl)2, N(Heterocyclus)-CO-N-(Aryl)2,
Aryl, O-(CH2)n-Aryl, O-(CH2)n-Heterocyclus, wobei n = 0 – 6 sein
kann, wobei der Arylrest oder Heterocyclische Rest ein bis 3-fach substituiert
sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, CONH2.
Die
Verbindungen) der Formel (I) können
auch in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verabreicht werden.
Die
Menge einer Verbindung gemäß Formel
I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt
zu erreichen, ist abhängig
von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der
beabsichtigten Verwendung, der An der Verabreichung und dem klinischen
Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich
von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tag
pro Kilogramm Körpergewicht,
z.B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich
von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion
von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden
kann. Geeignete Infusionslösungen
für diese
Zwecke können z.B.
von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter,
enthalten. Einzeldosen können
z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen
für Injektionen
beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen,
wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis
1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie
der oben genannten Zustände
können die
Verbindungen gemäß Formel
I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie
jedoch mit einem verträglichen
Träger
in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss
natürlich
verträglich
sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung
kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann
ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder
beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis
formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-%
des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen
können
ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen
gemäß Formel
I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen können
nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden,
die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen
Träger-
und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische,
perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale
oder intravenöse)
Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise
in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden
Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel
I abhängig
ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen
gehören
in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente
Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen
Celluloseacetatphthalat, Poylvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete
pharmazeutische Verbindungen für
die orale Verabreichung können
in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln,
Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge
der Verbindung gemäß Formel
I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer
wässrigen
oder nicht-wässrigen
Flüssigkeit;
oder als eine Öl-in-Wasser-
oder Wasser-in-Öl-Emulsion.
Diese Zusammensetzungen können,
wie bereits erwähnt,
nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden,
die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus
einem oder mehreren zusätzlichen
Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen
werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen
des Wirkstoffs mit einem flüssigen
und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das
Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise
eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat
der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem
oder mehreren zusätzlichen
Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch tablettieren der
Verbindung in frei fließender
Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls
gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder
einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden
Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte
Tabletten können
durch Formen der pulverförmigen,
mit einem inerten flüssigen
Verdünnungsmittel
befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt
werden.
Pharmazeutische
Zusammensetzungen, die für
eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen
Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff
enthalten, üblicherweise
Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die
Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder
Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete
pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung
umfassen vorzugsweise sterile wässrige
Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vorzugsweise
isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen
werden vorzugsweise intravenös
verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal
als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise
hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird
und die erhaltene Lösung
steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen
enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Geeignete
pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung
liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt
werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren
herkömmlichen
festen Trägern,
beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in
Form bringt.
Geeignete
pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf
der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray,
Aerosol oder Öl
vor. Als Träger
können
Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen
von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff
ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-%
der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
Auch
eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische
Zusammensetzungen für
transdermale Anwendungen können
als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt
mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten
geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten
wässrigen
Lösung,
gelöst
und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem
Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1%
bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit
kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research,
2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder Iontophorese
freigesetzt werden.
Als
weitere Wirkstoffe für
die Kombinationspräparate
sind geeignet:
Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2004,
Kapitel 12 genannt sind. Sie können
mit den erfindungsgemäßen Verbindungen
der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung
kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann
entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder
in Form von Kombinationspräparaten,
worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen,
erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP
Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia,
Rockville 2001, offenbart.
Antidiabetika
umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus
® (siehe
www.lantus.com) oder HMR 1964, schnell wirkende Insuline (siehe
US 6,221,633 ), GLP-1-Derivate
wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart
wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
Die
oral wirksamen hypoglykämischen
Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylfharnstoffe, Biguanidine,
Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren,
Glukagon-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie
z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk
A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen,
die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse
beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel
verändernde
Verbindungen wie antihyperlipidämische
Wirkstoffe und antilipidämische
Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern,
PPAR- und PXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal
der Betazellen wirken.
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin,
Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin
verabreicht.
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside,
Pamaqueside, oder mit einer Verbindung, wie in PCT/EP 2004/00269,
PCT/EP 2003/05815, PCT/EP 2003/05814, PCT/EP 2003/05816,
EP 0114531 ,
US 6,498,156 beschrieben, verabreicht.
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem PPAR gamma Agonist, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon,
JTT-501, Gl 262570, verabreicht.
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit PPAR alpha Agonist, wie z.B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B. GW 1536,
AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, oder wie in PCT/US 11833, PCT/US 11490,
DE10142734.4 beschrieben
verabreicht.
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide, BMS-201038, R-103757,
verabreicht.
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit Gallensäureresorptionsinhibitor
(siehe z.B.
US 6,245,744 oder
US 6,221,897 ), wie z.B.
HMR 1741, verabreicht.
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. JTT-705, verabreicht.
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem polymeren Gallensäureadsorber,
wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe
US
6,342,512 ), wie z.B. HMR1171, HMR1586, verabreicht.
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, verabreicht.
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, verabreicht.
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z.B. NO-1886, verabreicht.
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS-188494, verabreicht.
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. CI-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht.
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination
mit Insulin verabreicht.
Bei
einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff
wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.
Bei
einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie
z.B. Metformin, verabreicht.
Bei
wieder einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid,
wie z.B. Repaglinid, verabreicht.
Bei
einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion,
wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder
den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research
Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion,
verabreicht.
Bei
einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-Inhibitor,
wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
Bei
einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Adenosin A1
Agonisten, wie z. B. solchen, die in
EP
0912520 oder PCT/EP06749 beschrieben sind, verabreicht.
Bei
einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht,
der auf den ATP-abhängigen
Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid,
Glimepirid oder Repaglinid.
Bei
einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als
einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination
mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff
und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff,
Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin,
etc. verabreicht.
Bei
einer weiteren Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren
(siehe "Cocaine-amphetamine-regulated
transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying
in mice" Asakawa,
A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558),
NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin-1-sulfonsäure-{4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)-methyl]-cyclohexylmethyl}-amid
Hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. 1-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]-amid;
(WO 01/91752)), Orexin-Antagonisten (z.B. 1-(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3-[1,5]naphthyridin-4-yl-harnstoff
Hydrochlorid (SB-334867-A)),
H3-Agonisten (3-Cyclohexyl-1-(4,4-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-1-on
Oxalsäuresalz
(WO 00/63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6-timethyl-phenyl)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin
(WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, β3-Agonisten
(z.B. 1-(4-Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy)-ethylamino]-ethanol
Hydrochlorid (WO 01/83451)), CB1 (Cannabinoid Rezeptor 1) Rezeptor
Antagonisten (zB. Rimonabant oder die in WO 02/28346 genannten Wirkstoffe,
MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-A Agonisten
(z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-dimethyl-indol-1-yl}-essigsäure Trifluoressigsäuresalz
(WO 99/15525)), Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine),
gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549),
5HT-Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz
(WO 01/09111), Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon
(z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen
(6-Benzyloxy-1-(2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-1H- isochinolin-2-carbonsäuretertiärbutylester
(WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z.B.
EP 0 462 884 ) entkoppelnde Protein
2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.;
Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia.
Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity.
Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881), DA-Agonisten (Bromocriptin,
Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren
(z.B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR-β-Agonisten verabreicht.
Bei
einer Ausführungsform
der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the
therapeutic use of leptin",
Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert
Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Bei
einer Ausführungsform
ist der weitere Wirkstoff Dexamphatamin oder Amphetamin.
Bei
einer Ausführungsform
ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
Bei
noch einer Ausführungsform
ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.
Bei
einer Ausführungsform
ist der weitere Wirkstoff Orlistat.
Bei
einer Ausführungsform
ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.
Bei
einer weiteren Ausführungsform
ist der weitere Wirkstoff Rimonabant.
Bei
einer Ausführungsform
werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise
unlöslichen
Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/Caromax® (Zunft
H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia,
ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein
Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients
GmbH, Industriepark Höchst,
65926 Frankfurt/Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann
in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen
der Formel I und Caromax®. Caromax® kann
dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder
Müsliriegeln,
verabreicht werden.
Es
versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen
mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und
wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen
Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung
fallend angesehen wird.
Die
Verbindungen der Formel I lassen sich dadurch herstellen, dass man
geeignete Ausgangsstoffe der Formel II, worin X eine Austrittsgruppe,
wie Chlor, Brom, Jod, Sulfonyloxi, Sulfinyl, Sulfoxyl, bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel IV ggf. in Gegenwart von geeigneten
Basen und in geeigneten Lösemitteln
umsetzt.
In
den Fällen,
wo R11 Wasserstoff bedeutet, kann es zweckmäßig sein, den Rest IV in an
der Stickstofffunktion geschützter
Form einzusetzen und die Schutzgruppe nach erfolgter Reaktion mit
II wieder abzuspalten. Solche geeignete Schutzgruppen und die Verfahren
der Einführung
und Abspaltung sind bekannt (Siehe:Theodora W. Greene and Peter
G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition,
John Wiley & Sons,
Inc., New York, 1999)
Die
Halogenverbindungen der Formel II können nach bekannten Verfahren
wie beispielsweise durch Halogenierung der entsprechenden H- oder
Hydroxi-Verbindung (Formel II, X = H) erhalten werden. Geeignete Halogenierungsmittel
können
beispielhaft Halogene, wie Chlor und Brom, N-Bromsuccinimid, Phosphorpentachlorid
oder Phosphoroxichlorid sein.
Die
Synthese von Verbindungen der Formel II ist in der Literatur beschrieben
(Siehe Houben Weyl E9b/2, S. 331 ff und darin zitierte Literatur).
Sie können
beispielsweise ausgehend von Diaminopyrimidinderivaten oder Aminoimidazolcarbonsäureamiden
durch Umsetzung mit geeigneten Reagentien erhalten und durch gezielte
chemische Modifikationen wie Hydrolyse, Alkylierung, Halogenierung
oder Acylierung in die gewünschten
Ausgangsverbindungen der Formel II umgewandelt werden.
Die
Reste R1 bis R3 lassen sich nach an sich bekannten Methoden durch
Alkylierung entsprechender bekannter Vorstufen herstellen, wobei
die Reihenfolge variiert werden kann. Sie können aber auch durch die entsprechende
Auswahl geeigneter Vorstufen bei der Herstellung des Xanthingerüstes eingeführt werden.
Die
Synthese der bizyklischen Amine IV kann nach literaturbekannten
Verfahren erfolgen. So ist die Herstellung verschiedener Derivate
dieser Strukturklasse, wie zum Beispiel von Octahydro-pyrrolo(3,4-b)-pyrrol
und 1-Methyl-octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrol, in
EP 0 393 424 beschrieben worden.
Einige
Derivate der Formel IV, wie zum Beispiel Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin
oder Octahydro-pyrrolo[3,4-c]pyridin sind kommerziell erhältlich.
Die
nachfolgend aufgeführten
tabellarischen Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne
diese jedoch einzuschränken.
Die
nachfolgenden theoretischen Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung
der Erfindung:
Die
Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Lipid-und
Kohlenhydratstoffwechsel aus, sie senken insbesondere den Blutzuckerspiegel
und sind zur Behandlung von Typ 2 Diabetes, von Insulinresistenz,
von Dyslipidämien
und des metabolischen Syndroms/Syndrom X geeignet. Weiterhin sind
die Verbindungen zur Prophylaxe und Behandlung von arteriosklerotischen
Erscheinungen geeignet. Die Verbindungen können allein oder in Kombination
mit weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoffen eingesetzt werden.
Die Verbindungen wirken als DPP-IV (Dipeptidyl Peptidase IV) Inhibitoren
und eignen sich auch zur Behandlung von Störungen des Empfindens und anderer
psychiatrischen Indikationen, wie zum Beispiel Depressionen, Angstzuständen, Angstneurosen,
Schizophrenie sowie zur Behandlung von Störungen assoziiert mit dem zirkadianen
Rhythmus, zur Gewichtsreduktion bei Säugetieren, zur Behandlung von
Immunstörungen,
und zur Behandlung von Drogenmissbrauch.
Weiterhin
eignen sie sich zur Behandlung von Krebs, Arthritis, Osteoarthritis,
Osteoporose, Schlafstörungen,
Schlafapnoe, weiblicher und männlicher
Sexualstörungen,
Entzündungen,
Akne, Pigmentierung der Haut, Störungen
des Steroidstoffwechsels, Hautkrankheiten, Psoriasis, Mykosen, neurodegenerativer
Krankheiten, Multiple Sklerose und Alzheimer-Krankheit.
Die
Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
Messung der DPP-IV Aktivität:
Material:
- DPP-IV aus Schweineniere (Sigma, München)
- H-Ala-Pro-AFC (Bachem, Weil am Rhein)
Testbedingungen:
- DPP-IV (1 mU/ml, Endkonzentratio)
- H-Ala-Pro-AFC (15μM
Endkonzentration)
- in Tris/HCl (40 mM, pH 7.4), Gesamtvolumen 0,2 ml
Die
Reaktion wurde bei Raumtemperatur für unterschiedliche Zeiträume (typischerweise
10 min) durchgeführt
und am Ende der Reaktion durch Zugabe von 20μl ZnCl2 (1
M) gestoppt. Der Umsatz von H-Ala-Pro-AFCwurde fluorimetrisch durch
Messung der Emission bei 535nm nach Anregung bei 405 nm bestimmt.
Im Falle der Zugabe von Inhibitoren wurde das zugegebene Puffervolumen
so angepasst, dass ein Gesamtvolumen der Testmischung von 200μl eingehalten
wurde.
IC50
Werte für
Inhibitoren wurden durch Variation der Inhibitorkonzentrationen
bei der angegebenen Substratkonzentration von 15μM bestimmt. Ki und Km Werte
wurden durch enstsprechende Variation von Substrat- und Inhibitorkonzentration
wie beschrieben (Dixon, M. and Webb, E.C.(1979) Enzymes, third edition,
pp. 47-206, Academic Press) ermittelt. Die Werte für Km, IC50
and Ki wurden mit einem kommerziell erhältlichen Software-Paket errechnet
(Leatherbarrow, R.J. (1992) GraFit Version 3.0, Erithacus Software
Ltd. Staines, U.K.).
Tabelle
2: Biologische Aktivität
von Ausführungsbeispielen:
Aus
der Tabelle ist abzulesen, dass die Verbindungen der Formel I die
Aktivität
der DPP-IV (Dipeptidyl Peptidase IV) hemmen und dadurch zur Senkung
des Blutzuckerspiegels gut geeignet sind.
wobei die Kohlenstoffatome in den Strukturen A1 bis A6 ein- bis vierfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, NH(C3-C7)-Cycloalkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2 oder O-(C1-C6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
wobei die Kohlenstoffatome in den Strukturen A1 bis A6 ein- bis vierfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, NH(C3-C7)-Cycloalkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2 oder O-(C1-C6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
wobei die Kohlenstoffatome in den Strukturen A1 bis A6 ein- bis vierfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, NH(C3-C7)-Cycloalkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2 oder O-(C1-C6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
wobei die Kohlenstoffatome in den Strukturen A1 bis A6 ein- bis vierfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, NH(C3-C7)-Cycloalkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2 oder O-(C1-C6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
wobei die Kohlenstoffatome in den Strukturen A1 bis A6 ein- bis vierfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, NH(C3-C7)-Cycloalkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2 oder O-(C1-C6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können; R11 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkylen-Aryl oder (C1-C4)-Alkylen-Heterocyclyl; sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
wobei die Kohlenstoffatome in den Strukturen A1 bis A6 ein- bis vierfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, NH(C3-C7)-Cycloalkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2 oder O-(C1-C6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können; R11 Wasserstoff sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
wobei die Kohlenstoffatome in den Strukturen A1 bis A6 ein- bis vierfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, NH(C3-C7)-Cycloalkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2 oder O-(C1-C6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können; R11 Wasserstoff; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
wobei die Kohlenstoffatome in den Strukturen A1 bis A6 ein- bis vierfach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, NH2, NH(C1-C6)-Alkyl, NH(C3- C7)-Cycloalkyl, N((C1-C6)-Alkyl)2 oder O-(C1-C6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit F, Cl, Br, I substituiert sein können; R11 Wasserstoff; sowie deren physiologisch verträglichen Salze.